Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Produktresumé - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnWakix
ATC-kodeN07XX11
Indholdsstofpitolisant
ProducentBioprojet Pharma

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Wakix 4,5 mg filmovertrukne tabletter

Wakix 18 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Wakix 4,5 mg filmovertrukken tablet

Hver tablet indeholder 5 mg pitolisanthydrochlorid, svarende til 4,45 mg pitolisant.

Wakix 18 mg filmovertrukken tablet

Hver tablet indeholder 20 mg pitolisanthydrochlorid, svarende til 17,8 mg pitolisant.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Wakix 4,5 mg filmovertrukken tablet

Hvid, rund, bikonveks filmovertrukken tablet, diameter 3,7 mm, mærket med "5" på den ene side.

Wakix 18 mg filmovertrukken tablet

Hvid, rund, bikonveks filmovertrukken tablet, diameter 7,5 mm, mærket med "20" på den ene side.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Wakix er indiceret til behandling af narkolepsi med eller uden katapleksi hos voksne (se også pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af søvnforstyrrelser.

Dosering

Wakix skal anvendes i den laveste effektive dosis, afhængigt af patientens respons og tolerance, ifølge et optitreringsskema, uden at overskride en dosis på 36 mg dagligt:

-Uge 1: initialdosis på 9 mg (to 4,5 mg tabletter) dagligt.

-Uge 2: dosis kan øges til 18 mg (én 18 mg tablet) dagligt eller reduceres til 4,5 mg (én 4,5 mg tablet) dagligt.

-Uge 3: dosis kan øges til 36 mg (to 18 mg tabletter) dagligt.

Dosis kan reduceres (ned til 4,5 mg dagligt) eller øges (op til 36 mg dagligt) når som helst i henhold til lægens vurdering og patientens respons.

Den totale daglige dosis skal administreres som en enkelt dosis om morgenen under morgenmaden.

Opretholdelse af virkning

Da data om langsigtet virkning er begrænsede (se pkt. 5.1), skal lægen løbende evaluere, om der fortsat er virkning af behandlingen.

Særlige populationer

Ældre

Der findes begrænsede data om ældre. Derfor bør doseringen justeres i henhold til patientens nyre- og leverstatus.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion bør den maksimale daglige dosis være 18 mg.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) kan den daglige dosis øges to uger efter behandlingsstart uden at overskride en maksimal dosis på 18 mg (se pkt. 5.2).

Pitolisant er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) (se pkt. 4.3). Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Pitolisants sikkerhed og virkning hos børn i alderen fra 0 til 18 år er endnu ikke fastlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C).

Amning (se pkt. 4.6).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Psykiske lidelser

Pitolisant bør administreres med forsigtighed hos patienter med en anamnese med psykiske lidelser såsom svær angst eller svær depression med risiko for selvmordstanker.

Nedsat lever- eller nyrefunktion

Pitolisant bør administreres med forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion eller moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B), og dosisregimet skal tilpasses i henhold til pkt. 4.2.

Mave-tarmkanalen

Gastriske lidelser er blevet rapporteret i forbindelse med pitolisant. Det bør derfor administreres med forsigtighed hos patienter med syrerelaterede gastriske lidelser (se pkt. 4.8) eller ved administration sammen med gastriske irritanter såsom kortikosteroider eller NSAID.

Ernæring

Pitolisant bør administreres med forsigtighed hos patienter med svær overvægt eller svær anoreksi (se pkt. 4.8). I tilfælde af betydelig vægtændring bør behandlingen reevalueres.

Hjerte

I to studier til evaluering af pitolisants indvirkning på QT-intervallet inducerede supraterapeutiske pitolisantdoser (108 mg til 216 mg, dvs. 3-6 gange den terapeutiske dosis) let til moderat forlængelse af QTc-intervallet (10-13 ms). I kliniske forsøg blev der ikke identificeret specifikke kardiale sikkerhedsproblemer ved terapeutiske doser af pitolisant. Ikke desto mindre skal patienter med hjertesygdom, patienter, der samtidig får andre QT-forlængende lægemidler, lægemidler, der vides at øge risikoen for repolariseringforstyrrelser, eller lægemidler, der øger pitolisant-Cmax og -AUC væsentligt (se pkt. 4.5), samt patienter med svært nedsat nyrefunktion eller moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4) nøje overvåges (se pkt. 4.5).

Epilepsi

Der blev rapporteret kramper ved høje doser i dyremodeller (se pkt. 5.3). I kliniske forsøg blev der rapporteret et tilfælde af forværret epilepsi hos en epilepsipatient. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med svær epilepsi.

Fertile kvinder

Fertile kvinder skal anvende effektiv prævention under behandlingen og i mindst 21 dage efter behandlingsophør (baseret på halveringstiden for pitolisant/metabolitter). Pitolisant kan nedsætte effektiviteten af hormonelle præventionsmidler. Derfor bør en alternativ effektiv præventionsmetode anvendes, hvis en kvindelig patient anvender et hormonelt præventionsmiddel (se pkt. 4.5 og 4.6).

Lægemiddel-lægemiddel interaktioner

Samtidig anvendelse af pitolisant og CYP3A4-substrater med smal terapeutisk margin bør undgås (se pkt. 4.5).

Rebound-effekt

Der blev ikke rapporteret rebound-effekt i de kliniske forsøg. Dog bør seponering overvåges.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Antidepressiva

Tri- eller tetracykliske antidepressiva (f.eks. imipramin, clomipramin, mirtazapin) kan nedsætte pitolisants virkning, fordi de udviser histamin-H1-receptorantagonistaktivitet og eventuelt kan ophæve virkningen af endogent histamin, der frigives i hjernen som følge af behandlingen.

Antihistaminer

Antihistaminer (H1-receptorantagonister), der passerer blod-hjerne-barrieren (f.eks. pheniraminmaleat, chlorpheniramin, diphenydramin, promethazin, mepyramin), kan nedsætte virkningen af pitolisant.

QT-forlængende stoffer og stoffer, som vides at øge risikoen for repolariseringsforstyrrelser

Kombination med pitolisant bør ske under nøje overvågning (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Lægemidler, der påvirker metaboliseringen af pitolisant

-Enzyminduktorer

Samtidig administration af pitolisant og gentagne doser rifampicin nedsætter signifikant den gennemsnitlige pitolisant-Cmax og -AUC med henholdsvis ca. 39 % og 50 %. Derfor bør samtidig administration af pitolisant og potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, phenobarbital, carbamazepin, phenytoin) ske med forsigtighed. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig indtagelse af pitolisant og perikon, da perikon er en potent CYP3A4-induktor. Klinisk monitorering bør foretages, når de to aktive stoffer kombineres, og dosis bør eventuelt justeres under kombinationsbehandlingen og en uge efter, induktoren er seponeret.

-CYP2D6-hæmmere

Samtidig administration af pitolisant og paroxetin øger den gennemsnitlige pitolisant-Cmax og -AUC0- 72h med henholdsvis ca. 47 % og 105 %. Da pitolisant-eksponeringen stiger til det dobbelte, bør samtidig administration af CYP2D6-hæmmere (f.eks. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinacalcet) ske med forsigtighed. Dosisjustering under kombinationsbehandling kan eventuelt overvejes.

Lægemidler, hvis metabolisering eventuelt kan påvirkes af pitolisant

-CYP3A4- og CYP2B6-substrater

Baseret på in vitro-data kan pitolisant og dets vigtigste metabolitter inducere CYP3A4 og CYP2B6 ved terapeutiske koncentrationer og – ved ekstrapolation – CYP2C, UGT'er og P-gp. Der foreligger ingen kliniske data om omfanget af denne interaktion. Derfor bør kombination af pitolisant med CYP3A4-substrater, som har en snæver terapeutisk margin (f.eks. immunsuppressiva, docetaxel, kinaseinhibitorer, cisaprid, pimozid, halofantrin), undgås (se pkt. 4.4). Ved kombination med andre CYP3A4-substrater samt substrater for CYP2B6 (f.eks. efavirenz, bupropion), CYP2C (f.eks. repaglinid, phenytoin, warfarin), P-gp (f.eks. dabigatran, digoxin) og UGT (f.eks. morphin, paracetamol, irinotecan) skal der udvises forsigtighed, og deres effektivitet bør overvåges klinisk.

Samtidig behandling med orale svangerskabsforebyggende midler bør undgås, og yderligere en pålidelig svangerskabsforebyggende metode anvendes.

-Substrater for OCT1

Pitolisant viser mere end 50 % hæmning af OCT1 (organisk kationtransportør 1) ved 1,33 µM, den ekstrapolerede IC50 for pitolisant er 0,795 µM.

Selvom den kliniske relevans af denne virkning ikke er etableret, tilrådes forsigtighed, når pitolisant administreres sammen med et substrat for OCT1 (f.eks. metformin (biguanider)) (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Fertile kvinder skal anvende effektiv prævention under behandlingen og i mindst 21 dage efter behandlingsophør (baseret på halveringstiden for pitolisant/metabolitter). Pitolisant/metabolitter kan nedsætte virkningen af hormonelle præventionsmidler. Derfor bør en alternativ effektiv præventionsmetode anvendes, hvis en kvindelig patient anvender hormonelle præventionsmidler (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data for anvendelse af pitolisant til gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet, herunder teratogenicitet. Det er vist, at pitolisant/metabolitter passerer placenta hos rotter (se pkt. 5.3).

Pitolisant bør ikke anvendes under graviditet, medmindre den potentielle fordel for kvinden opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Dyrestudier har vist, at pitolisant/metabolitter udskilles i mælk. Derfor er amning kontraindiceret under behandling med pitolisant (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Dyrestudier har vist påvirkning af sædparametre uden signifikant indvirkning på reproduktionen hos hanner og reduktion af procentdelen af levende fostre hos behandlede hunner (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pitolisant har en beskeden indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter med unormal søvntrang, som tager pitolisant, bør oplyses om, at deres niveau af vågenhed muligvis ikke vender tilbage til normal. Patienter med overdreven søvntrang i dagtimerne, herunder dem, som tager pitolisant, bør jævnligt revurderes for deres grad af søvnighed og eventuelt rådes til at undgå at føre motorkøretøj og anden potentielt farlig aktivitet.

4.8Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

De hyppigste bivirkninger, der er rapporteret med pitolisant, er søvnløshed (8,4 %), hovedpine (7,7 %), kvalme (4,8 %), angst (2,1 %), irritabilitet (1,8 %), svimmelhed (1,4 %), depression (1,3 %), tremor (1,2 %), søvnforstyrrelser (1,1 %), træthed (1,1 %), opkastning (1,0 %), vertigo (1,0 %), dyspepsi (1,0 %), vægtøgning (0,9 %), øvre abdominalsmerter (0,9 %). De alvorligste bivirkninger er unormalt vægttab (0,09 %) og spontan abort (0,09 %).

Tabel over bivirkninger

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret med pitolisant i kliniske studier med mere end 1.094 patienter med narkolepsi og andre indikationer. Bivirkningerne er angivet nedenfor som MedDRA foretrukken term efter organklasse og frekvens; frekvenser er defineret som: meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed:

 

Almindelig

Ikke-almindelig

Sjælden

 

 

 

 

Infektioner og parasitære

 

Hedeture

 

sygdomme

 

 

 

Metabolisme og ernæring

 

Appetitløshed

Anoreksi

 

 

Øget appetit

Hyperfagi

 

 

Væskeretention

Appetitforstyrrelser

 

 

 

 

Psykiske lidelser

Søvnløshed

Agitation

Unormal opførsel

 

Angst

Hallucinationer

Konfusion

 

Irritabilitet

Visuelle og auditive

Nedtrykthed

 

Depression

hallucinationer

Ophidselse

 

Søvnforstyrrelser

Affektlabilitet

Tvangstanker

 

 

Unormale drømme

Dysfori

 

 

Søvnforstyrrelser (svært

Hypnopompe

 

 

ved at falde i søvn, vågne

hallucinationer

 

 

midt om natten, vågne

Depressive symptomer

 

 

tidligt)

Hypnagoge

 

 

Nervøsitet

hallucinationer

 

 

Spændinger

Mental svækkelse

 

 

Apati

 

 

 

Mareridt

 

 

 

Rastløshed

 

 

 

Panikanfald

 

 

 

Nedsat libido

 

 

 

Øget libido

 

Nervesystemet

Hovedpine

Dyskinesi

Bevidsthedstab

 

Svimmelhed

Balanceforstyrrelser

Spændingshovedpine

 

Tremor

Katapleksi

Hukommelsessvækkelse

 

 

Forstyrrelse i

Dårlig søvnkvalitet

 

 

opmærksomhed

 

 

 

Dystoni

 

 

 

On-off-fænomen

 

 

 

Hypersomni

 

 

 

Migræne

 

 

 

Psykomotorisk

 

 

 

hyperaktivitet

 

 

 

Restless legs-syndrom

 

 

 

Døsighed

 

 

 

Epilepsi

 

 

 

Bradykinesi

 

 

 

Paræstesi

 

Øjenlidelse

 

Nedsat synsskarphed

 

 

 

Blefarospasme

 

 

 

 

 

Øre og labyrint

Vertigo

Tinnitus

 

 

 

 

 

Hjerte

 

Ekstrasystoler

 

 

 

Bradykardi

 

 

 

 

 

Vaskulære sygdomme

 

Hypertension

 

 

 

Hypotension

 

 

 

Hedeture

 

Luftveje, thorax og

 

Gaben

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Mave-tarmkanalen

Kvalme

Mundtørhed

Abdominal distension

 

Opkastning

Abdominalsmerter

Dysfagi

 

Dyspepsi

Diarré

Flatulens

 

 

Abdominalt ubehag

Odynofagi

 

 

Smerter i øvre abdomen

Enterocolitis

 

 

Forstoppelse

 

 

 

Gastroøsofageal

 

 

 

reflukssygdom

 

 

 

Gastritis

 

 

 

Gastrointestinale smerter

 

 

 

 

Hyperaciditet

 

 

 

 

Oral paræstesi

 

 

 

 

Ubehag i maven

 

Lidelser i hud og

 

 

Erytem

Toksisk hududslæt

subkutane væv

 

 

Kløe

Øget lysfølsomhed

 

 

 

Udslæt

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

Knogler, led, muskler og

 

 

Artralgi

Nakkesmerter

bindevæv

 

 

Rygsmerte

Muskuloskeletale

 

 

 

Muskelstivhed

brystsmerter

 

 

 

Muskelsvaghed

 

 

 

 

Muskuloskeletale smerter

 

 

 

 

Myalgi

 

 

 

 

Ekstremitetssmerter

 

Nyrer og urinveje

 

 

Pollakisuri

 

 

 

 

 

 

Graviditet, puerperium og

 

 

 

Spontan abort

den perinatale periode

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Det reproduktive system

 

 

Metroragi

 

og mammae

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almene symptomer og

 

Træthed

Asteni

Smerter

reaktioner på

 

 

Brystsmerter

Nattesved

administrationsstedet

 

 

Unormal følelse

Følelse af nedtrykthed

 

 

 

Utilpashed

 

 

 

 

Ødem

 

 

 

 

Perifert ødem

 

 

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

Vægtøgning

Forhøjet kreatinkinase

 

 

 

Vægttab

 

 

 

 

Forhøjede leverenzymer

 

 

 

 

QT-forlængelse i

Unormal generel fysisk

 

 

 

elektrokardiogram

tilstand

 

 

 

Øget hjertefrekvens

Unormal repolarisering

 

 

 

Forhøjet

i elektrokardiogram

 

 

 

gammaglutamyltransferase

T-bølge-inversion i

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Hovedpine og søvnløshed

Episoder med hovedpine og søvnløshed er blevet rapporteret i kliniske studier (7,7 % til 8,4 %). De fleste af disse bivirkninger var lette til moderate. Hvis symptomerne vedvarer, bør det overvejes at nedsætte dosis eller seponere behandlingen.

Gastriske lidelser

Gastriske lidelser forårsaget af hyperaciditet er blevet rapporteret hos 3,5 % af de patienter, der fik pitolisant i kliniske studier. Disse virkninger var for det meste lette til moderate. Hvis de vedvarer, kan en korrigerende behandling med protonpumpehæmmer indledes.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer

Symptomer på Wakix-overdosering kan omfatte hovedpine, søvnløshed, irritabilitet, kvalme og abdominalsmerter.

Håndtering

I tilfælde af overdosering anbefales hospitalsindlæggelse og monitorering af vitale funktioner. Der findes ikke nogen specifik antidot.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre midler med virkning på centralnervesystemet, ATC-kode: N07XX11.

Virkningsmekanisme

Pitolisant er en potent, oral histamin-H3-receptorantagonist/invers antagonist, som via blokering af histamin-autoreceptorer øger aktiviteten af histaminerge neuroner i hjernen, et større system til regulering af opvågning med udbredte forgreninger til hele hjernen. Pitolisant modulerer også forskellige neurotransmittersystemer og øger frigivelse af acetylcholin, noradrenalin og dopamin i hjernen. Øget dopaminfrigivelse i det striatale kompleks, herunder i nucleus accumbens, blev dog ikke påvist for pitolisant.

Farmakodynamiske virkninger

Hos narkolepsi-patienter med eller uden katapleksi forbedrer pitolisant omfanget og varigheden af vågenhed og årvågenhed i dagtimerne vurderet ved hjælp af objektive mål for evnen til at opretholde vågenhed (f.eks. Maintainence of Wakefulness Test (MWT)) og opmærksomhed (f.eks. Sustained Attention to Response Task (SART)).

Klinisk virkning og sikkerhed

Narkolepsi (med eller uden katapleksi) er en kronisk tilstand. Effektiviteten af pitolisant i en dosis på op til 36 mg én gang dagligt til behandling af narkolepsi med eller uden katapleksi blev bestemt i to primære 8-ugers randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenterforsøg med parallelle grupper (Harmony I og Harmony CTP). Dosis i Harmony Ibis, et studie med et lignende design, var begrænset til 18 mg én gang dagligt. Til dato foreligger der en begrænset datamængde fra et åbent studie til vurdering af langtidsvirkningen af Wakix ved denne indikation.

Det pivotale studie (Harmony 1), et dobbeltblindet, randomiseret studie med parallelle gruppe vs. placebo og modafinil (400 mg/dag) med fleksibel dosistilpasning, omfattede 94 patienter (31 patienter fik pitolisant, 30 placebo og 33 modafinil). Dosis var initialt 9 mg én gang dagligt og blev øget til

18 mg eller 36 mg én gang dagligt med intervaller på 1 uge i henhold til effektivitet og tolerance. De fleste patienter (60 %) nåede en dosis på 36 mg én gang dagligt. For at vurdere effekten af pitolisant på overdreven søvnighed om dagen (Excessive Daytime Sleepiness (EDS)) blev Epworth Sleepiness Scale (ESS)-scoren anvendt som primært kriterium for effektivitet. Resultaterne i pitolisantgruppen var signifikant bedre end i placebogruppen (gennemsnitlig forskel: -3,33; 95 % CI [-5,83 til -0,83]; p < 0,05), men ikke væsentligt forskellige fra resultaterne i modafinilgruppen (gennemsnitlig forskel: 0,12;

95 %CI [-2,5 til 2,7]). De to aktive stoffers virkning på vågenhed blev bestemt til værende af samme omfang (figur 1).

Figur 1: Ændringer i Epworth Sleepiness Scale (ESS)-score (gennemsnit ± SEM) fra baseline til uge 8 i Harmony 1-studie

Effekten på Epworth-score blev understøttet af to laboratorietest af årvågenhed og opmærksomhed (MWT) (p = 0,044) og (SART) (p = 0,053, omtrent, men ikke signifikant).

Hyppigheden af katapleksi hos patienter, der udviser dette symptom, blev reduceret signifikant (p = 0,034) med pitolisant (-65 %) sammenlignet med placebo (-10 %). Den daglige katapleksifrekvens (geometrisk gennemsnit) var 0,52 ved baseline og 0,18 ved sidste besøg for pitolisant og 0,43 ved baseline og 0,39 ved sidste besøg for placebo, med en risikorate (RR) = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Det andet pivotale studie (Harmony Ibis) omfattede 165 patienter (67 fik pitolisant, 33 placebo og 65 modafinil). Studiets design svarede til Harmony I-studiet bortset fra, at maksimaldosis for pitolisant, som 75 % af patienterne nåede, var 18 mg én gang dagligt i stedet for 36 mg. Da en vigtig ubalance førte til sammenligning af resultater med eller uden klyngegruppering af udgangsobjekter, viste den mest konservative tilgang et ikke-signifikant fald i ESS-score med pitolisant sammenlignet med placebo (pitolisant-placebo = -1,94; p=0,065). Resultaterne for katapleksifrekvensen ved 18 mg én gang dagligt var ikke i overensstemmelse med resultaterne i det første pivotale studie (36 mg én gang dagligt).

I de to objektive test af vågenhed og opmærksomhed, MWT og SART viste pitolisant en signifikant forbedring i forhold til placebo (p=0,009 og p=0,002 henholdsvis) og en ikke-signifikant forbedring versus modafinil (p=0,713 og p=0,294 henholdsvis).

Harmony CTP, et understøttende dobbeltblindt, randomiseret, parallelgruppestudie af pitolisant versus placebo, var designet til at klarlægge pitolisants virkning hos patienter med narkolepsi og en høj frekvens af katapleksi. Det primære effektmål var ændringen i det gennemsnitlige antal katapleksianfald om ugen mellem en 2-ugers periode som baseline og en 4-ugers periode med stabil behandling i slutningen af studiet. 105 narkolepsipatienter med høj ugentlig frekvens af katapleksi ved baseline blev inkluderet (54 patienter fik pitolisant, og 51 fik placebo). Initialdosis var 4,5 mg én gang dagligt, og i henhold til respons og tolerannce blev dosis øget til 9 mg, 18 mg eller 36 mg én gang dagligt med intervaller på 1 uge. De fleste patienter (65 %) nåede en dosis på 36 mg én gang dagligt.

For det primære effektmål, ugentlig forekomst af katapleksi-episoder (WRC), var resultaterne signifikant bedre i pitolisantgruppen end i placebogruppen (p < 0,0001) med et progressivt fald på 64 % fra baseline til behandlingens afslutning (figur 2). Ved baseline var det geometriske gennemsnit af WRC 7,31 (median = 6,5 [4,5; 12]) og 9,15 (median = 8,5 [5,5; 15,5]) i henholdsvis placebo- og pitolisantgruppen. I den stabile periode (indtil behandlingens afslutning) faldt det geometriske gennemsnit af WRC til 6,79 (median = 6 [3; 15]) og 3,28 (median = 3 [1,3; 6]) i henholdsvis placebo- og pitolisantgruppen hos patienter, der havde oplevet mindst én katapleksiepisode. Den observerede WRC i pitolisantgruppen var cirka de halve af WRC i placebogruppen: Størrelsen af effekt ved pitolisant (Pt) sammenlignet med placebo (Pb) blev opsummeret i risikoraten RR (Pt/Pb), RR = 0,512; 95 % CI [0,435 til 0,603]; p <0,0001. Størrelsen af effekt ved pitolisant sammenlignet med placebo baseret på en model for WRC, baseret på BOCF (Baseline Observation Carried Forward) med center som en fast effekt, var 0,581, 95 % CI [0,493 til 0,686]; p <0,0001.

Figur 2: Ændringer i antallet af ugentlige katapleksi-episoder (geometrisk gennemsnit) fra baseline til uge 7 i Harmony CTP-studiet

* p<0,0001 vs. placebo

Effekten af pitolisant på EDS blev også vurderet i denne population ved hjælp af ESS-scoren. I pitolisantgruppen faldt ESS-scoren betydeligt mellem baseline og behandlingsafslutning i forhold til placebogruppen med en observeret gennemsnitlig ændring på -1,9 ± 4,3 og -5,4 ± 4,3 (gennemsnit ± SD) for henholdsvis placebo og pitolisant (p <0,0001) (figur 3). Denne effekt på EDS-score blev bekræftet af resultaterne på MWT (Maintainence of Wakefulness Test). Det geometriske gennemsnit af forholdene (MWTEndelig/MWTBaseline) var 1,8 (95 % CI 1,19; 2,71; p=0,005). MWT-værdien i pitolisantgruppen var 80 % højere end i placebogruppen.

Figur 3: Ændringer i Epworth Sleepiness Scale (ESS) score (gennemsnit ± SEM (standard error of the mean)) fra baseline til uge 7 i Harmony CTP-studiet

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Wakix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved narkolepsi med eller uden katapleksi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Eksponeringen for pitolisant hos raske frivillige blev vurderet i studier med mere end 200 forsøgspersoner, der fik pitolisant i enkeltdoser på op til 216 mg i op til 28 dage.

Absorption

Pitolisant absorberes godt og hurtigt. Den maksimale plasmakoncentration nås cirka tre timer efter administration.

Distribution

Pitolisant udviser høj serumproteinbinding (> 90 %) og viser omtrent ligelig fordeling mellem røde blodlegemer og plasma.

Biotransformation

Metaboliseringen af pitolisant hos mennesker er ikke fuldstændigt klarlagt. De tilgængelige data viser, at de vigtigste ikke-konjugerede metabolitter er derivater, der er hydroxylerede i flere positioner. 5- aminovalerianesyre er den vigtigste fase I inaktive metabolit og findes i urin og serum. Den er dannet under indvirkning af CYP3A4 og CYP2D6. Flere konjugerede metabolitter blev identificeret, hvoraf de væsentligste (inaktive) er et glycinkonjugat af den sure metabolit af O-dealkyleret umættet pitolisant og et glukuronid af en ketonmetabolit af monohydroxy-umættet pitolisant.

I levermikrosomer hæmmer pitolisant ikke signifikant CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 eller CYP3A4 eller uridindiphosphat-glukuronosyltransferaseisoformerne UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 og UGT2B7 i en koncentration på op til 13,3 µM, et betydeligt højere niveau end de niveauer, der opnå

s med terapeutisk dosis. Pitolisant er en CYP2D6-hæmmer af moderat grad (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant inducerer CYP3A4, CYP1A2 og CYP2B6 in vitro. Klinisk relevante interaktioner forventes med CYP3A4- og CYP2B6-substrater og, ud fra ekstrapolation, med UGT'er, CYP2C- og P-gp- substrater (se pkt. 4.5).

In vitro-studier indikerer, at pitolisant hverken er substrat for eller hæmmer af humant P-glykoprotein og brystkræftresistent protein (BCRP). Pitolisant er ikke substrat for OATP1B1 eller OATP1B3. Pitolisant er ikke en signifikant hæmmer af OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K ved den testede koncentration. Pitolisant viser mere end 50% hæmning af OCT1 (organisk kationtransportør 1) ved 1,33 µM, den ekstrapolerede IC50 for pitolisant er 0,795 µM (se pkt. 4.5).

Elimination

Pitolisant har en plasmahalveringstid på 10-12 timer. Ved gentagen administration opnås steady state efter 5-6 dage, hvilket fører til et øget serumniveau på omkring 100 %. Den interindividuelle variation er temmelig høj, og nogle frivillige viste afvigende høj profil (uden toleranceproblemer).

Elimination sker primært via urinen (ca. 63 %) gennem en inaktiv ikke-konjugeret metabolit (BP2.951) og en glycinkonjugeret metabolit. 25 % af dosis udskilles gennem udåndingsluft og en lille fraktion (<3 %) i fæces, hvor mængden af pitolisant og BP2.951 var ubetydelig.

Linearitet/ikke-linearitet

Når pitolisantdosis fordobles fra 27 til 54 mg, stiger AUC0-∞ med ca. 2,3.

Særlige populationer

Ældre

Farmakokinetikken af pitolisant hos patienter i alderen fra 68 til 80 år er sammenlignelig med farmakokinetikken hos yngre patienter (i aldren fra 18 til 45 år). Kinetikken hos patienter over 80 år udviser en mindre variation uden klinisk relevans. Der findes begrænsede data hos ældre. Dosis bør derfor justeres i henhold til patientens nyre-leverstatus (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (trin 2 til 4 i henhold til den internationale klassifikation af kronisk nyresygdom, dvs. kreatininclearance mellem 15 og 89 ml/min) havde Cmax og AUC tendens til at blive forøget med en faktor på 2,5 uden nogen indvirkning på halveringstiden (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh A) var der ingen væsentlige ændringer i farmakokinetikken sammenlignet med normale raske frivillige. Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) steg AUC med faktor 2,4, mens halveringstiden blev fordoblet (se pkt. 4.2). Pitolisants farmakokinetik efter gentagen administration er endnu ikke blevet evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion.

Race

Indvirkning af race på metabolisering af pitolisant er ikke blevet evalueret.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Efter 1 måned var niveauet uden observerede bivirkninger (NOAEL) 75 mg/kg/dag oralt hos mus, efter 6 måneder var NOAEL 30 mg/kg/dag oralt hos rotter, og efter 9 måneder var NOAEL

12 mg/kg/dag oralt hos aber, hvilket giver sikkerhedsmarginer på henholdsvis 9, 1 og 0,4 ved sammenligning med lægemiddeleksponeringen ved terapeutisk dosis hos mennesker. Hos rotter forekom forbigående reversible konvulsive episoder ved Tmax, hvilket muligvis kan tilskrives en metabolit, der er signifikant hos denne art, men ikke hos mennesker. Hos aber blev der ved de højeste

doser rapporteret forbigående kliniske CNS-relaterede symptomer, herunder emesis, tremor og konvulsioner. Ved de højeste doser blev der ikke fundet histopatologiske forandringer hos aber. Hos rotter blev der fundet begrænsede histopatologiske forandringer i nogle organer (lever, duodenum, thymus, binyre og lunge).

Pitolisant var hverken genotoksisk eller karcinogent.

Teratogen effekt af pitolisant blev observeret ved maternelle toksiske doser (teratogenicitetssikkerhedsmargin < 1 hos rotter og kaniner). Ved høje doser inducerede pitolisant abnormiteter i sædmorfologi og nedsat motilitet uden signifikant indvirkning på fertilitetsindeks hos hanrotter, og det nedsatte procentdelen af levende fostre og øgede postimplantationstabet hos hunrotter (sikkerhedsmargin på 1). Det forårsagede en forsinkelse i den postnatale udvikling (sikkerhedsmargin på 1).

Det er vist, at pitolisant/metabolitter passerer placentabarrieren hos dyr.

Toksicitetsstudier hos unge rotter viste, at administration af høje pitolisantdoser inducerer dosisrelateret mortalitet og konvulsive episoder, hvilket muligvis kan henføres til en metabolit, der er signifikant hos rotter, men ikke hos mennesker.

Pitolisant blokerede hERG-kanalen med en IC50, der var højere end den terapeutiske koncentration, og inducerede en beskeden QTc-forlængelse hos hunde.

Der er udført prækliniske studier af tilbøjeligheden til afhængighed og misbrug af lægemidlet på mus, aber og rotter. Der kunne dog ikke konkluderes definitivt ud fra studier af tolerance, afhængighed og selvadministration.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon type A

Talcum

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Overtræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talcum

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

Wakix 4,5 mg tablet 30 måneder

Wakix 18 mg tablet

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Flaske af højdensitetspolyethylen (HDPE) med børnesikret polypropylenskruelåg med anbrudsindikerende forsegling og forsynet med tørremiddel (silicagel).

Flaske med 30 filmovertrukne tabletter.

6.6Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Frankrig

Tlf.: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet