Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – Produktresumé - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnXalkori
ATC-kodeL01XE16
Indholdsstofcrizotinib
ProducentPfizer Ltd

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

XALKORI 200 mg hårde kapsler

XALKORI 250 mg hårde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

XALKORI 200 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 200 mg crizotinib.

XALKORI 250 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 250 mg crizotinib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel

XALKORI 200 mg hårde kapsler

Hvid og pink hård kapsel, der er mærket med “Pfizer” på overdelen og “CRZ 200” på underdelen.

XALKORI 250 mg hårde kapsler

Pink hård kapsel, der er mærket med “Pfizer” på overdelen og “CRZ 250” på underdelen.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

XALKORI som monoterapi er indiceret til:

1. linje-behandling af voksne med anaplastisk lymfomkinase-positiv (ALK-positiv) fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Behandling af voksne med tidligere behandlet anaplastisk lymfomkinase-positiv (ALK-positiv) fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Behandling af voksne med ROS1-positiv fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

4.2Dosering og administration

Behandlingen med XALKORI skal initieres og superviseres af en læge med erfaring i administration af lægemidler mod cancer.

ALK- og ROS1-analyse

En præcis og valideret test for enten ALK eller ROS1 er vigtig for selektion af patienter til XALKORI-behandling (se pkt. 5.1 for information om analyser benyttet i kliniske studier).

Enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC-status skal konstateres, inden behandling med crizotinib indledes. Vurderingen bør udføres af laboratorier med tilstrækkelig kompetence inden for den anvendte analyse (se pkt. 4.4).

Dosering

Den anbefalede dosis af XALKORI er 250 mg 2 gange dagligt (500 mg dagligt) indtaget kontinuerligt.

Hvis en dosis glemmes, skal den tages så snart patienten kommer i tanke om det, med mindre der er under 6 timer til, at næste dosis skal indtages, i dette tilfælde springes den glemte dosis over. Der må ikke indtages 2 doser på en gang for at kompensere for den glemte dosis.

Dosisjustering

Det kan være nødvendigt at pausere behandlingen eller reducere dosis ud fra individuel sikkerhed og tolerance. I kliniske studier hos 1.722 patienter behandlet med crizotinib for enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC var de hyppigste bivirkninger (≥ 3%) i forbindelse med afbrydelse af behandlingen neutropeni, aminotransferasestigning, opkastning og kvalme. De hyppigste bivirkninger (≥ 3%) i forbindelse med dosisnedsættelse var aminotransferasestigning og neutropeni. Ved behov kan dosis af XALKORI nedsættes til 200 mg 2 gange dagligt. Hvis der er behov for yderligere dosisnedsættelse, kan dosis justeres til 250 mg 1 gang dagligt, baseret på individuel sikkerhed og tolerance. Vejledning om dosisreduktion for hæmatologisk toksicitet og non-hæmatologisk toksicitet kan ses i skema 1 og 2.

Skema 1.

XALKORI dosisjustering – hæmatologisk toksiciteta,b

CTCAEc-grad

XALKORI-behandling

Grad 3

Hold pause indtil forbedring til grad ≤ 2, herefter

 

genoptages samme doseringsplan

Grad 4

Hold pause indtil forbedring til grad ≤ 2, herefter

 

genoptages dosering med 200 mg dagligtd

a.Bortset fra lymfopeni (med mindre dette er forbundet med kliniske hændelser, fx opportunistiske infektioner).

b.Se desuden pkt. 4.4 og 4.8 vedrørende patienter, der udvikler neutropeni og leukopeni.

c.National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events

d.I tilfælde af genopblussen, holdes pause indtil forbedring til grad ≤ 2, herefter genoptages dosering med 250 mg 1 gang daglig. Ved tilbagevendende opblussen af grad 4 seponeres behandlingen med XALKORI permanent.

Skema 2.

XALKORI dosisjustering – non-hæmatologisk toksicitet

CTCAEa-grad

 

XALKORI-behandling

Grad 3 eller 4 alanin-aminotransferase (ALAT)-

Hold pause indtil forbedring til grad ≤ 1 eller

eller aspartat-aminotransferase (ASAT)-stigning

baseline, herefter genoptages dosering med 250

med grad ≤ 1 total bilirubin

mg en gang dagligt med stigning til 200 mg 2

 

 

gange dagligt, hvis det tolereres kliniskb

Grad 2, 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-stigning

Permanent seponering

med samtidig grad 2, 3 eller 4 total bilirubin-

 

stigning (uden kolestase eller hæmolyse)

 

Alle grader interstitiel lungesygdom

Hold pause ved mistanke om ILD/pneumonitis,

(ILD)/pneumonitis

og seponer permanent, hvis behandlingsrelateret

 

 

ILD/pneumonitis diagnosticeresc

CTCAEa-grad

XALKORI-behandling

Grad 3 QTc forlængelse

Hold pause indtil forbedring til grad ≤ 1,

 

elektrolytter kontrolleres og korrigeres om

 

nødvendigt, herefter genoptages dosering med

 

200 mg 2 gange dagligtb

Grad 4 QTc forlængelse

Permanent seponering

Grad 2, 3 bradykardic, d

Hold pause indtil forbedring til grad ≤ 1 eller til

Symptomatisk, kan være alvorlig og klinisk

hjertefrekvens på 60 eller derover

 

signifikant, medicinsk intervention er indiceret

Vurder samtidigt administrerede lægemidler, der

 

er kendt for at forårsage bradykardi, samt

 

antihypertensive lægemidler

 

Hvis der findes samtidigt administrerede

 

lægemidler, der bidrager til bradykardi, og disse

 

seponeres, eller deres dosis nedsættes,

 

genoptages behandlingen med den tidligere dosis

 

XALKORI efter forbedring til grad ≤ 1 eller til

 

hjertefrekvens på 60 eller derover

 

Hvis der ikke findes samtidigt administrerede

 

lægemidler, der bidrager til bardykardi, eller hvis

 

samtidigt administrerede lægemidler ikke

 

seponeres eller sættes ned i dosis, genoptages

 

behandlingen med nedsat dosis XALKORI efter

 

forbedring til grad ≤ 1 eller til hjertefrekvens på

 

60 eller derover

Grad 4 bradykardic,d,e

Seponer permanent, hvis der ikke samtidigt er

 

blevet administreret lægemidler, der bidrager til

Livstruende konsekvenser, akut intervention er

bradykardi.

 

indiceret.

Hvis der findes samtidigt administrerede

 

lægemidler, der bidrager til bradykardi, og disse

 

seponeres, eller deres dosis nedsættes,

 

genoptages behandlingen med 250 mg en gang

 

dagligt efter forbedring til grad ≤ 1 eller til

 

hjertefrekvens på 60 eller derover med hyppig

 

monitorering

Grad 4 Øjne (synstab)

Seponér ved evaluering af alvorligt synstab

a.NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events.

b.Ved tilbagevendende opblussen af grad 3 seponeres XALKORI permanent. Se pkt. 4.4 og 4.8.

c.Se pkt. 4.4 og 4.8.

d.Hjertefrekvens under 60 slag pr. minut.

e.Permanent seponering ved genopblussen.

Nedsat leverfunktion

Crizotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. De udførte kliniske studier ekskluderede patienter med ASAT eller ALAT > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN), eller ved underliggende malign sygdom, > 5,0 × ULN eller med total-bilirubin > 1,5 × ULN. Crizotinib skal anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Crizotinib må ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.8).

Nedsat nyrefunktion

Justering af startdosis er ikke nødvendig hos patienter med let

(60 ≤ kreatininclearance [CLcr] < 90 ml/min) eller moderat (30 ≤ [CLcr] < 60 ml/min) nedsat

nyrefunktion, da den farmakokinetiske populationsanalyse ikke viste nogen ændringer af klinisk betydning i steady state crizotinib-eksponeringen hos disse patienter. Plasmakoncentrationen af crizotinib kan være forhøjet hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 30 ml/min).

Startdosis bør justeres til 250 mg oralt 1 gang dagligt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, som ikke kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse. Afhængigt af individuel sikkerhed og tolerabilitet kan dosis eventuelt øges til 200 mg 2 gange dagligt efter mindst 4 ugers behandling (se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre

Justering af startdosis er ikke nødvendig (se pkt. 5.1 og 5.2).

Pædiatrisk population

Crizotinibs sikkerhed og virkning er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Kapslerne skal synkes hele med vand. Kapslerne må ikke knuses, opløses eller åbnes. De kan tages med eller uden mad. Grapefrugt og grapefrugtjuice bør undgås, da det kan øge plasmakoncentrationen af crizotinib. Perikon bør undgås, da det kan nedsætte plasmakoncentrationen af crizotinib (se pkt. 4.5).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1. Svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af ALK- og ROS1-status

Når en patients ALK- eller ROS1-status vurderes, er det vigtigt at vælge en velvalideret og solid metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.

Levertoksicitet

Der er set lægemiddelinduceret levertoksicitet (herunder dødelige tilfælde) hos patienter, der blev behandlet med crizotinib i kliniske studier (se pkt. 4.8). Crizotinib må ikke anvendes til behandling af patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (herunder patienter med totalbilirubin >3 × ULN uanset ALAT/ASAT) (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.8). Leverfunktionsundersøgelse, herunder test for ALAT, ASAT- og bilirubinstigninger, skal udføres hver uge de første 2 behandlingsmåneder, og derefter 1 gang om måneden samt hvis det er klinisk nødvendigt, med hyppigere undersøgelser ved grad 2, 3 eller 4 stigninger. Se pkt. 4.2 angående patienter, som udvikler aminotransferasestigninger.

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Alvorlig, livstruende eller dødelig interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis kan opstå hos patienter, der behandles med crizotinib. Patienter med lungesymptomer, der kan tyde på ILD/pneumonitis, skal observeres. Behandlingen med crizotinib skal afbrydes, hvis der er mistanke om ILD/pneumonitis. Lægemiddelinduceret ILD/pneumonitis bør overvejes som differentialdiagnose hos patienter med ILD-lignende tilstande såsom pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk alveolitis, interstitiel pneumonitis, lungefibrose, akut respiratorisk distress-syndrom (ARDS), alveolitis, lungeinfiltration, pneumoni, lungeødemer, kronisk obstruktiv lungesygdom, pleuraeffusion, aspirationspneumoni, bronkitis, bronchiolitis obliterans og bronkiektase. Andre mulige årsager til ILD/pneumonitis skal udelukkes, og crizotinib skal seponeres permanent hos patienter, som diagnosticeres med behandlingsrelateret ILD/pneumonitis (se pkt. 4.2 og 4.8).

Forlængelse af QT-intervallet

Der er set QTc-forlængelse i kliniske studier hos patienter, behandlet med crizotinib (se pkt. 4.8 og 5.2), hvilket kan medføre øget risiko for ventrikulær takyarytmier (fx torsades de pointes) eller pludselig død. Fordele og mulige risici ved crizotinib skal overvejes før behandlingen indledes hos patienter med præeksisterende bradykardi, som tidligere har haft eller er disponeret for QTc- forlængelse, som tager antiarytmika eller andre lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet, og hos patienter med relevant præeksisterende hjertesygdom og/eller elektrolytforstyrrelser. Crizotinib skal administreres med forsigtighed hos disse patienter, og periodisk monitorering med elektrokardiogram (ekg), af elektrolytter og af nyrefunktion er påkrævet. Det anbefales, at patienterne får taget ekg og målt elektrolytter (fx calcium, magnesium og kalium) så sent som muligt inden den første dosis og periodisk monitoreres for elektrolytter og får taget ekg især i starten af behandlingen i tilfælde af opkastning, diarré, dehydrering eller nedsat nyrefunktion. Korriger elektrolytter efter behov. Hvis QTc forlænges ≥60 ms i forhold til baseline, men QTc er <500 ms, skal behandlingen med crizotinib afbrydes, og en kardiolog konsulteres. Hvis QTc forlænges til ≥500 ms, skal en kardiolog straks konsulteres. Se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2, hvis patienten udvikler forlænget QT-interval.

Bradykardi

I kliniske studier sås bradykardi af enhver årsag hos 13% af de patienter, der blev behandlet med crizotinib. Symptomatisk bradykardi (fx synkope, svimmelhed eller hypotension) kan opstå hos patienter, der får crizotinib. Den fulde virkning af crizotinib med hensyn til nedsat hjertefrekvens vil muligvis først vise sig flere uger efter behandlingsstart. Undgå så vidt det er muligt at bruge crizotinib i kombination med andre lægemidler, der kan give bradykardi (fx beta-blokkere, non-dihydropyridin calciumantagonister såsom verapamil og diltiazem, clonidin, digoxin), på grund af den øgede risiko for symptomatisk bradykardi. Monitorer hjertefrekvens og blodtryk regelmæssigt. Dosisjustering er ikke nødvendig i tilfælde med asymptomatisk bradykardi. Behandling af patienter, der udvikler symptomatisk bradykardi, fremgår af afsnittene Dosisjustering og Bivirkninger (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hjertesvigt

Der er set alvorligt, livstruende og dødeligt hjertesvigt i kliniske studier og efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Patienter med eller uden præ-eksisterende hjertesygdom, som bliver behandlet med crizotinib, skal monitoreres for symptomer på hjertesvigt (åndenød, ødemer, hurtig vægtøgning pga. væskeretention). Det bør overvejes midlertidigt at pausere behandlingen, nedsætte dosis eller seponere behandlingen, hvis nævnte symptomer opstår.

Neutropeni og leukopeni

I kliniske studier med crizotinib hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC blev grad 3 eller 4 neutropeni indberettet med hyppigheden meget almindelig (12%). Grad 3 eller 4 leukopeni er blevet indberettet som almindelig (3%) (se pkt. 4.8). Færre end 0,5% af patienterne oplevede febril neutropeni i kliniske studier med crizotinib. Fuldstændig blodtælling inklusive differentialtælling af hvide blodlegemer bør foretages, når det er klinisk påkrævet, med hyppigere gentestning ved afvigelser af sværhedsgrad 3 og 4, eller i tilfælde af feber eller infektion (se pkt. 4.2).

Gastrointestinal perforation

Der er set gastrointestinal perforation i kliniske studier med crizotinib. Efter markedsføringen er der blevet rapporteret om tilfælde af gastrointestinal perforation med dødelig udgang ved brug af crizotinib (se pkt. 4.8).

Crizotinib bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der har risiko for gastrointestinal perforation (fx divertikulitis i anamnesen, metastaser i mave-tarm-kanalen, samtidig brug af lægemidler med en

kendt risiko for gastrointestinal perforation).

Crizotinib bør seponeres hos patienter, der udvikler gastrointestinal perforation. Patienterne bør informeres om tidlige tegn på gastrointestinal perforation og rådes til hurtigt at henvende sig, hvis disse tegn forekommer.

Påvirkning af nyrerne

Der blev observeret stigning af blod-kreatinin og nedsat kreatininclearance hos patienter i kliniske studier med crizotinib. Der blev indberettet nyresvigt og akut nyresvigt hos patienter, som blev behandlet med crizotinib i kliniske studier og efter markedsføring. Der blev ligeledes observeret tilfælde med dødelig udgang, tilfælde som krævede hæmolyse og tilfælde af hyperkaliæmi grad 4. Det anbefales at overvåge nyrefunktionen ved baseline og under behandling med crizotinib, med særlig opmærksomhed rettet mod patienter, med kendte risikofaktorer eller med nedsat nyrefunktion i anamnesen (se pkt. 4.8).

Nedsat nyrefunktion

Dosis bør justeres hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, som ikke kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse (se pkt. 4.2 og 5.2).

Påvirkning af synet

I kliniske studier med crizotinib hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC (N=1.722) blev der rapporteret om synsfeltdefekt med synstab af grad 4 hos 4 (0,2%) patienter. Der er rapporteret om optisk atrofi og synsnervelidelse som mulige årsager til synstab.

Hos patienter med nyligt opstået alvorligt synstab (bedst korrigeret synsskarphed på mindre end 6/60 på et eller begge øjne) skal behandlingen med crizotinib seponeres (se pkt. 4.2). Der skal udføres en oftalmologisk undersøgelse bestående af bedst korrigeret synsskarphed, nethindefotografier, synsfelter, optisk kohærens tomografi (OCT) og andre relevante undersøgelser for nyligt opstået alvorligt synstab. Der er utilstrækkelige oplysninger til at karakterisere risikoen ved at genoptage crizotinib-behandling hos patienter med alvorligt synstab. Ved en beslutning om at genoptage crizotinib-behandling skal man tage de mulige fordele for patienten i betragtning.

En oftalmologisk undersøgelse anbefales ved vedvarende synsforstyrrelser eller hvis disse progredierer (se pkt. 4.8).

Interaktioner med andre lægemidler

Administration af crizotinib sammen med potente CYP3A4-hæmmere eller sammen med potente eller moderate3A4 induktorer bør undgås (se pkt. 4.5).

Administration af crizotinib sammen med CYP3A4-substrater med lille terapeutisk indeks bør undgås (se pkt. 4.5). Undgå at bruge crizotinib i kombination med andre lægemidler, der kan give bradykardi eller forlænge QT-intervallet, og/eller antiarytmika (se Forlængelse af QT-intervallet og Bradykardi under pkt. 4.4, og se pkt. 4.5).

Non-adenokarcinom histologi

Der er få tilgængelige data fra patienter med ALK-positiv og ROS1-positiv NSCLC med non- adenokarcinom-histologi, herunder planocellulært karcinom (SCC) (se pkt. 5.1).

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakokinetiske interaktioner

Lægemidler, som kan øge plasmakoncentrationen af crizotinib

Administration af crizotinib sammen med potente CYP3A-hæmmere kan øge plasmakoncentrationen af crizotinib. Administration af en oral enkeltdosis crizotinib 150 mg under tilstedeværelse af ketoconazol (200 mg 2 gange dagligt), en kraftig CYP3A-hæmmer, medførte en stigning i plasmakoncentrationen af crizotinib med AUC fra starttid til uendelighed (AUCinf) og maksimal plasmakoncentration (Cmax), der var henholdsvis 3,2 og 1,4 gange større end dem, der ses, når crizotinib administreres alene.

Derfor bør samtidig administrering af kraftige CYP3A-hæmmmere (visse protease-hæmmere, som atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og visse azolfungicider som itraconazol, ketoconazol og voriconazol, visse makrolider som, clarithromycin, telithromycin og troleandomycin) undgås (se pkt. 4.2 og 4.4). Virkningen af CYP3A-hæmmere på crizotinibs steady state plasmakoncentration er ikke klarlagt.

Lægemidler, som kan nedsætte plasmakoncentrationen af crizotinib

Administration af gentagne doser crizotinib (250 mg 2 gange dagligt) sammen med gentagne doser af rifampicin (600 mg 1 gang dagligt) en kraftig CYP3A4-induktor, medførte et fald i crizotinib steady state AUCtau og Cmax-værdier på henholdsvis 84% og 79%, sammenlignet med når crizotinib administreres alene. Samtidig behandling med potente CYP3A-induktorer, inklusive (men ikke begrænset til) carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin og naturlægemidler som indeholder perikon bør undgås (se pkt. 4.4).

Virkningen af en moderat induktor herunder efavirenz eller rifabutin er ikke entydigt klarlagt. Denne kombination bør defor undgås (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af lægemidler, der øger gastrisk pH

Crizotinibs vandopløselighed er pH-afhængig, og lav (sur) pH giver højere opløselighed. Administration af en enkelt dosis på 250 mg crizotinib efter behandling med 40 mg esomeprazol en gang dagligt i 5 dage resulterede i et fald på ca. 10% i den samlede crizotinib-eksponering (AUCinf) og ingen ændring i den maksimale eksponering (Cmax). Ændringen i den samlede eksponering havde ingen klinisk betydning. Justering af startdosis er derfor ikke nødvendig, når crizotinib administreres sammen med lægemidler, der øger gastrisk pH (såsom syrepumpehæmmere, H2-blokkere eller antacida).

Lægemidler, hvis plasmakoncentration kan påvirkes af crizotinib

Efter 28 dages behandling af cancer-patienter med 250 mg crizotinib 2 gange dagligt var AUC for oral midazolam 3,7 gange større end det AUC, som ses når midazolam administreres alene. Dette antyder, at crizotinib er en moderat hæmmer af CYP3A. Derfor bør samtidig administration af crizotinib med CYP3A-substrater med smalt terapeutisk indeks, herunder (men ikke begrænset til) alfentanil, cisaprid, cyclosporin, ergotaminderivater, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus og tacrolimus undgås (se pkt. 4.4). Hvis kombinationen er nødvendig, bør dette ske under tæt klinisk monitorering.

In vitro studier antyder, at crizotinib er en CYP2B6-hæmmer. Dermed kan crizotinib potentielt øge plasmakoncentrationen af samtidig administrerede lægemidler, som metaboliseres af CYP2B6 (fx bupropion, efavirenz).

In vitro studier med humane hepatocytter antyder at crizotinib kan inducere preganan-X-receptor (PXR)- og konstitutiv androstanreceptor (CAR)-regulerede enzymer (fx CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Der er imidlertid ikke observeret induktion in vivo, når crizotinib administreres samtidig med CYP3A-testsubstratet midazolam.

Der bør udvises forsigtighed, når crizotinib administreres samtidig med lægemidler, som metaboliseres af disse enzymer. Bemærk at effekten af samtidig administreret oral kontraception kan være reduceret.

In vitro studier antyder, at crizotinib er en svag hæmmer af uridindiphosphat-glukuronosyltransferase (UGT)1A1 og UGT2B7. Dermed kan crizotinib potentielt øge plasmakoncentrationen af samtidig administrerede lægemidler, som overvejende metaboliseres af UGT1A1 (fx raltegravir, irinotecan) eller UGT2B7 (morphin, naloxon).

Baseret på in vitro studier forventes det, at crizotinib kan hæmme P-gp i tarmen. Derfor kan samtidig administration af crizotinib og lægemidler, som er substrat for P-pg (fx digoxin, dabigatran, colchicin, pravastatin), medføre øget virkning og øgede bivirkninger af disse lægemidler. Tæt klinisk overvågning anbefales, når crizotinib administreres samtidig med disse lægemidler.

Crizotinib er en hæmmer af organisk kationtransporter 1 og 2 (OCT1 og OCT2) in vitro. Crizotinib kan derfor potentielt øge plasmakoncentrationen af samtidig administrerede lægemidler, som er substrater for OCT1 eller OCT2 (fx metformin, procainamid).

Farmakodynamiske interaktioner

Forlænget QT-interval er set i kliniske studier med crizotinib. Derfor bør samtidig brug af crizotinib og lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet eller inducere Torsade de pointes (fx klasse IA [chinidin, disopyramid] eller klasse III [fx amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], methadon, cisaprid, moxifloxacin, antipsykotika etc.) overvejes nøje. QT-intervallet bør måles, når denne kombination anvendes (se pkt. 4.2 og 4.4).

Bradykardi er set under kliniske studier. Derfor bør crizotinib anvendes med forsigtighed på grund af risiko for udtalt bradykadi, når det anvendes sammen med lægemidler, der kan give bradykardi (fx non-dihydropyridin calciumantagonisterså som verapamil og diltiazem, beta-blokkere, clonidin, guanfacin, digoxin, mefloquin, acethylcholinesterase, pilocarpin) (se pkt. 4.2 og 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Antikonception i kvinder og mænd

Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå at blive gravid under behandling med XALKORI. Der bør anvendes sikker prævention under behandlingen og mindst 90 dage efter afslutning af behandlingen (se pkt. 4.5).

Graviditet

XALKORI kan forårsage fosterskade, når det gives til gravide kvinder. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Der er ingen data fra kliniske studier for anvendelse af crizotinib under graviditet. Dette lægemiddel må ikke anvendes under graviditet, med mindre moderens kliniske tilstand nødvendiggør behandling. Gravide kvinder eller patienter, der bliver gravide under behandling med crizotinib, eller mandlige patienter, der er partner med en gravid kvinde, skal oplyses om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det er ukendt, om crizotinib eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Da der er risiko for bivirkninger hos det ammede barn, bør amning ophøre under behandling med XALKORI (se pkt. 5.3).

Fertilitet

På baggrund af ikke-kliniske sikkerhedsdata kan mænds og kvinders fertilitet påvirkes af behandling med XALKORI (se pkt. 5.3). Både mænd og kvinder bør søge råd om fertilitetsbevarelse før behandling.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der skal udvises forsigtighed ved bilkørsel eller betjening af maskiner, hvis patienten oplever symptomatisk bradykardi (fx synkope, svimmelhed eller hypotension), synsforstyrrelser, eller træthed under behandling med XALKORI (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

4.8Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

De data, der er beskrevet herunder, afspejler XALKORI-eksponering hos 1.669 patienter med ALK- positiv fremskreden NSCLC, som deltog i 2 randomiserede fase 3-studier (studie 1007 og 1014), og i 2 enkeltarmsstudier (studie 1001 og 1005), samt hos 53 patienter med ROS1-positiv fremskreden NSCLC, der deltog i enkeltarmsstudie 1001, i alt 1.722 patienter (se pkt. 5.1). Disse patienter fik en oral startdosis på 250 mg 2 gange dagligt kontinuerligt. I studie 1014 var den mediane varighed af studiebehandlingen 47 uger for patienter i crizotinib-armen (N=171); den mediane behandlingsvarighed var 23 uger for patienter, der overgik fra kemoterapi-armen til at få crizotinibbehandling (N=109). I studie 1007 var den mediane behandlingsvarighed 48 uger for patienter i crizotinib-armen (N=172). For ALK-positive NSCLC-patienter i studie 1001 (N=154) og 1005 (N=1.063) var den mediane behandlingsvarighed hhv. 57 og 45 uger. For ROS1-positive NSCLC-patienter i studie 1001 (N=53) var den mediane behandlingstid 101 uger.

De alvorligste bivirkninger hos 1.722 patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC var hepatotoksicitet, ILD/pneumonitis, neutropeni og forlængelse af QT- intervallet (se pkt. 4.4). De hyppigste bivirkninger (≥25%) hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC var synsforstyrrelser, kvalme, diarré, opkastning, ødemer, obstipation, stigning i aminotransferase, træthed, appetitløshed, svimmelhed og neuropati.

Skema over bivirkninger

Skema 3 viser bivirkninger, der er set hos 1.722 patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC, der fik crizotinib i både 2 randomiserede fase 3-studier (1007 og 1014) og 2 kliniske enkeltarmsstudier (1001 og 1005) (se pkt. 5.1).

De hyppigste bivirkninger (≥3%, uanset kausalitet) i forbindelse med behandlingsafbrydelse var neutropeni (11%), aminotransferasestigning (7%), opkastning (5%) og kvalme (4%). De hyppigste bivirkninger (≥3%, uanset kausalitet) i forbindelse med dosisreduktion var aminotransferasestigning (4%) og neutropeni (3%). Permanent seponering på grund af bivirkninger uanset kausalitet forekom hos 302 (18%) patienter, hvoraf de hyppigste (≥1%) var interstitiel lungesygdom (1%) og aminotransferasestigning (1%).

De bivirkninger, der er anført i skema 3, er angivet efter systemorganklasse og følgende hyppigheder: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Under de enkelte hyppigheder er de alvorligste bivirkninger nævnt først.

Skema 3.

Bivirkninger indberettet i kliniske crizotinibstudier (N=1.722)

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

 

 

 

 

Blod og lymfesystem

Neutropenia (22%)

 

 

 

 

Anæmib (15%)

 

 

 

 

Leukopenic (15%)

 

 

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hypofosfatæmi (6%)

 

 

 

(30%)

 

 

Nervesystemet

 

Neuropatid (25%)

 

 

 

 

Smagsforstyrrelser

 

 

 

 

(21%)

 

 

Øjne

 

Synsforstyrrelsere

 

 

 

 

(63%)

 

 

Hjerte

 

Svimmelhedf (26%)

Hjertesvigth (1%)

 

 

 

Bradykardig (13%)

Forlænget QT-

 

 

 

 

interval (4%)

 

 

 

 

Synkope (3%)

 

Luftveje, thorax og

 

Interstitiel

 

mediastinum

 

 

lungesygdomi (3%)

 

Mave-tarm-kanalen

Opkastning (51%)

Øsofagitisk (2%)

Gastrointestinal

 

 

Diarré (54%)

Dyspepsi (8%)

perforationl (<1%)

 

 

Kvalme (57%)

 

 

 

 

Obstipation (43%)

 

 

 

 

Abdominalsmerterj

 

 

 

 

(21%)

 

 

Lever og galdeveje

Forhøjede

Forhøjet alkalisk

Leversvigt (<1%)

 

 

aminotransferaserm

fosfatase i blodet

 

 

 

(32%)

(7%)

 

Hud og subkutane væv

Udslæt (13%)

 

 

Nyrer og urinveje

 

Nyrecysten (3%)

Akut nyresvigt

 

 

 

Forhøjet blod-

(<1%)

 

 

 

kreatinino (8%)

Nyresvigt (<1%)

Almene symptomer og

Ødemerp (47%)

 

 

reaktioner på

 

Udtalt træthed

 

 

administrationsstedet

(30%)

 

 

Undersøgelser

 

 

Nedsat testosteron i

 

 

 

 

blodetq (2%)

 

Bivirkningstermer, som repræsenterer det samme medicinske koncept eller den samme medicinske tilstand, blev grupperet og rapporteret som en enkelt bivirkning i Skema 3. Termer, som faktisk blev rapporteret i studiet op til opgørelsesdatoen for data og som bidrager til den relevante bivirkning, er angivet i parentes som anført nedenfor.

Indeholder tilfælde indberettet indenfor klassetermerne:

a)Neutropeni (febril neutropeni, neutropeni, nedsat neutrofiltal).

b)Anæmi (anæmi, nedsat hæmoglobin, hypokrom anæmi).

c)Leukopeni (leukopeni, nedsat antal hvide blodlegemer).

d)Neuropati (brændende fornemmelse, dysæstesi, ”myrekryb”, gangforstyrrelser, hyperæstesi, hypæstesi, hypotoni, motorisk dysfunktion, muskelatrofi, muskelsvaghed, neuralgi, neuritis, perifer neuropati, neurotoksicitet, paræstesi, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk-motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, parese fra perifere nerver, polyneuropati, føleforstyrrelser, brændende fornemmelse i huden).

e)Synsforstyrrelser (diplopi, halo-syn, fotofobi, fotopsi, sløret syn, nedsat synsskarphed, visuel lysintensitet, nedsat syn, visuel perseveration, ”flyvende fluer”).

f)Svimmelhed (balanceforstyrrelse, svimmelhed, postural svimmelhed, nærsynkope).

g)Bradykardi (bradykardi, nedsat hjertefrekvens, sinus bradykardi).

h)Hjertesvigt (hjertesvigt, kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, nedsat uddrivningsfraktion, venstre ventrikelsvigt, lungeødem). I kliniske studier med patienter (n=1.722), som blev behandlet med crizotinib, havde i alt 19 (1,1%) patienter hjertesvigt af enhver grad, 8 (0,5%) patienter havde grad 3 eller 4 hjertesvigt,

og 3 (0,2%) patienter fik hjertesvigt med dødelig udgang.

i)Interstitiel lungesygdom (akut respiratorisk distress-syndrom, alveolitis, interstitiel lungesygdom, pneumonitis)

j)Abdominalsmerter (abdominalt ubehag, abdominalsmerter, smerter i nedre abdomen, smerter i øvre abdomen, abdominal ømhed).

k)Øsofagitis (øsofagitis, øsofageal ulcus).

l)Gastrointestinal perforation, (gastrointestinal perforation, tarmperforation, perforation af tyktarmen).

m)Stigning i aminotransferase (forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet gammaglutamyltransferase, forhøjet leverenzym, unormal leverfunktion, unormal leverfunktionstest, forhøjede aminotransferaser).

n)Nyrecyste (nyreabscess, nyrecyste, blødning fra nyrecyste, infektion i nyrecyste).

o)Forhøjet blod-kreatinin (forhøjet blod-kreatinin, nedsat kreatininclearance).

p)Ødemer (ansigtsødemer, generaliserede ødemer, lokal hævelse, lokaliserede ødemer, perifere ødemer, periorbitale ødemer).

q)Nedsat testosteron i blodet (nedsat testosteron i blodet, hypogonadisme, sekundær hypogonadisme).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Levertoksicitet

Der er set lægemiddelinduceret levertoksicitet med dødelig udgang hos 0,1% ud af 1.722 patienter i alle kliniske studier under behandling med crizotinib. Samtidig stigning i ALAT og/eller ASAT ≥ 3 × ULN og total-bilirubin ≥ 2 × ULN uden signifikant stigning i alkalisk fosfatase (≤ 2 x ULN) blev set hos mindre end 1% af de patienter, der blev behandlet med crizotinib.

Grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-stigning sås hos henholdsvis 187 (11%) og 95 (6%) af patienterne. Hos 17 (1%) af patienterne måtte behandlingen afbrydes permanent i forbindelse med forhøjede aminotransferaser, hvilket tyder på, at disse tilfælde generelt kunne håndteres gennem dosisændringer som angivet i skema 2 (se pkt. 4.2). I det randomiserede fase 3-studie 1014 sås ALAT- eller ASAT- stigning til grad 3 eller 4 hos 15% og 8% af de patienter, der fik crizotinib, mod 2% og 1% af de patienter, der fik kemoterapi. I det randomiserede fase 3-studie 1007 sås grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-stigning hos 18% og 9% af de patienter, der fik crizotinib, og 5% og < 1% af de patienter, der fik kemoterapi.

Aminotransferasestigninger opstod generelt indenfor de første 2 behandlingsmåneder. I alle studier med crizotinib hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC var mediantiden indtil grad 1 eller 2 aminotransferasestigning 23 dage. Mediantiden indtil grad 3 eller 4 aminotransferasestigninger var 43 dage.

Grad 3 og 4 aminotransferasestigninger var generelt reversible efter dosisafbrydelse. I alle studier med crizotinib hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC (N = 1.722) forekom

dosisnedsættelse i forbindelse med aminotransaminasestigning hos 76 (4%) patienter. Der var 17 (1%) patienter, hvor behandlingen måtte afbrydes permanent.

Crizotinib bør ikke anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). Patienterne skal monitoreres for hepatotoksicitet og behandles i henhold til anbefalingerne i pkt. 4.2 og 4.4.

Påvirkning af mave-tarm-kanalen

Kvalme (57%), diarré (54%), opkastning (51%) og obstipation (43%) var de hyppigst indberettede bivirkninger fra mave-tarm-kanalen (uanset kausalitet). De fleste tilfælde var lette til moderate i sværhedsgrad. Mediantid indtil forekomst af kvalme og opkastning var 3 dage, og hyppigheden af disse tilfælde faldt efter 3 ugers behandling. Støttende behandling bør omfatte brug af antiemetiske lægemidler. Mediantid til forekomst af diarré og obstipation var hhv. 13 og 17 dage. Understøttende behandling af diarré og obstipation bør omfatte brug af standardbehandling med henholdsvis obstipantia og laksantia.

Der er set gastrointestinal perforation i kliniske studier med crizotinib. Efter markedsføringen er der blevet rapporteret om tilfælde af gastrointestinal perforation med dødelig udgang ved brug af

crizotinib (se pkt. 4.4).

Forlængelse af QT-intervallet

I alle studier hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC blev QTcF (QT korrigeret efter Fridericia-metoden) ≥500 ms registreret hos 34 (2,1%) af 1.619 patienter med mindst 1 ekg-vurdering efter baseline, og en maksimal forlængelse af QTcF på ≥60 ms fra baseline sås hos 79 (5,0%) af 1.585 patienter med en ekg-vurdering ved baseline og mindst 1 efter baseline. Uanset kausalitet sås der forlænget QT-interval af grad 3 eller 4 hos 27 (1,6%) ud af 1.722 patienter (se pkt. 4.2, 4.4, 4.5 og 5.2).

I et enkeltarms ekg-understudie (se pkt. 5.2) med blindede, manuelle ekg-målinger havde

11 (21%) patienter en stigning i baseline QTcF på ≥30 til<60 ms og en patient (2%) havde en stigning i baseline QTcF på ≥60 ms. Ingen patienter havde maksimum-QTcF ≥480 ms. Den centrale tendensanalyse tydede på, at den største middelændring af QTcF fra baseline var 12,3 ms (95% CI 5,1-19,5 ms, gennemsnit efter mindste kvadraters metode [LS] fra variansanalyse [ANOVA]), som forekom 6 timer efter dosering på dag 1 i cyklus 2. Alle øvre grænser for 90% CI for LS middelændring af QTcF fra baseline på alle tidspunkter på dag 1 i cyklus 2 var <20 ms.

QT-forlængelse kan medføre arytmier og er en risikofaktor for pludselig død. QT-forlængelse kan manifestere sig klinisk som bradykardi, svimmelhed og synkope. Elektrolytforstyrrelser, dehydrering og bradykardi kan yderligere øge risikoen for QTc-forlængelse og derfor anbefales periodisk monitorering af ekg og elektrolytniveauer hos patienter med gastrointestinal tokcisitet (se pkt. 4.4).

Bradykardi

I studier med crizotinib hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC oplevede 219 (13%) af 1.722 patienter, der blev behandlet med crizotinib, bradykardi (uanset kausalitet). De fleste tilfælde var lette i sværhedsgrad. I alt havde 259 (16%) ud af 1.666 patienter med mindst 1 vurdering af vitale værdier efter baseline en pulsfrekvens på < 50.

Samtidig brug af lægemidler, der er forbundet med bradykardi, bør evalueres nøje. Patienter, der udvikler symptomatisk bradykardi, bør behandles efter anbefalingerne i afsnittene Dosisjustering og Advarsler og forsigtighedsregler (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Svær, livstruende eller dødelig interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis kan opstå hos patienter, der behandles med crizotinib. I alle studier hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC (N=1.722) havde 50 (3%) af de patienter, der blev behandlet med crizotinib, ILD (uanset kausalitet) af en eller anden grad, herunder 18 (1%) patienter med grad 3 eller 4 og 8 (< 1%) tilfælde med dødelig udgang. Ifølge en uafhængig undersøgelseskomités (IRC) vurdering af patienter med ALK-positiv NSCLC (N=1.669) havde 20 (1,2%) af patienterne ILD/pneumonitis, herunder 10 (<1%) med dødelig udgang. Generelt opstod disse tilfælde inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Patienter med lungesymptomer, der kan tyde på ILD/pneumonitis, skal observeres. Andre mulige årsager til ILD/pneumonitis skal udelukkes (se pkt. 4.2 og 4.4).

Påvirkning af øjne

I kliniske studier med crizotinib hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC (N=1.722) blev der rapporteret om grad 4 synsfeltdefekt med synstab hos 4 (0,2%) patienter. Optisk atrofi og synsnervelidelse er blevet rapporteret som mulige årsager til synstab (se pkt. 4.4).

Synsforstyrrelser, hyppigst nedsat syn, fotopsi, sløret syn og ”flyvende fluer” blev set hos 1.084 (63%) af 1.722 patienter, der blev behandlet med crizotinib (alle typer kausalitet og alle grader). Ud af de 1.084 patienter, der fik synsforstyrrelser, havde 95% hændelser, der var lette i sværhedsgrad. 7 (0,4%) patienter afbrød behandlingen midlertidigt, og 2 (0,1%) patienter fik nedsat dosis i forbindelse med synsforstyrrelser. Ingen af de 1.722 patienter, der blev behandlet med crizotinib, seponerede behandlingen permanent på grund af synsforstyrrelser.

I spørgeskemaet til vurdering af symptomer på synspåvirkning (Visual Symptom Assessment Questionnaire - VSAQ-ALK) rapporterede de patienter, der blev behandlet med crizotinib i studie 1007 og studie 1014, en højere forekomst af synsforstyrrelser sammenlignet med de patienter, der blev behandlet med kemoterapi. Synsforstyrrelserne indtraf generelt inden for den første behandlingsuge. Størstedelen af patienterne i crizotinib-armen i de randomiserede fase 3-studier 1007 og 1014 (>50%) rapporterede synsforstyrrelser, som opstod med en frekvens på 4 til 7 dage hver uge, varede i op til 1 minut og havde let eller ingen indvirkning (score på 0 til 3 af en maksimal score på 10) på de daglige aktiviteter i henhold til de indhentede oplysninger fra spørgeskemaet VSAQ-ALK.

Der blev udført et oftalmologisk understudie med specifikke okulære vurderinger på nærmere angivne tidspunkter hos 54 patienter med NSCLC, der fik 250 mg crizotinib 2 gange dagligt. 38 (70,4%) af de 54 patienter oplevede behandlingsrelaterede bivirkninger i systemorganklassen Øjne, og 30 af disse patienter fik foretaget oftalmologiske undersøgelser. Hos 14 (36,8%) af de 30 patienter blev der rapporteret en okulær abnormitet af en eller anden type, og hos 16 (42,1%) patienter var der ingen okulære fund. De mest almindelige fund vedrørte biomikroskopi med spaltelampe (21,1%), fundoskopi (15,8%) og synsskarphed (13,2%). Præeksisterende okulære abnormiteter og samtidige medicinske tilstande, som kunne bidrage til de okulære fund, blev bemærket hos mange patienter, og en afgørende årsagssammenhæng med crizotinib kunne ikke konstateres. Der var ingen fund i forbindelse med optælling af celler og flare i kammervæsken. Ingen synsforstyrrelser i forbindelse med crizotinib syntes at være relateret til forandringer i bedst muligt korrigeret synsskarphed, i glaslegemet, i retina eller i synsnerven.

Hos patienter med nyligt opstået grad 4 synstab bør behandlingen med crizotinib seponeres, og der skal udføres en oftalmologisk undersøgelse. Hvis en synsforstyrrelse fortsætter eller forværres anbefales oftalmologisk vurdering (se pkt. 4.2 og 4.4).

Påvirkning af nervesystemet

Neuropati af enhver årsag, som defineret i skema 3, blev set hos 435 (25%) af de 1.722 patienter, der blev behandlet med crizotinib. Smagsforstyrrelser blev også hyppigt indberettet i disse studier, og var primært sværhedsgrad 1.

Nyrecyste

Uanset kausalitet oplevede 52 (3%) af 1.722 patienter, der blev behandlet med crizotinib, nyrecyster. Der sås lokal perirenal cysteindvækst hos nogle patienter. Periodisk monitorering med billeddiagnostik og urinanalyse bør overvejes hos patienter, der udvikler nyrecyster.

Neutropeni og leukopeni

I alle studier hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC (N=1.722) sås grad 3 eller 4 neutropeni hos 212 (12%) patienter, der blev behandlet med crizotinib. Mediantid til neutropeni af en eller anden grad var 89 dage. Dosis blev reduceret, eller behandlingen seponeret permanent på grund af neutropeni hos henholdsvis 3% og <1% af patienterne. Færre end 0,5% af patienterne oplevede febril neutropeni i de kliniske studier med crizotinib.

I alle studier hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC (N=1.722) sås grad 3 eller grad 4 leukopeni hos 48 (3%) af de patienter, der blev behandlet med crizotinib. Mediantiden til leukopeni af en eller anden grad var 85 dage.

Dosis blev reduceret på grund af leukopeni hos <0,5% af patienterne, og ingen patienter afbrød crizotinibbehandlingen permanent på grund af leukopeni.

I de kliniske studier med crizotinib hos patienter med enten ALK-positiv eller ROS1-positiv fremskreden NSCLC sås nedsat antal leukocytter og neutrofiler af grad 3 eller 4 hos henholdsvis 4% og 13%.

Fuldstændig blodtælling inklusive differentialtælling af hvide blodlegemer bør foretages, når det er klinisk påkrævet, med hyppigere gentestning ved sværhedsgrad 3- og 4 afvigende fund, eller i tilfælde

af feber eller infektion. Hvis patienten udvikler afvigende hæmatologiske værdier, se pkt. 4.2.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er ingen specifik antidot for overdosering med crizotinib, og behandling af overdosis er generelt understøttende.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, protein kinase-hæmmer, ATC-kode: L01XE16

Virkningsmekanisme

Crizotinib er en selektiv lav-molekylær hæmmer af ALK receptortyrosinkinase (RTK) og dens onkogene variant (dvs. ALK-fusion og udvalgte ALK-mutationer). Crizotinib er også en hæmmer af receptor for hepatocytvækstfaktor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) og Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTK. Crizotinib udviste koncentrationsafhængig hæmning af kinaseaktivitet af ALK, ROS1 og c-Met i biokemiske test og hæmmede fosforylering og modulerede kinaseafhængige fænotyper i cellebaserede test. Crizotinib viser potent og selektiv væksthæmmende aktivitet og inducerer apoptose i tumorcellelinjer med ALK-fusionshændelser (inklusive echinoderm microtubule- associated protein-like 4 [EML4]-ALK og nucleophosmin [NPM]-ALK), ROS1-fusionshændelser eller amplifikation af ALK- eller MET-genlokus. Crizotinib viser antitumoreffekt, inklusive udpræget cytoreduktiv antitumor-aktivitet, i mus som er bærere af tumor-xenografter, som udtrykker ALK- fusionsproteiner. Anti-tumorvirkningen af crizotinib er dosisafhængig og korrelerer til farmakodynamisk hæmning af fosforyleringen af ALK-fusionsproteiner (herunder EML4-ALK og NPM-ALK) i tumorer in vivo. Crizotinib udviste også markant antitumoraktivitet i xenograftstudier med mus, hvor tumorer blev genereret med et panel af NIH-3T3 cellelinjer til at udtrykke vigtige ROS1-fusioner, identificeret i humane tumorer. Crizotinibs antitumoreffektivitet var dosisafhængig og udviste korrelation med in vivo hæmning af ROS1-fosforylering.

Kliniske studier

Tidligere ubehandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC – randomiseret fase 3-studie 1014

Crizotinibs virkning og sikkerhed ved behandling af patienter med ALK-positiv metastaserende NSCLC, som ikke tidligere havde fået systemisk behandling for fremskreden sygdom, blev undersøgt i et globalt, randomiseret åbent studie 1014.

I den samlede analysepopulation indgik 343 patienter med ALK-positiv fremskreden NSCLC, som var diagnosticeret med Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) inden randomiseringen. Af disse blev 172 randomiseret til crizotinib, og 171 til kemoterapi (pemetrexed + carboplatin eller cisplatin; op til 6 behandlingscyklusser). De demografiske og sygdomsrelaterede karakteristika for den samlede studiepopulation var 62% kvinder, medianalder 53 år, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -performancestatus ved baseline 0 eller 1 (95%), 51% hvide og 46% asiatere, 4% var nuværende rygere, 32% var tidligere rygere, og 64% havde aldrig røget. Sygdomskarakteristika for den samlede studiepopulation var metastaserende sygdom hos 98% af patienterne, 92% af tumorerne var histologisk klassificeret som adenokarcinom, og 27% af patienterne havde hjernemetastaser.

Patienterne kunne fortsætte crizotinibbehandlingen efter sygdomsprogression som defineret i Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), hvis patienten fortsat havde klinisk gavn af behandlingen, og det var i overensstemmelse med investigators skøn. 65 af 89 patienter (73%) i crizotinib-armen og 11 af 132 (8,3%) patienter i kemoterapi-armen, fortsatte med behandlingen i mindst 3 uger efter objektiv sygdomsprogression. De patienter, der var randomiseret til kemoterapi, kunne overgå til crizotinibbehandling efter sygdomsprogression som defineret i RECIST og bekræftet ved en uafhængig radiologisk gennemgang (Independent Radiology Review – IRR). 120 (70%) patienter i kemoterapi-armen fik efterfølgende crizotinibbehandling.

Crizotinib gav ifølge IRR-vurderingen en signifikant forlænget progressionsfri overlevelse (PFS), som var det primære studieendepunkt, sammenlignet med kemoterapi. Fordelen ved crizotinib med hensyn til PFS var konsistent på tværs af undergrupper, baseret på baseline-patientkarakteristika som alder, køn, race, rygestatus, tid siden diagnosticering, ECOG-performancestatus og tilstedeværelse af hjernemetastaser. Effektdata fra det randomiserede fase 3-studie 1014 er sammenfattet i skema 4, og Kaplan-Meier-kurverne for PFS og samlet overlevelse (OS) er vist i henholdsvis figur 1 og 2. Der var ikke tilstrækkelige data for samlet overlevelse (OS) på tidspunktet for PFS-analysen.

Skema 4. Effektdata fra det randomiserede fase 3-studie 1014 (hele analysepopulationen) hos tidligere ubehandlede patienter med ALK-positiv fremskreden NSCLC

Responsparameter

Crizotinib

Kemoterapi

 

N=172

N=171

Progressionsfri overlevelse (baseret på IRR)

 

 

 

Antal med hændelse, n (%)

100 (58%)

137 (80%)

Median PFS i måneder (95% CI)

10,9

(8,3-13,9)

7,0a (6,8-8,2)

HR (95% CI)b

0,45

(0,35-0,60)

 

p-værdic

<0,0001

 

Samlet overlevelsed

 

 

 

Antal dødsfald, n (%)

44 (26%)

46 (27%)

Median OS i måneder (95% CI)

NR

 

NR

HR (95% CI)b

0,82

(0,54-1,26)

 

p-værdic

0,1804

 

Sandsynlighed for 12 måneders overlevelsed i %

83,5

(76,7-88,5)

78,6 (71,3-84,2)

(95% CI)

 

 

 

Sandsynlighed for 18 måneders overlevelsed i %

68,6

(59,5-76,1)

67,3 (58,1-74,9)

(95% CI)

 

 

 

Objektiv responsrate (baseret på IRR)

 

 

 

Objektiv responsrate i % (95% CI)

74% (67-81)

45%e (37-53)

p-værdif

<0,0001

 

Responsvarighed

 

 

 

Månederg (95% CI)

11,3

(8,1-13,8)

5,3 (4,1-5,8)

Forkortelser: CI = konfidensinterval; HR = risikorate (hazard ratio); IRR = uafhængig radiologisk gennemgang (Independent Radiology Review); N/n = antal patienter; NR = ikke nået (not reached); PFS = progressionsfri overlevelse (Progression-free Survival); OS = samlet overlevelse (Overall Survival).

a.Mediantiden for PFS var 6,9 måneder (95% CI: 6,6-8,3) for pemetrexed/cisplatin (HR = 0,49; p <0,0001 for crizotinib sammenlignet med pemetrexed/cisplatin) og 7,0 måneder (95% CI: 5,9-8,3) for pemetrexed/carboplatin (HR = 0,45; p <0,0001 for crizotinib sammenlignet med pemetrexed/carboplatin).

b.Baseret på den stratificerede analyse efter Cox' proportionale risikomodel.

c.Baseret på den stratificerede log-rank-test (1-sidet).

d.Analyse af OS var ikke justeret for den mulige konfunderende effekt ved overkrydsning.

e.ORR var 47% (95% CI: 37-58) for pemetrexed/cisplatin (p <0,0001 sammenlignet med crizotinib) og 44% (95% CI: 32-55) for pemetrexed/carboplatin (p <0,0001 sammenlignet med crizotinib).

f.Baseret på den stratificerede Cochran-Mantel-Haenszel-test (2-sidet).

g.Estimeret ved Kaplan-Meier-metoden.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (baseret på IRR) for hver behandlingsarm i det randomiserede fase 3-studie 1014 (samlet analysepopulation) hos patienter med tidligere ubehandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC

Figur 2. Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse for hver behandlingsarm i det randomiserede fase 3-studie 1014 (samlet analysepopulation) hos patienter med tidligere ubehandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC

Hos patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser ved baseline var mediantiden til intrakraniel progression (IC-TTP) 15,7 måneder i crizotinib-armen (N=39) og 12,5 måneder i kemoterapi-armen (N=40) (HR=0,45 [95% CI: 0,19, 1,07]; 1-sidet p-værdi = 0,0315). Hos patienter uden hjernemetastaser ved baseline blev mediantiden for IC-TTP ikke nået hverken i crizotinib-armen (N=132) eller kemoterapi-armen (N=131) (HR=0,69 [95% CI: 0,33, 1,45]; 1-sidet p = 0,1617).

De patientrapporterede symptomer og den generelle livskvalitet (QoL) blev indsamlet ved hjælp af EORTC QLQ-C30 og dets lungecancermodul (EORTC QLQ-LC13). I alt 166 patienter i crizotinib- armen og 163 patienter i kemoterapi-armen havde udfyldt spørgeskemaerne EORTC QLQ-C30 og LC13 ved baseline og ved mindst 1 besøg efter baseline. Der sås signifikant større forbedring i generel livskvalitet (QoL) i crizitonib-armen sammenlignet med kemoterapi-armen (samlet forskel i ændring fra baseline var 13,8; p <0,0001).

Tid indtil forværring (TTD) var specificeret på forhånd som første forekomst af en stigning på ≥10 point i scorerne fra baseline for symptomer på smerter i brystet, hoste eller dyspnø ifølge EORTC QLQ-LC13.

Crizotinib førte til symptomfordele gennem signifikant forlængelse af TTD sammenlignet med kemoterapi (median 2,1 måneder versus 0,5 måneder; HR = 0,59; 95% CI: 0,45-0,77; Hochberg- justeret log-rank 2-sidet p = 0,0005). Kaplan-Meier-kurven for TTD er vist i figur 3.

Tidligere behandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC – randomiseret fase 3-studie 1007

Crizotinibs virkning og sikkerhed til behandling af patienter med ALK-positiv metastaserende NSCLC, som tidligere havde fået systemisk behandling mod fremskreden sygdom, blev undersøgt i et globalt, randomiseret åbent studie 1007.

I den samlede analysepopulation indgik 347 patienter med ALK-positiv fremskreden NSCLC, som var diagnosticeret med FISH inden randomiseringen. 173 patienter blev randomiseret til crizotinib, og 174 patienter til kemoterapi (enten pemetrexed eller docetaxel). De demografiske og sygdomsrelaterede karakteristika for den samlede studiepopulation var 56% kvinder, medianalder 50 år, ECOG-performance status ved baseline 0 (39%) eller 1 (52%), 52% hvide og 45% asiatere,

4% var nuværende rygere, 33% var tidligere rygere, og 63% havde aldrig røget, 93% havde metastaserende sygdom, og 93% af tumorerne var klassificeret som adenokarcinom.

Patienterne kunne fortsætte crizotinib-behandlingen efter sygdomsprogression som defineret i RECIST, hvis patienten fortsat havde klinisk gavn af behandlingen, og det var i overensstemmelse med investigators skøn. 58 ud af 84 (69%) patienter, der blev behandlet med crizotinib, og 17 ud af 119 (14%) patienter, der fik kemoterapi, fortsatte med behandlingen i mindst 3 uger efter objektiv sygdomsprogression. De patienter, der var randomiseret til kemoterapi, kunne overgå til crizotinib- behandling efter sygdomsprogression som defineret i RECIST og bekræftet ved IRR.

Crizotinib forlængede PFS signifikant, som var det primære studieendepunkt, sammenlignet med kemoterapi efter vurdering ved IRR. Fordelen ved crizotinib med hensyn til PFS var konsistent på tværs af undergrupperne, baseret på patientkarakteristika ved baseline som alder, køn, race, rygestatus, forløbet tid siden diagnosticering, status for ECOG, tilstedeværelse af hjernemetastaser og tidligere behandling med EGFR tyrosinkinasehæmmer.

Effektdata fra det randomiserede fase 3-studie 1007 er sammenfattet i skema 5, og Kaplan-Meier- kurverne for PFS og samlet (OS) er vist i henholdsvis figur 4 og 5.

Skema 5. Effektdata fra randomiseret fase 3-studie 1007 (samlet analysepopulation) hos patienter med tidligere behandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC*

Responsparameter

Crizotinib

 

Kemoterapi

 

N=173

 

N=174

Progressionsfri overlevelse (baseret på IRR)

 

 

 

Antal med hændelse, n (%)

100 (58%)

 

127 (73%)

Hændelsestype, n (%)

 

 

 

Progredierende sygdom

84 (49%)

 

119 (68%)

Dødsfald uden objektiv progression

16 (9%)

 

8 (5%)

Median PFS i måneder (95% CI)

7,7 (6,0-8,8)

 

3,0a (2,6-4,3)

HR (95% CI)b

0,49 (0,37-0,64)

p-værdic

 

<0,0001

Samlet overlevelsed

 

 

 

Antal dødsfald, n (%)

116 (67%)

 

126 (72%)

Median OS i måneder (95% CI)

21,7 (18,9-30,5)

 

21,9 (16,8-26,0)

HR (95% CI)b

0,85 (0,66-1,10)

p-værdi c

 

0,1145

Sandsynlighed for 6 måneders overlevelse,e %

86,6 (80,5-90,9)

 

83,8 (77,4-88,5)

(95% CI)

 

 

 

Sandsynlighed for 1 års overlevelse,e % (95%

70,4 (62,9-76,7)

 

66,7 (59,1-73,2)

CI)

 

 

 

Objektiv responsrate (baseret på IRR)

 

 

 

Objektiv response rate % (95% CI)

65% (58-72)

 

20%f (14-26)

p-værdig

 

<0,0001

Responsvarighed

 

 

 

Mediane, måneder (95% CI)

7,4 (6,1-9,7)

 

5,6 (3,4-8,3)

Forkortelser: CI = konfidensinterval; HR = risikorate (hazard ratio); IRR = uafhængig radiologisk gennemgang (Independent Radiology Review; N/n = antal patienter;; PFS = progressionsfri overlevelse (Progression-free Survival); OS = samlet overlevelse (Overall Survival).

*PFS, objektiv responsrate og responsvarighed er baseret på data ved cutoff-dato 30. marts 2012, OS er baseret på data ved cutoff-dato 31. august 2015.

a.Mediantiden for PFS var 4,2 måneder (95% CI: 2,8, 5,7) for pemetrexed (HR = 0,59, p = 0,0004 for crizotinib sammenlignet med pemetrexed) og 2,6 måneder (95% CI: 1,6, 4,0) for docetaxel (HR = 0,30, p < 0,0001 for crizotinib sammenlignet med docetaxel).

b.Baseret på den stratificerede analyse efter Cox' proportionale risikomodel.

c.Baseret på den stratificerede log-rank-test (1-sidet).

d.Er opdateret baseret på endelig analyse af OS. Endelig analyse af OS var ikke justeret for den mulige konfunderende effekt ved overkrydsning (154 [89%] patienter fik efterfølgende behandling med crizotinib).

e.Estimeret ved Kaplan-Meier-metoden.

f.ORR var 29% (95% CI: 21, 39) for pemetrexed (p < 0,0001 sammenlignet med crizotinib) og 7% (95% CI: 2, 16) for docetaxel (p < 0,0001 sammenlignet med crizotinib).

g.Baseret på den stratificerede Cochran-Mantel-Haenszel-test (2-sidet).

Figur 3. Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (baseret på IRR) for hver behandlingsarm i det randomiserede fase 3-studie 1007 (samlet analysepopulation) hos patienter med tidligere behandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC

Figur 4. Kaplan-Meier-kurver for samlet overlevelse for hver behandlingsarm i det randomiserede fase 3-studie 1007 (samlet analysepopulation) hos patienter med tidligere behandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC

overlevelse (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

for

 

 

XALKORI (N=173)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sandsynlighed

 

 

 

 

Median 21,7 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kemoterapi (N=174)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median 21,9 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risikorate = 0,85

 

 

 

 

 

 

95% CI (0,66, 1,10)

 

 

 

 

 

 

p=0,1145

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal i risikogruppe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

XALKORI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kemoterapi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 patienter i crizotinib-armen, og 57 patienter i kemoterapi-armen, som havde tidligere behandlede eller ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser, indgik i det randomiserede fase 3-studie 1007. Den intrakranielle sygdomskontrolrate (Intracranial Disease Control Rate IC-DCR) efter 12 uger var 65% og 46% for patienterne i henholdsvis crizotinib- og kemoterapi-armen.

De patientrapporterede symptomer og den generelle livskvalitet blev indsamlet ved hjælp af EORTC QLQ-C30 og dets lungecancermodul (EORTC QLQ-LC13) ved baseline (dag 1, cyklus 1) og dag 1 i hver af de efterfølgende behandlingscyklusser. I alt udfyldte 162 patienter i crizotinib-armen og 151 patienter i kemoterapi-armen spørgeskemaerne EORTC QLQ-C30 og LC-13 ved baseline og ved mindst 1 besøg efter baseline.

Crizotinib gav symptomatiske fordele gennem en signifikant forlængelse af tiden indtil forværring (median 4,5 måneder mod 1,4 måneder) hos patienter, som rapporterede symptomer på smerter i brystet, dyspnø eller hoste sammenlignet med kemoterapi (HR 0,50, 95% CI: 0,37; 0,66, Hochberg- justeret log-rank 2-sidet p < 0,0001).

Crizotinib udviste signifikant større forbedring fra baseline sammenlignet med kemoterapi med hensyn til alopeci (cyklus 2 til 15, p < 0,05), hoste (cyklus 2 til 20, p < 0,0001), dyspnø (cyklus 2 til 20, p < 0,0001), hæmoptyse (cyklus 2 til 20, p < 0,05), smerter i arm eller skulder (cyklus 2 til 20,

p < 0,0001), smerter i brystet (cyklus 2 til 20, p < 0,0001) og smerter i andre dele af kroppen (cyklus 2 til 20, p < 0,05). Crizotinib resulterede i signifikant mindre forværring fra baseline i perifer neuropati (cyklus 6 til 20, p < 0,05), dysfagi (cyklus 5 til 11, p < 0,05) og øm mund (cyklus 2 til 20, pi < 0,05) sammenlignet med kemoterapi.

Overordnet set resulterede crizotinib i fordele for den generelle livskvalitet, idet der sås signifikant større forbedring fra baseline i crizotinib-armen sammenlignet med kemoterapi-armen (cyklus 2 til 20, p < 0,05).

Enkeltarmsstudier af ALK-positiv fremskreden NSCLC

Crizotinib som monoterapi til behandling af ALK-positiv fremskreden NSCLC er blevet undersøgt i 2 multinationale, enkeltarmede studier (studie 1001 og 1005). Af de patienter, der var inkluderet i disse studier, havde de patienter, der er beskrevet nedenfor, tidligere fået systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Det primære effektendepunkt i begge studier var objektiv responsrate (ORR) vurderet i overensstemmelse med RECIST.

I alt 149 patienter med ALK-positiv fremskreden NSCLC, herunder 125 patienter med tidligere behandlet ALK-positiv fremskreden NSCLC, blev inkluderet i studie 1001 på det tidspunkt, hvor data blev opgjort for PFS-og ORR-analysen. De demografiske og sygdomsrelaterede karakteristika var 50% kvinder, medianalder 51 år, status for ECOG-score ved baseline 0 (32%) eller 1 (55%), 61% hvide og 30% asiatere, færre end 1% var rygere, 27% var tidligere rygere, 72% havde aldrig røget, 94% metastatiske, og 98% af cancertyperne blev histologisk klassificeret som adenokarcinom. Den mediane behandlingstid var 42 uger.

I alt 934 patienter med ALK-positiv fremskreden NSCLC var blevet behandlet med crizotinib i studie 1005 på det tidspunkt, hvor data blev opgjort for PFS- og ORR-analysen. De demografiske og sygdomsrelaterede karakteristika var 57% kvinder, medianalder 53 år, status for ECOG-score ved baseline 0/1 (82%) eller 2/3 (18%), 52% hvide og 44% asiatere, 4% rygere, 30% tidligere rygere,

66% havde aldrig røget, 92% metastatiske, og 94% af cancertyperne blev histologisk klassificeret som adenokarcinom. Den mediane behandlingstid var 23 uger for disse patienter. Patienterne kunne, hvis dette var i overensstemmelse med investigators skøn, fortsætte behandlingen efter sygdomsprogression som defineret i RECIST. 77 af 106 patienter (73%) fortsatte med crizotinibbehandlingen i mindst 3 uger efter objektiv sygdomsprogression.

Effektdata fra studie 1001 og 1005 ses i skema 6.

Skema 6. ALK-positiv fremskreden NSCLC effektdata fra studie 1001 og 1005

Virkningsparameter

Studie 1001

Studie 1005

 

 

 

 

 

 

N=125a

N=765a

Objektiv response rateb [% (95% CI)]

60 (51-69)

48 (44-51)

Time to tumour response [median (interval)] uger

7,9 (2,1-39,6)

6,1 (3-49)

Duration of responsec [median (95% CI)] uger

48,1 (35,7-

47,3 (36-54)

 

 

64,1)

 

Progressionsfri overlevelsec [median (95% CI)] måneder

9,2 (7,3-12,7)

7,8 (6,9-9,5)d

 

 

N=154e

N=905e

Antal dødsfald, n (%)

 

83 (54%)

504 (56%)

Samlet overlevelsec [median (95% CI)] måneder

 

28,9 (21,1-40,1)

21,5 (19,3-23,6)

Forkortelser: CI = konfidensinterval, N/n = antal patienter.

aVed opgørelsesdatoerne for data den 1. juni 2011 (studie 1001) og 15. februar 2015 (studie 1005).

bTre patienter kunne ikke evalueres med hensyn til respons i studie 1001, og 42 patienter kunne ikke evalueres med hensyn til respons i studie 1005.

cEstimeret ved Kaplan-Meier metoden

dData for PFS fra studie 1005 omfattede 807 patienter i populationen til sikkerhedsanalysen, hvor sygdommen blev fastslået med FISH-testen (opgørelsesdato for data var den 15. februar 2012).

ePr. 30. november 2013, hvor dataene blev opgjort.

ROS1-positiv fremskreden NSCLC

Brugen af crizotinib som enkeltstof til behandling af ROS1-positiv fremskreden NSCLC blev undersøgt i etmultinationalt multicenterstudie med en enkelt arm 1001. I alt 53 patienter med ROS1-positiv fremskreden NSCLC var inkluderet i studiet på datacutoff, herunder 46 patienter, der tidligere var blevet behandlet for ROS1-positiv fremskreden NSCLC, og et begrænset antal patienter (N=7), der ikke tidligere havde fået systemisk behandling. Det primære effektmål var ORR ifølge RECIST. Sekundære effektmål inkluderede tid til respons (TTR), varighed af respons (DR), PFS og OS. Patienterne fik crizotinib 250 mg oralt to gange dagligt.

De demografiske karakteristika var 57% kvinder; medianalder 55 år; ECOG-performancestatus 0 eller 1 (98%) eller 2 (2%) ved baseline, 57% hvide og 40% asiater; 25% tidligere rygere, og 75% havde aldrig røget. Sygdomskarakteristika var 91% metastatisk, 96% adenokarcinomhistologi, og 13%, der ikke tidligere havde fået systemisk behandling for metastatisk sygdom.

I studie 1001 var det påkrævet, at patienterne havde fremskreden ROS1-positiv NSCLC, inden de indtrådte i det kliniske forsøg. For de fleste patienters vedkommende blev ROS1-positiv NSCLC identificeret ved FISH. Den mediane behandlingsvarighed var 101 uger. Der var 5 med komplet respons og 32 med delvist respons ved en ORR på 70% (95% CI: 56%; 82%). Den mediane DR blev ikke nået (95% CI: 15,2 måneder; NR). 51% af de objektive tumorresponser blev nået i løbet af de første 8 behandlingsuger. Median PFS på data cutoff var 19,3 måneder (95% CI: 14,8; NR). Data for OS var ikke fuldstændigt klar ved data cutoff.

Effektdata fra patienter med ROS1-positiv fremskreden NSCLC i studie 1001 er anført i Skema 7.

Skema 7. Data for effekt ved ROS1-positiv fremskreden NSCLCfra studie 1001

Effektivitetsparameter

Studie 1001

N=53a

Objektiv responsrate [% (95% CI)]

(56; 82)

Tid til respons [median (interval)] uger

(4; 32)

Responsvarighedb [median (95% CI)] uger

NR (15,2; NR)

Progressionsfri overlevelseb [median (95% CI)]

19,3 (14,8; NR)

måneder

 

 

Forkortelser: CI=konfidensinterval, N=antal patienter, NR=ikke nået.

a.Ved data cutoff den 30. november 2014.

b.Estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.

Non-adenokarcinom histologi

21 patienter med tidligere ubehandlet og 12 patienter med tidligere behandlet ALK-positiv NSCLC med non-adenokarcinom histologi blev inkluderet i de randomiserede fase 3-studier, henholdsvis 1014 og 1007. Undergrupperne i disse studier var for små til pålidelige konklusioner. Det bør bemærkes, at ingen patienter med SCC-histologi blev randomiseret til crizotinib-armen i studie 1007, og ingen patienter med SCC indgik i studie 1014 på grund af det pemtrexedbaserede regime, der blev brugt som komparator.

Der er tilgængelig information fra 45 responsevaluerbare patienter med tidligere behandlet non- adenokarcinom NSCLC (herunder 22 patienter med SCC) i studie 1005. Der sås partielt respons hos 20 af 45 patienter med non-adenokarcinom NSCLC med en ORR på 44% og hos 9 af 22 patienter med SCC-NSCLC med en ORR på 41%, hvor begge er lavere end ORR i studie 1005 (54%) for alle patienter.

Genbehandling med crizotinib

Der findes ingen tilgængelige data for virkning og sikkerhed ved genbehandling med crizotinib hos patienter, der fik crizotinib i tidligere behandlingsregimer.

Ældre

Af de 171 ALK-positive NSCLC-patienter, der blev behandlet med crizotinib i det randomiserede fase 3-studie 1014, var 22 (13%) 65 år eller ældre, og af de 109 ALK-positve patienter, der blev behandlet med crizotinib, og som overgik fra kemoterapi-armen, var 26 (24%) 65 år eller ældre. Af de 172 ALK-positive patienter, der blev behandlet med crizotinib i det randomiserede fase 3-studie 1007, var 27 (16%) 65 år eller ældre. Af de 154 og 1.063 ALK-positive NSCLC-patienter i de 2 enkeltarmsstudier 1001 og 1005 var hhv. 22 (14%) og 173 (16%) 65 år eller ældre. Hos ALK-positive NSCLC-patienter var hyppigheden af bivirkninger generelt sammenlignelig for patienter <65 år og65 år med undtagelse af ødemer og obstipation, som blev rapporteret med større hyppighed (forskel på (≥15%) i studie 1014 hos patienter ≥65 år, der blev behandlet med crizotinib. Ingen patienter i

crizotinib-armen i det randomiserede fase 3-studie 1007 og 1014 og enkeltarmsstudiet 1005 var >85 år. Der var én ALK-positiv patient >85 år ud af 154 patienter i enkeltarmsstudiet 1001 (se også pkt. 4.2 og 5.2). Af de 53 ROS1-positive NSCLC-patienter i enkeltarmsstudie 1001 var 15 (28%) 65 år eller ældre. Der var ingen ROS1-positive patienter >85 år i studie 1001.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med XALKORI i alle undergrupper af den pædiatriske population med NSCLC. Lungekarcinomer er inkluderet på listen over tilstande, hvor der er dispenseret fra pædiatrisk udvikling, da denne tilstand normalt ikke optræder i den pædiatriske population (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en enkelt dosis taget fastende, absorberes crizotinib med peak- koncentration efter gennemsnitlig 4 til 6 timer. Med 2 daglige doseringer opnås steady state indenfor 15 dage. Absolut biotilgængelighed af crizotinib er bestemt til 43% efter administration af en enkelt oral dosis på 250 mg.

Et fedtrigt måltid reducerer crizotinib AUCinf og Cmax med ca. 14%, når en enkelt oral dosis gives til raske frivillige. Crizotinib kan administreres med eller uden føde (se Pkt. 4.2).

Fordeling

Den geometriske gennemsnitsværdi af distributionsvolumen ved steady state (Vdss) er 1772 liter ved infusion af en dosis på 50 mg, hvilket tyder på udtalt fordeling fra plasma in i vævene.

In vitro-binding af crizotinib til human plasmaprotein er 91% og er ikke koncentrationsafhængig. In vitro studier tyder på at crizotinib er substrat for P-glykoprotein (P-gp).

Biotransformation

In vitro studier viser, at det er CYP3A4/5-enzymer, der hovedsageligt er involveret i den metaboliske clearance af crizotinib. Den primære metabolisering hos mennesker er oxidation af piperidin-ringen til crizotinib-laktam og O-dealkylering med efterfølgende fase 2 konjugering af O-dealkylerede metabolitter.

In vitro studier i humane lever-mikrosomer viser at crizotinib er en tidsafhængig hæmmer af CYP2B6 og CYP3A (se pkt. 4.5). In vitro studier antyder, at det ikke er sandsynligt, at der vil være interaktion som følge af crizotinib-medieret hæmning af metaboliseringen af lægemidler, som er substrat for CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6.

In vitro studier viser, at crizotinib er en svag hæmmer af UGT1A1 og UGT2B7 (se pkt. 4.5). In vitro studier antyder dog, at det ikke er sandsynligt, at der vil forekomme klinisk interaktion som følge af crizotinib-medieret hæmning af metaboliseringen af lægemidler, som er substrater for UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 eller UGT2B7.

In vitro studier i humane hepatocytter antyder, at kliniske lægemiddelinteraktioner som følge af crizotinib-medieret induktion af metaboliseringen af lægemidler, som er substrater for CYP1A2, ikke er sandsynlige.

Elimination

Den terminale plasmahalveringstid for en enkeltdosis crizotinib er 42 timer.

Efter administration af en radioaktivt mærket enkeltdosis på 250 mg crizotinib til raske forsøgspersoner, blev der genfundet henholdsvis 63% og 22% af den administrerede dosis i fæces og i urin. Uomdannet crizotinib repræsenterede henholdsvis 53% og 2,3% af den administrede dosis i fæces og urin.

Samtidig administration af lægemidler som er substrater for transportproteiner

Crizotinib hæmmer P-glykoprotein (P-gp) in vitro. Dermed kan crizotinib potentielt øge plasmakoncentrationen af lægemidler, som er substrater for P-gp, når disse administreres samtidig (se pkt.4.5).

Crizotinib er en hæmmer af organisk kationtransporter 1 og 2 (OCT1 og OCT2) in vitro. Crizotinib kan derfor potentielt øge plasmakoncentrationen af samtidig administrerede lægemidler, som er substrater for OCT1 eller OCT2 (se pkt. 4.5).

In vitro hæmmer crizotinib ikke de humane hepatiske transportproteiner organisk anion-transport- polypeptid (OATP) 1B1 og OATP1B3 eller de renale transportproteiner organisk anion-transporter (OAT) 1 eller OAT3 ved klinisk relevante koncentrationer. Det er derfor ikke sandsynligt, at der vil være kliniske interaktioner som følge af crizotinib-medieret hæmning af leverens eller nyrernes elimination af lægemidler, som er substrat for disse transportproteiner.

Virkning på andre transportproteiner

In vitro er crizotinib ikke en hæmmer af galdesalt-eksportpumpen (BSEP) ved klinisk relevante koncentrationer.

Farmakokinetik i særlige patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Da crizotinib i stort omfang metaboliseres i leveren, er det sandsynligt, at nedsat leverfunktion øger plasma-crizotinib. Crizotinib er dog ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. De udførte kliniske studier ekskluderede patienter med ASAT eller ALAT >2,5 x øvre normalgrænse (ULN), eller ved underliggende malign sygdom, >5,0 x ULN eller med total-bilirubin > 1,5 x ULN (se pkt. 4.2). Den farmakokinetiske populationsanalyse med data fra disse studier viste, at baseline- niveauerne for totalbilirubin eller ASAT ikke var af klinisk betydning for crizotinibs farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

Patienter med let (60 ≤ CLcr <90 ml/min) og moderat (30 ≤ CLcr <60 ml/min) nedsat nyrefunktion blev indrulleret i enkeltarmsstudierne 1001 og 1005. Nyrefunktionens indvirkning på de observerede

trough-koncentrationer af crizotinib (Ctrough, ss) ved steady state blev vurderet ud fra baseline CLcr. I studie 1001 var den korrigerede geometriske middelværdi i plasma Ctrough, ss henholdsvis 5,1% og 11% højere hos patienter med let (N=35) og moderat (N=8) nedsat nyrefunktion end hos patienter med

normal nyrefunktion. I studie 1005 var den korrigerede geometriske Ctrough, ss-middelværdi af crizotinib hos grupperne med let (N=191) og moderat (N=65) nedsat nyrefunktion henholdsvis 9,1% og 15%

højere end hos patienter med normal nyrefunktion. Desuden viste den farmakokinetiske populationsanalyse med data fra studie 1001, 1005 og 1007, at CLcr ikke havde nogen klinisk betydning på crizotinibs farmakokinetik. På grund af de meget små stigninger i crizotinib- eksponeringen (5%-15%) er justering af startdosis til patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion ikke nødvendig.

Efter en enkeltdosis på 250 mg hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion

(CLcr < 30 ml/min), som ikke krævede peritonealdialyse eller hæmodialyse, var crizotinib-AUC og - Cmax øget med henholdsvis 79% og 34%, sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Det anbefales at justere crizotinibdosis hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, som ikke kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse (se pkt. 4.2 og 4.4).

Alder

På basis af den farmakokinetiske populationsanalyse af data fra studie 1001, 1005 og 1007 har alder ingen betydning for crizotinibs farmakokinetik (se pkt. 4.2 og 5.1).

Kropsvægt og køn

På basis af den farmakokinetiske populationsanalyse af data fra studie 1001, 1005 og 1007 har kropsvægt eller køn ingen klinisk betydning for crizotinibs farmakokinetik.

Etnicitet

Baseret på den farmakokinetiske populationsanalyse af data fra studie 1001, 1005 og 1007 var den

forventede AUC ved steady state (95% CI) 23%-37% højere hos asiatiske patienter (N=523) end hos ikke-asiatiske patienter (N=691).

I studier hos patienter med ALK-positiv fremskreden NSCLC (N=1669) blev følgende bivirkninger rapporteret med en absolut difference på ≥10% hos asiatiske patienter (N=753) end hos non-asiatiske patienter (N=916): forhøjede aminotransferaser, appetitløshed, neutropeni og leukopeni. Ingen bivirkninger blev rapporteret med en absolut difference på ≥15%.

Ældre

Der er begrænsede data tilgængelige i denne subgruppe af patienter (se pkt. 4.2 og 5.1). På basis af den farmakokinetiske populationsanalyse af data fra studie 1001, 1005 og 1007 har alder ingen effekt på crizotinibs farmakokinetik.

Hjerte-elektrofysiologi

Potentiel forlængelse af QT-intervallet pga. crizotinib er undersøgt hos patienter med enten ALK- positiv eller ROS1-positiv NSCLC behandlet med crizotinib 250 mg 2 gange dagligt. Der blev indsamlet serielle ekg’er i tre eksemplarer efter en enkelt dosis og ved steady state for at evaluere crizotinibs indvirkning på QT-intervallet. 34 ud af 1.619 patienter (2,1%) med mindst 1 ekg-vurdering efter baseline viste sig at have QTcF ≥ 500 ms, og 79 ud af 1.585 patienter (5,0%) med en ekg- vurdering ved baseline og mindst 1 efter baseline havde en forlængelse fra baseline i QTcF ≥ 60 ms ved maskinaflæst evaulering af ekg (se pkt. 4.4).

Et ekg-understudie med blindede, manuelle ekg-målinger blev gennemført hos 52 ALK-positive NSCLC-patienter, som fik crizotinib 250 mg to gange dagligt. Elleve (21%) patienter havde en stigning i baseline-QTcF ≥30 på <60 ms og en patient (2%) havde en stigning fra baseline-QTcF på ≥60 ms. Ingen patienter havde maksimum QTcF ≥480 ms. Den centrale tendensanalyse indikerede, at alle øvre grænser for 90% CI for middelændringen (beregnet efter mindste kvadraters metode LS) i QTcF fra baseline ved alle målepunkter på dag 1 i cyklus 2 var <20 ms. En farmakokinetisk/farmakodynamisk analyse antyder en sammenhæng mellem crizotinibs plasmakoncentration og QTc. Desuden blev et fald i hjertefrekvensen fundet at være forbundet med stigende plasmakoncentration af crizotinib (se pkt. 4.4) med en maksimal middelreduktion på 17,8 slag i minuttet (bpm) efter 8 timer på dag 1 i cyklus 2.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

I repeat-dose toksicitetsstudier i rotter og hunde af op til 3 måneders varighed var de primært påvirkede organer relateret til følgende organsystemer mave-tarmkanal (kvalme, fæcesændringer, obstipation), hæmatopoietisk (knoglemarvshypocellularitet), kardiovaskulær (blandede ionkanalblokkere, nedsat hjerterytme og blodtryk, forøgede LVEDP, QRS og PR-intervaller og nedsat myokardiekontraktion), eller reproduktive (degenerering af spermatocytter i testis, enkeltcellenekrose i ovariefollikler). Niveauet for antallet af observerede bivirkninger (NOAEL – No Observed Adverse Effect Levels) var enten sub-terapeutisk eller op til 2,6 gange human klinisk eksponering baseret på AUC. Andre fund inkluderer leverpåvirkning (stigning i levertransaminase), påvirkning af retinafunktion samt risiko for phospholipidose i flere organer uden korrelerende toksicitet.

Crizotinib var ikke mutagent in vitro i bakterielle tilbagemutationstest (Ames). Crizotinib påvirkede antallet af kromosomer i in vitro mikronukleus-test i kinesisk hamsterovarie-celler, og i in vitro human lymfocyt-kromosomafvigelses-test. Der er set små stigninger i strukturelle kromosomafvigelser ved cytotoksiske koncentrationer i humane lymfocytter. NOAEL for kromosomtalspåvirking var ca. 1,8 gange human klinisk eksponering baseret på AUC.

Der er ikke foretaget karcinogenicitetstudier med crizotinib.

Der er ingen dyreforsøg med crizotinib til evaluering af fertilitet, men baseret på fund fra repeat-dose toksicitetsstudier i rotter vurderes crizotinib at have potentiale for at påvirke reproduktion og fertilitet

hos mennesker. Fund i reproduktionsvejene hos hanrotter er degenerering af spermatocytter i testis ved doser på ≥50 mg/kg/dag i 28 dage (ca. 1,1 gange human klinisk eksponering baseret på AUC). Fund i reproduktionsvejene hos hunrotter er enkeltcellenekrose i ovariefolikler ved doser på 500 mg/kg/dag for 3 dage.

Crizotinib var ikke teratogent i gravide rotter eller kaniner. Der er set et forøget postimplantationstab ved doser ≥50 mg/kg/dag (ca. 0,4 gange AUC ved anbefalede humane doser) i rotter og nedsat føtalvægt som bivirkning i rotter og kaniner ved henholdsvis 200 og 60 mg/kg/dag (ca. 1,2 gange human klinisk eksponering baseret på AUC).

Der blev set nedsat knogledannelse i rørknoglerne hos ikke-færdigudviklede rotter ved doser på 150 mg/kg/dag efter en daglig dosering i 28 dage (ca. 3,3 gange human klinisk eksponering baseret på AUC). Der er ikke undersøgt andre potentielle problemer for pædiatriske patienter i unge dyr.

Resultater fra et in vitro fototoksicitetsstudie viste at crizotinib kan have fototoksisk potentiale.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Kapselindhold

Kolloid vandfri siliciumioxid

Mikrokrystallinsk cellulose

Vandfrit calciumhydrogenphosphat

Natriumstivelsesglycolat

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Titadioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Printblæk

Shellac

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Sort jernoxid (E172)

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3Opbevaringstid

3 år

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

XALKORI 200 mg hårde kapsler

HDPE beholder med polypropylenlåg indeholdende 60 hårde kapsler.

PVC folie blister indeholdende 10 hårde kapsler

Hver æske indeholder 60 hårde kapsler

XALKORI 250 mg hårde kapsler

HDPE-beholder med polypropylenlåg indeholdende 60 hårde kapsler.

PVC-folieblister indeholdende 10 hårde kapsler.

Hver æske indeholder 60 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

XALKORI 200 mg hårde kapsler

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg hårde kapsler

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 23. oktober 2012

Dato for seneste fornyelse: 29. juli 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om XALKORI findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet