Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Produktresumé - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnXadago
ATC-kodeN04B
Indholdsstofsafinamide methanesulfonate
ProducentZambon SpA

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Xadago 50 mg filmovertrukne tabletter

Xadago 100 mg filmovertrukne tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Xadago 50 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder safinamid methansulfonat svarende til 50 mg safinamid

Xadago 100 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder safinamid methansulfonat svarende til 100 mg safinamid

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet)

Xadago 50 mg filmovertrukne tabletter

Orange til kobberfarvet, rund, bikonkav, filmovertrukket tablet på 7 mm diameter med metallisk glans, præget med styrken ”50” på den ene side af tabletten.

Xadago 100 mg filmovertrukne tabletter

Orange til kobberfarvet, rund, bikonkav, filmovertrukket tablet på 9 mm diameter med metallisk glans, præget med styrken ”100” på den ene side af tabletten.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1.Terapeutiske indikationer

Xadago er indiceret til behandling af voksne patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (PD), som tillægsbehandling til en stabil dosis levodopa (L-dopa) alene eller i kombination med andre lægemidler mod PD hos fluktuerende patienter i mellemfasen eller den senere fase.

4.2Dosering og administration

Dosering

Behandling med Xadago bør påbegyndes med 50 mg om dagen. Denne daglige dosis kan øges til 100 mg/dag alt efter individuelt klinisk behov.

Hvis en dosis udelades, skal næste dosis tages på sædvanlig tid den efterfølgende dag.

Ældre

Der kræves ingen dosisændring til ældre patienter.

Der er begrænset erfaring med brug af safinamid hos patienter over 75 år.

Nedsat leverfunktion

Brug af Xadago er kontraindiceret hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med let nedsat leverfunktion. Den lavere dosis på 50 mg/dag anbefales til patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hvis patientens tilstand forværres fra moderat til svært nedsat leverfunktion, skal Xadago seponeres (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatriske population

Safinamids sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Xadago skal tages oralt.

Xadago skal tages med vand.

Xadago kan tages med eller uden mad.

4.3.Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Samtidig behandling med andre monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig behandling med petidin (se pkt. 4.4 og 4.5).

Bruges til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2.).

Bruges til patienter med albinisme, retinal degeneration, uveitis, arvelig retinopati eller alvorlig progressiv diabetisk retinopati (se pkt. 4.4 og 5.3).

4.4.Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generel advarsel

Generelt kan Xadago anvendes med selektive serotonin genoptagningshæmmere (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) ved den lavest effektive dosis med forsigtighed over for serotoninerge symptomer. Især bør samtidig brug af Xadago og fluoxetin eller fluvoxamin undgås eller, hvis samtidig behandling er nødvendig, bør disse lægemidler anvendes i lave doser (se pkt. 4.5.). En udvaskningsperiode svarende til 5 halveringstider af tidligere anvend SSRI, , bør overvejes før opstart af behandling med Xadago.

Der skal gå mindst 7 dage mellem seponering af Xadago og opstart af behandling med MAO- hæmmere eller petidin (se pkt. 4.3 og 4.5).

Nedsat leverfunktion

Der bør udvises forsigtighed, når behandling med Xadago initieres hos patienter med moderat nedsat leverfunktion. Hvis patientens tilstand forværres fra moderat til svært nedsat leverfunktion, skal behandling med Xadago seponeres (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Risiko for nethindedegeneration hos patienter med nuværende/tidligere nethindesygdom

Xadago bør ikke gives til patienter med oftalmologisk historie, som kan medfører øget risiko for potentielle nethinde-effekter (f.eks. albinopatienter, anamnese med arvelig nethindesygdom, retinitis pigmentosa, eventuelt aktiv retinopati eller uveitis), se pkt. 4.3 og 5.3.

Impuls-kontrolforstyrrelser

Der kan opstå impuls-kontrolforstyrrelser hos patienter, der behandles med dopamin-agonister og/eller dopaminerge behandlinger. Der har også været observationer af impuls-kontrolforstyrrelser med andre MAO-hæmmere. Behandling med safinamid er ikke forbundet med øget forekomst af impuls- kontrolforstyrrelser.

Patienter og plejere bør gøres opmærksomme på de adfærds-symptomer ved impuls- kontrolforstyrrelser, der er observeret hos patienter, der behandles med MAO-hæmmere, inklusive tilfælde af tvangshandlinger, tvangstanker, patologisk gambling, øget libido, hyperseksualitet, impulsiv opførsel og kompulsiv købe- eller forbrugsadfærd.

Dopaminerge bivirkninger

Safinamid anvendt som et supplement til levodopa kan forstærke bivirkningerne ved levodopa, og præ-eksisterende dyskinesi kan forværres, hvilket kan kræve nedsættelse af levodopa. Denne virkning sås ikke, når safiamid blev brugt som et supplement til dopamin-agonister hos patienter med tidligt stadium af PD.

4.5.Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In vivo og in vitro farmakodynamisk interaktion mellem lægemidler

MAO-hæmmere og petidin

Xadago må ikke gives sammen med andre MAO-hæmmere (herunder moclobemid), da der kan være risiko for ikke-selektiv MAO-hæmning, der kan føre til en hypertensiv krise (se pkt. 4.3).

Der er indberettet alvorlige bivirkninger ved samtidig anvendelse af petidin og MAO-hæmmere. Da dette kan være en klasse-effekt, er samtidig administration af Xadago og petidin kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Der har været indberetninger om lægemiddelinteraktioner ved samtidig brug af MAO-hæmmere og sympatomimetiske lægemidler. I betragtning af den MAO-hæmmende virkning af safinamid skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af Xadago og sympatomimetika, som dem, der findes i nasale og orale dekongestanter eller lægemidler mod forkølelse, som indeholder efedrin eller pseudoefedrin (se pkt. 4.4).

Dextromethorphan

Der har været indberetninger om lægemiddelinteraktioner ved samtidig brug af dextromethorphan og ikke-selektive MAO-hæmmere. I betragtning af den MAO-hæmmende virkning af safinamid frarådes samtidig administration af Xadago og dextromethorphan, eller hvis samtidig behandling er nødvendig, skal der udvises forsigtighed (se pkt. 4.4).

Antidepressiva

Samtidig brug af Xadago og fluoxetin eller fluvoxamin bør undgås (se pkt. 4.4). Denne forholdsregel er baseret på forekomsten af alvorlige reaktioner (f.eks. serotonin syndrom), selvom det er sjældent, at det er sket, når SSRI og dextromethorphan har været anvendt sammen med MAO-hæmmere. Hvis det er nødvendigt, bør samtidig brug af disse lægemidler ske med den laveste effektive dosis. En udvaskningsperiode svarende til 5 halveringstider af tidligere anvend SSRI bør overvejes før behandling med Xadago.

Der har været indberettet alvorlige bivirkninger ved samtidig brug af selektive serotonin genoptagningshæmmere (SSRI), serotonin norepinefrin genoptagningshæmmere (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricykliske/tetracykliske antidepressiva og MAO-hæmmere (se pkt. 4.4). I betragtning af den selektive og reversible MAO-B-hæmmende

aktivitet af safinamid, kan antidepressiva administreres, men bør anvendes ved den laveste nødvendige dosis.

Tyramin/safinamid interaktion

Resultaterne fra en eksponeringsstudie med intravenøs administration og to korte studier med oral administration af tyramin, såvel som resultaterne fra hjemmeovervågning af blodtryk efter måltider under kronisk dosering i to terapeutiske studier af PD-patienter, påviste ikke nogen klinisk signifikant stigning i blodtrykket. Tre terapeutiske studier udført på PD-patienter uden nogen tyramin-restriktion påviste heller ikke tegn på potensering af tyramin. Xadago kan dermed trygt anvendes uden diætmæssige tyraminrestriktioner.

In vivo og in vitro farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner

Der var ingen effekt på clearance af safinamid hos patienter med PD, som fik safinamid som supplement til kronisk L-dopa og/eller DA-agonister, og behandling med safinamid ændrede ikke den farmakokinetiske profil af samtidigt administreret L-dopa.

Et in vivo lægemiddelinteraktionsstudie, som blev gennemført med ketoconazol, viste ingen klinisk signifikant effekt på niveauerne af safinamid. Humanstudier med interaktionen mellem safinamid og CYP1A2 og CYP3A4-substrater (koffein og midazolam), viste ingen klinisk signifikant effekt på safinamids farmakologiske profil. Dette er i overensstemmelse med resultaterne af in vitro testen, der ingen meningsfuld CYP-induktion eller hæmning af safinamid observeredes og det blev vist at CYP- enzymer spiller en mindre rolle i biotransformation af safinamid (se pkt. 5.2).

Safinamid kan hæmme BCRP forbigående in vitro. I et lægemiddelinteraktionsstudie med diclofenac hos mennesker observeredes ingen signifikant interaktion. Derfor er det ikke nødvendigt at tage forholdsregler, når safinamid tages sammen med lægemidler, som er BCRP-substrater (f.eks. pitavastatin, pravastatin, ciprofloxacin, methotrexat, topotecan, diclofenac og glibenclamid).

Safinamid udskilles næsten udelukkende via metabolisering, overvejende af amidaser med høj kapacitet, som endnu ikke er karakteriseret. Safinamid udskilles hovedsagelig i urinen. I humane levermikrosomer (HLM) synes N-dealkyliseringstrinnet at blive katalyseret af CYP3A4, da safinamid- clearance i HLM blev hæmmet 90 % af ketoconazol. Der er på nuværende tidspunkt ingen markedsførte lægemidler, som man ved kan forårsage klinisk signifikant lægemiddelinteraktion via hæmning eller induktion af amidase-enzymer.

Safinamide hæmmer OCT1 in vitro ved klinisk relevante portal vene koncentrationer. Derfor er forsigtighed nødvendig når safinamide indtages samtidig med lægemidler som er OTC1 substrater, og som har en tmax sammenlignelig med safinamide (2 timer) (f.eks. metformin, aciclovir, ganciclovir), da det kan øge eksponeringen for disse substrater.

Metabolit NW-1153 er substrat for OAT3 ved klinisk relevante koncentrationer.

Lægemidler, der er OAT3-hæmmere, kan reducere clearance af NW-1153, når de gives samtidigt med safinamid. Det kan med andre ord øge dets systemiske eksponering. NW-1153 har en lav systemisk eksponering (1/10 af safinamid). Denne potentielle øgning er højst sandsynligt ikke klinisk relevant, da NW-1153, det første produkt i metaboliseringsvejen, omdannes yderligere til sekundære og tertiære metabolitter.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Xadago bør ikke gives til fertile kvinder, medmindre der bruges tilstrækkelig prævention.

Graviditet

Der foreligger inden kliniske data for safinamid om eksponerede graviditeter. Dyrestudier har vist bivirkninger, når de udsættes for safinamid under graviditet eller amning (se pkt. 5.3). Fertile kvinder bør rådes til ikke at blive gravide under safinamid-behandling. Xadago bør ikke gives under graviditet.

Amning

Safinamid forventes at blive udskilt i mælken, idet der er observeret bivirkninger hos rotteunger, som blev eksponeret via mælk (se pkt. 5.3). En risiko for det diende barn kan ikke udelukkes. Xadago bør ikke gives til ammende kvinder.

Fertilitet

Dyrestudier viser, at behandling med safinamid er forbundet med bivirkninger på hunrotters reproduktive ydeevne og sædkvalitet. Fertiliteten hos hanrotter påvirkes ikke (se pkt. 5.3).

4.7.Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Xadago påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter bør dog advares mod at betjene farlige maskiner herunder motorkøretøjer, indtil de er rimeligt sikre på, at Xadago ikke påvirker dem negativt.

4.8.Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Xadagos overordnede sikkerhedsprofil er baseret på det kliniske udviklingsprogram, der er udført på mere end 3000 individer, hvoraf mere end 500 var i behandling i mere end 2 år.

Alvorlige bivirkninger er kendt ved samtidig brug af SSRI´er, SNRI´er, tricykliske/tetracykliske antidepressiva og MAO-hæmmere, som hypertensiv krise (højt blodtryk, kollaps), malignt neuroleptika-syndrom (forvirring, svedtedens, muskelstivhed, hypertermi, øget CPK), serotoninsyndrom (forvirring, hypertension, muskelstivhed, hallucinationer), hypotension. Med MAO- hæmmere er der blevet rapporteret om lægemiddelinteraktioner med samtidig anvendelse af sympatomimetiske lægemidler.

Impulskontrolforstyrrelser: Ludomani, øget kønsdrift, hyperseksualitet, købetrang, overspisning og anden tvangsspisning kan opstå hos patienter behandlet med dopaminagonister og/eller andre dopaminerge behandlinger.

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel inkluderer alle bivirkninger i kliniske studier, hvor bivirkningerne anses for at være relaterede.

Bivirkningerne er opdelt efter hyppighed med følgende konvention: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

Infektioner og

 

 

Urinvejsinfektion

Bronkopneumoni,

parasitære

 

 

 

byld,

sygdomme

 

 

 

næsesvælgrumskatar,

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

 

pyodermia,

 

 

 

 

rhinitis,

 

 

 

 

tandinfektion,

 

 

 

 

virusinfektion

Benigne, maligne og

 

 

Basalcellekræft

Acrochordon,

uspecificerede

 

 

 

melanocytisk nævus,

tumorer (inkl.cyster

 

 

 

basalcellepapillom,

og polypper)

 

 

 

hudpapillom

Blod- og

 

 

Blodmangel,

Eosinofili,

lymfesystem

 

 

leukopeni,

lymfopeni

 

 

 

erytrocytabnormitet

 

Metabolisme og

 

 

Nedsat appetit,

Kakesi,

ernæring

 

 

hypertriglyceridæmi,

hyperkaliæmi

 

 

 

øget appetit,

 

 

 

 

hyperkolesterolemi,

 

 

 

 

hyperglykæmi

 

Psykiske

 

Søvnløshed

Hallucinationer,

Kompulsive

forstyrrelser

 

 

depression, anormale

symptomer, delirium,

 

 

 

drømme, angst,

desorientering,

 

 

 

forvirringstilstand,

illusion,

 

 

 

påvirkning af labilitet,

impulshandlinger,

 

 

 

øget kønsdrift,

manglende sexlyst,

 

 

 

sindslidelse,

tvangstanker,

 

 

 

rastløshed, søvnlidelse

paranoia, præmatur

 

 

 

 

ejakulation,

 

 

 

 

søvnanfald,

 

 

 

 

social angst,

 

 

 

 

selvmordstanker

Nervesystemet

 

Bevægeforst

Paræstesi,

Abnormal

 

 

yrrelser,

balancesygdomme,

koordinationsevne,

 

 

somnolens,

hypoæstesi,

opmærksomhedsforsty

 

 

svimmelhed,

dystoni,

rrelse,

 

 

hovedpine,

gener i hovedet,

smagsforstyrrelse,

 

 

Parkinsons

dysartri,

hyporefleksi,

 

 

sygdom

besvimelse,

radikulær smerte, uro i

 

 

 

kognitiv forstyrrelse

benene, bedøvelse

Øjne

 

Grå stær

Sløret syn, skotom,

Svagsynethed,

 

 

 

dobbeltsyn, lysskyhed,

kromatopsi,

 

 

 

nethindesygdomme,

diabetisk øjensygdom,

 

 

 

øjenkatar, grøn stær

rødsyn,

 

 

 

 

øjenblødning,

 

 

 

 

øjensmerter,

 

 

 

 

øjenlågsødem,

 

 

 

 

langsynethed,

 

 

 

 

hornhindebetændelse,

 

 

 

 

forøget tåresekretion,

 

 

 

 

natteblindhed,

 

 

 

 

optisk ødem,

 

 

 

 

presbyopi,

 

 

 

 

skelen

Øre og labyrint

 

 

Svimmelhed

 

Hjerte

 

 

Hjertebanken,

Hjerteinfarkt

 

 

 

takykardi,

 

 

 

 

bradykardi, arytmi

 

Vaskulære

 

Ortostatisk

Hypertension,

Arteriespasme,

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

sygdomme

 

hypotension

hypotension,

åreforkalkning,

 

 

 

åreknuder

hypertensiv krise

Luftveje, thorax og

 

 

Hoste, dyspnø,

Bronkospasme,

mediastinum

 

 

rhinorrhoea

dysfoni, smerter i

 

 

 

 

orapharynx, spasmer i

 

 

 

 

oropharynx

Mave-tarm-kanalen

 

Kvalme

Forstoppelse,

Mavesår,

 

 

 

dyspepsi, opkastning,

opkastningsfornemmel

 

 

 

tør mund, diarré,

ser,

 

 

 

mavesmerter, gastritis,

øvre mave-tarm-

 

 

 

flatulens, oppustethed,

blødning

 

 

 

spytudskillelse,

 

 

 

 

gastroøsofageal

 

 

 

 

reflukssygdom, aftøs

 

 

 

 

stomatitis

 

Lever og galdeveje

 

 

 

Gulsot

Hud og subkutane

 

 

Svedtendens, diffus

Alopeci,

væv

 

 

kløe, lysfølsomme

blærer,

 

 

 

reaktioner, hudrødme

kontaktdermatitis,

 

 

 

 

dermatose,

 

 

 

 

blodudtrædning,

 

 

 

 

aktinisk keratose,

 

 

 

 

nattesved,

 

 

 

 

hudsmerte,

 

 

 

 

pigmenteringssygdom,

 

 

 

 

psoriasis,

 

 

 

 

arp

Knogler, led,

 

 

Rygsmerter,

Morbus Bechterew

muskler og

 

 

ledsmerter,

(spondylitis

bindevæv

 

 

muskelsammentræknin

ankylopoietica),

 

 

 

ger, muskelstivhed,

lændesmerte, hævelser

 

 

 

ekstremitetsmerter,

i leddene,

 

 

 

muskelslaphed,

muskuloskeletale

 

 

 

tunghedsfølelse

smerter myalgi,

 

 

 

 

nakkesmerter,

 

 

 

 

artrose, synovialcyste

Nyrer og urinveje

 

 

Natlig vandladning,

Imperiøs

 

 

 

vandladningsbesvær

vandladningstrang,

 

 

 

 

polyuri,

 

 

 

 

pyuri,

 

 

 

 

tøven ved urinering

Det reproduktive

 

 

Erektil dysfunktion

Prostatahyperlapsi,

system og mammae

 

 

 

brystlidelse,

 

 

 

 

brystsmerter

Almene symptomer

 

 

Træthed, asteni,

Nedsat

og reaktioner på

 

 

gangforstyrrelser,

lægemiddeleffekt,

administrationsstedet

 

 

perifert ødem, smerter,

lægemiddeltolerance,

 

 

 

varmefølelse

kuldefølelse,

 

 

 

 

utilpashed,

 

 

 

 

pyreksi, xerose

Undersøgelser

 

 

Vægttab, vægtstigning,

Fald i kalciumindhold

 

 

 

øget blod-kreatin-

i blodet,

 

 

 

fosfokinase, forøget

fald i kaliumindhold i

 

 

 

antal blodtriglycerider,

blodet,

 

 

 

stigning i blodsukker,

fald i kolestorol i

Systemorganklasse

Meget

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

 

almindelig

 

 

 

 

 

 

øget blod i urinen,

blodet,

 

 

 

forøget alkalisk

forhøjet

 

 

 

fosfatase i blodet,

kropstemperatur,

 

 

 

forhøjet

hjertemislyd,

 

 

 

plasmakuldioxid,

abnormal hjerte-

 

 

 

forhøjet kreatinin i

stress-test,

 

 

 

blodet, forlænget

lavere hæmatokrit,

 

 

 

elektrokardiogram QT,

lavere hæmoglobin,

 

 

 

abnormal

lavere internationalt

 

 

 

leverfunktionstest,

normaliseret ratio,

 

 

 

abnormal urinanalyse,

lavere lymfocyttal,

 

 

 

stigning i blodtryk,

lavere trombocyttal,

 

 

 

fald i blodtryk,

forhøjet lavdensitet-

 

 

 

abnormale

lipoprotein

 

 

 

øjensymptomprocedur

 

 

 

 

er

 

Traumer,

 

Fald

Knoglebrud i foden

Kvæstelse,

forgiftninger og

 

 

 

fedtemboli,

behandlingskomplik

 

 

 

kranietraume,

ationer

 

 

 

mundlæsion,

 

 

 

 

knoglelæsion

Sociale forhold

 

 

 

Hasardspil

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Dyskinesi var den mest almindelige bivirkning, der blev indrapporteret hos patienter behandlet med safinamid sammen med L-dopa alene eller sammen med andre PD-behandlinger. Dyskinesi opstod tidligt i behandlingen, blev vurderet som "alvorlig", førte til afbrydelse hos meget få patienter (ca.

1,5 %), og krævede ikke reduktion af dosis hos nogen patienter.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9.Overdosering

Hos en patient, der mistænkes for at have taget mere end den daglige ordinerede dosis på 100 mg i en måned, blev der indberettet symptomer på forvirring, søvnighed, glemsomhed og forstørrede pupiller. Disse symptomer forsvandt ved seponering af lægemidlet, uden mén.

Det forventede mønster af hændelser eller symptomer efter forsætlig eller utilsigtet overdosering med Xadago vil være dem, som relaterer til den farmakodynamiske profil: MAO-B-hæmning med aktivitetsafhængig hæmning af Na+-kanaler. Symptomerne på en overdreven MAO-B-hæmning (forøgelse i dopamin-niveau), kan omfatte hypertension, postural hypotension, hallucinationer, agitation, kvalme, opkastning og dyskinesi.

Der er ingen kendt modgift mod safinamid eller nogen specifik behandling for safinamid-overdosering. Hvis der sker en betydelig overdosering, bør Xadago-behandlingen seponeres, og understøttende behandling bør administreres som klinisk indiceret.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1.Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiparkinsonmiddel, monoaminooxidase-B-hæmmer. ATC-kode: N04BD03

Virkningsmekanisme

Safinamid virker gennem både dopaminerge og ikke-dopaminerge virkningsmekanismer. Safinamid er en højst selektiv og reversibel MAO-B-hæmmer, der forårsager en stigning i ekstracellulære niveauer af dopamin i striatum. Safinamid er forbundet med tilstandsafhængig hæmning af spændingsstyrede natriumkanaler (Na+) og modulation af stimuleret frigivelse af glutamat. Det er ikke påvist i hvor høj grad den ikke-dopaminerge effekt bidrager til den overordnede effekt.

Farmakodynamisk virkning

Farmakokinetiske populationsmodeller udviklet fra studier med patienter med Parkinsons sygdom viser, at de farmakokinetiske og farmakodynamiske effekter af safinamid ikke var afhængige af alder, køn, vægt, nyrefunktion og eksponering for levodopa, hvilket indikerer, at der ikke kræves dosisjustering på baggrund af disse variable.

Samlede analyseresultater af bivirkningsdata fra placebo-kontrollerede studier med patienter med Parkinsons sygdom tyder på, at samtidig administration af safinamid sammen med en bred kategori af almindeligt anvendte lægemidler i denne patientgruppe (antihypertensiva, beta-blokkere, kolesterolsænkende, ikke-steroide anti-inflammatoriske, protonpumpe-hæmmere, antidepressiva, etc.) ikke var forbundet med en øget risiko for bivirkninger. Studierne er ikke stratificerede for co- medicinering, og ingen randomiserede interaktionsstudier er foretaget for disse lægemidler.

Klinisk virkning

Undersøgelse af PD-patienter i mellemfasen eller den senere fase

Virkningen af Xadago som tillægsbehandling i mellemfasen eller den senere fase af PD (late-stage PD, LSPD) hos patienter med motoriske fluktuationer, der på nuværende tidspunkt behandles med L-dopa alene eller i kombination med andre PD-lægemidler, blev evalueret i to dobbeltblindede placebo- kontrollerede studier: Studie SETTLE (studie 27919; 50-100 mg/dag i 24 uger) og studie 016/018 (50 og 100 mg/dag i 2 år, dobbeltblindet placebo-kontrolleret studier).

Den primære virkningsparameter var ændringen fra udgangspunktet til endepunktet i ‘ON tid uden generende dyskinesi’.

Sekundær virkningsparameter inkluderer OFF tid, UPDRS ll og lll (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (samlet vurderingsskema for Parkinson) - pkt. ll og lll), og CGI-C (Clinical Global Impression of Change).

Både SETTLE- og 016/018-studierne viste signifikant bedre resultater med safinamid sammenlignet med placebo, med måldosis på 50 og 100 mg/dag for den primære og de valgte sekundære virkningsvariable, som opsummeret i tabellen nedenfor. Virkningen på ON tid fortsatte ved slutningen af den 24-måneder lange dobbeltblindede behandlingsperiode for begge safinamid-doser sammenlignet med placebo.

Undersøgelse

 

 

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 uger)

 

 

 

(2 år)

 

(24 uger)

Dosis (mg/dag) (a)

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Randomiseret

 

 

 

Alder (år) (b)

59,4

 

60,1

 

60,1

59,4

 

60,1

60,1

62,1

61,7 (9,0)

 

(9,5)

 

(9,7)

 

(9,2)

(9,5)

 

(9,7)

(9,2)

(9,0)

 

 

 

 

 

PD varighed (år) (b)

8,4

 

7,9

 

8,2

8,4

 

7,9

8,2

9,0

8,9 (4,4)

 

(3,8)

 

(3,9)

 

(3,8)

(3,8)

 

(3,9)

(3,8)

(4,9)

 

 

 

 

 

Undersøgelse

 

 

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

 

(24 uger)

 

 

(2 år)

 

(24 uger)

Dosis (mg/dag) (a)

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ON tid uden generende dyskinesi (timer) (c)

 

 

 

 

 

 

 

Udgangspunkt (b)

9,3

 

9,4

 

9,6

9,3

 

9,4

9,6

9,1

9,3 (2,4)

 

(2,2)

 

(2,2)

 

(2,5)

(2,2)

 

(2,2)

(2,5)

(2,5)

 

 

 

 

 

LSM forandring (SE)

0,5

 

1,0

 

1,2

0,8

 

1,4

1,5

0,6

1,4 (0,1)

 

(0,2)

 

(0,2)

 

(0,2)

(0,2)

 

(0,2)

(0,2)

(0,1)

 

 

 

 

 

LS Diff vs placebo

 

 

0,5

 

0,7

 

 

0,6

0,7

 

0,9

 

 

 

[0,1,

 

[0,3,

 

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

95 % CI

 

 

0,9]

 

1,0]

 

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

 

 

 

p-værdi

 

 

0,0054

 

0,0002

 

 

0,0110

0,0028

 

<0,0001

OFF tid (timer) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udgangspunkt (b)

5,3

 

5,2

 

5,2

5,3

 

5,2

5,2

5,4

5,3 (2,0)

 

(2,1)

 

(2,0)

 

(2,2)

(2,1)

 

(2,2)

(2,1)

(2,0)

 

 

 

 

 

LSM forandring (SE)

-0,8

 

-1,4

 

-1,5

-1,0

 

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

 

(0,20)

 

(0,20)

 

(0,20)

(0,20)

 

(0,19)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

LS Diff vs placebo

 

 

-0,6

 

-0,7

 

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

 

 

 

[-0,9,

 

[-1,0,

 

 

[-0,8,

[-0,9,

 

[-1,3,

95 % CI

 

 

-0,3]

 

-0,4]

 

 

-0,2]

-0,3]

 

-0,7]

p-værdi

 

 

0,0002

 

<0,0001

 

 

0,0028

0,0003

 

<0,0001

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udgangspunkt (b)

28,6

 

27,3

 

28,4

28,6

 

27,3

28,4

23,0

22,3

 

(12,0)

 

(12,8)

 

(13,5)

(12,0)

 

(12,8)

(13,5)

(12,8)

(11,8)

LSM forandring (SE)

-4,5

 

-6,1

 

-6,8

-4,4

 

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

 

(0,83)

 

(0,82)

 

(0,82)

(0,85)

 

(0,84)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

LS Diff vs placebo

 

 

-1,6

 

-2,3

 

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

 

 

 

[-3,0,

 

[-3,7,

 

 

[-2,6,

[-3,5,

 

[-1,8,

95 % CI

 

 

-0,2]

 

-0,9]

 

 

0,2]

-0,6]

 

0,0]

p-værdi

 

 

0,0207

 

0,0010

 

 

0,0939

0,0047

 

0,0514

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Udgangspunkt (b)

12,2

 

11,8

 

12,1

12,2

 

11,8

12,1

10,4

10,0 (5,6)

 

(5,9)

 

(5,7)

 

(5,9)

(5,9)

 

(5,7)

(5,9)

(6,3)

 

 

 

 

 

LSM forandring (SE)

-1,2

 

-1,9

 

-2,3

-1,4

 

-2,0

-2,5

-0,8

-1,2 (0,2)

 

(0,4)

 

(0,4)

 

(0,4)

(0,3)

 

(0,3)

(0,3)

(0,2)

 

 

 

 

 

LS Diff vs placebo

 

 

-0,7

 

-1,1

 

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

 

 

 

[-1,3, -

[-1,7, -

 

 

[-1,3,

[-1,8, -

 

[-0,9,

95 % CI

 

 

0,0]

 

0,5]

 

 

0,0]

0,4]

 

0,0]

p-værdi

 

 

0,0367

 

0,0007

 

 

0,0676

0,0010

 

0,0564

Respondent-analyse (post-hoc) (e) n(%)

 

 

 

 

 

 

 

ON tid øgning ≥60

 

 

 

minutter

(43,9)

 

(54,8)

 

(56,0)

(47,2)

 

(57,6)

(54,2)

(42,5)

(56,3)

p-værdi

 

 

0,0233

 

0,0122

 

 

0,0308

0,1481

 

0,0013

≥60 minutters øgning ON

 

 

 

24 (8,8)

49 (18,1)

tid og fald i OFF tid og ≥30

 

 

 

(15,1)

 

(24,0)

 

(25,9)

(13,2)

 

(19,8)

(19,4)

% forbedring UPDRS III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-værdi

 

 

0,0216

 

0,0061

 

 

0,0671

0,0827

 

0,0017

 

 

 

 

26 (9,5)

66 (24,4)

CGI-C: patienter der viser

(19,8)

 

(33,2)

 

(36,1)

(21,7)

 

(28,6)

(29,6)

stor/meget stor forbedring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Undersøgelse

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 uger)

 

 

(2 år)

 

(24 uger)

Dosis (mg/dag) (a)

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

 

 

50-100

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0017

 

0.0002

 

0,0962

0,0575

 

<0,0001

p-værdi (f)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Tilstræbt daglig dosis, (b) Gns. (SD), (c) analyse-population (mITT); MMRM model for forandring fra udgangspunkt til endepunkt inklusiv behandling, region og besøg som faste påvirkninger, og udgangspunktsværdi som en kovariant; (d) tilstræbt daglig dosis på 100 mg; (e) analyse-population (mITT): data er præsenteret som antallet (procentdel) af patienter i hver gruppe der opfylder respondent-definitionen, (f) chi-square test af sandsynlighedsratio hos behandlingsgruppen sammenlignet med placebo ved brug af en logistisk regressionsmodel med fastsat effekt for behandling og land.

SE Standardfejl, SD standardafvigelse, LSM Least Square Mean, LS Diff. Least Square Difference vs placebo

mITT population: undersøgelse 016/018 - placebo (n=212), safinamid 50 mg/dag (n=217) og 100 mg/dag (n=216), og SETTLE - placebo (n=270), safinamid 50-100 mg/dag (n=273).

Pædiatrisk population

De farmakodynamiske virkninger af safinamid er ikke blevet vurderet hos børn og unge.

5.2.Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Safinamid absorption er hurtig efter enkelt eller multipel oral dosering og nåede tmax i tidsintervallet 1,8- 2,8 timer efter dosering under faste. Den absolutte biotilgængelighed er høj (95 %), og viser, at safinamid næsten absorberes fuldstændigt efter oral administration og førstepasseringsmetabolisme er ubetydelig. Den høje absorption klassificerer safinamid som en meget gennemtrængeligt substans.

Fordeling

Fordelingsvolumen (Vss) er ca. 165 l, hvilket er 2,5 gange kroppens volumen og indikerer omfattende ekstravaskulær fordeling af safinamid. Total clearance blev bestemt til at være 4,6 l/t og klassificerer safinamid som en substans med lav clearance.

Plasmaproteinbinding af safinamid er 88-90 %

Biotransformation

Hos mennesker elimineres safinamid næsten udelukkende via metabolisering (urinudskillelse af uforandret safinamid var <10 %) hovedsageligt formidlet gennem højkapacitet-amidase, som endnu ikke er karakteriseret. In vitro-eksperimenter indikerer, at amidaser i humane hepatocytter førte til fuldstændig suppression af dannelsen af NW-1153. Amidase i blod, plasma, serum, simulerede gastriske væsker, simulerede intestinale væsker samt humant carboxyleterase hCE-1 og hCE-2 er ikke ansvarlig for biotransformationen af safinamid til NW-1153. Amidase FAAH kunne katalysere dannelsen af NW-1153 i mindre grad, og derfor er det sandsynligt, at andre amidaser er med i omdannelsen til NW-1153. Safinamids metabolisme afhænger ikke af cytochrom P450 (CYP)- baserede enzymer.

Klarlæggelse af metabolitstrukturer afslørede tre metaboliseringsveje for safinamid. Den primære vej involverer hydrolytisk oxidation af amiddelen, som fører til den primære metabolit 'safinamidsyre’ (NW-1153). Den anden vej involverer oxidativ spaltning af etherbindingen og danner O-debenzyleret safinamid’ (NW-1199). Endelig dannes N-dealkyleret syre (NW-1689) ved oxidativ spaltning af aminbinding af enten safinamid (mindre) eller den primære safinamid syremetabolit (NW-1153) (større). ‘DenN-dealkylerede syre’ (NW-1689) gennemgår konjugation med glucuronsyre og giver acylglukuronid. Ingen af disse matabolitter er farmakologisk aktive.

Safinamid ser ikke ud til signifikant at inducere eller hæmme enzymer ved klinisk relevante systemiske koncentrationer. In vitro metabolismestudier indikerer, at der ikke er induktion eller hæmning i betydelig grad af cytochrom P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A3/5 ved relevante koncentrationer (Cmax af frit safinamid 0,4 µM ved 100 mg/dag) hos mennesker. Dedikerede lægemiddelinteraktionsstudier udført med ketoconazol, L-dopa og CYP1A2- og CYP3A4-substrater (koffein og midazolam), afslørede ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken af safinamid, eller L-dopa, koffein og midazolam.

Et massebalancestudie viste, at plasma AUC0-24t med uændret 14C-safinamid udgjorde ca. 30 % af den samlede radioaktivitet AUC0-24t, hvilket indikerer en omfattende metabolisme.

Transportører

Indledende in vitro-studier har påvist, at safinamid ikke er et substrat for transportørerne P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 eller OAT2P1. Metabolit NW-1153 er ikke et substrat for OCT2 eller OAT1, men det er et substrat for OAT3. Denne interaktion har potentiale til at reducere clearance af NW-1153 og øge dets eksponering. Den systemiske eksponering af NW-1153 er dog lav (1/10 af safinamid), og da det metaboliseres til sekundære og tertiære metabolitter, er det usandsynligt, at det har nogen klinisk relevans.

Safinamid hæmmer BCRP i tyndtarmen midlertidigt (se pkt. 4.5). Ved koncentrationer på 50µM hæmmede safinamid OATP1A2 og OATP2P1. Safinamids relevante plasmakoncentrationer er betydeligt lavere, og det er derfor usandsynligt, at en interaktion med samtidigt administration af substrater af disse transportører vil have klinisk relevans. NW-1153 hæmmer ikke OCT2, MATE1 eller MATE2-K ved koncentrationer op til 5µM.

Linearitet/non-linearitet

Safinamids farmakokinetiske profil er lineær efter enkle og gentagne doser. Der blev ikke observeret nogen tidsafhængighed.

Elimination

Safinamid gennemgår næsten fuldstændig metabolisk omdannelse (<10 % af den administrerede dosis blev fundet uændret i urinen). Substansrelateret radioaktivitet udskiltes overvejende i urinen (76 %), og kun i ringe grad i fæces (1,5 %) efter 192 timer. Den terminale halveringstid af den samlede radioaktivitet var cirka 80 timer.

Eliminations halveringstiden for safinamid er 20-30 timer. Steady-state nås inden for én uge.

Patienter med nedsat leverfunktion

Safinamid-eksponering hos patienter med mild leversygdom steg marginalt (30 % i AUC), mens eksponering for patienter med moderat nedsat leverfunktion steg med cirka 80 % (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Moderat eller svært nedsat nyrefunktion ændrede ikke eksponeringen for safinamid sammenlignet med raske forsøgspersoner (se pkt. 4.2).

5.3.Prækliniske sikkerhedsdata

Der blev observeret nethindedegeneration hos gnavere efter gentagne doseringer med safinamid, som resulterede i systemisk eksponering, som lå under den forventede systemiske eksponering hos patienter, der fik maksimal terapeutisk dosis. Der observeredes ingen nethindedegeneration hos aber trods højere systemisk eksponering end hos gnavere eller hos patienter med maksimal human dosis.

Langtidsstudier i dyr har vist kramper (1,6 til 12,8 gange human klinisk eksponering, baseret på plasma-AUC). Der blev kun observeret leverhypertrofi og ændringer i fedt i gnaveres lever ved eksponeringer svarende til mennesker. Phospholipider blev hovedsageligt set i lunger hos gnavere (ved en eksponering svarende til mennesker) og aber (ved en eksponering 12 gange højere end hos mennesker).

Safinamid viste ikke genotoksisk potentiale i in vivo og i adskillige in vitro-systemer med bakterier eller pattedyrceller.

De opnåede resultater fra karcinogenicitetsstudier hos mus og rotter viste ingen tegn på tumorigent potentiale relateret til safinamid ved systemisk eksponering på op til 2,3 til 4,0 gange respektive den forventede systemiske eksponering hos patienter, der fik den maksimale terapeutiske dosis.

Fertilitetsstudier med hunrotter viste reduceret antal implantationer og corpora lutea ved eksponeringer på over 3 gange den forventede humane eksponering. Hanrotter viste en moderat unormal morfologi og reduceret hastighed af sædceller ved eksponeringer over 1,4 gange den forventede humane eksponering. Fertiliteten hos hanrotter var upåvirket.

I studier med embryoføtal udvikling hos rotter og kaniner induceredes misdannelser ved safinamid-eksponeringer hhv. 2 og 3 gange højere end humane kliniske eksponeringer. Kombinationen af safinamid med levodopa/carbidopa resulterede i yderligere effekter i studiet af embryo- og fosterudvikling med en højere incidens af føtale skeletabnormiteter end set med begge behandlinger alene.

I et præ- og postnatalt udviklingsstudie med rotter, observeredes dødelighed hos unger, manglende mælk i maven og neonatal hepatotoksicitet ved dosisniveauer svarende til den forventede kliniske eksponering. Toksiske effekter på leveren og ledsagende symptomer som gul/orange hud og kranium i unger udsat for safinamid under amning, er hovedsagelig medieret via in utero eksponering, men eksponering via modermælken har kun mindre betydning.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1.Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon, type A

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Hypromellose

Polyethylenglycol 6000

Titandioxid (E171)

Jernoxid rød (E172)

Kaliumaluminiumsilikat (E555)

6.2.Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3.Opbevaringstid

36 måneder

6.4.Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5.Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/Aluminium blisterpakning med 14, 28, 30, 90 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6.Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italien tlf.: +39 02 665241

fax: +39 02 66501492:

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Xadago 50 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 24 februar 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet