Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wilzin (zinc) – Produktresumé - A16AX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnWilzin
ATC-kodeA16AX05
Indholdsstofzinc
ProducentOrphan Europe S.A.R.L.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Wilzin 25 mg kapsler, hårde

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 25 mg zink (svarende til 83,92 mg zinkacetatdihydrat)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, hård

Kapsel med vandig blå, uigennemsigtig top og bund, præget med ”93-376”.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Til behandling af Wilson´s sygdom.

4.2Dosering og indgivelsesmåde

Når en behandling med Wilzin skal startes, skal det ske under en overvågning af en læge, der er erfaren i behandling af Wilson´s sygdom (se pkt. 4.4). Wilzin er en livsvarig behandling.

Der er ingen forskel på dosis hos symptomatiske og præsymptomatiske patienter. Wilzin findes som hård kapsel på 25 mg eller 50 mg.

Voksne:

Den normale dosis er 50 mg tre gange dagligt og højeste dosis er 50 mg 5 gange dagligt.

Børn og unge:

Der findes kun begrænsede oplysninger om børn under 6 år, men da sygdommen er fuldt gennemgribende, skal forebyggende behandling overvejes så tidligt som muligt. Den anbefalede dosis er følgende:

-fra 1-6 år: 25 mg to gange dagligt

-fra 6-16 år og kropsvægt mindre end 57 kg: 25 mg tre gange dagligt -fra 16 år eller hvis kropsvægten er over 57 kg: 50 mg tre gange dagligt

Gravide kvinder:

En dosis på 25 mg tre gange dagligt er sædvanligvis effektiv, men dosis skal justeres til kobberniveauer (se pkt. 4.4 og 4.6).

I alle tilfælde skal dosis justeres i henhold til terapeutisk monitorering (se pkt. 4.4).

Wilzin skal tages på en tom mave, mindst 1 time før eller 2-3 timer efter måltider. Hvis der er maveproblemer, hvilket hyppigt sker i forbindelse med morgendosis, kan denne dosis skubbes til om formiddagen, mellem morgenmad og frokost. Det er også muligt at indtage Wilzin med en lidt protein, f.eks. kød (se pkt. 4.5).

Hos børn, der ikke kan sluge kapsler, kan disse åbnes, og indholdet kan suspenderes i lidt vand (kan være sukker- eller saftevand).

Når en patient skifter fra en chelatbehandling til Wilzin vedligeholdelsesbehandling, skal chelatbehandlingen forsættes som samtidig behandling i 2-3 uger, idet det er den tid det tager for at

zinkbehandlingen at inducere en maksimal metallothionein induktion og en fuldstændig blokering af kobber absorptionen. Der skal gå mindst 1 time imellem indtagelse af chelatbehandlingen og Wilzin.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da der går lang tid inden zinkacetatdihydrat virker, anbefales det ikke som førstevalg til behandling af symptomatiske patienter. Symptomatiske patienter skal initialt i en chelatbehandling; når kobberniveauerne er over den toksiske grænse og patienten er klinisk stabil, kan en vedligeholdelsesbehandling med Wilzin overvejes.

Imidlertid, mens der ventes på den zinkinducerede duodenal metallothioneinproduktion, og følgeligt en effektivt inhibering af kobberabsorptionen, så kan zinkacetatdihydrat initielt gives til symptomatiske patienter i kombination med et chelaterende produkt.

Som det er kendt for chelatbehandling kan der det i sjældne tilfælde forekomme en klinisk forværring. Det er fortsat uklart om det er relateret til mobilisering af kobberdepoterne eller om det skyldes sygdommens natur. I sådan en situation anbefales det at skifte behandling.

Der skal udvises forsigtighed når patienter med portal hypertension, der har det godt og hvor behandlingen tolereres, skifter fra et chelaterende produkt til Wilzin. To patienter ud af 16 døde af levernedbrydning og fremskreden portal hypertension efter at have skiftet fra penicillamin til zinkbehandling.

Terapeutisk monitorering

Formålet med denne behandling er at opnå plasma frit kobber (også kendt som non-ceruloplasmin plasma kobber) mindre end 250 mikrogram/l (normalt 100-150 mikrogram/l) og urin kobber ekskreationen under 125 mikrogram/24 timer (normalt: < 50 mikrogram/24 timer). Det non- ceruloplasmin plasma kobber beregnes ved at trække det ceruloplasmine-bundne kobber fra det totale plasma kobber, under forudsætning af at hvert milligram af ceruplasmin indeholder 3 mikrogram kobber.

Kroppens urinudskillelsen af kobber er kun en nøjagtig afspejling af kroppens niveaus, hvis patienten ikke er i en chelatbehandling. Niveauet af kobber i urinen øges sædvanligvis i en chelatbehandling som penicillamin eller trientine.

Niveauet af kobber i leveren kan ikke bruges til at styre behandlingen, da det ikke skelner imellem potentielt toksisk frit kobber og metallothionein-bundet kobber.

Hos patienter i behandling er analyser af urin og/eller plasma zink et brugbart mål for medicinefterlevelsen. Værdier af zink i urinen, der overstiger 2 mg/24 timer og på plasma zink over 1250 mikrogram/l indikere en tilstrækkelig efterlevelse.

Som med alle anti-kobber stoffer, kan en over-behandling medføre en risiko for kobbermangel, der især er skadeligt for børn og gravide kvinder, idet det er nødvendigt for vækst og mental udvikling. Hos disse patientgrupper skal kobber i urinen holdes på en lille smule over den øverste grænse af normalt eller i det høje normal område (dvs. 40-50 mikrogram/24 timer).

Der bør også foretages laboratorieopfølgning herunder overvågning af hematologi og lidoproteinindhold for at følge tidlige en tidlig manifestation på kobbermangel, som f.eks. anæmi og/eller leukopeni, der er et resultat af knoglemarvsdepression, og et fald i HDL-kolesterol og HDL/total kolesterolforholdet.

Da kobbermangel også kan forårsage myeloneuropati, bør læger være agtpågivende over for sensoriske og motoriske symptoner og tegn, der potentielt kan indikere begyndende neuropati eller myelopati, hos patienter i behandling med Wilzin.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre anti-kobber stoffer

Der er lavet pharmakodynamiske studier i patienter med Wilson´s sygdom, hvor der er givet Wilzin (50 mg tre gange dagligt) og askorbinsyre (1 g daglig), penicillamin (250 mg fire gange dagligt), og trientin (250 mg fire gange dagligt). Der blev ikke set nogen signifikant overordnet effekt på kobberbalancen, selvom der var en mild interaktion mellem zink og chelaterne (penicillamin og trientin), der kunne ses som en mindre fækal men øget urinudskillelse af kobber sammenlignet med zink alene. I et vist omfang skyldes det formentligt en kompleksbinding af zink til chelatet, og dermed en reduktion i effekt af begge aktive substanser.

Når en patient skifter fra en chelatbehandling til Wilzin vedligeholdelsesbehandling, skal chelatbehandlingen forsættes som samtidig behandling i 2-3 uger, idet det er den tid det tager for at zinkbehandlingen at inducere en maksimal metallothionein induktion og en fuldstændig blokering af kobber absorptionen. Der skal gå mindst 1 time imellem indtagelse af chelatbehandlingen og Wilzin.

Andre lægemidler

Absorptionen af zink kan blive reduceret af jern og calcium tilskud, tetracycliner og forbindelser, der indeholder phosphor, mens zink kan reducere absorptionen af jern, tetracycliner og flouroquinoloner.

Mad

Undersøgelser, hvor mad er blevet givet samtidig med zink til raske forsøgspersoner, viser at absorptionen forsinkes signifikant af mange fødevarer (herunder brød, hårdkogte æg, kaffe og mælk). Indholdsstoffer i mad, f.eks. fytater og fibre, binder zink og forhindre det i at trænge ind i de intestitielle celle. Det synes dog som protein giver den mindste påvirkning.

4.6Graviditet og amning

Graviditet

Data om et begrænset antal eksponerede graviditeter hos kvinder med Wilson´s sygdom, giver ikke nogen indikation om fosterskader eller skader på den gravide. Der er rapporteret fire aborter og to misdannelser (mikrocephali og korrigerbar hjertefejl) ud af 42 graviditeter.

Dyreforsøg med forskellige zinksalte viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det er meget vigtigt at gravide med Wilsons´s sygdom fortsætter deres behandling under graviditeten. Lægen bør beslutte, hvilken behandling der bør anvendes, chelatbehandling eller zink. Det er nødvendigt med en dosisjustering for at sikre at fostret ikke kommer til at få kobbermangel, og derfor er en tæt overvågning af patienten obligatorisk.

Amning

Zinkinduceret kobber mangel kan forekomme hos ammende børn, da zink udskilles i modermælken. Amning bør derfor undgås i løbet af en Wilzinbehandling.

4.7Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

De rapporterede bivirkninger er listet efter systemorganklasse og hyppighed nedenfor. Hyppighederne defineres som: meget almindelige (≥1/10), almindelige (≥1/100 til<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Bivirkninger

 

 

 

 

Sygdomme i blod og lymfesystemet

usædvanlige:

Sideroblastisk anæmi; leukopeni

Gastrointestinale sygdomme

Almindelige:

Gastrisk irritation

Undersøgelser

Almindelige:

Forhøjet amylase, lipase og basisk

 

 

fosfatase i blodet

Anæmi kan være mikro-, normo- eller makrocystisk og forbindes ofte med leukopeni. En undersøgelse af knoglemarven afslører sædvanligvis en karakteristisk ”ringet sideroblast” (dvs. udvikling af røde blodceller, der indeholder jernberigede paranukleare mitochondrier). Det kan være en tidlig manifestation af kobbermangel og normaliseres hurtigt efter en reduktion af zinkdosis. Men det skal adskilles fra hæmeolytiske anæmi, der hyppigt forekommer, når der er et forhøjet serum frit kobber i en ukontrolleret Wilson´s sygdom.

Den mest almindelige bivirkning er gastrisk irritation. Det er normalt værst i forbindelse med den første morgendosis og forsvinder efter et par dages behandling. Symptomerne kan lettes ved at udskyde den første dosis til op på formiddagen eller ved at indtage dosis sammen med lidt protein.

Der kan forekomme forhøjede værdier af basisk phosphatase, amylase og lipase efter få ugers behandling, men niveauerne normaliseres efter 1-2 års behandling.

4.9Overdosering

Der er rapporteret tre tilfælde af akut, oral overdosering med zinksalte (sulfater eller gluconater) i litteraturen. Hos en 35 årig kvinde indtrådte døden på femte dagen efter indtagelse af 6 g zink

(40 gange den anbefalede terapeutiske dosis), og skyldtes nyresvigt og hæmorragisk pankreatit med hyperglyaemisk koma. Bortset fra opkast, gav den samme dosis gav ikke symptomer hos en yngre person, der blev behandlet med en fuld maveskylning. Andre yngre personer, der havde indtaget 4 g zink havde et serum zink niveau på ca. 50 mg/l efter 5 timer og oplevede kun alvorlig kvalme, opkastning og svimmelhed.

Behandlingen af en overdosering bør være en maveudskylning eller ved at inducere opkastning så hurtigt som muligt for derved at fjerne uabsorberet zink. Hvis plasma zink niveauerne er markant forhøjede (>10 mg/l), så bør en tungmetal chelatbehandling overvejes.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lidelser i fordøjelsesorganer og stofskifte, andre midler, ATC- kode: A16AX05.

Wilsons´s sygdom (hepatolentikulær degeneration) er en autosomal resseciv metabolisk defekt i leverens udskillelse af kobber i galden. Ophobning af kobber i leveren fører til en hepatocellulær skade og eventuelt til cirrose. Der vil blive frigivet kobber til blodet, når leverens kapacitet til at ophobe kobber er overskredet, og det optages i extra-hepatiske områder som i hjernen. Det fører til motoriske forstyrrelser og til psykiatriske manifestationer. Klinisk udviser patienterne symptomer som overvejende er hepatiske, neurologisk og psykiatriske.

Den aktive enhed i zinkacetatdihydrat er zinks kation, der blokerer for tarmenes absorption af kobber fra føden og for re-absorptionen af den endogene udskilte kobber. Zink inducerer dannelsen af metallothionein i enterocytterne, et protein der binder kobber og derved forhindrer at det transporteres over i blodet. Det bundne kobber bliver elimineret i afføringen når tarmcellerne afsondres.

De farmakodynamiske undersøgelser af kobbermetabolismen i patienter med Wilson´s sygdom, omfatter bestemmelse af netto balancen og radioaktivt mærket kobber optagelse. En daglig dosis på 150 mg Wilzin fordelt på tre administrationer viste at have en signifikant effekt på at reduktion af kobber absorptionen og induktion af en negativ kobberbalance.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Pharmakokinetiske vurderinger, der er baseret på blodets niveau af zink giver ikke værdifuld information om zinks biotilgængelighed, på det sted, hvor det virker, idet zinks virkningsmekanisme er en effekt af kobbers optagelse i tarmens celler.

Zink absorberes fra tyndtarmen og absorptionskinetikken indikerer at der er en mætningstendens ved dosisøgning. Fraktionel zinkabsorption er negativt korreleret med zinkoptagelsen. Med en normal kost, varierer det fra 30 – 60% (7-15 mg/dag) og falder til 7% med en farmakologisk dosis på

100 mg/dag.

I blodet er ca. 80% af det absorberede zink fordelt i erythrocytterne og med den det meste af det overskyde bundet til albumin eller andre plasmaproteiner. Lever et hovedlageret for zink og leverens niveau af zink øges i løbet af en vedligeholdelsesbehandling med zink.

I raske forsøgspersoner er plasmahalveringstiden for zink ca. 1 time efter en dosis på 45 mg. Eliminationen af zink sker primært ved fækal udskillelse og relativt beskedent ved urin og sved. Den fækale udskillelse skyldes overvejende passagen af uabsorberet zink, men skyldes også endogen intestinel sekretion.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er gennemført prækliniske studier med zinkacetat og andre zinksalte. De farmakologiske og toksikologiske data, der er tilgængelige, viser en stor lighed imellem zinksaltene og imellem dyrespecies.

Den orale LD50 er ca. 300 mg zink/kg kropsvægt (ca. 100 til 150 gange den menneskelige terapeutiske dosis). Gentagen-dosis toksicitets studier har vist at NOEL (Niveauet for Ingen Observeret Effekt) er ca. 95 mg zink/kg kropsvægt (ca. 48 gange den humane terapeutiske dosis). Dokumentationsmængden fra både in vitro og in vivo undersøgelser peger på at zink ikke har nogen klinisk relevant genotoxisk aktivitet.

Reproduktionsstudier, der er gennemført med forskellige zinksalte, viste ikke nogen klinisk relevante tegn på embryotoksicitet, foetaltoksicitet eller teratogenicitet.

Der er ikke lavet et traditionelt carciogenitetsstudie med zinkacetatdihydrat.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Majsstivelse

Magnesiumstearat

Kapsel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

Prægning

Sort jernoxid (E172)

Shellac

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvide HDPE beholdere, der har en polypropylen og HDPE lukning og indeholder fyld (bomuldstot). Hver beholder indeholder 250 kapsler.

6.6Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Frankrig

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/286/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13 oktober 2004

Dato for sidste fornyelse: 13 oktober 2009

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Wilzin 50 mg kapsler, hårde

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 50 mg zink (svarende til 167,84 mg zinkacetatdihydrat)

Hjælpestoffer:

Hver kapsel indeholder 1,75 mg sunset yellow FCF (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, hård

Kapsel med orange, uigennemsigtig top og bund, præget med ”93-377”.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Til behandling af Wilson´s sygdom.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Når en behandling med Wilzin skal startes, skal det ske under en overvågning af en læge, der er erfaren i behandling af Wilson´s sygdom (se pkt. 4.4). Wilzin er en livsvarig behandling.

Der er ingen forskel på dosis hos symptomatiske og præsymptomatiske patienter. Wilzin findes som hård kapsel på 25 mg eller 50 mg.

Voksne:

Den normale dosis er 50 mg tre gange dagligt og højeste dosis er 50 mg 5 gange dagligt.

Børn og unge:

Der findes kun begrænsede oplysninger om børn under 6 år, men da sygdommen er fuldt gennemgribende, skal forebyggende behandling overvejes så tidligt som muligt. Den anbefalede dosis er følgende:

-fra 1-6 år: 25 mg to gange dagligt

-fra 6-16 år og kropsvægt mindre end 57 kg: 25 mg tre gange dagligt -fra 16 år eller hvis kropsvægten er over 57 kg: 50 mg tre gange dagligt

Gravide kvinder:

En dosis på 25 mg tre gange dagligt er sædvanligvis effektiv, men dosis skal justeres til kobberniveauer (se pkt. 4.4 og 4.6).

I alle tilfælde skal dosis justeres i henhold til terapeutisk monitorering (se pkt. 4.4).

Wilzin skal tages på en tom mave, mindst 1 time før eller 2-3 timer efter måltider. Hvis der er maveproblemer, hvilket hyppigt sker i forbindelse med morgendosis, kan denne dosis skubbes til om formiddagen, mellem morgenmad og frokost. Det er også muligt at indtage Wilzin med en lidt protein, f.eks. kød (se pkt. 4.5).

Hos børn, der ikke kan sluge kapsler, kan disse åbnes, og indholdet kan suspenderes i lidt vand (kan være sukker- eller saftevand).

Når en patient skifter fra en chelatbehandling til Wilzin vedligeholdelsesbehandling, skal chelatbehandlingen forsættes som samtidig behandling i 2-3 uger, idet det er den tid det tager for at zinkbehandlingen at inducere en maksimal metallothionein induktion og en fuldstændig blokering af kobber absorptionen. Der skal gå mindst 1 time imellem indtagelse af chelatbehandlingen og Wilzin.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da der går lang tid inden zinkacetatdihydrat virker, anbefales det ikke som førstevalg til behandling af symptomatiske patienter. Symptomatiske patienter skal initialt i en chelatbehandling; når kobberniveauerne er over den toksiske grænse og patienten er klinisk stabil, kan en vedligeholdelsesbehandling med Wilzin overvejes.

Imidlertid, mens der ventes på den zinkinducerede duodenal metallothioneinproduktion, og følgeligt en effektivt inhibering af kobberabsorptionen, så kan zinkacetatdihydrat initielt gives til symptomatiske patienter i kombination med et chelaterende produkt.

Som det er kendt for chelatbehandling kan der det i sjældne tilfælde forekomme en klinisk forværring. Det er fortsat uklart om det er relateret til mobilisering af kobberdepoterne eller om det skyldes sygdommens natur. I sådan en situation anbefales det at skifte behandling.

Der skal udvises forsigtighed når patienter med portal hypertension, der har det godt og hvor behandlingen tolereres, skifter fra et chelaterende produkt til Wilzin. To patienter ud af 16 døde af levernedbrydning og fremskreden portal hypertension efter at have skiftet fra penicillamin til zinkbehandling.

Terapeutisk monitorering

Formålet med denne behandling er at opnå plasma frit kobber (også kendt som non-ceruloplasmin plasma kobber) mindre end 250 mikrogram/l (normalt 100-150 mikrogram/l) og urin kobber ekskreationen under 125 mikrogram/24 timer (normalt: < 50 mikrogram/24 timer). Det non- ceruloplasmin plasma kobber beregnes ved at trække det ceruloplasmine-bundne kobber fra det totale plasma kobber, under forudsætning af at hvert milligram af ceruplasmin indeholder 3 mikrogram kobber.

Kroppens urinudskillelsen af kobber er kun en nøjagtig afspejling af kroppens niveaus, hvis patienten ikke er i en chelatbehandling. Niveauet af kobber i urinen øges sædvanligvis i en chelatbehandling som penicillamin eller trientine.

Niveauet af kobber i leveren kan ikke bruges til at styre behandlingen, da det ikke skelner imellem potentielt toksisk frit kobber og metallothionein-bundet kobber.

Hos patienter i behandling er analyser af urin og/eller plasma zink et brugbart mål for medicinefterlevelsen. Værdier af zink i urinen, der overstiger 2 mg/24 timer og på plasma zink over 1250 mikrogram/l indikere en tilstrækkelig efterlevelse.

Som med alle anti-kobber stoffer, kan en over-behandling medføre en risiko for kobbermangel, der især er skadeligt for børn og gravide kvinder, idet det er nødvendigt for vækst og mental udvikling. Hos disse patientgrupper skal kobber i urinen holdes på en lille smule over den øverste grænse af normalt eller i det høje normal område (dvs. 40-50 mikrogram/24 timer).

Der bør også foretages laboratorieopfølgning herunder overvågning af hematologi og lidoproteinindhold for at følge tidlige en tidlig manifestation på kobbermangel, som f.eks. anæmi og/eller leukopeni, der er et resultat af knoglemarvsdepression, og et fald i HDL-kolesterol og HDL/total kolesterolforholdet.

Da kobbermangel også kan forårsage myeloneuropati, bør læger være agtpågivende over for sensoriske og motoriske symptoner og tegn, der potentielt kan indikere begyndende neuropati eller myelopati, hos patienter i behandling med Wilzin.

Kapselskallen indeholder sunset yellow FCF (E110), der kan forårsage allergiske reaktioner.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre anti-kobber stoffer

Der er lavet pharmakodynamiske studier i patienter med Wilson´s sygdom, hvor der er givet Wilzin (50 mg tre gange dagligt) og askorbinsyre (1 g daglig), penicillamin (250 mg fire gange dagligt), og trientin (250 mg fire gange dagligt). Der blev ikke set nogen signifikant overordnet effekt på kobberbalancen, selvom der var en mild interaktion mellem zink og chelaterne (penicillamin og trientin), der kunne ses som en mindre fækal men øget urinudskillelse af kobber sammenlignet med zink alene. I et vist omfang skyldes det formentligt en kompleksbinding af zink til chelatet, og dermed en reduktion i effekt af begge aktive substanser.

Når en patient skifter fra en chelatbehandling til Wilzin vedligeholdelsesbehandling, skal chelatbehandlingen forsættes som samtidig behandling i 2-3 uger, idet det er den tid det tager for at zinkbehandlingen at inducere en maksimal metallothionein induktion og en fuldstændig blokering af kobber absorptionen. Der skal gå mindst 1 time imellem indtagelse af chelatbehandlingen og Wilzin.

Andre lægemidler

Absorptionen af zink kan blive reduceret af jern og calcium tilskud, tetracycliner og forbindelser, der indeholder phosphor, mens zink kan reducere absorptionen af jern, tetracycliner og flouroquinoloner.

Mad

Undersøgelser, hvor mad er blevet givet samtidig med zink til raske forsøgspersoner, viser at absorptionen forsinkes signifikant af mange fødevarer (herunder brød, hårdkogte æg, kaffe og mælk). Indholdsstoffer i mad, f.eks. fytater og fibre, binder zink og forhindre det i at trænge ind i de intestitielle celle. Det synes dog som protein giver den mindste påvirkning.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet

Data om et begrænset antal eksponerede graviditeter hos kvinder med Wilson´s sygdom, giver ikke nogen indikation om fosterskader eller skader på den gravide. Der er rapporteret fire aborter og to misdannelser (mikrocephali og korrigerbar hjertefejl) ud af 42 graviditeter.

Dyreforsøg med forskellige zinksalte viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det er meget vigtigt at gravide med Wilsons´s sygdom fortsætter deres behandling under graviditeten. Lægen bør beslutte, hvilken behandling der bør anvendes, chelatbehandling eller zink. Det er nødvendigt med en dosisjustering for at sikre at fostret ikke kommer til at få kobbermangel, og derfor er en tæt overvågning af patienten obligatorisk.

Amning

Zinkinduceret kobber mangel kan forekomme hos ammende børn, da zink udskilles i modermælken. Amning bør derfor undgås i løbet af en Wilzinbehandling.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

De rapporterede bivirkninger er listet efter systemorganklasse og hyppighed nedenfor. Hyppighederne defineres: meget almindelige (≥1/10), almindelige (≥1/100 til<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Bivirkninger

 

 

 

 

Sygdomme i blod og lymfesystemet

usædvanlige:

Sideroblastisk anæmi; leukopeni

Gastrointestinale sygdomme

Almindelige:

Gastrisk irritation

Undersøgelser

Almindelige:

Forhøjet amylase, lipase og basisk

 

 

fosfatase i blodet

Anæmi kan være mikro-, normo- eller makrocystisk og forbindes ofte med leukopeni. En undersøgelse af knoglemarven afslører sædvanligvis en karakteristisk ”ringet sideroblast” (dvs. udvikling af røde blodceller, der indeholder jernberigede paranukleare mitochondrier). Det kan være en tidlig manifestation af kobbermangel og normaliseres hurtigt efter en reduktion af zinkdosis. Men det skal adskilles fra hæmeolytiske anæmi, der hyppigt forekommer, når der er et forhøjet serum frit kobber i en ukontrolleret Wilson´s sygdom.

Den mest almindelige bivirkning er gastrisk irritation. Det er normalt værst i forbindelse med den første morgendosis og forsvinder efter et par dages behandling. Symptomerne kan lettes ved at udskyde den første dosis til op på formiddagen eller ved at indtage dosis sammen med lidt protein.

Der kan forekomme forhøjede værdier af basisk phosphatase, amylase og lipase efter få ugers behandling, men niveauerne normaliseres efter 1-2 års behandling.

4.9 Overdosering

Der er rapporteret tre tilfælde af akut, oral overdosering med zinksalte (sulfater eller gluconater) i litteraturen. Hos en 35 årig kvinde indtrådte døden på femte dagen efter indtagelse af 6 g zink

(40 gange den anbefalede terapeutiske dosis), og skyldtes nyresvigt og hæmorragisk pankreatit med hyperglyaemisk koma. Bortset fra opkast, gav den samme dosis gav ikke symptomer hos en yngre person, der blev behandlet med en fuld maveskylning. Andre yngre personer, der havde indtaget 4 g zink havde et serum zink niveau på ca. 50 mg/l efter 5 timer og oplevede kun alvorlig kvalme, opkastning og svimmelhed.

Behandlingen af en overdosering bør være en maveudskylning eller ved at inducere opkastning så hurtigt som muligt for derved at fjerne uabsorberet zink. Hvis plasma zink niveauerne er markant forhøjede (>10 mg/l), så bør en tungmetal chelatbehandling overvejes.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Lidelser i fordøjelsesorganer og stofskifte, andre midler, ATC- kode: A16AX05.

Wilsons´s sygdom (hepatolentikulær degeneration) er en autosomal resseciv metabolisk defekt i leverens udskillelse af kobber i galden. Ophobning af kobber i leveren fører til en hepatocellulær skade og eventuelt til cirrose. Der vil blive frigivet kobber til blodet, når leverens kapacitet til at ophobe kobber er overskredet, og det optages i extra-hepatiske områder som i hjernen. Det fører til motoriske forstyrrelser og til psykiatriske manifestationer. Klinisk udviser patienterne symptomer som overvejende er hepatiske, neurologisk og psykiatriske.

Den aktive enhed i zinkacetatdihydrat er zinks kation, der blokerer for tarmenes absorption af kobber fra føden og for re-absorptionen af den endogene udskilte kobber. Zink inducerer dannelsen af metallothionein i enterocytterne, et protein der binder kobber og derved forhindrer at det transporteres over i blodet. Det bundne kobber bliver elimineret i afføringen når tarmcellerne afsondres.

De farmakodynamiske undersøgelser af kobbermetabolismen i patienter med Wilson´s sygdom, omfatter bestemmelse af netto balancen og radioaktivt mærket kobber optagelse. En daglig dosis på 150 mg Wilzin fordelt på tre administrationer viste at have en signifikant effekt på at reduktion af kobber absorptionen og induktion af en negativ kobberbalance.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Pharmakokinetiske vurderinger, der er baseret på blodets niveau af zink giver ikke værdifuld information om zinks biotilgængelighed, på det sted, hvor det virker, idet zinks virkningsmekanisme er en effekt af kobbers optagelse i tarmens celler.

Zink absorberes fra tyndtarmen og absorptionskinetikken indikerer at der er en mætningstendens ved dosisøgning. Fraktionel zinkabsorption er negativt korreleret med zinkoptagelsen. Med en normal kost, varierer det fra 30 – 60% (7-15 mg/dag) og falder til 7% med en farmakologisk dosis på

100 mg/dag.

I blodet er ca. 80% af det absorberede zink fordelt i erythrocytterne og med den det meste af det overskyde bundet til albumin eller andre plasmaproteiner. Lever et hovedlageret for zink og leverens niveau af zink øges i løbet af en vedligeholdelsesbehandling med zink.

I raske forsøgspersoner er plasmahalveringstiden for zink ca. 1 time efter en dosis på 45 mg. Eliminationen af zink sker primært ved fækal udskillelse og relativt beskedent ved urin og sved. Den fækale udskillelse skyldes overvejende passagen af uabsorberet zink, men skyldes også endogen intestinel sekretion.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der er gennemført prækliniske studier med zinkacetat og andre zinksalte. De farmakologiske og toksikologiske data, der er tilgængelige, viser en stor lighed imellem zinksaltene og imellem dyrespecies.

Den orale LD50 er ca. 300 mg zink/kg kropsvægt (ca. 100 til 150 gange den menneskelige terapeutiske dosis). Gentagen-dosis toksicitets studier har vist at NOEL (Niveauet for Ingen Observeret Effekt) er ca. 95 mg zink/kg kropsvægt (ca. 48 gange den humane terapeutiske dosis). Dokumentationsmængden fra både in vitro og in vivo undersøgelser peger på at zink ikke har nogen klinisk relevant genotoxisk aktivitet.

Reproduktionsstudier, der er gennemført med forskellige zinksalte, viste ikke nogen klinisk relevante tegn på embryotoksicitet, foetaltoksicitet eller teratogenicitet.

Der er ikke lavet et traditionelt carciogenitetsstudie med zinkacetatdihydrat.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Kapselindhold

Majsstivelse

Magnesiumstearat

Kapsel

Gelatine

Titandioxid (E171)

Sunset yellow FCF (E110)

Prægning

Sort jernoxid (E172)

Shellac

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.6Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvide HDPE beholdere, der har en polypropylen og HDPE lukning og indeholder fyld (bomuldstot). Hver beholder indeholder 250 kapsler.

6.6 Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Frankrig

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/286/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13 oktober 2004

Dato for sidste fornyelse: 13 oktober 2009

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet