Indhold af artikel
- 1. LÆGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
- 3. LÆGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPLYSNINGER
- 4.1 Terapeutiske indikationer
- 4.2 Dosering og administration
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
- 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amning
- 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
- 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
- 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
- 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
1.LÆGEMIDLETS NAVN
Xagrid 0,5 mg hårde kapsler.
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver hård kapsel indeholder 0,5 mg anagrelid (som anagrelidhydrochlorid).
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på
Hver hård kapsel indeholder lactosemonohydrat (53,7 mg) og vandfri lactose (65,8 mg).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.LÆGEMIDDELFORM
Kapsler, hårde.
En uigennemsigtig hvid, hård kapsel med påtrykt S 063.
4.KLINISKE OPLYSNINGER
4.1Terapeutiske indikationer
Xagrid er indiceret til reduktion af forhøjet blodpladetal hos risikopatienter med essentiel trombocytæmi (ET), der ikke tåler deres nuværende behandling, eller hvis forhøjede blodpladetal ikke reduceres til et acceptabelt niveau med den aktuelle behandling.
En patient i risikogruppe
En patient i risikogruppe for essentiel trombocytæmi defineres ved hjælp af én eller flere af følgende egenskaber:
> 60 år gammel eller
et blodpladetal på > 1000 x 109/l eller
tidligere forekomst af
4.2Dosering og administration
Behandling med Xagrid kapsler skal startes af en kliniker med erfaringer i styring af essentiel trombocytæmi.
Dosering
Den anbefalede startdosis for anagrelid er 1 mg/dag, der skal indgives oralt fordelt på to doser (0,5 mg/dosis).
Startdosis skal opretholdes i mindst en uge. Efter en uge kan dosis titreres på individuel basis, så man opnår den laveste, effektive dosis, der er nødvendig for at reducere og/eller opretholde et blodpladetal på under 600 x 109/l og ideelt på et niveau mellem 150 x 109/l og 400 x 109/l. Dosisforhøjelsen må ikke overstige 0,5 mg/dag i en given uge, og den anbefalede, maksimale enkeltdosis bør ikke overstige 2,5 mg (se pkt. 4.9). Under den kliniske udvikling er der anvendt doser på 10 mg/dag.
Virkningen af behandling med anagrelid skal overvåges regelmæssigt (se pkt. 4.4). Hvis startdosis er > 1 mg/dag, skal der udføres blodpladetælling hver anden dag i den første uges behandling og mindst ugentlig derefter, til en stabil vedligeholdelsesdosis er nået. Typisk ses et fald i blodpladetallet inden for 14 til 21 dage efter behandlingsstart, og for de fleste patienter observeres og opretholdes en tilstrækkelig terapeutisk respons ved en dosis på 1 til 3 mg/dag (for yderligere oplysninger om de kliniske virkninger henvises til pkt. 5.1).
Ældre
De observerede farmakokinetiske forskelle mellem ældre og yngre patienter med ET (se pkt. 5.2) giver ikke grund til at anvende et forskelligt
Under den kliniske udvikling var ca. 50 % af de patienter, der blev behandlet med anagrelid, over 60 år, og der var ikke behov for nogen aldersspecifikke ændringer i dosis for disse patienter. Patienter i denne aldersgruppe havde imidlertid som forventet dobbelt så mange tilfælde af alvorlige negative begivenheder (hovedsagelig vedrørende hjertet).
Nedsat nyrefunction
Der er begrænsede farmakokinetiske data for denne patientpopulation. De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid til en patient med nedsat nyrefunktion skal vurderes, før behandlingen påbegyndes (se pkt. 4.3).
Nedsat leverfunktion
Der er begrænsede farmakokinetiske data for denne patientpopulation. Hepatisk metabolisme udgør imidlertid den vigtigste metode til clearance af anagrelid, og leverfunktionen kan derfor forventes at have indflydelse på denne proces. Det anbefales derfor, at patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion ikke behandles med anagrelid. De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid til en patient med let nedsat leverfunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pædiatrisk population
Anagrelids sikkerhed og virkning hos børn er ikke klarlagt. Erfaringen med behandling af børn og unge er meget begrænset: Anagrelid bør anvendes med forsigtighed i denne patientgruppe. Da der ikke foreligger specifikke pædiatriske retningslinjer, anses de diagnostiske kriterier fra WHO for diagnosticering af ET hos voksne for at have relevans for den pædiatriske population. Diagnostiske retningslinjer for essentiel trombocytæmi bør følges nøje, og ved usikkerhed bør diagnosen revurderes regelmæssigt med bestræbelser på at differentiere mellem hereditær og sekundær trombocytose, hvilket kan omfatte genetisk analyse og knoglemarvsbiopsi.
Typisk cytoreduktiv behandling skal overvejes hos pædiatriske patienter med høj risiko.
Behandling med anagrelid bør kun påbegyndes, når patienten viser tegn på sygdomsprogression eller lider af trombose. Hvis behandlingen påbegyndes, skal fordele og risici ved behandlingen med anagrelid overvåges regelmæssigt og behovet for videre behandling evalueres regelmæssigt.
Mål for trombocyttal fastsættes individuelt for den enkelte patient af den behandlende læge.
Seponering af behandlingen bør overvejes hos pædiatriske patienter, der ikke har opnået et tilfredsstillende behandlingsrespons efter ca. 3 måneder.
De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.
Administration
Til oral anvendelse. Kapslerne skal sluges hele. Indholdet må ikke knuses eller fortyndes i en væske.
4.3Kontraindikationer
Overfølsomhed over for anagrelid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1. Patienter med moderat eller svær leverinsufficiens.
Patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens (kreatinin clearance < 50 ml/min).
4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Nedsat leverfunktion
De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid for en patient med let nedsat leverfunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes. Behandlingen anbefales ikke til patienter med forhøjede aminotransferaser (> 5 gange den øverste grænse for normalområdet) (se pkt. 4.2 og 4.3).
Nedsat nyrefunktion
De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid for en patient med nedsat nyrefunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes (se pkt. 4.2 og 4.3).
Monitorering
Behandling kræver nøje klinisk overvågning af patienten, hvilket vil omfatte komplet blodtælling (hæmoglobin og hvide blodceller og blodpladetal), vurdering af leverfunktion (ALT og AST), test af nyrefunktion
Blodplader
Antallet af blodplader stiger inden for 4 dage efter, at behandling med anagrelid er afbrudt, og vil vende tilbage til niveauet før behandling inden for 10 til 14 dage. Antallet vil muligvis stige til værdier over baseline, hvorfor blodplader bør overvåges hyppigt.
Hjerte
Der er indberettet alvorlige kardiovaskulære bivirkninger, herunder tilfælde af torsade de pointes, ventrikulær takykardi, kardiomyopati, kardiomegali og kongestiv hjertesvigt (se pkt. 4.8).
Der skal udvises forsigtighed, når anagrelid bruges hos patienter med kendte risikofaktorer for forlængelse af
Der skal også udvises forsigtighed hos populationer, der kan have en højere maksimal plasmakoncentration (Cmax) af anagrelid eller den aktive metabolit,
Omhyggelig monitorering for en virkning på
Det anbefales at udføre en kardiovaskulær undersøgelse, herunder
Anagrelid hæmmer cyklisk
Anagrelid bør kun anvendes, hvis de mulige fordele ved behandlingen opvejer de mulige risici.
Pulmonal hypertension
Der er blevet rapporteret tilfælde af pulmonal hypertension hos patienter behandlet med anagrelid. Patienter bør evalueres for tegn og symptomer på underliggende kardiopulmonal sygdom, før behandlingen med anagrelid påbegyndes og under behandlingen.
Pædiatrisk population
Der er meget begrænsede data til rådighed vedrørende brug af anagrelid til pædiatriske patienter, og anagrelid skal anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).
Som hos den voksne population bør der udføres en komplet blodtælling, og
Alle anomalier bør evalueres prompte, og der skal tages passende foranstaltninger, hvilket også kan omfatte dosisreduktion,
Klinisk relevante interaktioner
Anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III (PDE III). Samtidig brug af anagrelid og andre PDE
Brug af anagrelid sammen med acetylsalicylsyre er blevet forbundet med større blødningshændelser (se pkt. 4.5).
Hjælpestoffer
Xagrid indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er kun gennemført begrænsede farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske undersøgelser af eventuelle interaktioner mellem anagrelid og andre lægemidler.
Andre aktive stoffers virkning på anagrelid
In vivo interaktions studier hos mennesker har påvist, at digoxin og warfarin ikke påvirker
anagrelids farmakokinetiske egenskaber.
Anagrelid metaboliseres primært af CYP1A2. Det vides, at CYP1A2 hæmmes af flere lægemidler, herunder fluvoxamin og enoxacin, og sådanne lægemidler kunne teoretisk påvirke
anagrelid clearance negativt.
Anagrelids virkning på andre aktive stoffer
Anagrelid udviser begrænset hæmmende aktivitet over for CYP1A2, hvilket kan udgøre en teoretisk mulighed for interaktion med andre samtidigt indgivne lægemidler, der har samme clearance mekanisme, f.eks. theophyllin.
Anagrelid hæmmer PDE III. Virkningen af lægemidler med tilsvarende egenskaber, f.eks. inotroperne milrinon, enoximon, amrinon, olprinon og cilostazol, kan blive forstærket af anagrelid.
In vivo humane undersøgelser af interaktion har påvist, at anagrelid ikke påvirker digoxins eller warfarins farmakokinetiske egenskaber.
Ved de doser, der anbefales til brug ved behandling af essentiel trombocytæmi, kan anagrelid forstærke virkningen af andre lægemidler, der hæmmer eller modificerertrombocytfunktionen, f.eks. acetylsalicylsyre.
Et klinisk interaktionsstudie med raske studiedeltagere viste, at samtidig indgift af en gentagen dosis anagrelid 1 mg én gang dagligt og acetylsalicylsyre 75 mg én gang dagligt kan øge den trombocytfunktionshæmmende virkning af hvert aktive stof sammenlignet med indgift af acetylsalicylsyre alene. Hos nogle patienter med ET, der samtidigt blev behandlet med acetylsalicylsyre og anagrelid, forekom der større blødninger. De potentielle risici ved samtidig brug af anagrelid og acetylsalicylsyre skal derfor vurderes, før behandlingen påbegyndes, særligt hos patienter med høj risiko for blødning.
Anagrelid kan medføre intestinal forstyrrelse hos nogle patienter og skade absorberingen af hormonal, oral antikonception.
Interaktion med fødevarer
Føde forsinker absorberingen af anagrelid, men ændrer ikke signifikant den systemiske eksponering.
Virkningen af fødeindtagelse på biotilgængeligheden anses ikke for klinisk relevant for brugen af anagrelid.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6Fertilitet, graviditet og amning
Kvinder i den fertile alder
Kvinder i den fertile alder bør anvende passende prævention under behandling med anagrelid.
Graviditet
Der er ikke tilstrækkelige data om brug af anagrelid hos gravide kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Derfor bør Xagrid ikke anvendes under graviditet.
Hvis anagrelid anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid under brug af lægemidlet, skal hun underrettes om den potentielle risiko for fosteret.
Amning
Det er ukendt, om anagrelid/metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige data fra dyre studier viser, at anagrelid/metabolitter udskilles i mælk. En risiko for den nyfødte/spædbarnet kan ikke udelukkes. Amning bør ophøre under behandling med anagrelid.
Fertilitet
Der foreligger ingen data om virkningen af anagrelid på fertiliteten hos mennesker. Hos hanrotter havde anagrelid ingen indvirkning på fertilitet eller reproduktionsevne. Hos hunrotter forstyrrede anagrelid implantation ved doser over det terapeutiske interval (se pkt. 5.3).
4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Under den kliniske udvikling blev svimmelhed ofte indberettet. Patienterne rådes til ikke at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, medens de tager anagrelid, hvis de oplever svimmelhed.
4.8Bivirkninger
Oversigt over sikkerhedsprofilen
- Dynepo - Shire Pharmaceutical Contracts Limited
Receptpligtig medicin oplistet. Producent: "Shire Pharmaceutical Contracts Limited"
Sikkerheden for anagrelid er undersøgt i 4 kliniske
I den senere undersøgelse blev 3660 patienter, der modtog anagrelid i en gennemsnitlig dosis på ca. 2 mg/dag, vurderet for sikkerhed. I denne undersøgelse modtog 34 patienter anagrelid i indtil 5 år.
De hyppigst indberettede bivirkninger forbundet med anagrelid var hovedpine, der optrådte hos ca. 14%, palpitationer hos ca. 9%, væskeophobning og kvalme forekom begge hos ca. 6%, og diare forekom hos 5%. Disse bivirkninger er forventelige ud fra anagrelids farmakologiske virkning (hæmning af PDE III). Gradvis dosistitrering kan måske være med til at formindske disse bivirkninger (se pkt. 4.2).
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger fra kliniske studier, sikkerhedsstudier efter markedsføringstilladelse og spontane rapporter fremlægges i nedenstående tabel. Inden for de enkelte systemorganklasserne: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til <1/10); Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); Meget sjælden (<1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne anført efter alvorlighedsgrad. De alvorligste bivirkninger er anført først.
MedDRA | Bivirkningshyppighed |
|
|
| |
systemorganklasse | Meget | Almindelig | Ikke almindelig | Sjælden | Ikke kendt |
| almindelig |
|
|
|
|
Blod og lymfesystem |
| Anæmi | Pancytopeni |
|
|
|
|
| Trombocytopeni |
|
|
|
|
| Blødning |
|
|
|
|
| Ekkymose |
|
|
Metabolisme og |
| Væskeretention | Ødemer | Vægtstigning |
|
ernæring |
|
| Vægttab |
|
|
Nervesystemet | Hovedpine | Svimmelhed | Depression | Migræne |
|
|
|
| Amnesi | Dysartri |
|
|
|
| Forvirring | Døsighed |
|
|
|
| Søvnløshed | Unormal |
|
|
|
| Paræstesi | koordination |
|
|
|
| Hypæstesi |
|
|
|
|
| Nervøsitet |
|
|
|
|
| Tør mund |
|
|
|
|
|
|
|
|
Øjne |
|
|
| Diplopi |
|
|
|
|
| Synsforstyrrelser |
|
Øre og labyrint |
|
|
| Tinnitus |
|
Hjerte |
| Takykardi | Ventrikulær | Myokardial | Torsade de |
|
| Palpitationer | takykardi | infarkt | pointes |
|
|
| Kongestiv | Kardiomyopati |
|
|
|
| hjertesvigt | Kardiomegali |
|
|
|
| Atrieflimmer | Perikardie- |
|
|
|
| Supraventikulær | effusion |
|
|
|
| takykardi | Angina pectoris |
|
|
|
| Arytmi | Postural |
|
|
|
| Hypertension | hypotension |
|
|
|
| Synkope | Vasodilatation |
|
|
|
|
|
|
|

MedDRA | Bivirkningshyppighed |
|
|
| |
systemorganklasse | Meget | Almindelig | Ikke almindelig | Sjælden | Ikke kendt |
| almindelig |
|
|
|
|
Luftveje, thorax og |
|
| Pulmonal | Lungeinfiltrat | Interstitiel |
mediastinum |
|
| hypertension |
| lunge- |
|
|
| Pneumoni |
| sygdom, |
|
|
|
| herunder | |
|
|
| Dyspnø |
| pneumonitis |
|
|
| Epistaxis |
| og allergisk |
| Diare | Gastrointestinal | Colitis | alveolitis | |
|
| ||||
|
| Opkastning | blødning | Gastritis |
|
|
| Mavesmerter | Pankreatitis | Gingival- |
|
|
| Kvalme | Anoreksi | blødning |
|
|
| Flatulens | Dyspepsi |
|
|
|
|
| Obstipation |
|
|
|
|
| Gastrointestinal |
|
|
|
|
| e gener |
|
|
Lever og galdeveje |
|
| Forhøjede |
| Hepatitis |
|
|
| leverenzymer |
|
|
Hud og subkutane |
| Udslæt | Alopeci | Tør hud |
|
væv |
|
| Pruritus |
|
|
|
|
| Misfarvning af |
|
|
|
|
| huden |
|
|
|
|
|
|
|
|
Knogler, led, muskler |
|
| Artralgi |
|
|
og bindevæv |
|
| Myalgi |
|
|
|
|
| Rygsmerter |
|
|
Nyrer og urinveje |
|
| Impotens | Nyresvigt | Tubulo- |
|
|
|
| Nykturi | interstitiel |
|
|
|
|
| nefritis |
Almene symptomer |
| Træthed | Brystsmerter | Influenzalignend |
|
og reaktioner på |
|
| Feber | e symptomer |
|
administrationsstedet |
|
| Kuldegysninger | Smerte |
|
|
|
| Utilpashed | Astæni |
|
|
|
| Svaghed |
|
|
|
|
|
|
|
|
Undersøgelser |
|
|
| Forhøjet |
|
|
|
|
| kreatinin i blodet |
|
Pædiatrisk population
48 patienter i alderen
De fleste observerede bivirkninger var som anført i produktresuméet. Der er imidlertid begrænsede sikkerhedsdata, og de tillader ikke, at der udføres en meningsfyldt sammenligning mellem voksne og pædiatriske patienter (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af
4.9Overdosering
Efter markedsføringen er der modtaget rapporter om tilsigtet overdosering af anagrelid. De rapporterede symptomer omfatter sinus takykardi og opkastning. Symptomerne forsvandt med konservativ behandling.
Anagrelid givet ved højere doser end de anbefalede har fremkaldt blodtryksfald med lejlighedsvise tilfælde af hypotension. En enkelt 5 mg dosis anagrelid kan medføre blodtryksfald, normalt ledsaget af svimmelhed.
Der er ikke identificeret en specifik modgift mod anagrelid. I tilfælde af overdosering er nøje klinisk overvågning af patienten påkrævet; dette omfatter også overvågning af blodpladetallet for trombycytopeni. Dosis bør nedsættes eller afbrydes efter behov, til blodpladetallet er tilbage i det normale interval.
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antineoplastiske stoffer,
Virkningsmekanisme
Den præcise mekanisme, hvorved anagrelid reducerer antallet af blodplader, er ukendt. I cellekulturundersøgelser undertrykte anagrelid ekspressionen af transkriptionsfaktorer, herunder
In vitro undersøgelser af human megakaryocytopoiese har fastslået, at anagrelids hæmmende virkning på dannelsen af blodplader hos mennesker fremkaldes via forsinkelse af modningen af megakaryocytter, og ved at reducere deres størrelse og ploidi. Tegn på tilsvarende in vivo virkning er observeret i knoglemarvsbiopsier fra behandlede patienter.
Anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III.
Klinisk virkning og sikkerhed
Anagrelids sikkerhed og virkning som et middel til reduktion af blodpladerne er vurderet i fire open- label,
600 x109/l eller en 50% reduktion i forhold til baseline og opretholdelse af reduktionen i mindst 4 uger. I undersøgelserne
Virkninger på hjerterytmen og
Virkningen af to dosisniveauer af anagrelid (0,5 mg og 2,5 mg enkeltdoser) på hjerterytmen og QTc- intervallet blev evalueret i et dobbeltblindet, randomiseret, placebo- og aktivt kontrolleret overkrydsningsstudie hos raske, voksne mænd og kvinder.
Der blev observeret en dosisrelateret forøget hjerterytme i løbet af de første 12 timer med den maksimale forøgelse omkring tidspunktet for maksimale koncentrationer. Den maksimale ændring i gennemsnitlig hjerterytme opstod 2 timer efter administration og var +7,8 slag pr. minut (beats per minute, bpm) for 0,5 mg og +29,1 bpm for 2,5 mg.
Der blev observeret en forbigående forøget gennemsnitlig QTc for begge doser i løbet af perioderne med øget hjerterytme, og den maksimale ændring i gennemsnitlig QTcF
Pædiatrisk population
I et åbent klinisk studie med 8 børn og 10 unge (herunder patienter, der var naive med hensyn til behandling med anagrelid, eller som havde fået anagrelid i op til 5 år inden studiet), faldt det mediane trombocyttal til kontrollerede niveauer efter 12 ugers behandling. Den gennemsnitlige daglige dosis havde en tendens til at være højere hos unge.
I et pædiatrisk registerstudie blev det mediane trombocyttal nedsat i forhold til diagnosticeringstidspunktet og opretholdt i op til 18 måneder hos 14 pædiatriske
Den gennemsnitlige totale daglige anagreliddosis i alle studierne med pædiatriske
Dette lægemiddel er godkendt under ”særlige vilkår”.
Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for lægemidlet, fordi det anvendes til en sjælden sygdom.
Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.
5.2Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral indgivelse af anagrelid til mennesker absorberes mindst 70% fra mavetarmkanalen. Hos fastende patienter opstod højeste plasmaniveauer ca. 1 time efter administration. Farmakokinetiske data fra raske personer klarlagde, at mad nedsætter Cmax for anagrelid med 14 %, men øger AUC med 20 %. Mad reducerede også Cmax for den aktive metabolit,
Biotransformation
Anagrelid metaboliseres primært ved CYP1A2; så der dannes
Elimination
Halveringstiden i plasma af anagrelid er kort, ca. 1,3 timer, og som det forventes fra halveringtiden, er der ikke evidens for akkumulation af anagrelid i plasma. Under 1 % genfindes i urinen som anagrelid. Den gennemsnitlige genfinding af
Desuden viser disse resultater ikke evidens for autoinduktion af anagrelids clearance.
Linearitet
Der er fundet dosisproportionalitet i dosisintervallet fra 0,5 mg til 2 mg.
Pædiatrisk population
Farmakokinetiske data fra eksponerede fastende børn og unge (i alderen
Ældre
Farmakokinetiske data fra fastende ældre patienter med ET (i alderen
5.3Prækliniske sikkerhedsdata
Toksicitet ved gentagne doser:
Efter gentagen oral indgivelse af anagrelid hos hunde blev der observeret subendokardial blødning og fokal myokardial nekrose ved 1 mg/kg/dag eller derover hos han- og hunhunde, hvor hanhundene var mest følsomme. AUC ved niveauet for ingen observeret virkning (no observed effect level, NOEL) hos hanhunde (0,3 mg/kg/dag) svarer til hhv. 0,1, 0,1 og 1,6 gange AUC for anagrelid 2 mg/dag og for metabolitterne BCH24426 og RL603 hos mennesker.
Reproduktiv toksikologi:
Fertilitet
Der blev ikke set nogen indvirkning på fertilitet og reproduktionsevne hos hanrotter, der fik anagrelid i orale doser på op til 240 mg/kg/dag (> 1.000 gange større end en dosis på 2 mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal). Hos hunrotter blev der observeret en stigning i præ- og postimplantationstab og en reduktion i det gennemsnitlige antal levende embryoer ved 30 mg/kg/dag. AUC (ved
2 mg/dag og for metabolitterne BCH24426 og RL603 hos mennesker.
Embryoføtale udviklingsstudier
Toksiske doser af anagrelid til moderdyr hos rotter og kaniner blev sat i forbindelse med øget fosterresorption og fosterdødelighed.
I et præ- og postnatalt udviklingsstudie med hunrotter førte anagrelid ved orale doser på ≥ 10 mg/kg til en ikke negativ forlængelse af gestationsvarigheden. Ved
Anagrelid ved ≥ 60 mg/kg forlængede fødselsperioden og forhøjede mortaliteten hos hhv. hunner og fostre. Ved
Mutagent potentiale og karcinogenicitet:
Undersøgelser vedrørende anagrelids genotoksiske potentiale har ikke identificeret nogen mutagene eller klastogene virkninger.
I et
dosisniveauer ( 3 mg/kg/dag) og hos hunrotter, som modtog 10 mg/kg/dag og derover. Den laveste dosis hos hanrotter (3 mg/kg/dag) svarer til 37 gange den humane
6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1Hjælpestoffer
Kapslens indhold
Povidon (E1201)
Lactose, vandfri
Lactosemonohydrat
Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)
Crospovidon
Magnesiumstearat
Indkapsling
Gelatine
Titaniumdioxid (E171)
Trykfarve
Shellac
Stærk ammoniakopløsning
Kaliumhydroxid (E525)
Sort jernoxid (E172)
6.2Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3Opbevaringstid
4 år.
6.4Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5Emballagetype og pakningsstørrelser
Flaske af
6.6Regler for bortskaffelse
Ingen særlige forholdsregler.
7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire RG24 8EP
Storbritannien
8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER
EU/1/04/295/001
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 16. november 2004
Dato for seneste fornyelse: 16. november 2014
10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
06/2017
Yderligere oplysninger om Xagrid findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer