Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Vælg sprog for hjemmesiden

Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Produktresumé - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Medicinens navnXaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
ATC-kodeL01BB02
Indholdsstof6-mercaptopurine monohydrate
ProducentNova Laboratories Ltd

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Xaluprine 20 mg/ml oral suspension

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml suspension indeholder 20 mg mercaptopurin (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

1 ml suspension indeholder 3 mg aspartam, 1 mg methylhydroxybenzoat (som natriumsalt), 0,5 mg ethylhydroxybenzoat (som natriumsalt) og sakkarose (spor).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Oral suspension.

Suspensionen har en lyserød til brun farve.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Xaluprine er indiceret til behandling af akut lymfoblastær leukæmi (ALL) hos voksne, unge og børn.

4.2Dosering og administration

Behandling med Xaluprine skal overvåges af en læge eller andet sundhedspersonale med erfaring inden for behandling af patienter med ALL.

Dosering

Dosen fastlægges på baggrund af omhyggeligt monitoreret hæmatotoksicitet, og dosen skal justeres nøje for at tilpasses den enkelte patient i overensstemmelse med den anvendte behandlingsprotokol. Afhængigt af behandlingsfasen varierer start- eller måldoser generelt mellem 25-75 mg/m2 legemsoverfladeareal (BSA) dagligt, men bør være lavere hos patienter med reduceret eller ingen thiopurinmethyltransferase (TPMT)-enzymaktivitet (se pkt. 4.4).

 

25 mg/m2

 

 

50 mg/m2

 

 

75 mg/m2

 

BSA (m2)

 

Dosis

Mængde

BSA (m2)

 

Dosis

Mængde

BSA (m2)

 

Dosis

Mængde

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

 

 

(mg)

(ml)

0,20 - 0,29

 

0,3

0,20 - 0,23

 

0,5

0,20 - 0,23

 

0,8

0,30 - 0,36

 

0,4

0,24 - 0,26

 

0,6

0,24 - 0,26

 

1,0

0,37 - 0,43

 

0,5

0,27 - 0,29

 

0,7

0,27 - 0,34

 

1,2

0,44 - 0,51

 

0,6

0,30 – 0,33

0,8

0,35 - 0,39

 

1,4

0,52 - 0,60

 

0,7

0,34 - 0,37

 

0,9

0,40 - 0,43

 

1,6

0,61 - 0,68

 

0,8

0,40 - 0,44

 

1,0

0,44 - 0,49

 

1,8

0,69 - 0,75

 

0,9

0,45 - 0,50

 

1,2

0,50 - 0,55

 

2,0

0,76 - 0,84

 

1,0

0,51 - 0,58

 

1,4

0,56 - 0,60

 

2,2

0,85 - 0,99

 

1,2

0,59 - 0,66

 

1,6

0,61 - 0,65

 

2,4

1,0 - 1,16

 

1,4

0,67 - 0,74

 

1,8

0,66 - 0,70

 

2,6

1,17 - 1,33

 

1,6

0,75 - 0,82

 

2,0

0,71 - 0,75

 

2,8

1,34 - 1,49

 

1,8

0,83 - 0,90

 

2,2

0,76 - 0,81

 

3,0

1,50 - 1,64

 

2,0

0,91 - 0,98

 

2,4

0,82 - 0,86

 

3,2

1,65 - 1,73

 

2,2

0,99 - 1,06

 

2,6

0,87 - 0,92

 

3,4

 

 

 

 

1,07 - 1,13

 

2,8

0,93 - 0,97

 

3,6

 

 

 

 

1,14 - 1,22

 

3,0

0,98 - 1,03

 

3,8

 

 

 

 

1,23 - 1,31

 

3,2

1,04 - 1,08

 

4,0

 

 

 

 

1,32 - 1,38

 

3,4

1,09 - 1,13

 

4,2

 

 

 

 

1,39 - 1,46

 

3,6

1,14 - 1,18

 

4,4

 

 

 

 

1,47 - 1,55

 

3,8

1,19 - 1,24

 

4,6

 

 

 

 

1,56 - 1,63

 

4,0

1,25 - 1,29

 

4,8

 

 

 

 

1,64 - 1,70

 

4,2

1,30 - 1,35

 

5,0

 

 

 

 

1,71 - 1,73

 

4,4

1,36 - 1,40

 

5,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

 

5,4

 

 

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

 

5,6

 

 

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

 

5,8

 

 

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

 

6,0

 

 

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

 

6,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

 

6,4

6-mercaptopurin metaboliseres af det polymorfiske TPMT-enzym. Patienter med ringe eller ingen nedarvet TPMT-aktivitet har øget risiko for svær toksicitet fra konventionelle doser af mercaptopurin og kræver generelt en væsentlig dosisreduktion. Bestemmelse af TPMT-genotype eller -fænotype kan anvendes til at identificere patienter uden eller med reduceret TPMT-aktivitet. TPMT-test kan ikke erstatte hæmatologisk monitorering hos patienter, som får Xaluprine. Den optimale startdosis for patienter med homozygot mangel er ikke fastlagt (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre

Der er ikke udført specifikke undersøgelser hos ældre. Det tilrådes imidlertid at monitorere nyre- og leverfunktion hos disse patienter. I tilfælde af funktionsnedsættelse bør det overvejes at reducere dosis af Xaluprine.

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for 6-mercaptopurin ikke er formelt undersøgt ved nyreinsufficiens, kan der ikke gives nogen specifikke dosisanbefalinger. Da nedsat nyrefunktion kan resultere i langsommere eliminering af mercaptopurin og dets metabolitter og derfor en større kumulativ effekt, bør det overvejes at reducere startdosis hos patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter skal monitoreres nøje for dosisrelaterede bivirkninger.

Nedsat leverfunktion

Da farmakokinetikken for 6-mercaptopurin ikke er formelt undersøgt ved leverinsufficiens, kan der ikke gives nogen specifikke dosisanbefalinger. Da der er mulighed for nedsat eliminering af mercaptopurin, bør det overvejes at reducere startdosis hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter skal monitoreres nøje for dosisrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.4).

Skift mellem tabletter og oral suspension og vice versa

6–mercaptopurin findes også i tabletform. 6-mecaptopurin oral suspension og tablet er ikke bioækvivalente med hensyn til maksimal plasmakoncentration, og der tilrådes derfor intensiveret hæmatologisk monitorering af patienten ved skift af formulering (se pkt. 5.2).

Kombination med xanthinoxidasehæmmere

Allopurinol og andre xanthinoxidasehæmmere reducerer 6-mercaptopurins katabolismehastighed. Når allopurinol og 6-mercaptopurin administreres samtidig, er det essentielt, at der kun gives en fjerdedel af den sædvanlige dosis 6-mercaptopurin. Andre xanthinoxidasehæmmere skal undgås (se pkt. 4.5).

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig 6- mercaptopurintoksicitet (se pkt. 4.4). Disse patienter kræver generelt en dosisreduktion; særligt de patienter, der er homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.4). Det kan overvejes at udføre genotypisk testning af NUDT15-varianter før påbegyndelse af behandling med 6-mercaptopurin. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere blodtallene nøje.

Administration

Xaluprine er beregnet til oral brug og skal genopløses (ved at ryste kraftigt i mindst 30 sekunder) før dosering.

Der medfølger to dosissprøjter (en violet sprøjte gradueret til 1 ml og en hvid sprøjte gradueret til 5 ml) til nøjagtig opmåling af den ordinerede dosis oral suspension. Det anbefales, at sundhedspersonalet rådgiver patienten eller plejepersonen med hensyn til, hvilken sprøjte der skal anvendes, for at sikre, at der gives en korrekt mængde.

Xaluprine kan tages sammen med mad eller på tom mave, men patienter bør standardisere deres administrationsmetode. Dosen må ikke tages sammen med mælk eller mælkeprodukter (se pkt. 4.5). Xaluprine skal tages mindst én time før eller to timer efter indtagelse af mælk eller mælkeprodukter.

6–mercaptopurin udviser daglig variation i farmakokinetik og effekt. Administration om aftenen sammenlignet med om morgenen kan reducere risikoen for recidiv. Derfor bør den daglige dosis Xaluprine tages om aftenen.

For at fremme nøjagtig og konsekvent dosisafgivelse til maven bør der drikkes vand efter hver dosis Xaluprine.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig brug af vaccine mod gul feber (se pkt. 4.5).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Cytotoksicitet og hæmatologisk monitorering

Behandling med 6-mercaptopurin forårsager knoglemarvssuppression, som fører til leukopeni og trombocytopeni og mindre hyppigt til anæmi. Hæmatologiske parametre bør nøje monitoreres under behandlingen. Leukocyt- og trombocyttallet fortsætter med at falde efter ophør af behandlingen. Derfor skal behandlingen omgående afbrydes ved det første tegn på et unormalt stort fald i tallene. Knoglemarvssuppression er reversibel, hvis 6-mercaptopurin afbrydes tidligt nok.

Der findes personer med en nedarvet mangel på TPMT-enzymaktivitet, som er meget følsomme over for 6-mercaptopurins myelosupprimerende virkning, og som har en tendens til at udvikle hurtig knoglemarvsdepression efter initiering af behandling med 6-mercaptopurin. Dette problem kan forværres ved samtidig administration af aktive stoffer, som hæmmer TPMT, såsom olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Nogle laboratorier foretager test af TPMT-mangel, selvom disse test ikke har vist sig at identificere alle patienter med risiko for svær toksicitet. Derfor er nøje monitorering af blodtal nødvendigt. Der kræves generelt væsentlige dosisreduktioner til homozygote patienter med TPMT-mangel for at undgå udvikling af livstruende knoglemarvssuppression.

En mulig forbindelse mellem reduceret TPMT-aktivitet og sekundær leukæmi og myelodysplasi er rapporteret hos personer, som fik 6–mercaptopurin i kombination med andre cytotoksiske midler (se pkt. 4.8).

Immunsuppression

Ved immunisering med vacciner med levende organismer er der risiko for infektion hos immunkompromitterede værter. Derfor anbefales immunisering med levende vacciner ikke.

Hepatotoksicitet

Xaluprine er hepatotoksisk, og leverfunktionstest skal overvåges ugentligt under behandlingen. Hyppigere overvågning kan tilrådes hos patienter med tidligere eksisterende leversygdom, eller som får anden potentielt hepatotoksisk behandling. Patienten skal instrueres i omgående at ophøre med at tage Xaluprine, hvis der er tegn på gulsot (se pkt. 4.8).

Nyretoksicitet

Under remissionsinduktion, når der forekommer hurtig cellelyse, skal urinsyreniveauet i blod og urin overvåges, da der kan udvikles hyperurikæmi og/eller hyperurikosuri med risiko for urinsyrenefropati. Hydrering og alkalinisering af urinen kan minimere eventuelle nyrekomplikationer.

Pankreatitis ved ikke-foreskrevet anvendelse til behandling af patienter med inflammatorisk tarmsygdom

Der er indberettet tilfælde af pankreatitis med en hyppighed på ≥ 1/100 til < 1/10 (“almindelig”) hos patienter, der behandles for den ikke-godkendte indikation inflammatorisk tarmsygdom.

Mutagenicitet og carcinogenicitet

Patienter i immunsupprimerende behandling, herunder med mercaptopurin, har en øget risiko for at udvikle lymfoproliferative sygdomme og andre maligniteter, især hudcancer (melanom og non-melanom), sarkomer (Kaposi og non-Kaposi) og cervixcancer in situ. Den øgede risiko synes at være relateret til behandlingens intensitet og varighed. Det er rapporteret, at seponering af den immunsupprimerende behandling kan medføre partiel regression af den lymfoproliferative sygdom.

Et behandlingsregime bestående af flere immunsuppressiva, herunder thiopuriner, bør derfor anvendes med forsigtighed, da det kan medføre lymfoproliferative sygdomme, i nogle tilfælde med dødelig udgang. En kombination af flere immunsuppressiva administreret samtidigt øger risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV) -relaterede lymfoproliferative sygdomme.

Stigninger i kromosomafvigelser blev observeret i de perifere lymfocytter hos leukæmipatienter, hos patienter med renalcellecarcinom, som fik en ikke defineret dosis 6-mercaptopurin, og hos patienter med kronisk nyresygdom behandlet med doser på 0,4 – 1,0 mg/kg/dag.

I lyset af påvirkningen af cellernes deoxyribonukleinsyre (dna) er 6–mercaptopurin potentielt kræftfremkaldende, og denne behandlings teoretiske risiko for carcinogenese bør tages i betragtning.

Hepatosplenisk T-celle lymfom er rapporteret hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom* behandlet med azathioprin (prodrug til to 6-mercaptopurin) eller 6-mercaptopurin, enten med eller uden samtidig behandling med antistof mod anti-TNF-alfa. Denne sjældne type T-celle lymfom har et meget aggressivt sygdomsforløb og er sædvanligvis fatal (se også pkt. 4.8).

*inflammatorisk tarmsygdom er en uautoriseret indikation.

Makrofag-aktiveringssyndrom

Makrofag-aktiveringssyndrom (MAS) er en kendt, livstruende tilstand, der kan udvikles hos patienter med autoimmune sygdomme, navnlig inflammatorisk tarmsygdom (ikke-godkendt indikation), og der kan potentielt være en øget følsomhed for udvikling af syndromet ved brug af mercaptopurin. Hvis MAS opstår eller mistænkes, skal evaluering og behandling startes så hurtigt som muligt, og mercaptopurin skal seponeres. Læger skal være opmærksomme på symptomer på infektion forårsaget af f.eks. Epstein-Barr-virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV), da disse kan udløse MAS.

Infektioner

Patienter, der behandles med 6-mercaptopurin alene eller i kombination med andre immunosuppressive midler, herunder kortikosteroider, har vist en øget modtagelighed over for virale, bakterielle og svampeinfektioner, herunder alvorlig eller atypisk infektion samt viral reaktivering. Den infektiøse sygdom og komplikationer kan være mere alvorlig hos disse patienter end hos patienter, der ikke er blevet behandlet.

Der skal tages højde for forudgående eksponering over for eller infektion med varicella-zoster-virus før påbegyndelse af behandlingen. Lokale retningslinjer kan, om nødvendigt, tages under overvejelse, herunder profylaktisk behandling. Serologisk testning før påbegyndelse af behandling bør overvejes med hensyn til hepatitis B. Lokale retningslinjer kan tages under overvejelse, herunder profylaktisk behandling ved tilfælde, der er blevet bekræftet positive vha. serologisk testning. Der er indberettet tilfælde af neutropenisk sepsis hos patienter med ALL, der fik 6-mercaptopurin.

Patienter med NUDT15-variant

Patienter med et nedarvet, muteret NUDT15-gen har en øget risiko for alvorlig 6- mercaptopurintoksicitet, såsom tidlig leukopeni og alopeci, fra konventionelle doser thiopurinbehandling. De kræver generelt en dosisreduktion, særligt de patienter, der er homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.2). Hyppigheden af NUDT15 c.415C>T har en etnisk variabilitet på ca. 10 % hos østasiater, 4 % hos latinamerikanere, 0,2 % hos europæere og 0 % hos afrikanere. Det er i alle tilfælde nødvendigt at monitorere blodtallene nøje.

Pædiatrisk population

Der er indberettet tilfælde af symptomatisk hypoglykæmi hos børn med ALL, som fik 6-mercaptopurin (se pkt. 4.8). De fleste indberettede tilfælde forekom hos børn under 6 år eller med et lavt BMI.

Interaktioner

Hvis der gives orale antikoagulantia sammen med 6–mercaptopurin, anbefales en intensiveret monitorering af INR (International Normalised Ratio) (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder aspartam (E951), en kilde til fenylalanin. Kan være skadeligt for personer med fenylketonuri.

Lægemidlet indeholder også natriummethylparahydroxybenzoat og natriumethylparahydroxybenzoater, som kan give allergiske reaktioner (muligvis forsinkede).

Da dette lægemiddel indeholder sakkarose, bør patienter med sjældne arvelige problemer som fruktoseintolerans, glukose-galaktose-malabsorption eller sukrase-isomaltase-insufficiens ikke tage det. Langvarig brug øger risikoen for dental karies, og det er meget vigtigt, at en tilstrækkelig tandhygiejne opretholdes.

Sikker håndtering af suspensionen

Forældre og plejepersoner bør undgå, at Xaluprine kommer i kontakt med hud eller slimhinder. Skyl øjeblikkeligt og grundigt med sæbe og vand (se pkt. 6.6), hvis suspensionen kommer i kontakt med hud eller slimhinder.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Administration af 6–mercaptopurin sammen med mad reducerer den systemiske eksponering en smule, men dette bliver sandsynligvis ikke klinisk signifikant. Derfor kan Xaluprine tages sammen med mad eller på tom mave, men patienter bør standardisere deres administrationsmetode. Dosen må ikke tages sammen med mælk eller mælkeprodukter, da de indeholder xanthinoxidase, et enzym, som metaboliserer 6–mercaptopurin og derfor kan føre til reducerede plasmakoncentrationer af mercaptopurin.

Mercaptopurins indvirkning på andre lægemidler

Samtidig administration af vaccine mod gul feber er kontraindiceret på grund af risikoen for dødelig sygdom hos immunkompromitterede patienter (se pkt. 4.3).

Vaccination med andre levende vacciner anbefales ikke hos immunkompromitterede personer (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om hæmning af warfarins antikoagulerende virkning, når midlet gives samtidig med 6–mercaptopurin. Det anbefales at monitorere INR-værdien (International Normalised Ratio) under samtidig administration af orale antikoagulantia.

Cytotoksiske midler kan reducere tarmenes absorption af fenytoin. Omhyggelig monitorering af serumniveauet af fenytoin anbefales. Det er muligt, at niveauet af andre antiepileptika også kan ændre sig. Serumniveauet af antiepileptika skal overvåges nøje under behandling med Xaluprine, og dosen skal justeres efter behov.

Andre lægemidlers indvirkning på mercaptopurin

Når allopurinol og Xaluprine administreres samtidig, er det essentielt, at der kun gives en fjerdedel af den sædvanlige dosis Xaluprine, da allopurinol reducerer 6-mercaptopurins metaboliseringshastighed via xanthinoxidase. Også andre xanthinoxidasehæmmere som febuxostat kan nedsætte mercaptopurins metabolisme, og samtidig administration anbefales ikke, da der foreligger utilstrækkelige data til at fastlægge en relevant dosisreduktion.

Da der foreligger dokumentation in vitro for, at aminosalicylatderivater (f.eks. olsalazin, mesalazin eller sulfazalazin) hæmmer TPMT-enzymet, som metaboliserer 6-mercaptopurin, skal disse administreres med forsigtighed til patienter, som får samtidig behandling med Xaluprine (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder.

Evidensen for 6-mercaptopurins teratogenicitet hos mennesker er usikker. Både seksuelt aktive mænd og kvinder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i mindst tre måneder efter den sidste dosis. Dyreforsøg har påvist embryotoksisk og embryoletal virkning (se pkt. 5.3).

Graviditet

Xaluprine må ikke gives til patienter, som er gravide, eller som kan blive gravide, uden omhyggeligt at afveje risiko og fordele.

Der har været rapporter om for tidlig fødsel og lav fødselsvægt, efter at moderen har været eksponeret for 6-mercaptopurin. Der har også været rapporter om medfødte abnormiteter og spontan abort, efter at enten moderen eller faderen har været eksponeret. Flere medfødte abnormiteter har været rapporteret efter behandling af moderen med 6-mercaptopurin i kombination med andre kemoterapimidler.

Af en nyere epidemiologisk rapport fremgår det, at der muligvis ikke er nogen øget risiko for for tidlig fødsel, lav fødselsvægt eller medfødte abnormiteter hos børn af kvinder, som tager mercaptopurin under graviditeten.

Det anbefales, at nyfødte børn af kvinder, som har været eksponeret for mercaptopurin under graviditeten, monitoreres for hæmatologiske forstyrrelser og forstyrrelser i immunsystemet.

Amning

6-mercaptopurin er påvist i råmælk og modermælk hos kvinder i behandling med azathioprin. Derfor bør kvinder, som får Xaluprine, ikke amme.

Fertilitet

Virkningen af behandling med 6-mercaptopurin på fertilitet hos mennesker kendes ikke, men der er rapporter om, at både mænd og kvinder har fået børn efter at være blevet behandlet som børn eller unge. Forbigående udbredt oligospermi er rapporteret efter eksponering for 6-mercaptopurin i kombination med kortikosteroider.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. En negativ virkning på disse aktiviteter kan ikke forudsiges på baggrund af det aktive stofs farmakologi.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

De vigtigste bivirkninger ved behandling med 6-mercaptopurin er knoglemarvssuppression, som fører til leukopeni og trombocytopeni.

Der foreligger ikke tilstrækkelig nyere klinisk dokumentation for mercaptopurin, som kan understøtte nøjagtig påvisning af hyppigheden af bivirkninger.

Tabel over bivirkninger

Følgende hændelser er identificeret som bivirkninger. Bivirkningerne er angivet ud fra systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). De alvorligste bivirkninger er anført først inden for hver hyppighedsgruppe.

Systemorganklasse

 

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

 

Ikke almindelig

Bakterielle og virale

 

infektioner, infektioner

sygdomme

 

 

 

forbundet med neutropeni

 

 

 

 

 

 

Neoplasmer, herunder

 

 

 

lymfoproliferative

 

 

 

sygdomme, hudcancer

 

 

Sjælden

(melanom og non-melanom),

Benigne, maligne og

 

 

sarkomer (Kaposi og

uspecificerede tumorer (inkl.

 

 

non-Kaposi) og cervixcancer

cyster og polypper)

 

 

in situ (se pkt. 4.4).

 

 

Meget sjælden

Sekundær leukæmi og

 

 

myelodysplasi

 

 

 

 

 

Ikke kendt

Hepatosplenisk T-celle

 

 

lymfom* (se pkt. 4.4)

 

 

 

 

 

Meget almindelig

Knoglemarvssuppression,

Blod og lymfesystem

 

leukopeni og trombocytopeni

 

 

 

 

Almindelig

Anæmi

 

 

 

 

 

 

Ikke almindelig

Arthralgi, udslæt,

Immunsystemet

 

lægemiddelinduceret feber

 

 

 

 

Sjælden

Ansigtsødem

 

 

 

 

Metabolisme og ernæring

 

Almindelig

Anoreksi

 

 

 

 

Ikke kendt

Hypoglykæmi

 

 

 

 

Almindelig

Stomatitis, diarré,

 

 

opkastning, kvalme

Mave-tarm-kanalen

 

 

 

Ikke almindelig

Pankreatitis, mundsår

 

 

 

 

 

 

 

 

Meget sjælden

Mavesår

 

 

 

 

Lever og galdeveje

 

Almindelig

Galdestase, hepatotoksicitet

 

 

 

 

Ikke almindelig

Hepatisk nekrose

 

 

 

 

 

 

Hud og subkutane væv

 

Sjælden

Alopeci

 

 

 

 

Ikke kendt

Fotosensibiliserende reaktion

 

 

 

 

 

 

Det reproduktive system og

 

Sjælden

Forbigående oligospermi

mammae

 

 

 

 

*Hos patienter med inflammatorisk

tarmsygdom, en uautoriseret

indikation.

Hos den pædiatriske population

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

6-mercaptopurin er hepatotoksisk hos dyr og mennesker. De histologiske fund hos mennesker har vist hepatisk nekrose og galdestase.

Incidensen af hepatotoksicitet varierer betragteligt og kan forekomme med alle doser, men hyppigere, når den anbefalede dosis overskrides.

Monitorering af leverfunktionstest kan muliggøre tidlig påvisning af hepatotoksicitet. Dette er som regel reversibelt, hvis behandlingen med 6-mercaptopurin afbrydes i tide, men der er forekommet fatal leverskade.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Tegn og symptomer

Gastrointestinale bivirkninger, herunder kvalme, opkastning og diarré samt anoreksi, kan være tidlige symptomer på, at der er sket en overdosering. Den primære toksiske virkning er i knoglemarven, hvilket resulterer i myelosuppression. Hæmatologisk toksicitet kan sandsynligvis være sværere med kronisk overdosis end med en enkelt indtagelse af Xaluprine. Leverdysfunktion og gastroenteritis kan også forekomme.

Risikoen for overdosering er ligeledes øget, når xanthinoxidasehæmmere gives samtidig med 6-mercaptopurin (se pkt. 4.5).

Behandling

Da der ikke er nogen kendt antidot, bør blodbilledet nøje overvåges, og der skal om nødvendigt indsættes generelle understøttende foranstaltninger sammen med relevant blodtransfusion. Aktive foranstaltninger (som anvendelse af aktivt kul eller ventrikelskylning) er muligvis ikke effektive ved overdosis af 6-mercaptopurin, medmindre proceduren kan gennemføres inden for 60 minutter efter indtagelsen.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske midler, antimetabolitter, purinanaloger; ATC-kode: L01BB02

Virkningsmekanisme

6–mercaptopurin er et inaktivt pro-drug, som virker som en purinantagonist, men kræver celleoptagelse og intracellulær anabolisme over for thioguaninnukleotider for cytotoksicitet. 6-mercaptopurin-metabolitter hæmmer den indbyrdes konvertering af de novo-purinsyntese og purinnukleotider. Thioguanin-nukleotiderne er også inkorporeret i nukleinsyrer, hvilket er medvirkende til det aktive stofs cytotoksiske virkning.

Der er som regel krydsresistens mellem 6-mercaptopurin og 6-thioguanin.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Oralt 6-mercaptopurins biotilgængelighed har en betydelig variabilitet hos forskellige individer, hvilket sandsynligvis skyldes first-pass-metabolismen. Ved oral administration i doser på 75 mg/m2 til 7 pædiatriske patienter var biotilgængeligheden i gennemsnit 16 % af den administrerede dosis inden for et område på 5 til 37 %.

I en sammenlignende undersøgelse af biotilgængelighed hos raske frivillige (n=60) blev 50 mg Xaluprine oral suspension påvist at være bioækvivalent med 50 mg referencetabletten for AUC, men

ikke Cmax. Gennemsnitlig (90 % CI) Cmax med oral suspension var 39 % (22 % - 58 %) højere end tabletten, selvom der var mindre variabilitet mellem forsøgspersonerne (% C.V) med den orale

suspension (46 %) end tabletten (69 %).

Biotransformation

6-merpactopurins intracellulære anabolisme katalyseres af flere enzymer til dannelse af 6-thioguanin-nukleotider (TGN’er), men der dannes flere forskellige midlertidige TGN’er i processen mod TGN’er. Det første skridt katalyseres af hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferase som giver thioinosin-monofosfat (TIMP). 6-mercaptopurin gennemgår også S-methylering af enzymet thiopurin S-methyltransferase (TPMT), hvilket giver methylmercaptopurin, som er inaktivt. TPMT katalyserer imidlertid også S-methyleringen af den primære nukleotide metabolit, TIMP, og danner methylthioinosin-monofosfat (mTIMP). Både TIMP og mTIMP hæmmer

fosforibosylpyrofosfat-amidotransferase, et enzym, som er væsentligt i de novo purinsyntese. Xanthinoxidase er det væsentligste katabolenzym og konverterer 6-mercaptopurin til den inaktive metabolit, 6-thiourinsyre. Den udskilles i urinen. Omkring 7 % af en oral dosis udskilles som uændret 6-mercaptopurin inden for 12 timer efter administrationen.

Elimination

Halveringstiden af 6–mercaptopurin er 90 ± 30 minutter, men de aktive metabolitter har længere halveringstid (cirka 5 timer) end udgangsstoffet. Den åbenbare clearance er 4832 ± 2562 ml/min/m2. Der er lav optagelse af 6-mercaptopurin i cerebrospinalvæsken.

6-mercaptopurin udskilles primært via metabolisme.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Genotoksicitet

6-mercaptopurin er som andre antimetabolitter mutagen og forårsager kromosomafvigelser in vitro og in vivo hos mus og rotter.

Carcinogenicitet

På grund af det genotoksiske potentiale er 6-mercaptopurin potentielt kræftfremkaldende.

Teratogenicitet

6-mercaptopurin forårsager embryoletalitet og svære teratogene virkninger hos mus, rotte, hamster og kanin i doser, som ikke er toksiske for moderen. Hos alle arter afhænger graden af embryotoksicitet og typen af misdannelser af dosis og drægtighedens stadie på administrationstidspunktet.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Xanthangummi

Aspartam (E951)

Koncentreret hindbærsaft

Sakkarose

Natriummethylparahydroxybenzoat (E219)

Natriumethylparahydroxybenzoat (E215)

Kaliumsorbat (E202)

Natriumhydroxid

Renset vand

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

1 år

Efter første anbrud: 56 dage.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 C.

Hold flasken tæt tillukket (se pkt. 6.6).

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser

Ravfarvet type III-glasflaske med børnesikret lukning (HDPE med ekspanderet membran af polyethylen) med 100 ml oral suspension.

Hver pakning indeholder en flaske, en HDPE-flaskeadapter og 2 polyethylen-doseringssprøjter (en violet sprøjte gradueret til 1 ml og en hvid sprøjte gradueret til 5 ml).

6.6Regler for destruktion og anden håndtering

Sikker håndtering

Alle, som håndterer Xaluprine, skal vaske hænder før og efter administration af en dosis. For at reducere risikoen for eksponering bør forældre og plejepersoner bære engangshandsker ved håndtering af Xaluprine.

Undgå, at Xaluprine kommer i kontakt med hud eller slimhinder. Skyl øjeblikkeligt og grundigt med sæbe og vand, hvis Xaluprine kommer i kontakt med hud eller slimhinder. Spildt suspension skal straks tørres op.

Kvinder, som er gravide, som planlægger at blive gravide, eller som ammer, må ikke håndtere Xaluprine.

Forældre/plejepersoner og patienter bør informeres om at holde Xaluprine utilgængeligt for børn, helst i et lukket skab. Utilsigtet indtagelse af Xaluprine kan være dødelig for børn.

Hold flasken tæt tillukket for at beskytte produktet og minimere risikoen for at komme til at spilde det.

Flasken skal rystes kraftigt i mindst 30 sekunder for at sikre, at den orale suspension er godt blandet.

Destruktion

Xaluprine er cytotoksisk. Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/727/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 09. marts 2012

Dato for seneste fornyelse: 18. november 2016

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet