Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xigris (drotrecogin alfa (activated)) – Produktresumé - B01AD10

Updated on site: 11-Oct-2017

Medicinens navnXigris
ATC-kodeB01AD10
Indholdsstofdrotrecogin alfa (activated)
ProducentEli Lilly Nederland B.V.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Xigris 20 mg pulver til infusionsvæske, opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 20 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Efter rekonstitution med 10 ml vand til injektionsvæsker indeholder hver ml 2 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er en rekombinant udgave af det endogene aktiverede protein C. Det fremstilles ved hjælp af genmanipulation i en etableret human cellelinje.

Hjælpestoffer: Hvert hætteglas indeholder ca. 68 mg natrium.

til

salg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

 

3.LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionsvæske, opløsning. Xigris leveres som et frysetørret,autoriserethvidt til offwhite pulver.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

 

 

 

længere

Xigris er indiceret til behandling af voksne patienter, som har svær sepsis med multiorgandysfunktion,

og gives sammen med optimal standardpleje. Brugen af Xigris bør overvejes hovedsagelig i

situationer, hvor behandlingen kan påbegyndes indenfor 24 timer efter organsvigt er indtrådt (for

yderligere information, se pkt. 5.1).

 

 

ikke

 

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

 

Xigris bør bruges af erfarne

læger

på hospitalsafsnit, der har megen erfaring i behandling af patienter

 

med svær sepsis.

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Behandling skal startes indenfor 48 timer og helst indenfor de første 24 timer efter det første sepsis- inducerede organsvigt er dokumenteret (se pkt. 5.1).

Den anbefalede dosis af Xigris er 24 μg/kg/time (baseret på aktuel kropsvægt), indgivet som en kontinuerlig intravenøs infusion over i alt 96 timer. Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis styring af infusionshastigheden. Hvis infusionen afbrydes, bør Xigris, uanset årsagen til afbrydelsen, genstartes med infusionshastigheden 24 μg/kg/time og fortsættes for at fuldende den anbefalede administrationstid på 96 timer. Det er ikke nødvendigt at øge dosis eller at give bolusdoser af Xigris for at kompensere for afbrydelsen af infusionen.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med svær sepsis på baggrund af alder, køn, leverfunktion (målt ved transaminaseniveauer), nyrefunktion, fedme eller samtidig administration af profylaktisk heparin. Drotrecogin alfa (aktiveret) er ikke blevet undersøgt farmakokinetisk hos patienter med svær sepsis og eksisterende terminal nyresygdom eller kronisk leversygdom.

Børn: Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg med patienter i alderen 0 til 17 år har ikke fastslået effekten af Xigris hos børn. Forsøget blev stoppet efter, at 477 patienter havde modtaget forsøgsbehandlingen, grundet manglende formål med at fortsætte. Forsøget viste en højere hyppighed

af blødning i centralnervesystemet hos gruppen, som modtog Xigris, sammenlignet med placebo- gruppen. Xigris er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 4.3 og 5.1).

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, et eller flere af hjælpestofferne eller bovint trombin (en sporrest fra fremstillingsprocessen).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 5.1).

Da drotrecogin alfa (aktiveret) kan øge risikoen for blødning, er Xigris kontraindiceret i følgende tilfælde:

Aktiv indre blødning

 

 

 

 

salg

Patienter med intrakraniel patologi; neoplasme eller tegn på cerebral brok

til

Samtidig heparin behandling ≥ 15 Internationale Enheder/kg/time

Kendt blødningsdiatese undtagen akut koagulopati forbundet med sepsis

 

 

Kronisk svær leversygdom

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

Trombocyttal < 30.000 x 106/l, selvom trombocyttallet øges ved transfusioner

 

 

Patienter med øget risiko for blødning (for eksempel):

 

 

 

 

a)

Enhver større operation, defineret som en operation, der kræver generel eller spinal

 

 

anæstesi foretaget indenfor 12 timer før infusionen, enhver postoperativ patient, som

 

 

viser tegn på aktiv blødning eller enhver patient med planlagt eller forventet operation

 

 

under infusionen.

 

 

 

 

 

b)

Anamnese med svært hovedtraume, som har krævet hospitalsindlæggelse, intrakraniel

 

 

eller intraspinal operation, hæmoragisk apopleksi indenfor de seneste 3 måneder, enhver

 

 

intracerebral arteriovenøs misdannelse, cerebral aneurisme eller solid svulst i

 

 

 

centralnervesystemet eller patienter der har epiduralkateter eller som forventes at få lagt

 

 

epiduralkateter under infusionen.

 

 

 

 

c)

Anamnese med medfødt blødningsdiatese

 

 

 

 

d)

Gastrointestinal blødning indenfor de seneste 6 uger, som har krævet medicinsk

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

e)

intervention, medmindre endeliglængereoperation har fundet sted

 

 

 

Traumatiserede patienter med øget risiko for blødning

 

 

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Intet yderligere forsøg har bekræftet resultaterne fra pivotalforsøget.

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

Patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operativt indgreb

 

 

Xigris er ikke godkendt til behandling af patienter med enkelt organ dysfunktion og bør ikke bruges til denne særlige undergruppe af patienter, især hvis de for nyligt har haft et operativt indgreb (indenfor 30 dage). I hver af to randomiserede, placebokontrollerede forsøg, PROWESS og ADDRESS (se pkt. 5.1), undergruppen af patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operation var 28-dages dødeligheden under indlæggelse højere for patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret) sammenlignet med placebobehandlede (n=98 i PROWESS og n=636 i ADDRESS).

Blødning

Drotrecogin alfa (aktiveret) øger risikoen for blødning. Under følgende forhold bør risici ved administration af Xigris afvejes mod de forventede fordele:

Nylig (indenfor 3 dage) administration af trombolytisk behandling

Nylig (indenfor 7 dage) administration af orale antikoagulantia

Nylig (inden for 7 dage) administration af acetylsalicylsyre eller andre trombocytfunktionshæmmende midler

Nylig (inden for 3 måneder) iskæmisk apopleksi

Enhver anden tilstand, hvor lægen mener, at en signifikant blødning er sandsynlig

Ved procedurer, som indebærer en blødningsrisiko, skal Xigris afbrydes 2 timer før procedurens start. Hvis adækvat hæmostase er opnået, kan Xigris genstartes 12 timer efter større invasive procedurer eller operationer. Hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde med Xigris var højere hos patienter med nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos medicinske patienter, der ikke var opereret (se pkt. 4.8). Blødningsrisikoen bør tages i betragtning, når man vurderer risk-benefit for individuelle patienter. Xigris kan genstartes umiddelbart efter procedurer, der er ukomplicerede og mindre invasive, såfremt adækvat hæmostase er opnået.

Som led i den rutinemæssige pleje under infusion af Xigris bør hæmostasen måles (fx. aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT) og trombocyttal). Hvis gentagne analyser af hæmostasen

indikerer en koagulopati, som er ukontrolleret eller forværres, og som signifikant øger

salg

blødningsrisikoen, skal fordelene ved fortsat infusion afvejes mod den potentielt øgede blødnings-

risiko for den pågældende patient.

til

 

Laboratorieanalyser

 

 

 

Drotrecogin alfa (aktiveret) har minimal effekt på PT. Forlængelse af APTT hos patienter med svær

aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) tilbage. På grund af disseautoriseretbiologiske og analytiske variable bør APTT ikke anvendes til at vurdere den farmakodynamiske effekt af drotrecogin alfa (aktiveret).

sepsis, som får Xigris, kan skyldes den tilgrundliggende koagulopati, de farmakodynamiske egen-

skaber ved drotrecogin alfa (aktiveret) og/eller samtidig indgift af andre lægemidler. Den farmako-

dynamiske virkning af drotrecogin alfa (aktiveret) på APTT-analysen afhænger af det reagens og

udstyr, som anvendes til at udføre analysen, samt den tid, der går mellem indsamling af prøven og

udførelse af analysen. Drotrecogin alfa (aktiveret), som forefindes en blod- eller plasmaprøve udtaget fra en patient, som får lægemidlet, vil gradvist blive neutraliseret af endogene plasmaprotease-

inhibitorer, som findes i prøven. 2 timer efter udtagelsen af en blodprøve der stort set ingen målbar

ca. 2 timer efter infusionens afslutning. Blodprøver,længereder udtages til APTT efter dette tidspunkt, påvirkes ikke længere af lægemidlet. Disse variable bør tages i betragtning ved fortolkningen af

Tilsvarende er der stort set ingen målbar aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) i patientens kredsløb

gentagne bestemmelser af PT og/eller APTT.

Idet drotrecogin alfa (aktiveret) kan påvirke APTT-analyser, kan drotrecogin alfa (aktiveret) i en plasmaprøve interferere med ettrins koagulationsanalyser baseret på APTT (såsom faktor VIII, IX, og

Immunogenicitet

I kliniske studier for svær sepsis er frekvensen af anti-human aktiveret protein C IgA/IgG/IgM- antistoffer eller neutraliserende antistoffer lav hos voksne patienter og er ens for de testede drotrecogin alfa (aktiveret)- og placebobehandlede patienter. Hos de patienter, som udviklede antistoffer, var bivirkninger ikke hyppigere hos patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret) end hos placebobehandlede patienter. Der var ingen tegn på, at de påviste antistoffer repræsenterede et specifikt immunrespons til drotrecogin alfa (aktiveret)-behandling.

XI analyser). Drotrecogin alfa (aktiveret) plasmaprøver interfererer ikke med ettrins faktoranalyser

baseret på PT (såsom faktor II, V, VII, og X analyser).

 

 

ikke

Hvis gentagne målinger af koagulopati (inklusiv trombocyttal) indikerer svær eller forværret

 

er

 

koagulopati, skal risikoen ved fortsat infusion afvejes mod den forventede fordel.

Lægemidlet

 

 

Der er ikke foretaget kliniske undersøgelser for svær sepsis, hvor gentagen administration af drotrecogin alfa (aktiveret) er specifikt undersøgt. Et lavt antal patienter i kliniske studier for svær sepsis har dog tidligere gennemgået et forløb med drotrecogin alfa (aktiveret). Der blev ikke rapporteret nogen overfølsomhedsreaktioner hos disse patienter. Tilgængelige prøver blev efterfølgende undersøgt. De var alle negative for anti-human aktiveret protein C-antistof. Der blev ikke set dannelse af anti-aktiveret protein C-antistoffer hos raske forsøgspersoner, selv efter gentagen administration.

Muligheden for allergiske reaktioner overfor indholdsstoffer i præparatet kan dog ikke udelukkes for særligt disponerede patienter. Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør behandlingen straks seponeres, og relevant behandling iværksættes. Der bør udvises forsigtighed ved gentagen administration af Xigris til patienter.

Dette lægemiddel indeholder ca. 68 mg natrium pr. hætteglas. Hvis patienten er på natriumfattig diæt, skal der tages hensyn til dette.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der bør udvises forsigtighed, når Xigris bruges sammen med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen (se pkt. 4.3 og 4.4) inklusive protein C, trombolytika (f.eks. streptokinase, tPA, rPA og urokinase), orale antikoagulatia (f.eks. warfarin), hirudiner, antitrombin, acetylsalicylsyre og andre

trombocytfunktionshæmmende midler, f.eks. nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, ticlopidin

og clopidogrel, glykoprotein IIb/IIIa antagonister (såsom abciximab, eptifibatid, tirofiban) og

prostacyclinanaloger såsom iloprost.

 

salg

 

 

Samtidig administration af lavdosis heparin for profylaktisk behandling af venøs trombose (VT)

 

til

 

Lavdosis heparinbehandling for VT-profylakse kan gives samtidig med drotrecogin alfa (aktiveret). Et

samlede ITT population, og heparin 30,3 % mod placebo 26,9 % hos de patienter med multipel organdysfunktion, som havde modtaget behandling inden for 24 timer efter deres første sepsis- inducerede organdysfunktion (n=890). I undergruppen med 885 patienter, der allerede blev behandlet med profylaktisk heparin ved indtræden i forsøget, var dødeligheden 26,9 % den gruppe, der var randomiseret til fortsat heparinbehandling. Heroverfor var dødeligheden 35,6 % gruppen, hvis randomisering (til placebo) førte til afbrydelse af heparinbehandlingen. Grunden til denne forskel er dog ukendt og kan være relateret til andre faktorer. Yderligere var der ingen øget risiko for alvorlig

randomiseret forsøg med heparin versus placebo (XPRESS) undersøgte 1935 voksne patienter med svær sepsis, hvor alle fik drotrecogin alfa (aktiveret). I forsøgetautoriseretpåvirkede profylaktisk heparinbehandling ikke i nævneværdig grad dødeligheden (heparin 28,3 % mod placebo 31,9 % i den

risikoen for ikke-alvorlig blødning (se pkt. 4.8). Der var ingen statistisk forskel i hyppigheden af VT mellem forsøgsarmene.

blødning inklusive blødning i centralnervesystemetlængere(CNS). Profylaktisk heparinbehandling forøgede

4.6Graviditet og amning

Der er ikke udført dyreforsøg medikkeXigris med henblik på virkningen på graviditet, embryonal/føtal udvikling, fødsel og postnatal udvikling. Derfor er den potentielle risiko for mennesker ukendt. Xigris bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret.

4.8 Bivirkninger

Det vides ikke, hvorvidt Xigris udskilles i modermælken, eller om der er en potentiel effekt på børn,

 

er

der ammes. Derfor bør patienten ikke amme under behandling med Xigris.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke relevant.

 

Lægemidlet

 

Xigris øger risikoen for blødning.

Det internationale fase 3, multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske forsøg (PROWESS) omfattede 850 drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 840 placebobehandlede patienter. Procentdelen af patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlings- arme var henholdsvis 24,9 % og 17,7 %. I begge behandlingsgrupper stod ekkymoser eller gastro- intestinale blødninger for de fleste blødningstilfælde. Forskellen i forekomsten af alvorlige tilfælde af blødning i de to behandlingsgrupper opstod primært under administration af forsøgsmedicinen.

I et internationalt, enkelt arm, open-label fase 3b klinisk forsøg (ENHANCE) modtog i alt 2378 voksne patienter med svær sepsis drotrecogin alfa (aktiveret).

Forekomsten af alvorlige blødningstilfælde i PROWESS og ENHANCE forsøgene er vist nedenfor. I disse forsøg omfattede alvorlige tilfælde af blødning enhver intrakraniel blødning, enhver livstruende eller fatal blødning, ethvert tilfælde af blødning, som nødvendiggjorde administration af ≥ 3 portioner pakkede røde blodlegemer daglig i 2 på hinanden følgende dage eller ethvert tilfælde af blødning, som investigator vurderede som værende alvorligt.

Et internationalt fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg (ADDRESS) med voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko omfattede 1317 drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 1293 placebobehandlede patienter. Procentdelen af patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlingsarme var henholdsvis 10,9 %

og 6,4 % (p<0,001). Blødningstilfælde inkluderer alvorlige tilfælde af blødning forbundet med et behov for transfusion med røde blodlegemer og tilfælde af blødninger, som medførte permanent seponering af forsøgsmedicinen. In ADDRESS forsøget omfattede alvorlige tilfælde af blødning enhver fatal blødning, enhver livstruende blødning, ethvert tilfælde af blødning i centralnervesystemet eller ethvert tilfælde af blødning, som investigator vurderede som værende alvorligt.

Alvorlige tilfælde af blødning i infusionsperioden.

 

til

salg

 

 

 

 

 

Den følgende tabel indeholder en procentvis fremstilling af de patienter PROWESS og ENHANCE,

som oplevede alvorlige tilfælde af blødning opdelt i grupper for blødningens opståen i

 

 

autoriseret

 

 

infusionsperioden med forsøgsmedicin (defineret som under infusionen samt den efterfølgende fulde kalenderdag).

 

 

Drotrecogin alfa

Placebo

Drotrecogin alfa

 

 

 

(aktiveret)

 

 

(aktiveret)

 

Blødningssted

[PROWESS] N=850

[PROWESS] N=840

[ENHANCE] N=2378

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

5 (0,6 %)

4(0,5 %)

19 (0,8 %)

 

Intra-abdominal

 

2 (0,2 %)

3 (0,4 %)

18 (0,8 %)

 

Intra-thoracic

 

4 (0,5 %)

 

11 (0,5 %)

 

Retroperitoneal

 

3 (0,4 %)

 

4 (0,2 %)

 

Centralnervesystem

 

2 (0,2 %)længere

15 (0,6 %)

 

(CNS)1

 

 

Genitourinary

 

2 (0,2 %)

 

 

Hud/blødt væv

 

1 (0,1 %)

 

16 (0,7 %)

 

 

 

ikke

 

 

 

 

Nasopharyngeal

 

 

4 (0,2 %)

 

Led/knogler

er

 

1 (0.04 %)

 

Ukendt sted2

 

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

6 (0,3 %)

 

Total

 

20 (2,4 %)

8 (1,0 %)

853 (3,6 %)

UnderLægemidletinfusionsperioden PROWESS og ENHANCE var hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde

CNS blødning er defineret som enhver blødning i centralnervesystemet inklusiv de følgende typer blødninger: Petecchiae,

parenchyma, subaraknoidal, subdural og slagtilfælde med blødningstransformation.

 

Patienter som har brug for administration af ≥ 3 portioner af pakkede røde blodlegemer daglig i 2 på hinanden følgende

dage uden at blødningssted er blevet identificeret.

Seks patienter oplevede flere alvorlige tilfælde af blødning i perioden med infusion af forsøgsmedicin i ENHANCE

forsøget (94 tilfælde er observeret hos 85 patienter).

med Xigris numerisk højere hos patienter med nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos patienter, der ikke var opereret (PROWESS: 3,3 % vs. 2,0 %; ENHANCE: 5,0 % vs. 3,1 % henholdsvis. Hyppigheden ved placebo i PROWESS 0,4 % vs. 1,2 % henholdsvis).

Den procentvise andel af behandlede patienter, der oplevede alvorlige blødningstilfælde, fordelt på blødningsstedet, i ADDRESS-forsøget var sammenlignelig med PROWESS-forsøget. Forekomsten af tilfælde af alvorlige blødning i løbet af infusionsperioden (defineret som forsøgsdag 0 til og med forsøgsdag 6) var henholdsvis 31 (2,4 %) og 15 (1,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter (p=0,02). Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af infusions- perioden var henholdsvis 4 (0,3 %) og 3 (0,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og

placebobehandlede patienter. Nylig operativt indgreb (indenfor 30 dage inden indtræden i forsøget) var forbundet med en numerisk højere risiko for alvorlig blødning i infusionsperioden hos både Xigrisbehandlede og placebobehandlede patienter (for Xigris: henholdsvis 3,6 % hos patienter med nylig operativt indgreb og 1,6 % hos patienter uden nylig operativt indgreb; for placebo: henholdsvis 1,6 % og 0,9 %).

I XPRESS, et randomiseret forsøg med profylaktisk heparinbehandling versus placebo hos voksne patienter med alvorlig sepsis, blev alle behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret). Hyppigheden af alvorlige blødninger stemte overens med den hyppighed, der var observeret i tidligere forsøg med en behandlingsperiode på 0-6 dage. Profylaktisk heparinbehandling forøgede ikke risikoen for alvorlig blødning sammenlignet med placebo (henholdsvis 2,3 % for heparinbehandling mod 2,5 % for

placebo), dette inkluderer CNS-blødning (0,3 % for begge forsøgsarme). Profylaktisk

salg

heparinbehandling forøgede dog risikoen for ikke-alvorlig blødning sammenlignet med placebo (8,7

% mod 5,7 %; p=0,0116).

til

 

Alvorlige tilfælde af blødning i løbet af den 28-dages forsøgsperiode.

 

 

 

I PROWESS forsøget opstod der alvorlige tilfælde af blødning hos henholdsvis 3,5 % og 2,0 % af de

dages forsøgsperiode.

autoriseret

drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter løbet af den 28-dages forsøgsperiode. Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af den 28-dages forsøgsperiode var henholdsvis 0,2 % og 0,1 % af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter. Risikoen for CNS-blødninger kan øges ved svær koagulopati og svær trombocytopeni (se pkt. 4.3, og 4.4).

I open-label forsøget ENHANCE var hyppigheden af alvorlige tilfælde af blødning 6,5 % i løbet af den 28-dages forsøgsperiode. Samtidig var hyppigheden af CNS-blødninger 1,5 % løbet af den 28-

I den 28-dages forsøgsperiode i det placebokontrolleredelængereADDRESS forsøg var hyppigheden af

tilfælde af alvorlige blødning henholdsvis 51 (3,9 %) og 28 (2,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)- behandlede og placebobehandlede patienter (p=0,01). Hyppigheden af CNS-blødninger i den 28-dages forsøgsperiode var henholdsvis 6 (0,5 %) og 5 (0,4 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter.

I løbet at den 28 dages forsøgsperiodeikke(dag 0-28) i XPRESS-forsøget var hyppigheden af alvorlig blødning i overensstemmelse med, hvad der blev observeret i tidligere forsøg. Profylaktisk heparin- behandling forøgede ikke risikoener for alvorlig blødning sammenlignet med placebo (3,9 % mod 5,2

%), CNS blødning inkluderet (1,0 % mod 0,7 %).

4.9 Overdosering

HændelserLægemidletmed en hyppighed på ≥ 5 % i fase 1 forsøgene omfattede hovedpine (30,9 %), ekkymose (23,0 %) og smerter (5,8 %).

I kliniske forsøg og ved postmarketing erfaring er der rapporteret om utilsigtet overdosering. I størstedelen af tilfældene blev der ikke observeret nogen reaktioner. I de resterende tilfælde var de observerede hændelser overensstemmelse med kendte bivirkninger for lægemidlet (se pkt. 4.8), virkninger af lægemidlet laboratorieanalyser (se pkt. 4.4) eller konsekvenser af den tilgrundliggende sepsis.

Der er ingen kendt antidot til drotrecogin alfa (aktiveret). I tilfælde af overdosering stoppes infusionen øjeblikkeligt (se pkt. 5.2).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antitrombotiske midler, enzymer, ATC-kode: B01A D10

Dette lægemiddel er godkendt under ”særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for dette lægemiddel af videnskabelige årsager. Det europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret.

Virkningsmekanisme

Xigris er en rekombinant udgave af det naturlige aktiverede protein C, som findes i plasma. Det afviger kun ved unikke oligosaccharider i kulhydratdelen af molekylet. Aktiveret protein C er en afgørende koagulationsregulator. Det begrænser trombindannelsen ved at inaktivere faktor Va og VIIIa, hvorved det giver negativ feedback regulering af koagulationen. Excessiv aktivering af koagulationen i det mikrocirkulatoriske karsystem spiller en væsentlig rolle i patofysiologien af svær sepsis. Derudover er aktiveret protein C en vigtig modulator i det systemiske respons på infektion og har antitrombotiske og profibrinolytiske egenskaber. Xigris har egenskaber, som ligner det endogene

humane aktiverede protein C.

til

salg

 

Farmakodynamiske virkningerautoriseret

I placebokontrollerede kliniske forsøg hos patienter med svær sepsis bevirkede Xigris en anti- trombotisk effekt ved at begrænse dannelsen af trombin og forbedre den sepsisrelaterede koagulopati, som vist ved en hurtigere forbedring af markørerne for koagulation og fibrinolyse. Xigris forårsagede et hurtigere fald i trombotiske markører, såsom D-dimer, protrombin F1.2 og trombin-antitrombin- niveauer samt en hurtigere stigning i protein C og antitrombinniveauer. Endvidere genetablerede Xigris det endogene fibrinolytiske potentiale, hvilket viste sig ved en hurtigere normalisering af plasminogenniveauet, og et hurtigere fald i plasminogenaktivator inhibitor-I niveauerne. Derudover udviste patienter med svær sepsis, som blev behandlet med Xigris, hurtigere fald interleukin-6-

Klinisk effekt

niveauerne, en global inflammationsmarkør,længeresvarende til en reduktion i det inflammatoriske respons.

Xigris blev undersøgt i et internationalt, fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebo-

kontrolleret forsøg (PROWESS), omfattende 1690 patienter med svær sepsis. Svær sepsis er defineret som sepsis forbundet med akut organdysfunktion. De patienter, som levede op til diagnosen svær

dysfunktion. Organdysfunktion blevikkedefineret som shock, hypotension eller behov for vasopressor- støtte på trods af adækvat væsketilskud,er relativ hypoxæmi (forholdet mellem det partielle oxygentryk i

sepsis havde a) kendt eller mistænkt infektion, b) kliniske tegn på en systemisk reaktion på infektion

inklusiv feber eller hypotermi, leukopeni eller leukocytose, takykardi og takypnø og c) akut organ-

Eksklusionskriterierne omfattede patienter med en høj risiko for blødning (se pkt. 4.3 og 4.4), patienter som ikke forventedes at overleve i 28 dage på grund af eksisterende, ikke-sepsis relaterede medicinske forhold, HIV-positive patienter, hvis seneste CD4 tal var 50/mm3, patienter kronisk dialyse, patienter, som havde fået foretaget knoglemarvs-, lunge-, lever-, pankreas- eller tyndtarmstransplantation, og patienter med akut klinisk pankreatitis uden kendt infektionskilde.

arterieblodet i mm Hg og det procentvise indhold af oxygen i indåndingsluften udtrykt som decimaltal (PaOLægemidlet2/FiO2 forholdet) < 250), oliguri på trods af adækvat væsketilskud, væsentligt nedsat trombocyttal og/eller forhøjede mælkesyrekoncentrationer.

I PROWESS forsøget, blev behandling iværksat indenfor 48 timer efter det første sepsis-inducerede organsvigt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 18 timer. Patienterne fik en 96 timers Xigris infusion med en konstant hastighed på 24 μg/kg/time (n=850) eller placebo (n=840).

Xigris blev givet sammen med optimal standardpleje. Optimal standardpleje inkluderer adækvat antibiotika, kontrol af kilden til infektionen og understøttende behandling (væske, inotrope stoffer, vasopressorer og støtte til svigtende organer efter behov).

Patienter, som blev behandlet med Xigris, oplevede en forbedret 28 dages overlevelse sammenlignet med dem, som fik placebo. Efter 28 dage var den totale dødelighed 24,7 % for gruppen, som blev behandlet med Xigris, og 30,8 % for placebogruppen (p=0,005).

En signifikant reduktion i den absolutte dødelighed blev kun set i den subgruppe af patienter, som var mest syge, dvs. APACHE II score ≥ 25 eller mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline. (APACHE II score anvendes til at vurdere risikoen for dødsfald baseret på en vurdering af den akutte fysiologi og den kroniske sundhedstilstand (acute physiology and chronic health evaluation)). I subgruppen af patienter med en APACHE II score ≥ 25 ved baseline var mortaliteten 31 % i Xigrisgruppen (128 ud af 414) og 44 % i placebogruppen (176 ud af 403). Der blev ikke observeret en reduktion i dødeligheden i den subgruppe af patienter, der var mindre syge. I subgruppen af patienter med mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline var mortaliteten 26,5 % i Xigrisgruppen (168 ud af 634) og 33,9 % i placebogruppen (216 ud af 637). Der blev ikke observeret nogen signifikant reduktion i dødeligheden hos subgruppen af patienter, der havde mindre end 2 akutte organdys- funktioner.

 

 

 

salg

Effekten af Xigris på mortaliteten var ensartet over patientsubgrupper defineret ud fra alder, køn og

infektionens art.

 

til

 

PROWESS opfølgningsundersøgelse

autoriseret

 

 

 

Yderligere klinisk erfaring

 

 

Overlevelsesstatus er blevet vurderet i en opfølgningsundersøgelse med overlevende fra PROWESS- studiet. Overlevelsesstatus for hospitalsindlagte samt overlevelsesstatus efter 3 måneder var rappor- teret for henholdsvis 98 % og 94 % af de 1690 PROWESS-patienter. For den samlede population var mortaliteten for hospitalsindlagte signifikant lavere for patienter behandling med Xigris end for placebo (29,4 % versus 34,6 %, p=0,023). Overlevelse efter 3 måneder var ligeledes bedre for Xigris- gruppen i forhold til placebo (Log-Rank p=0,048). Disse data bekræftede, at fordelene ved Xigris er begrænset til de hårdest ramte sepsispatienter såsom patienter med multiorgandysfunktion eller shock.

længere I fase 3b forsøget var mortaliteten 25,3 % efter 28 dage. Mortaliteten var lavere for patienter, som blev

I et internationalt, enkelt-arm, open-label klinisk fase 3b forsøg (ENHANCE) modtog 2378 voksne patienter med svær sepsis drotrcogin alfa (aktiveret). Inklusionskriterierne var lig kriterierne i PROWESS. Patienterne fik drotrecogin alfa (aktiveret) indenfor 48 timer efter, at det første sepsis- inducerede organsvigt var indtrådt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 25 timer.

efter de efterfølgende 24 timer, selvomikkeder var blevet korrigeret for sværhedsgraden af sygdommen.

behandlet indenfor de første 24 timer efter organsvigt, sammenlignet med dem, som blev behandlet

I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg (ADDRESS) blev der i alt indrul-

 

er

leret 2640 voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko (APACHE II<25 eller kun

Lægemidlet

 

med sepsis-induceret organsvigt). Forsøget blev standset grundet manglende formål med at fortsætte efter en interim analyse .

Der blev ikke observeret nogen fordel af drotrecogin alfa (aktiveret) hos undergruppen på 872 patienter med en lav dødelighedsrisiko og flere organdysfunktioner, så ADDRESS-forsøget bekræftede ikke resultaterne fra PROWESS-forsøget.

Hos undergruppen med flere organdysfunktioner i ADDRESS-forsøget var 28-dages dødeligheden hos placebobehandlede patienter 21, 9 % i lighed med den fundne værdi hos undergruppen med en enkelt organdysfunktion PROWESS-forsøget (21,2 %). Dette bekræfter den manglende virkning hos patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko.

Børn

Xigris er kontraindiceret hos børn under 18 år (se også pkt. 4.2 og 4.3).

Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg har ikke fastslået virkningen af Xigris hos børn, som lider af svær sepsis, akut infektion, systemisk inflammation samt respiratorisk og kardiovaskulær organdysfunktion. Forsøget blev stoppet grundet manglende formål med at fortsætte, efter 477 patienter (ud af 600 tiltænkte patienter) havde fået forsøgsmedicinen.

En planlagt interimanalyse (med data fra 400 patienter) viste lav sandsynlighed for påvisning af en signifikant forskel på den primære måleparameter ”Sammensat tid til komplet organsvigthelbredelse” (”Composite Time to Complete Organ Failure Resolution” − CTCOFR score på 9,8 mod 9,7 dage i

gennemsnit over 14 dage). Der var ingen forskel i 28-dages total mortalitet (17,1 % og 17,3 % for hhv. Xigris- og placebogrupperne). Investigatorer bedømmer, at 2 dødsfald i drotrecogin alfa (aktiveret)- gruppen og 5 dødsfald i placebogruppen skyldes blødningshændelser.

I infusionsperioden (forsøgsdag 0-6) var der en højere forekomst af blødninger i centralnervesystemet (CNS) i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen i forhold til placebogruppen. Antallet af patienter, som oplevede CNS-blødninger var 5 mod 1 (2,1 % mod 0,4 %) for hele forsøgspopulationen (drotrecogin alfa (aktiveret) mod placebo). 4 ud af 5 hændelser i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen opstod hos patienter ≤ 60 dage gamle eller en kropsvægt ≤ 3,5 kg.

Dødelige CNS-blødningshændelser, alvorlige blødningshændelser (i infusionsperioden og i den 28- dage lange forsøgsperiode), alvorlige utilsigtede hændelser og større amputationer var sammen- lignelige i drotrecogin alfa (aktiveret)- og placebogrupperne.

Behandlingseffekten var mest tydelig på sites, som indrullerede større mængder af patienter i de placebokontrollerede forsøg.

salg

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Drotrecogin alfa (aktiveret) og endogent humant aktiveret protein C bliver inaktiverettilplasma af endogene proteasehæmmere, men mekanismen for eliminationen fra plasma ukendt. Plasma-

efter påbegyndelsen af en Xigrisinfusion med konstant hastighed.autoriseretEfter afslutningen af infusionen falder plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) i faser omfattende en hurtig første fase

koncentrationer af endogent aktiveret protein C hos raske forsøgspersoner og hos patienter med svær

sepsis ligger normalt under detektionsgrænsen (< 5 ng/ml) og påvirker ikke signifikant de farmako- kinetiske egenskaber af drotrecogin alfa (aktiveret).

Hos raske forsøgspersoner er mere end 90 % af steady state koncentrationen opnået inden for 2 timer

intervallet 12 μg/kg/time til 48 μg/kg/time. længereDen gennemsnitlige steady state plasmakoncentration af drotrecogin alfa (aktiveret) hos raske forsøgspersoner, der får 24 μg/kg/time, er 72 ng/ml.

(t½ α = 13 minutter) og en langsommere anden fase (t½ β = 1,6 time). Den korte halveringstid på

13 minutter udgør ca. 80 % af arealet under plasmakoncentrationskurven og styrer den initiale hurtige stigning i plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) mod steady state. Steady state

plasmakoncentrationerne af drotrecogin alfa (aktiveret) proportionale med infusionshastigheden i

30 μg/kg/time hurtigt steady stateikkeplasmakoncentrationer, som var proportionale med infusions- hastighederne. I det kliniske fase 3 forsøg blev farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret)

Hos patienter med svær sepsis medførte infusion af drotrecogin alfa (aktiveret) fra 12 μg/kg/time til

evalueret hos 342 patienter medersvær sepsis, som fik administreret 24 μg/kg/time, kontinuerligt infunderet over 96 timer. Farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret) var karakteriseret ved

opnåelseLægemidletaf steady state plasmakoncentrationer inden for 2 timer efter begyndelsen af infusionen.

Senere end 2 timer efter afslutningen af infusionen lå målingerne af aktiveret protein C under kvantificeringsgrænsen hos størstedelen af patienterne, hvilket tyder på en hurtig elimination af drotrecogin alfa (aktiveret) fra det systemiske kredsløb. Plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret) er ca. 41,8 l/time hos patienter med sepsis mod 28,1 l/time hos raske forsøgspersoner.

Hos patienter med svær sepsis blev plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret) signifikant nedsat ved nyresvækkelse og lever dysfunktion, men forskellen i clearance (< 30 %) berettiger ikke til en justering af dosis.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Under forsøg med gentagen dosering var alle forandringer, som blev observeret hos aber ved doser svarende til eller let overstigende den maksimale humane eksponering, relateret til den farmakologiske effekt af Xigris og inkluderede udover den forventede forlængelse af APTT, et fald i hæmoglobin, erytrocytter og hæmatokrit, samt en stigning i retikulocyttallet og PT.

Drotrecogin alfa (aktiveret) var hverken mutagent i en in vivo mikronukleustest med mus eller i en in vitro undersøgelse for kromosomafvigelser i lymfocytter fra perifert humant blod med eller uden metabolisk aktivering med rottelever.

Xigris har hverken været undersøgt i karcinogenicitets - eller reproduktionsforsøg hos dyr. Da den potentielle risiko for mennesker med hensyn til sidstnævnte er ukendt, bør Xigris ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret (se pkt. 4.6).

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

 

 

 

salg

Saccharose

 

 

 

 

 

 

 

Natriumchlorid

 

 

til

 

Natriumcitrat

 

 

 

 

 

 

 

Citronsyre

 

autoriseret

 

 

Saltsyre

 

 

 

 

 

 

 

Natrumhydroxid

 

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

længere

 

 

 

3 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efter rekonstitution anbefales det at anvende opløsningen straks. Den rekonstituerede opløsning i hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15°C - 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæsk bruges ved stuetemperatur (15°C til 30°C) i op til 14 timer.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

 

 

 

ikke

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod lys.

6.5

 

er

 

Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulver type I-hætteglas. Pakninger af 1 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

1.

 

Brug passende aseptisk teknik under tilberedningen af Xigris til intravenøs administration.

2.

 

Beregn dosis og det nødvendige antal Xigris hætteglas.

 

Lægemidlet

 

 

Hvert Xigris hætteglas indeholder 20 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Hætteglasset indeholder et overskud af drotrecogin alfa (aktiveret) for at sikre, at den deklarerede mængde kan trækkes ud.

3. Før administration skal 20 mg hætteglas med Xigris rekonstitueres med 10 ml sterilt vand til injektionsvæsker, hvilket resulterer i en opløsning med en koncentration på ca. 2 mg/ml drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsætningen af sterilt vand til injektionsvæsker til hætteglasset skal foregå langsomt, og det bør

undgås at vende hætteglasset på hovedet eller ryste det. Hvert hætteglas svinges forsigtigt, indtil pulveret er fuldstændig opløst.

4.Opløsningen af rekonstitueret Xigris skal yderligere fortyndes med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en endelig koncentration mellem 100 μg/ml og 200 μg/ml. Træk langsomt den ønskede mængde rekonstitueret drotrecogin alfa (aktiveret) opløsning ud af hætteglasset. Tilsæt det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) til en forberedt infusionspose med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %. Når det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) tilsættes infusionsposen, skal strålen rettes mod siden af infusionsposen for at minimere uro i opløsningen. Vend forsigtigt infusionsposen op og ned for at opnå en homogen opløsning. Transporter ikke infusionsposen mellem afdelinger ved hjælp af mekaniske transportsystemer.

5.Det anbefales at anvende den rekonstituerede opløsning straks. Den rekonstitueredesalgopløsning i hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15 til 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperaturtil(15 til 30°C) i op til 14 timer.

6.Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partiklerautoriseretog misfarvning før administration.

7.Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis styring af infusionshastigheden. Rekonstitueret Xigris skal fortyndes en infusionspose indeholdende steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en færdig koncentration på mellem 100 μg/ml og 200 μg/ml.

8.Hvis drotrecogin alfa (aktiveret) administreres ved lave flowhastigheder (mindre end ca.

5 ml/time) skal infusionssættet primes i ca. 15 minutter ved en flowhastighed på ca. 5 ml/time.

9.Xigris bør administreres igennem en infusionsslange, hvori kun dette lægemiddel administreres, eller i en adgang i et centralt venekateter med flere adgange, hvor den pågældende adgang er forbeholdt dette lægemiddel. De ENESTE andr opløsninger, som må administreres gennem den samme slange, er natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %, Ringer-laktat infusionsvæske, glukose eller glukose-/saltblandinger.

10.Undgå at udsætte opløsninger af drotrecogin alfa (aktiveret) for varme og/eller direkte sollys. Der er ikke observeret uforligelighed mellem drotrecogin alfa (aktiveret) og infusionsflasker af glas eller infusionsposer lavet af polyvinylchlorid, polyethylen, polypropylen eller polyolefin. Brugen af andre typer infusionssæt kan have en negativ effekt på mængden og styrken af det administrerede drotrecogin alfa (aktiveret).

11.Det er vigtigt at Xigris bliver indgivet med den rette hastighed, udregnet på baggrund aflængere

Lægemidletkropsvægt kg, og infunderet over det rette tidsrum. Det anbefales, at infusionsposen mærkes i overensstemmelse med dette.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Holland

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/225/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2002

Dato for seneste fornyelse:

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

 

 

til

salg

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Xigris 5 mg pulver til infusionsvæske, opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Efter rekonstitution med 2,5 ml vand til injektionsvæsker indeholder hver ml 2 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er en rekombinant udgave af det endogene aktiverede protein C. Det fremstilles ved hjælp af genmanipulation i en etableret human cellelinje.

Hjælpestoffer: Hvert hætteglas indeholder ca. 17 mg natrium.

til

salg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

 

 

 

3. LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionsvæske, opløsning. Xigris leveres som et frysetørret,autoriserethvidt til offwhite pulver.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

 

 

 

længere

Xigris er indiceret til behandling af voksne patienter, som har svær sepsis med multiorgandysfunktion,

og gives sammen med optimal standardpleje. Brugen af Xigris bør overvejes hovedsagelig i

situationer, hvor behandlingen kan påbegyndes indenfor 24 timer efter organsvigt er indtrådt (for

yderligere information, se pkt. 5.1).

 

 

ikke

 

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

 

Xigris bør bruges af erfarne

læger

på hospitalsafsnit, der har megen erfaring i behandling af patienter

 

med svær sepsis.

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

Behandling skal startes indenfor 48 timer og helst indenfor de første 24 timer efter det første sepsis- inducerede organsvigt er dokumenteret (se pkt. 5.1).

Den anbefalede dosis af Xigris er 24 μg/kg/time (baseret på aktuel kropsvægt), indgivet som en kontinuerlig intravenøs infusion over i alt 96 timer. Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis styring af infusionshastigheden. Hvis infusionen afbrydes, bør Xigris, uanset årsagen til afbrydelsen, genstartes med infusionshastigheden 24 μg/kg/time og fortsættes for at fuldende den anbefalede administrationstid på 96 timer. Det er ikke nødvendigt at øge dosis eller at give bolusdoser af Xigris for at kompensere for afbrydelsen af infusionen.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med svær sepsis på baggrund af alder, køn, leverfunktion (målt ved transaminaseniveauer), nyrefunktion, fedme eller samtidig administration af profylaktisk heparin. Drotrecogin alfa (aktiveret) er ikke blevet undersøgt farmakokinetisk hos patienter med svær sepsis og eksisterende terminal nyresygdom eller kronisk leversygdom.

Børn: Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg med patienter i alderen 0 til 17 år har ikke fastslået effekten af Xigris hos børn. Forsøget blev stoppet efter, at 477 patienter havde modtaget forsøgsbehandlingen, grundet manglende formål med at fortsætte. Forsøget viste en højere hyppighed

af blødning i centralnervesystemet hos gruppen, som modtog Xigris, sammenlignet med placebo- gruppen. Xigris er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 4.3 og 5.1).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, et eller flere af hjælpestofferne eller bovint trombin (en sporrest fra fremstillingsprocessen).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 5.1).

Da drotrecogin alfa (aktiveret) kan øge risikoen for blødning, er Xigris kontraindiceret i følgende tilfælde:

Aktiv indre blødning

 

 

 

 

salg

Patienter med intrakraniel patologi; neoplasme eller tegn på cerebral brok

til

Samtidig heparin behandling ≥ 15 Internationale Enheder/kg/time

Kendt blødningsdiatese undtagen akut koagulopati forbundet med sepsis

 

 

Kronisk svær leversygdom

 

autoriseret

 

 

 

 

 

 

Trombocyttal < 30.000 x 106/l, selvom trombocyttallet øges ved transfusioner

 

 

Patienter med øget risiko for blødning (for eksempel):

 

 

 

 

a)

Enhver større operation, defineret som en operation, der kræver generel eller spinal

 

 

anæstesi foretaget indenfor 12 timer før infusionen, enhver postoperativ patient, som

 

 

viser tegn på aktiv blødning eller enhver patient med planlagt eller forventet operation

 

 

under infusionen.

 

 

 

 

 

b)

Anamnese med svært hovedtraume, som har krævet hospitalsindlæggelse, intrakraniel

 

 

eller intraspinal operation, hæmoragisk apopleksi indenfor de seneste 3 måneder, enhver

 

 

intracerebral arteriovenøs misdannelse, cerebral aneurisme eller solid svulst i

 

 

 

centralnervesystemet eller patienter der har epiduralkateter eller som forventes at få lagt

 

 

epiduralkateter under infusionen.

 

 

 

 

c)

Anamnese med medfødt blødningsdiatese

 

 

 

 

d)

Gastrointestinal blødning indenfor de seneste 6 uger, som har krævet medicinsk

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

e)

intervention, medmindre endeliglængereoperation har fundet sted

 

 

 

Traumatiserede patienter med øget risiko for blødning

 

 

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Intet yderligere forsøg har bekræftet resultaterne fra pivotalforsøget.

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

Patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operativt indgreb

 

 

Xigris er ikke godkendt til behandling af patienter med enkelt organ dysfunktion og bør ikke bruges til denne særlige undergruppe af patienter, især hvis de for nyligt har haft et operativt indgreb (indenfor 30 dage). I hver af to randomiserede, placebokontrollerede forsøg, PROWESS og ADDRESS (se pkt. 5.1), undergruppen af patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operation var 28-dages dødeligheden under indlæggelse højere for patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret) sammenlignet med placebobehandlede (n=98 i PROWESS og n=636 i ADDRESS).

Blødning

Drotrecogin alfa (aktiveret) øger risikoen for blødning. Under følgende forhold bør risici ved administration af Xigris afvejes mod de forventede fordele:

Nylig (indenfor 3 dage) administration af trombolytisk behandling

Nylig (indenfor 7 dage) administration af orale antikoagulantia

Nylig (indenfor 7 dage) administration af acetylsalicylsyre eller andre trombocytfunktionshæmmende midler

Nylig (indenfor 3 måneder) iskæmisk apopleksi

Enhver anden tilstand, hvor lægen mener, at en signifikant blødning er sandsynlig

Ved procedurer, som indebærer en blødningsrisiko, skal Xigris afbrydes 2 timer før procedurens start. Hvis adækvat hæmostase er opnået, kan Xigris genstartes 12 timer efter større invasive procedurer eller operationer. Hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde med Xigris var højere hos patienter med nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos medicinske patienter, der ikke var opereret (se pkt. 4.8). Blødningsrisikoen bør tages i betragtning, når man vurderer risk-benefit for individuelle patienter. Xigris kan genstartes umiddelbart efter procedurer, der er ukomplicerede og mindre invasive, såfremt adækvat hæmostase er opnået.

Som led i den rutinemæssige pleje under infusion af Xigris bør hæmostasen måles (fx. aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT) og trombocyttal). Hvis gentagne analyser af hæmostasen

indikerer en koagulopati, som er ukontrolleret eller forværres, og som signifikant øger

salg

blødningsrisikoen, skal fordelene ved fortsat infusion afvejes mod den potentielt øgede blødnings-

risiko for den pågældende patient.

til

 

Laboratorieanalyser

 

 

 

Drotrecogin alfa (aktiveret) har minimal effekt på PT. Forlængelse af APTT hos patienter med svær

aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) tilbage. På grund af disseautoriseretbiologiske og analytiske variable bør APTT ikke anvendes til at vurdere den farmakodynamiske effekt af drotrecogin alfa (aktiveret).

sepsis, som får Xigris, kan skyldes den tilgrundliggende koagulopati, de farmakodynamiske egen-

skaber ved drotrecogin alfa (aktiveret) og/eller samtidig indgift af andre lægemidler. Den farmako-

dynamiske virkning af drotrecogin alfa (aktiveret) på APTT-analysen afhænger af det reagens og

udstyr, som anvendes til at udføre analysen, samt den tid, der går mellem indsamling af prøven og

udførelse af analysen. Drotrecogin alfa (aktiveret), som forefindes en blod- eller plasmaprøve udtaget fra en patient, som får lægemidlet, vil gradvist blive neutraliseret af endogene plasmaprotease-

inhibitorer, som findes i prøven. 2 timer efter udtagelsen af en blodprøve der stort set ingen målbar

ca. 2 timer efter infusionens afslutning. Blodprøver,længereder udtages til APTT efter dette tidspunkt, påvirkes ikke længere af lægemidlet. Disse variable bør tages i betragtning ved fortolkningen af

Tilsvarende er der stort set ingen målbar aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) i patientens kredsløb

gentagne bestemmelser af PT og/eller APTT.

Idet drotrecogin alfa (aktiveret) kan påvirke APTT-analyser, kan drotrecogin alfa (aktiveret) i en plasmaprøve interferere med ettrins koagulationsanalyser baseret på APTT (såsom faktor VIII, IX, og

Immunogenicitet

XI analyser). Drotrecogin alfa (aktiveret) plasmaprøver interfererer ikke med ettrins faktoranalyser

baseret på PT (såsom faktor II, V, VII, og X analyser).

 

 

ikke

Hvis gentagne målinger af koagulopati (inklusiv trombocyttal) indikerer svær eller forværret

 

er

 

koagulopati, skal risikoen ved fortsat infusion afvejes mod den forventede fordel.

Lægemidlet

 

 

I kliniske studier for svær sepsis er frekvensen af anti-human aktiveret protein C IgA/IgG/IgM antistoffer eller neutraliserende antistoffer lav hos voksne patienter og er omtrent ens for de testede drotrecogin alfa (aktiveret)- og placebobehandlede patienter. Hos de patienter, som udviklede antistoffer, var bivirkninger ikke hyppigere hos patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret) end hos placebobehandlede patienter. Der var ingen tegn på at de påviste antistoffer repræsenterede et specifikt immunrespons til drotrecogin alfa (aktiveret)-behandling.

Der er ikke blevet foretaget kliniske undersøgelser for svær sepsis, hvor gentagen administration af drotrecogin alfa (aktiveret) er specifikt undersøgt. Et lavt antal patienter i kliniske studier for svær sepsis har dog tidligere gennemgået et forløb med drotrecogin alfa (aktiveret). Der blev ikke rapporteret nogen overfølsomhedsreaktioner hos disse patienter. Tilgængelige prøver blev efterfølgende undersøgt. De var alle negative for anti-human aktiveret protein C-antistof. Der blev ikke set dannelse af anti-aktiveret protein C-antistoffer hos raske forsøgspersoner, selv efter gentagen administration.

Muligheden for allergiske reaktioner overfor indholdsstoffer i præparatet kan dog ikke udelukkes for særligt disponerede patienter. Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør behandlingen straks seponeres, og relevant behandling iværksættes. Der bør udvises forsigtighed ved gentagen administration af Xigris til patienter.

Dette lægemiddel indeholder ca. 17 mg natrium pr. hætteglas. Hvis patienten er på natriumfattig diæt, skal der tages hensyn til dette.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der bør udvises forsigtighed, når Xigris bruges sammen med andre lægemidler, som påvirker hæmostasen (se pkt. 4.3 og 4.4) inklusive protein C, trombolytika (f.eks. streptokinase, tPA, rPA og urokinase), orale antikoagulatia (f.eks. warfarin), hirudiner, antitrombin, acetylsalicylsyre og andre

trombocytfunktionshæmmende midler, f.eks. nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, ticlopidin

og clopidogrel, glykoprotein IIb/IIIa antagonister (såsom abciximab, eptifibatid, tirofiban) og

prostacyclinanaloger såsom iloprost.

 

salg

 

 

Samtidig administration af lavdosis heparin for profylaktisk behandling af venøs trombose (VT)

 

til

 

Lavdosis heparinbehandling for VT-profylakse kan gives samtidig med drotrecogin alfa (aktiveret). Et

samlede ITT population, og heparin 30,3 % mod placebo 26,9 % hos de patienter med multipel organdysfunktion, som havde modtaget behandling indenfor 24 timer efter deres første sepsis- inducerede organ dysfunktion (n=890). I undergruppen med 885 patienter, der allerede blev behandlet med profylaktisk heparin ved indtræden i forsøget, var dødeligheden 26,9 % den gruppe, der var randomiseret til fortsat heparinbehandling. Heroverfor var dødeligheden 35,6% gruppen, hvis randomisering (til placebo) førte til afbrydelse af heparinbehandlingen. Grunden til denne forskel er dog ukendt og kan være relateret til andre faktorer. Yderligere var der ingen øget risiko for alvorlig

randomiseret forsøg med heparin versus placebo (XPRESS) undersøgte 1935 voksne patienter med svær sepsis, hvor alle fik drotrecogin alfa (aktiveret). I forsøgetautoriseretpåvirkede profylaktisk heparinbehandling ikke i nævneværdig grad dødeligheden (heparin 28,3 % mod placebo 31,9 %) i den

risikoen for ikke-alvorlig blødning (se pkt. 4.8). Der var ingen statistisk forskel i hyppigheden af VT mellem forsøgsarmene.

blødning inklusive blødning i centralnervesystemetlængere(CNS). Profylaktisk heparinbehandling forøgede

4.6Graviditet og amning

Der er ikke udført dyreforsøg medikkeXigris med henblik på virkningen på graviditet, embryonal/føtal udvikling, fødsel og postnatal udvikling. Derfor er den potentielle risiko for mennesker ukendt. Xigris bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret.

4.8 Bivirkninger

Det vides ikke, hvorvidt Xigris udskilles i modermælken, eller om der er en potentiel effekt på børn,

 

er

der ammes. Derfor bør patienten ikke amme under behandling med Xigris.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke relevant.

 

Lægemidlet

 

Xigris øger risikoen for blødning.

Det internationale fase 3, multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske forsøg (PROWESS) omfattede 850 drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 840 placebobehandlede patienter. Procentdelen af patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlings- arme var henholdsvis 24,9 % og 17,7 %. I begge behandlingsgrupper stod ekkymoser eller gastro- intestinale blødninger for de fleste blødningstilfælde. Forskellen i forekomsten af alvorlige tilfælde af blødning i de to behandlingsgrupper opstod primært under administration af forsøgsmedicinen.

I et internationalt, enkelt arm, open-label fase 3b klinisk forsøg (ENHANCE) modtog i alt 2378 voksne patienter med svær sepsis drotrecogin alfa (aktiveret).

Forekomsten af alvorlige blødningstilfælde i PROWESS og ENHANCE forsøgene er vist nedenfor. I disse forsøg omfattede alvorlige tilfælde af blødning enhver intrakraniel blødning, enhver livstruende eller fatal blødning, ethvert tilfælde af blødning, som nødvendiggjorde administration af ≥ 3 portioner pakkede røde blodlegemer daglig i 2 på hinanden følgende dage eller ethvert tilfælde af blødning, som investigator vurderede som værende alvorligt.

Et internationalt fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg (ADDRESS) med voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko omfattede 1317 drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 1293 placebobehandlede patienter. Procentdelen af patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlingsarme var henholdsvis 10,9 %

og 6,4 % (p<0,001). Blødningstilfælde inkluderer alvorlige tilfælde af blødning forbundet med et behov for transfusion med røde blodlegemer og tilfælde af blødninger, som medførte permanent seponering af forsøgsmedicinen. In ADDRESS forsøget omfattede alvorlige tilfælde af blødning enhver fatal blødning, enhver livstruende blødning, ethvert tilfælde af blødning i centralnervesystemet eller ethvert tilfælde af blødning, som investigator vurderede som værende alvorligt.

Alvorlige tilfælde af blødning i infusionsperioden.

 

til

salg

 

 

 

 

 

Den følgende tabel indeholder en procentvis fremstilling af de patienter PROWESS og ENHANCE,

som oplevede alvorlige tilfælde af blødning opdelt i grupper for blødningens opståen i

 

 

autoriseret

 

 

infusionsperioden med forsøgsmedicin (defineret som under infusionen samt den efterfølgende fulde kalenderdag).

 

 

Drotrecogin alfa

Placebo

Drotrecogin alfa

 

 

 

(aktiveret)

 

 

(aktiveret)

 

Blødningssted

[PROWESS] N=850

[PROWESS] N=840

[ENHANCE] N=2378

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

5 (0,6 %)

4(0,5 %)

19 (0,8 %)

 

Intra-abdominal

 

2 (0,2 %)

3 (0,4 %)

18 (0,8 %)

 

Intra-thoracic

 

4 (0,5 %)

 

11 (0,5 %)

 

Retroperitoneal

 

3 (0,4 %)

 

4 (0,2 %)

 

Centralnervesystem

 

2 (0,2 %)længere

15 (0,6 %)

 

(CNS)1

 

 

Genitourinary

 

2 (0,2 %)

 

 

Hud/blødt væv

 

1 (0,1 %)

 

16 (0,7 %)

 

 

 

ikke

 

 

 

 

Nasopharyngeal

 

 

4 (0,2 %)

 

Led/knogler

er

 

1 (0.04 %)

 

Ukendt sted2

 

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

6 (0,3 %)

 

Total

 

20 (2,4 %)

8 (1,0 %)

853 (3,6 %)

UnderLægemidletinfusionsperioden PROWESS og ENHANCE var hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde

CNS blødning er defineret som enhver blødning i centralnervesystemet inklusiv de følgende typer blødninger: Petecchiae,

parenchyma, subaraknoidal, subdural og slagtilfælde med blødningstransformation.

 

Patienter som har brug for administration af ≥ 3 portioner af pakkede røde blodlegemer om daglig i 2 på hinanden følgende

dage uden at blødningssted er blevet identificeret.

Seks patienter oplevede flere alvorlige tilfælde af blødning i perioden med infusion af forsøgsmedicin i ENHANCE

forsøget (94 tilfælde er observeret hos 85 patienter).

med Xigris numerisk højere hos patienter med nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos patienter, der ikke var opereret (PROWESS: 3,3 % vs. 2,0 %; ENHANCE: 5,0 % vs. 3,1 % henholdsvis. Hyppigheden ved placebo i PROWESS 0,4 % vs. 1,2 % henholdsvis).

Den procentvise andel af behandlede patienter, der oplevede alvorlige blødningstilfælde, fordelt på blødningsstedet, i ADDRESS-forsøget var sammenlignelig med PROWESS-forsøget. Forekomsten af tilfælde af alvorlige blødning i løbet af infusionsperioden (defineret som forsøgsdag 0 til og med forsøgsdag 6) var henholdsvis 31 (2,4 %) og 15 (1,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter (p=0,02). Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af infusions- perioden var henholdsvis 4 (0,3 %) og 3 (0,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og

placebobehandlede patienter. Nylig operativt indgreb (indenfor 30 dage inden indtræden i forsøget) var forbundet med en numerisk højere risiko for alvorlig blødning i infusionsperioden hos både Xigrisbehandlede og placebobehandlede patienter (for Xigris: henholdsvis 3,6 % hos patienter med nylig operativt indgreb og 1,6 % hos patienter uden nylig operativt indgreb; for placebo: henholdsvis 1,6 % og 0,9 %).

I XPRESS, et randomiseret forsøg med profylaktisk heparinbehandling versus placebo hos voksne patienter med alvorlig sepsis, blev alle behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret). Hyppigheden af alvorlige blødninger stemte overens med den hyppighed, der var observeret i tidligere forsøg med en behandlingsperiode på 0-6 dage. Profylaktisk heparinbehandling forøgede ikke risikoen for alvorlig blødning sammenlignet med placebo (henholdsvis 2,3 % for heparinbehandling mod 2,5 % for

placebo), dette inkluderer CNS-blødning (0,3 % for begge forsøgsarme). Profylaktisk

salg

heparinbehandling forøgede dog risikoen for ikke-alvorlig blødning sammenlignet med placebo (8,7

% mod 5,7 %; p=0,0116).

til

 

Alvorlige tilfælde af blødning i løbet af den 28-dages forsøgsperiode.

 

 

 

I PROWESS forsøget opstod der alvorlige tilfælde af blødning hos henholdsvis 3,5 % og 2,0 % af de

dages forsøgsperiode.

autoriseret

drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter løbet af den 28-dages forsøgsperiode. Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af den 28-dages forsøgsperiode var henholdsvis 0,2 % og 0,1 % af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter. Risikoen for CNS-blødninger kan øges ved svær koagulopati og svær trombocytopeni (se pkt. 4.3, og 4.4).

I open-label forsøget ENHANCE var hyppigheden af alvorlige tilfælde af blødning 6,5 % i løbet af den 28-dages forsøgsperiode. Samtidig var hyppigheden af CNS-blødninger 1,5 % løbet af den 28-

I den 28-dages forsøgsperiode i det placebokontrolleredelængereADDRESS forsøg var hyppigheden af

tilfælde af alvorlige blødning henholdsvis 51 (3,9 %) og 28 (2,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)- behandlede og placebobehandlede patienter (p=0,01). Hyppigheden af CNS-blødninger i den 28-dages forsøgsperiode var henholdsvis 6 (0,5 %) og 5 (0,4 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter.

I løbet at den 28 dages forsøgsperiodeikke(dag 0-28) i XPRESS-forsøget var hyppigheden af alvorlig blødning i overensstemmelse med, hvad der blev observeret i tidligere forsøg. Profylaktisk heparin- behandling forøgede ikke risikoener for alvorlig blødning sammenlignet med placebo (3,9 % mod 5,2

%), CNS blødning inkluderet (1,0 % mod 0,7 %).

4.9 Overdosering

HændelserLægemidletmed en hyppighed på ≥ 5 % i fase 1 forsøgene omfattede hovedpine (30,9 %), ekkymose (23,0 %) og smerter (5,8 %).

I kliniske forsøg og ved postmarketing erfaring er der rapporteret om utilsigtet overdosering. I størstedelen af tilfældene blev der ikke observeret nogen reaktioner. I de resterende tilfælde var de observerede hændelser overensstemmelse med kendte bivirkninger for lægemidlet (se pkt. 4.8), virkninger af lægemidlet laboratorieanalyser (se pkt. 4.4) eller konsekvenser af den tilgrundliggende sepsis.

Der er ingen kendt antidot til drotrecogin alfa (aktiveret). I tilfælde af overdosering stoppes infusionen øjeblikkeligt (se pkt. 5.2).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antitrombotiske midler, enzymer, ATC-kode: B01A D10

Dette lægemiddel er godkendt under ”særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for dette lægemiddel af videnskabelige årsager. Det europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret.

Virkningsmekanisme

Xigris er en rekombinant udgave af det naturlige aktiverede protein C, som findes i plasma. Det afviger kun ved unikke oligosaccharider i kulhydratdelen af molekylet. Aktiveret protein C er en afgørende koagulationsregulator. Det begrænser trombindannelsen ved at inaktivere faktor Va og VIIIa, hvorved det giver negativ feedback regulering af koagulationen. Excessiv aktivering af koagulationen i det mikrocirkulatoriske karsystem spiller en væsentlig rolle i patofysiologien af svær sepsis. Derudover er aktiveret protein C en vigtig modulator i det systemiske respons på infektion og har antitrombotiske og profibrinolytiske egenskaber. Xigris har egenskaber, som ligner det endogene

humane aktiverede protein C.

til

salg

 

Farmakodynamiske virkningerautoriseret

I placebokontrollerede kliniske forsøg hos patienter med svær sepsis bevirkede Xigris en anti- trombotisk effekt ved at begrænse dannelsen af trombin og forbedre den sepsisrelaterede koagulopati, som vist ved en hurtigere forbedring af markørerne for koagulation og fibrinolyse. Xigris forårsagede et hurtigere fald i trombotiske markører, såsom D-dimer, protrombin F1.2 og trombin-antitrombin- niveauer samt en hurtigere stigning i protein C og antitrombinniveauer. Endvidere genetablerede Xigris det endogene fibrinolytiske potentiale, hvilket viste sig ved en hurtigere normalisering af plasminogenniveauet, og et hurtigere fald i plasminogenaktivator inhibitor-I niveauerne. Derudover udviste patienter med svær sepsis, som blev behandlet med Xigris, hurtigere fald interleukin-6-

Klinisk effekt

niveauerne, en global inflammationsmarkør,længeresvarende til en reduktion i det inflammatoriske respons.

Xigris blev undersøgt i et internationalt, fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebo-

kontrolleret forsøg (PROWESS), omfattende 1690 patienter med svær sepsis. Svær sepsis er defineret som sepsis forbundet med akut organdysfunktion. De patienter, som levede op til diagnosen svær

dysfunktion. Organdysfunktion blevikkedefineret som shock, hypotension eller behov for vasopressor- støtte på trods af adækvat væsketilskud,er relativ hypoxæmi (forholdet mellem det partielle oxygentryk i

sepsis havde a) kendt eller mistænkt infektion, b) kliniske tegn på en systemisk reaktion på infektion

inklusiv feber eller hypotermi, leukopeni eller leukocytose, takykardi og takypnø og c) akut organ-

Eksklusionskriterierne omfattede patienter med en høj risiko for blødning (se pkt. 4.3 og 4.4), patienter som ikke forventedes at overleve i 28 dage på grund af eksisterende, ikke-sepsis relaterede medicinske forhold, HIV-positive patienter, hvis seneste CD4 tal var 50/mm3, patienter kronisk dialyse, patienter, som havde fået foretaget knoglemarvs-, lunge-, lever-, pankreas- eller tyndtarmstransplantation, og patienter med akut klinisk pankreatitis uden kendt infektionskilde.

arterieblodet i mm Hg og det procentvise indhold af oxygen i indåndingsluften udtrykt som decimaltal (PaOLægemidlet2/FiO2 forholdet) < 250), oliguri på trods af adækvat væsketilskud, væsentligt nedsat trombocyttal og/eller forhøjede mælkesyrekoncentrationer.

I PROWESS forsøget, blev behandling iværksat indenfor 48 timer efter det første sepsis-inducerede organsvigt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 18 timer. Patienterne fik en 96 timers Xigris infusion med en konstant hastighed på 24 μg/kg/time (n=850) eller placebo (n=840).

Xigris blev givet sammen med optimal standardpleje. Optimal standardpleje inkluderer adækvat antibiotika, kontrol af kilden til infektionen og understøttende behandling (væske, inotrope stoffer, vasopressorer og støtte til svigtende organer efter behov).

Patienter, som blev behandlet med Xigris, oplevede en forbedret 28 dages overlevelse sammenlignet med dem, som fik placebo. Efter 28 dage var den totale dødelighed 24,7 % for gruppen, som blev behandlet med Xigris, og 30,8 % for placebogruppen (p=0,005).

En signifikant reduktion i den absolutte dødelighed blev kun set i den subgruppe af patienter, som var mest syge, dvs. APACHE II score ≥ 25 eller mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline. (APACHE II score anvendes til at vurdere risikoen for dødsfald baseret på en vurdering af den akutte fysiologi og den kroniske sundhedstilstand (acute physiology and chronic health evaluation)). I subgruppen af patienter med en APACHE II score ≥ 25 ved baseline var mortaliteten 31 % i Xigrisgruppen (128 ud af 414) og 44 % i placebogruppen (176 ud af 403). Der blev ikke observeret en reduktion i dødeligheden i den subgruppe af patienter, der var mindre syge. I subgruppen af patienter med mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline var mortaliteten 26,5 % i Xigrisgruppen (168 ud af 634) og 33,9 % i placebogruppen (216 ud af 637). Der blev ikke observeret nogen signifikant reduktion i dødeligheden hos subgruppen af patienter, der havde mindre end 2 akutte organ- dysfunktioner.

 

 

 

salg

Effekten af Xigris på mortaliteten var ensartet over patientsubgrupper defineret ud fra alder, køn og

infektionens art.

 

til

 

PROWESS opfølgningsundersøgelse

autoriseret

 

 

 

Overlevelsesstatus er blevet vurderet i en opfølgningsundersøgelse med overlevende fra PROWESS- studiet. Overlevelsesstatus for hospitalsindlagte samt overlevelsesstatus efter 3 måneder var rappor- teret for henholdsvis 98 % og 94 % af de 1690 PROWESS-patienter. For den samlede population var mortaliteten for hospitalsindlagte signifikant lavere for patienter behandling med Xigris end for placebo (29,4 % versus 34,6 %, p=0,023). Overlevelse efter 3 måneder var ligeledes bedre for Xigrisgruppen i forhold til placebo (Log-Rank p=0,048). Disse data bekræftede, at fordelene ved Xigris er begrænset til de hårdest ramte sepsispatienter såsom patienter med multiorgandysfunktion eller shock.

Yderligere klinisk erfaring

længere

 

I et internationalt, enkelt-arm, open-label klinisk fase 3b forsøg (ENHANCE) modtog 2378 voknse patienter med svær sepsis drotrcogin alfa (aktiveret). Inklusionskriterierne var lig kriterierne i PROWESS. Patienterne fik drotrecogin alfa (aktiveret) indenfor 48 timer efter, at det første sepsis- inducerede organsvigt var indtrådt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 25 timer.

I fase 3b forsøget var mortalitetenikke25,3 % efter 28 dage. Mortaliteten var lavere for patienter, som blev behandlet indenfor de første 24 timer efter organsvigt, sammenlignet med dem, som blev behandlet efter de efterfølgende 24 timer,erselvom der var blevet korrigeret for sværhedsgraden af sygdommen.

I etLægemidletrandomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg (ADDRESS) blev der i alt indrul- leret 2640 voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko (APACHE II<25 eller kun

med sepsis-induceret organsvigt). Forsøget blev standset grundet manglende formål med at fortsætte efter en interim analyse.

Der blev ikke observeret nogen fordel af drotrecogin alfa (aktiveret) hos undergruppen på 872 patienter med en lav dødelighedsrisiko og flere organ dysfunktioner, så ADDRESS-forsøget bekræftede ikke resultaterne fra PROWESS-forsøget.

Hos undergruppen med flere organ dysfunktioner i ADDRESS-forsøget var 28-dages dødeligheden hos placebobehandlede patienter 21, 9 % i lighed med den fundne værdi hos undergruppen med en enkelt organdysfunktion PROWESS-forsøget (21, 2 %). Dette bekræfter den manglende virkning hos patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko.

Børn

Xigris er kontraindiceret hos børn under 18 år (se også pkt. 4.2 og 4.3).

Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg har ikke fastslået virkningen af Xigris hos børn, som lider af svær sepsis, akut infektion, systemisk inflammation samt respiratorisk og kardiovaskulær organ dysfunktion. Forsøget blev stoppet grundet manglende formål med at fortsætte, efter 477 patienter (ud af 600 tiltænkte patienter) havde fået forsøgsmedicinen.

En planlagt interimanalyse (med data fra 400 patienter) viste lav sandsynlighed for påvisning af en signifikant forskel på den primære måleparameter ”Sammensat tid til komplet organsvigthelbredelse” (”Composite Time to Complete Organ Failure Resolution” − CTCOFR score på 9,8 mod 9,7 dage i

gennemsnit over 14 dage). Der var ingen forskel i 28-dages total mortalitet (17,1 % og 17,3 % for hhv. Xigris- og placebogrupperne). Investigatorer bedømmer, at 2 dødsfald i drotrecogin alfa (aktiveret)- gruppen og 5 dødsfald i placebogruppen skyldes blødningshændelser.

I infusionsperioden (forsøgsdag 0-6) var der en højere forekomst af blødninger i centralnervesystemet (CNS) i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen i forhold til placebogruppen. Antallet af patienter, som oplevede CNS-blødninger var 5 mod 1 (2,1 % mod 0,4 %) for hele forsøgspopulationen (drotrecogin alfa (aktiveret) mod placebo). 4 ud af 5 hændelser i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen opstod hos patienter ≤ 60 dage gamle eller en kropsvægt ≤ 3,5 kg.

Dødelige CNS-blødningshændelser, alvorlige blødningshændelser (i infusionsperioden og i den 28- dage lange forsøgsperiode), alvorlige utilsigtede hændelser og større amputationer var sammen- lignelige i drotrecogin alfa (aktiveret)- og placebogrupperne.

Behandlingseffekten var mest tydelig på sites, som inrullerede større mængder af patienter i de placebokontrollerede forsøg.

salg

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Drotrecogin alfa (aktiveret) og endogent humant aktiveret protein C bliver inaktiverettilplasma af endogene proteasehæmmere, men mekanismen for eliminationen fra plasma ukendt. Plasma-

efter påbegyndelsen af en Xigrisinfusion med konstant hastighed.autoriseretEfter afslutningen af infusionen falder plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) i faser omfattende en hurtig første fase

koncentrationer af endogent aktiveret protein C hos raske forsøgspersoner og hos patienter med svær

sepsis ligger normalt under detektionsgrænsen (< 5 ng/ml) og påvirker ikke signifikant de farmako- kinetiske egenskaber af drotrecogin alfa (aktiveret).

Hos raske forsøgspersoner er mere end 90 % af steady state koncentrationen opnået inden for 2 timer

intervallet 12 μg/kg/time til 48 μg/kg/time. længereDen gennemsnitlige steady state plasmakoncentration af drotrecogin alfa (aktiveret) hos raske forsøgspersoner, der får 24 μg/kg/time, er 72 ng/ml.

(t½ α = 13 minutter) og en langsommere anden fase (t½ β = 1,6 time). Den korte halveringstid på

13 minutter udgør ca. 80 % af arealet under plasmakoncentrationskurven og styrer den initiale hurtige stigning i plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) mod steady state. Steady state

plasmakoncentrationerne af drotrecogin alfa (aktiveret) proportionale med infusionshastigheden i

30 μg/kg/time hurtigt steady stateikkeplasmakoncentrationer, som var proportionale med infusions- hastighederne. I det kliniske fase 3 forsøg blev farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret)

Hos patienter med svær sepsis medførte infusion af drotrecogin alfa (aktiveret) fra 12 μg/kg/time til

evalueret hos 342 patienter medersvær sepsis, som fik administreret 24 μg/kg/time kontinuerligt infunderet over 96 timer. Farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret) var karakteriseret ved

opnåelseLægemidletaf steady state plasmakoncentrationer inden for 2 timer efter begyndelsen af infusionen.

Senere end 2 timer efter afslutningen af infusionen lå målingerne af aktiveret protein C under kvantificeringsgrænsen hos størstedelen af patienterne, hvilket tyder på en hurtig elimination af drotrecogin alfa (aktiveret) fra det systemiske kredsløb. Plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret) er ca. 41,8 l/time hos patienter med sepsis mod 28,1 l/time hos raske forsøgspersoner.

Hos patienter med svær sepsis blev plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret) signifikant nedsat ved nyresvækkelse og lever dysfunktion, men forskellen i clearance (< 30 %) berettiger ikke til en justering af dosis.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Under forsøg med gentagen dosering var alle forandringer, som blev observeret hos aber ved doser svarende til eller let overstigende den maksimale humane eksponering, relateret til den farmakologiske effekt af Xigris og inkluderede udover den forventede forlængelse af APTT, et fald i hæmoglobin, erytrocytter og hæmatokrit, samt en stigning i retikulocyttallet og PT.

Drotrecogin alfa (aktiveret) var hverken mutagent i en in vivo mikronukleustest med mus eller i en in vitro undersøgelse for kromosomafvigelser i lymfocytter fra perifert humant blod med eller uden metabolisk aktivering med rottelever.

Xigris har hverken været undersøgt i karcinogenicitets - eller reproduktionsforsøg hos dyr. Da den potentielle risiko for mennesker med hensyn til sidstnævnte er ukendt, bør Xigris ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret (se pkt. 4.6).

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

 

 

 

salg

Saccharose

 

 

 

 

 

 

 

Natriumchlorid

 

 

til

 

Natriumcitrat

 

 

 

 

 

 

 

Citronsyre

 

autoriseret

 

 

Saltsyre

 

 

 

 

 

 

 

Natrumhydroxid.

 

 

 

 

6.2

Uforligeligheder

 

 

 

 

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

længere

 

 

 

3 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efter rekonstitution anbefales det at anvende opløsningen straks. Den rekonstituerede opløsning i hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15°C - 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæsk bruges ved stuetemperatur (15°C til 30°C) i op til 14 timer.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

 

 

 

 

ikke

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod lys.

6.5

 

er

 

Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulver type I-hætteglas. Pakninger af 1 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

1.

 

Brug passende aseptisk teknik under tilberedningen af Xigris til intravenøs administration.

2.

 

Beregn dosis og det nødvendige antal Xigris hætteglas.

 

Lægemidlet

 

 

Hvert Xigris hætteglas indeholder 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Hætteglasset indeholder et overskud af drotrecogin alfa (aktiveret) for at sikre, at den deklarerede mængde kan trækkes ud.

3. Før administration skal 5 mg hætteglas med Xigris rekonstitueres med 2,5 ml sterilt vand til injektionsvæsker, hvilket resulterer i en opløsning med en koncentration på ca. 2 mg/ml drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsætningen af sterilt vand til injektionsvæsker til hætteglasset skal foregå langsomt, og det bør

undgås at vende hætteglasset på hovedet eller ryste det. Hvert hætteglas svinges forsigtigt, indtil pulveret er fuldstændig opløst.

4.Opløsningen af rekonstitueret Xigris skal yderligere fortyndes med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en endelig koncentration,mellem 100 μg/ml og 200 μg/ml. Træk langsomt den ønskede mængde rekonstitueret drotrecogin alfa (aktiveret) opløsning ud af hætteglasset. Tilsæt det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) til en forberedt infusionspose med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %. Når det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) tilsættes infusionsposen, skal strålen rettes mod siden af infusionsposen for at minimere uro i opløsningen. Vend forsigtigt infusionsposen op og ned for at opnå en homogen opløsning. Transporter ikke infusionsposen mellem afdelinger ved hjælp af mekaniske transportsystemer.

5.Det anbefales at anvende den rekonstituerede opløsning straks. Den rekonstitueredesalgopløsning i hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15 til 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperaturtil(15 til 30°C) i op til 14 timer.

6.Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partiklerautoriseretog misfarvning før administration.

7.Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis styring af infusionshastigheden. Rekonstitueret Xigris skal fortyndes en infusionspose indeholdende steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en færdig koncentration på mellem 100 μg/ml og 200 μg/ml.

8.Hvis drotrecogin alfa (aktiveret) administreres ved lave flowhastigheder (mindre end ca.

5 ml/time) skal infusionssættet primes i ca. 15 minutter ved en flowhastighed på ca. 5 ml/time.

9.Xigris bør administreres igennem en infusionsslange, hvori kun dette lægemiddel administreres, eller i en adgang i et centralt venekateter med flere adgange, hvor den pågældende adgang er forbeholdt dette lægemiddel. De ENESTE andr opløsninger, som må administreres gennem den samme slange, er natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %, Ringer-laktat infusionsvæske, glukose eller glukose-/saltblandinger.

10.Undgå at udsætte opløsninger af drotrecogin alfa (aktiveret) for varme og/eller direkte sollys. Der er ikke observeret uforligelighed mellem drotrecogin alfa (aktiveret) og infusionsflasker af glas eller infusionsposer lavet af polyvinylchlorid, polyethylen, polypropylen eller polyolefin. Brugen af andre typer infusionssæt kan have en negativ effekt på mængden og styrken af det administrerede drotrecogin alfa (aktiveret).

11.Det er vigtigt at Xigris bliver indgivet med den rette hastighed, udregnet på baggrund aflængere

Lægemidletkropsvægt kg., og infunderet over det rette tidsrum. Det anbefales, at infusionsposen mærkes i overensstemmelse med dette.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Holland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/225/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2002

Dato for seneste fornyelse:

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

 

 

til

salg

 

 

 

 

autoriseret

 

 

 

 

længere

 

 

 

 

ikke

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Lægemidlet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet