Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Produktresumé - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Medicinens navnXyrem
ATC-kodeN07XX04
Indholdsstofsodium oxybate
ProducentUCB Pharma Ltd

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Xyrem 500 mg/ml oral opløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml opløsning indeholder 500 mg natriumoxybat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Den orale opløsning er klartil let opaliserende.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Behandling af narkolepsi med katapleksi hos voksne patienter.

4.2Dosering ogadministration

Behandlingen bør påbegyndes og fortsættes under vejledning af en læge med erfaring i behandling af søvnforstyrrelser.

Dosering

Den anbefalede startdosis er 4,5g natriumoxybat/dag fordelt på to lige store doserá2,25 g. Dosis bør titreres til effekt baseret påvirkning og tolerabilitet (se pkt.4.4) til en maksimal dosis på g/dag9 fordelt på to lige store doserá 4,5 g ved op-eller nedjustering i intervaller på 1,5g/dag (dvs.

0,75 g/dosis). Det anbefales, at der minimum går 1 til uger2 mellem hver øgning af dosisDen.

daglige dosis på 9g bør ikke overskrides på grund af muligheden for svære symptomer ved doser på 18 g eller mere/dag (se pkt. 4.4).

Enkeltdoser på 4,5g bør ikke gives, med mindre patienten tidligere er titreret til dette dosisniveau.

Ved samtidig administration af natriumoxybat og valproat (se pkt. 4.5) bør dosis af natriumoxybat reduceres med 20%. Når natriumoxybat og valproat administreres samtidigt, er den anbefalede startdosis af natriumoxybat 3,6g pr. nat, som administreresoralt fordelt påto lige store doser a ca. 1,8 g. Hvis der er behov for samtidigbehandling med natriumoxybat og valproat, bør patientens respons og tolerabilitet monitoreres og dosis tilpasses i overensstemmelse hermed (se pkt4.4). .

Ophør med Xyrem-behandlingen

Effekten ved ophør mednatriumoxybat har ikke væretsystematisk evalueret i kontrollerede, kliniske studier (se pkt. 4.4).

Hvis patienten ophører med at tagelægemidlet i mere end 14dage i træk, bør titreringgenoptages fra laveste dosis.

Særlige populationer

Ældre

Ældre p atienter skal monitoreres nøje for hæmning af motoriske og/eller kognitive funktioner under behandling med natriumoxybat (se pkt.4.4.).

Nedsat leverfunktion

Den initiale dosis bør halveres tilalle patienter med nedsat leverfunktion, og responspå dosisø gninger skal monitoreres nøje(se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Alle patienter med nedsat nyrefunktion bør overveje en diæt med henblik på reducering af natriumindtag (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Natriumoxybats sikkerhed og virkning hos børnog unge i alderen 0-18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Xyrem bør indtages oralt ved sengetid og igen,52til 4 timer senere. Det anbefales, at begge doser Xyrem klargøres samtidigt før sengetid.

Xyrem leveres meden målesprøjt e med måleinddeling og to 90ml doseringsbægre med børnesikret låg. Hver afmålt dosis Xyrem skal hældes i doseringsbægret og fortyndes med 60ml vand før indtagelsen. Da mad signifikant nedsætter biotilgængeligheden af Xyrem, bør patienterne spisesenest

flere (2-3) timer før indtagelse af den første dosis Xyrem ved sengetid. Patienterne bør altid overholde samme tidsinterval mellem dosering og måltider. Efter fortynding skal opløsningenindtages inden for

24 timer; hvis opløsningen ikke anvendes inden for24 timer, skal den kasseres.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over fordet aktive stofeller over for eteller flere af hjælpestofferneanført i pkt.6.1.

Patienter med major depression.

Patienter med succinylsemialdehyddehydrogenasemangel.

Patienter i behandling med opioider eller barbiturater.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Xyrem har potentiale til atfremkalde respirationsdepression

Respirationsdepression og CNS-depression

Natriumoxybat har også potentiale ilt at fremkalde respirationsdepression. Apnø og respirationsdepression har været observerethos fastende raske personer efter et enkelt indtag på 4,5g (det dobbelte afden anbefalede startdosis) Patienter bør udspørges angående tegn pådepression af centralnervesystemet (CNS) eller respirationsdepression. Særlig forsigtighed bør udvises overfor patienter med en underliggenderespirationslidelse. På grund aføget risiko for søvnapnø bør patienter med et BMI ≥40 kg/m2 monitoreres nøje, mens de tager natriumoxybat.

Ca. 80 % af patienter ne, som blev behandlet med natriumoxybat i kliniskestudier, fortsatte brugen af CNS-stimulantia. Hvorvidt dette havde en effekt på respirationen om natt,enr uvist. Før øgning af natriumoxybatdosis (se pkt. 4.2) bør den ordinerende læge være opmærksom på, at søvnapnø forekommer hos op til 50% af patienter med narkolepsi.

Benzodiazepiner

På grund af muligheden for øget risiko for respirationsdepression bør samtidig brug af benzodiazepiner og natriumoxybat undgås.

Alkohol og CNS-supprimerende lægemidler

Kombineret brug af alkohol eller ethvert CNS-supprimerende lægemiddel og natriumoxybat kan resultere i potensering af natriumoxybats CNS-supprimerende virkning. Derfor bør patienter advares modat indtage alkohol sammen med natriumoxybat.

Gamma-hydroxybutyrat (GHB)-dehydrogenase-hæmmere

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som samtidig behandlesedmvalproat eller andre GHB-dehydrogenase-hæmmere, da der erset farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner, når natriumoxybat administreres samtidigt med valproat(se pkt. 4.5). Hvis der er behov for samtidigadministration, skal dosisjustering overvejes (se pkt.4.2). Derudover bør patientens respons og tolerabilitet nøje monitoreres og dosis tilpasses i overenstemmelse hermed.

Topiramat

Der har været kliniske observationer afkoma og forhøjet GBH-plasmakoncentration efter samtidig administration af natriumoxybat og topiramat. Derfor bør patienter advares mod at bruge topiramat sammen med natriumoxybat (se pkt4. .5).

Misbrugspotentiale og afhængighed

Natriumoxybat, som er et natriumsalt af GHB,er et CNS-depressivt aktivt stof med velkendt misbrugspotentiale. Før behandlingen bør lægen evaluere patienter med tidligere stofmisbrugeller disposition for udvikling af stofmisbrug. Patienterne bør monitoreres rutinemæssigt, ogved mistanke om misbrug bør natriumoxybat seponeres.

Der har været rapporteret tilfælde af afhængighed efter ulovlig brug af GHBved hyppigt gentagne doser (18 til 250g/dag) ud over det terapeutiskedosisinterval. Selv om der ikke er klar evidens for, at patienter i behandling med atriumoxybatn i terapeutiske doser skulle kunne blive afhængige, kan dette ikke udelukkes.

Patienter med porfyri

Natriumoxybat anses ikkefor sikkert til patienter med porfyri, da det har vist sig at føre til porfyri hos dyr og iin vitro-systemer.

Neuropsykiatriske forhold

Patienter kan blive konfuse under behandling medatriumoxybatn. Hvis dette sker, bør patienten evalueres grundigt, ogpassende intervention bør overvejes på individuel basis. Andre neuropsykiatriske forhold inkludererangst, psykose, paranoia, hallucinationer og agitation.Udvikling af tankeforstyrrelser, herunder tanker omat begå voldelige handlinger herunder( at skade andre) og/eller adfærdsmæssige abnormiteter, når patienter er i behandling medatriumoxybat,n kræver omhyggelig og omgående evaluering.

Udvikling af depression, mens patienter er i behandling med natriumoxybat, kræver omhyggelig og omgående evaluering. Patienter med tidligere depressivsygdom og/eller suicidalforsøg bør monitoreres særligt omhyggeligt med hensyn tiludvikling af depressive symptomer under behandling med natriumoxybat. Brug af Xyrem er kontraindiceret til patienter medmajor depression (pkt. 4.3).

Hvis en patient opleverinkontinens for urin eller afføring under natriumoxybatbehandling, bør den ordinerende læge tilstræbe, at der foretagesundersøgelser for at udelukke underliggende ætiologi.

Der er rapporteret søvngængeri hos patienter, somi kliniske studier er behandlet med natriumoxybat. Det er uklart, om nogle eller alle disse episoder svarer til egentlig somnabulisme (en parasomni, der opstår under non-REM-søvn) eller til en anden specifik medicinsk lidelse. Risikoen for skade eller

selvpåført skade bør tages i betragtning hos enhver patient, som går i søvne. Derfor skal episoder med søvngængeri evalueres grundigt, og passende foranstaltninger skal overvejes.

Natriumindtagelse

Patienter i behandling mednatriumoxybat har et ekstra dagligt natriumindtag, som strækkersig fra 0,82 g (ved en Xyrem-dosis på 4,5 g/dag) til 1,6g (ved en Xyrem-dosis på 9 g/dag). En diæt med

reduceret natriumindtag bør nøje overvejes ved behandling af patienter med hjertesvigt, hypertension eller nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Ældre

Der er meget begrænset erfaring med behandlingmed natriumoxybat hosældre patienter. Ældre patienter bør derfor monitoreres nøje for hæmmet motorisk og/eller kognitiv funktion under behandling med natriumoxybat.

Epilepsipatienter

Krampeanfald er set hos patienter behandlet mednatriumoxybat. Hos patienter med epilepsi, er sikkerhed og virkning af natriumoxybat ikke blevet klarlagt; derfor kanbrug heraf ikke anbefales.

Rebound-effekt og abstinenssymptomer

Effekten ved ophør med natriumoxybat har ikke væretsystematisk evalueret i kontrollerede, kliniske studier. Hos nogle patienter kan katapleksivende tilbage med øget frekvens ved ophør med natriumoxybatbehandling, men dette kan dogskyldes den naturlige variabilitet afsygdommen. Selv om erfaring fra kliniske studier med natrium oxybat til narkolepsi-/katapleksipatienter i terapeutiske doser ikke udviser klar evidens forabstinenssymptomer, er der i sjældne tilfælde observeret episoder med insomnia, hovedpine,angst, svimmelhed, søvnforstyrrelser, somnolens, hallucinationer og psykotiske lidelser efter ophør med GHB.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kombineret brug af alkoho og natriumoxybatkan resultere iforstærkning af natriumoxybats CNS- depressive virkning. Patienter bør advares modindtagelse af enhver form for alkoholisk drik i forbindelse med natriumoxybat.

Natriumoxybat bør ikke anvendes i kombination med sedative hypnotika eller andre CNS-depressive lægemidler.

Sedativa og hypnotika

Lægemiddelinteraktionsstudier hos raske voksnemed natriumoxybat (enkelt dosis på 2,25g) og lorazepam (enkelt dosis på 2mg) og zolpidemtartrat (enkelt dosis på5 mg) viste ingen farmakokinetiske interaktioner. Øget søvnighed blev observeret efter samtidig administration af natriumoxybat (2,25 g) og lorazepam (2mg). Farmakodynamisk interaktion med zolpidem er ikke blevet vurderet. Når højere doser på op tilg9natriumoxybat/dag kombineres med højere doser hypnotikum (inden for det anbefalede dosisinterval) kan farmakodynamiske interaktioner med symptomer på CNS-depression og/eller respirationsdepression ikke udelukkes (se pkt4. .3).

Tramadol

Et interaktionsstudie hos raske voksnemed natriumoxybat (enkelt dosis på 2,25g) og tramadol (enkelt dosis på 100mg) viste ingen farmakokinetisk/farmakodynamisk interaktion. Når højere doser på op til 9 g natriumoxybat/dag kombineres med højere doser opioider (inden for det anbefalede dosisinterval) kan farmakodynamiske interaktioner med symptomer på CNS-depression og/eller

respirationsdepression ikke udelukkes (se pkt.4.3).

Antidepressiva

Lægemiddelinteraktionsstudier hos raske voksne viste ingen farmakokinetiske interaktioner mellem natriumoxybat (enkelt dosis på 2,25g) ogde 2 antidepressiva protriptylinhydrochlorid (enkelt dosis

på 10 mg) og duloxetin (60mg ved steady state). Der sås ingen additiv effekt på søvnighed, når man

sammenlignede enkeltdoser af natriumoxybat alene (2,25g) og natriumoxybat (2,25g) i kombination med duloxetin (60mg ved steady state). Antidepressiva har været vendtan til behandling af katapleksi. En mulig additiv effekt af antidepressiva og natriumoxybat kan ikke udelukkes. Bivirkningsfrekvensen øges , når natriumoxybat administreres samen med tricykliske antidepressiva.

Modafinil

Et interaktionsstudie hos raske voksne viste ingen farmakokinetisk interaktion mellem natriumoxybat (enkelt dosis på 4,5g) og modafinil (enkelt dosis på200 mg). Natriumoxybathar været administreret sammen med CNS-stimulerende lægemidler hos ca. 80% af patienterne i kliniske studier med narkolepsi. Hvorvidt dette påvirkede respirationen om natten, er ikke kendt.

Omeprazol

Samtidig administration af omeprazol har ingen klinisk signifikant effekt på natriumoxybats farmakokinetik. Dosis af natriumoxybat kræver derfor ingen justering, når det gives sammen med proton-pumpe-hæmmere.

Ibuprofen

Lægemiddelinteraktionsstudier hos raske voksne viste ingen farmakokinetiske interaktioner mellem natriumoxybat og ibuprofen.

Diclofenac

Lægemiddelinteraktionsstudier hos raske voksne viste ingen farmakokinetiske interaktioner mellem natriumoxybat og diclofenac. Samtidig administration af natriumoxybat og diclofenac hos raske frivillige reducerede den nedsatte opmærksomhed forårsaget af administration af natriumoxybat alene målt ved psykometriske tests.

GHB-dehydrogenase-hæmmere

Da natriumoxybat metaboliseres af GHB-dehydrogenase, er der en potentiel risiko for interaktion med lægemidler, som stimulerer eller hæmmer dette enzym (f.eks valproat, phenytoinog ethosuximid) (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af natriumoxybat (6g pr. dag) med valproat (1.250 mg pr. dag) resulterede i en stigning iden systemiske eksponering for natriumoxybat med ac. 25 % , men ingen signifikant ændring i Cmax. Der blev ikke observeret påvirkning af valproats farmakokinetik. De farmakodynamiske virkninger, herunder øget forringelseaf den kognitive funktion og søvnighed, var større ved samtidig administration end ved administration afstofferne alene. Hvisder er behov for samtidig administration, bør patientrespons og tolerabilitet monitoreres og dosis om nødvendigt justeres (se pkt. 4.2).

Topiramat

Da der har været klinisk(e) observation(er) af koma og forhøjet GBH-plasmakoncentration hos patienter efter samtidig administration af natriumoxybat og topiramat, kan mulige farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktioner ikke udelukkes ved samtidig administrion af natriumoxybat og topiramat (se pkt. 4.4).

In vitro-studier med poolede, humane levermikrosomer indikerer, at natriumoxybat ikke signifikant hæmmer aktiviteten af de humane isoenzymer (se pkt. 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier har ikke påvist teratogenicitet, men embryonaldød er set i studier medbåde rotter og kaniner (se pkt. 5.3).

Data fra anvendelse af natriumoxybat hoset begrænset antal gravide kvinder, som blev eksponeret i 1. trimester, tyder på en mulig øget risiko for spontan abort.Der er ikke andre relevante epidemiologiske

data tilgængelige. Begrænsede data fra anvendelse af natriumoxybat hosgravide kvinder i 2. og 3. trimester indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet af natriumoxybat.

Natriumoxybat bør ikke anvendesunder graviditet.

Amning

Det er ukendt,om natriumoxybat og/eller dets metabolitterudskilles i human mælk. Amning frarådes under behandling med natriumoxybat.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske datavedrørende natriumoxybats virkning på fertilitet. GBH har ikke forårsaget negative virkninger relateret til fertilitet i studier med han- og hunrotter veddoser på op til 1.000 mg/kg/dag.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøjog betjene maskiner

Natriumoxybat påvirker i væsentlig gradevnen til at føre motorkøretøjog betjene maskiner.

I mindst 6timer efter indtagelse af natriumoxybat må patienter ikke deltage i iviteter,akt som kræver fuld mental opmærksomhed eller motorisk koordination, såsom at betjene maskinerog køre bil.

Når patienter starter med at tage natriumoxybat og indtil de ,vedom dette lægemiddel har en hangover-effekt til næste dag, bør de udvise særlig forsigtighed, når de kører bilog betjener maskiner eller udfører enhver anden opgave, som kan være farlig eller ræverk fuld mental opmærksomhed.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger er svimmelhed, kvalme og hovedpine, som optræder hos 10% til 20 % af patienterne. De mest alvorligebivirkninger er suicidalforsøg, psykose, respirationsdepression og kramper.

Natriumoxybats sikkerhed ogvirkning til behandling af narkolepsisymptomer blev dokumenteret i efir randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenterstudier med parallle grupper med patienter, der havde narkolepsi med katapleksi med undtagelse af ét studie, hvor katapleksi ikke var et inklusionskriterium. Der blev også udført to fase3 og et fase2 dobbeltblinde, placebokontrollerede studier med parallelle grupper for at vurderenatriumoxybat til indikationen fibromyalgi. Derudover

blev der udført randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede,crossover lægemiddelinteraktionsstudier med ibuprofen, diclofenac og valproatmed raske personer,og disse er opsummeret i pkt.4.5.

Ud over de bivirkninger, der blev rapportereti kliniske studier, er der også rapporteret bivirkninger efter markedsføring. Det er ikke altid muligt at estimeren pålidelig frekvens af deres forekomstdeni befolkning, der skal behandles.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkningerne er anført i henhold til MedDRA-systemorganklasser.

Frekvensinddeling: Meget almindelig (≥ 1/10); Almindelig (≥ 1/100 og < 1/10); Ikke almindelig (≥ 1/1.000 og < 1/100); Sjælden (≥ 1/10.000 og < 1/1.000); Meget sjælden (< 1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekensinddeling er bivirkningerne opført efter faldende sværhedsgrad.

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: nasopharyngitis, sinusitis

Immunsystemet

Ikke almindelig: overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig: anoreksi, nedsat appetit

Ikke kendt: dehydrering, øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: depression, katapleksi, angst,unormale drømme, konfusionstilstand, desorientering, mareridt, søvngængeri , søvnproblemer, søvnløshed, middelsvær søvnløshed, nervøsitet

Ikke almindelig:suicidalforsøg, psykose, paranoia, hallucinationer,abnorm tankegang, agitation, initial søvnløshed

Ikke kendt: suicidale tanker, drabstanker, aggression, eufori, søvnrelateret spiseforstyrrelse, panikanfald, mani/bipolar lidelse, vrangforestillinger, bruksisme, irritabilitet

Nervesystemet

Meget almindelig:svimmelhed, hovedpine

Almindelig: søvn paralyse, somnolens, tremor, balanceproblemer, opmærksomhedsforstyrrelser, hypæstesi, paræstesi, sedation, dysgeusi

Ikke almindelig:myoklonus, amnesi, restless legs syndrom (RLS) Ikke kendt: kramper, tab af bevidsthed, dyskinesi

Øjne

Almindelig: sløret syn

Øre og labyrint

Almindelig: vertigo Ikke kendt:tinnitus

Hjerte

Almindelig: palpitationer

Vaskulære sygdomme

Almindelig: hypertension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: dyspnø, snorken, nasal kongestion

Ikke kendt: respirationsdepression, søvnapnø

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:kvalme (hyppigheden af kvalme er højere hos kvinder end hos mænd) Almindelig: opkastning, diaré, smerter i øvre abdomen

Ikke almindelig: fækal inkontinens

Ikke kendt: mundtørhed

Hud og subkutane væv

Almindelig: hyperhidrose, udslæt

Ikke kendt: urticaria, angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: artralgi, muskelspasmer, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Almindelig: natlig enurese, urininkontinens

Ikke kendt:pollakisuri/imperiøs vandladning

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig: asteni, træthed, følelse af at være fuld, perifere ødemer

Undersøgelser

Almindelig: blodtryksforhøjelse , vægttab

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig: fald

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hos nogle patienter kan katapleksi vende tilbage med en hyppigere frekve,nårs natriumoxybat behandling ophører, men dette kan være på grund af den naturlige variabilitet af sygdommen. Skønt erfaring fra kliniske studier med natriumoxybat til narkolepsi-/katapleksipatienter i terapeutiske doser ikke udviser klar evidens for et seponeringssyndrom, er der i sjældne tilfælde observeretbivirkninger i form af insomnia, hovedpine, angst, svimmelhed, søvnforstyrrelser, somnolens, hallucinationer, og psykotiske tilstande ved ophør med GHB.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtigDet. muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger viadet nationale rapporteringssystem anførti Appendiks V.

4.9Overdosering

Information om tegn og symptomerforbundet med overdosering med natriumoxybat er begrænset. De fleste data stammer fra ulovlig brug af GHB. Natriumoxybat er natriumsaltet af GHB. Abstinenssymptomer er observeret uden for deterapeutiske interval.

Symptomer

Patienter har udvist varierende grad af nedsat bevidsthed, som kan skifte hurtigt mellemen konfus, agiteret kampberedt tilstand med ataksi og koma. Emesis (selv ved bevidsthedssløring), diaphorese, hovedpine, og hæmmede psykomotoriske færdigheder kan ses. Sløret syn har været rapporteret. Tiltagende dybde af koma er observeret ved højere doser. Myoklonus og tonisk-kloniske anfald har været rapporteret. Der er rapporteret tilfælde med kompromitteret respirationsfrekvens -ogdybde og tilfælde med livstruende respirationsdepression, som gjorde intubation og ventilation nødvendig. Cheyne-Stokes respiration og apnøer set. Bradykardi og hypotermi kanforekomme i forbindelsemed bevidstløshed, lige så vel som muskulær hypotoni, men med intakte senereflekser. Bradycardi har responderet på intravenøs administration af atropin.

Behandling

Ventrikelskylning bør overvejes ved mistanke om samtidig indtagelse af andre stoffer. Daemese kan opstå i tilfældeaf bevidsthedssløring, skal passende lejring (aflåst sideleje) og beskyttelse af luftvejene ved intubation sikres. Selvom brækrefleksen kan forsvinde hos dybt komatøse patienter, kan selv bevidstløse patienter modarbejde intubation, ograpid sequence induction(uden brug af sedativa) bør overvejes.

Der kan ikke forventesophævelse af den CNS-depressive effekt af natriumoxybat ved administration af flumazenil. Der erutilstrækkelig evidens til at anbefale brug af naloxon til behandling af en overdosis med GHB. Brug af hæmodialyseog andre metoder til ekstrakorporal lægemiddelelimination har ikke været undersøgt i forbindelse med natriumoxybatoverdosisPå. grund af den hurtige metabolisme af natriumoxybat kan disse tiltagimidlertid ikke betale sig.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på centralnervesystemet,ATC-kode: N07XX04.

Natriumoxybat er et CNS-depressivt lægemiddel, som nedsætter udtalt søvnighed og katapleksi i dagtimerne hos patienter med narkolepsi og modificerer søvnmønsteret, hvilket reducerer afbrudt nattesøvn. Den præcise mekanismefor natriumoxybats effekt er ukendt, mendet antages, at natriumoxybat virker ved at promovere slow (delta)wave-søvn og konsoliderenattesøvnen. Natriumoxybat, administreret før nattesøvnen, øger søvnstadie 3 og 4 og øger søvnlatens, mens det reducerer frekvensen af sleep onsetREM-perioder (SOREMPs). Andre mekanismer, som stadig mangler at blive klarlagt, kan også være involveret.

I den kliniske forsøgsdatabase fortsatte mere end 80% af patienterne med samtidig anvendelse af stimulerende midler.

Natriumoxybats effektivitet til behandling af narkolepsisymptomer, blev dokumenteret i fire randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrolleredemulticenterstudier med parallelle grupper (studie 1, 2, 3 og 4)med patienter, der havde narkolepsi med katapleksi, en undtagelse var studie 2, hvor katapleksi ikke var et inklusionskrav. Samtidig anvendelse af stimulerende midler var tilladt i alle studier (undtaget den aktivebehandlingsfase i studie 2); antidepressiva blev seponeret før den aktive behandling i allestudier med undtagelse afstudie 2. I hvert studie blev den daglige dosis fordelt på to lige store doser. Hver nat blev den første dosisindtaget ved sengetid og end anden dosis blev indtaget 2,5 til 4timer senere.

Tabel 1

Sammenfatning af kliniskestudier ved anvendelse af natriumoxybat til behandling

 

af narkolepsi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

Primær effekt

N=

Sekundær

Varighed

Aktiv

 

 

 

effekt

 

 

behandling

 

 

 

 

 

 

og dosering

 

 

 

 

 

 

(g/d)

Studie 1

EDS (ESS);

MWT/Sleep

uger

 

CGIc

 

Architechure/

 

 

 

 

 

 

Katapleksi/Naps/FOSQ

 

 

 

Studie 2

EDS (MWT)

Sleep Architecture/

uger

 

 

 

ESS/CGIc/Naps

 

 

Modafinil

 

 

 

 

 

 

200-600 mg

Studie 3

Katapleksi

EDS (ESS)/CGIc/Naps

uger

Studie 4

Katapleksi

Ingen

uger

EDS – Excessive daytime sleepiness(udtalt søvnighed om dagen); ESS – Epworth Sleepiness Scale(Epsworths skala for søvnighed);

MWT – Maintenance of Wakefulness Test (test for opretholdelse af vågenhed); Naps – (antal utilsigede episoder med blunden i løbet af dagen);

CGIc – Clinical Global Impression of Change(klinisk global vurdering af ændring);

FOSQ – Functional Outcomes of Sleep Questionnaire(funktionelle resultater fra spørgeskema om søvn)

Studie 1 inkluderede 246 patienter med narkolepsi og omfattede en uges optitreringsfase. De primære målinger af virkning omfattede ændringer i udtalt søvnighed i dagtimerne, måltiht. Epworth Sleepiness Scale (ESS), samt ændringen i den overordnede alvorlighed af patientens narkolepsisymptomer, vurderet af den ansvarlige læge for undersøgelsenved brug afClinical Global Impressions of Change(CGI-c)-målingen.

Tabel 2

Sammenfatning af ESS studie 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epworth Sleepiness Scale (ESS; range-24)0

 

Doseringsgruppe

Baseline

Slutværdi

Median af afvigelse

Afvigelse fra baseline

[g/d (n)]

 

 

fra baseline

sammenlignet med

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

(p-værdi)

Placebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

 

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

 

17,9

15,3

-2,0

0,001

9 (55)

 

17,9

13,1

-2,0

< 0,001

Tabel 3

Sammenfatning af CGI-c i studie 1

 

 

 

 

 

Clinical Global Impressions of Change (CGI-c)

Dosisgruppe

Responderende

Afvigelse fra baseline

[g/d (n)]

patienter*

sammenlignet med

 

 

N (%)

placebo

 

 

 

 

(p-værdi)

Placebo (60)

(21,7)

-

4,5 (68)

 

(47,1)

0,002

6 (63)

 

(47,6)

< 0,001

9 (55)

 

(54,4)

< 0,001

* CGI-c data blev analyseret således, at responderende patienter blev defineret som de patient, der fik det rigtigmeget bedre eller meget bedre.

Studie 2 sammenlignede effekten af oralt administreret natriumoxybat, modafinil og natriumoxybat + modafinil, med placebo til behandling af søvnighed i dagtimerne ved narkolepsiIden. 8 ugers dobbeltblinde periode tog patienterne enten modafinil som fast dosis eller tilsvarende placebo. Natriumoxybatdosis og den ækvivalerende placebodosisvar på 6g/dag de første 4uger og blev øget til 9 g/dag i de resterende 4uger. Den primære måling afvirkning var udtalt søvnighed i dagtimerne, målt ved objektiv respons i MWT.

Tabel 4 Sammenfatning af MWT studie 2

STUDIE 2

Dosisgruppe

Baseline

Slutværdi

Den gennemsnitlige

Slutværdi

 

 

 

afvigelse fra

sammenlignet med

 

 

 

baseline

placebo

Placebo (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Natriumoxybat (55)

11,5

11,3

0,16

< 0,001

Modafinil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Natriumoxybat +

10,4

12,7

2,3

< 0,001

Modafinil (57)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 3 involverede 136narkolepsipatienter med moderat til alvorlig katapleksi (median på

21 katapleksianfald pr. uge) ved baseline. De primære målinger afvirkning i dette studie omfattede frekvensen af katapleksianfald.

Tabel 5 Sammenfatning af resultat studie 3

 

Dosering

Antal patienter

 

Katapleksianfald

 

 

Studie 3

 

Baseline

 

Median af

Afvigelse fra

 

 

 

 

 

afvigelse fra

baseline

 

 

 

 

 

baseline

sammenlignet

 

 

 

 

 

 

med placebo

 

 

 

 

 

 

(p-værdi)

 

 

 

 

Median af anfald/uge

 

Placebo

20,5

 

-4

-

3,0

g/dag

20,0

 

-7

0,5235

6,0

g/dag

23,0

 

-10

0,0529

9,0

g/dag

23,5

 

-16

0,0008

Studie 4 involverede 55narkolepsipatienter, som ikke-blindet havde taget natriumoxybat i 7 til

44 måneder. Patienterne randomiseredes til fortsat behandling med natriumoxybat i deres fastsatte doser eller til placebo. Studie 4 var specifikt designet til vurdering af den fortsatte virkning af natriumoxybat efter langtidsbrug. Den primære måling afvirkning i dette studie omfattede hyppigheden af katapleksianfald.

Tabel 6

Sammenfatning af resultat studie 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsgruppe

 

Antal

 

Katapleksianfald

 

 

 

 

 

patienter

 

 

 

 

 

 

Studie 4

 

Baseline

 

Median af

 

Afvigelse fra

 

 

 

 

 

 

 

afvigelse fra

 

baseline

 

 

 

 

 

 

 

baseline

 

sammenlignet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

med placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(p-værdi)

 

 

 

 

 

 

Median af anfald/to uger

Placebo

 

 

 

4,0

 

21,0

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

Natriumoxybat

 

1,9

 

 

p <0,001

I studie 4 var svaret numerisk tilsvarende for patienter behandlet med doser på 6 tilg/dag,9 men ingen effekt observeredes hos patienter behandlet med lavere doser end 6g/dag.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Natriumoxybat absorberes hurtigtog næsten fuldstændigt efter oral administration; absorptionen forsinkes og nedsættes ved indtagelse af måltider med højt fedtindhold. Det udskilles hovedsageligt ved metabolisme med en halveringstid på 0,5– 1 time. Farmakokinetikken erikke-lineær med øgning af arealet underplasmakoncentrationskurven (AUC) vs. tidskurven på 3,8 gange, når dosis fordobles fra 4,5 g til 9g. Farmakokinetikken ændres ikke med gentagne doser.

Absorption

Natriumoxybat absorberes hurtigt efter oral administration med en absolut biotilgængelighedå p omkring 88 %. Gennemsnitlige, maksimale plasmakoncentrationer (1. og 2. maksimum) efter administration af endaglig dosis på9 g fordelt på to lige store doser givet medtimers4 mellemrum var henholdsvis 78 og 142 g/ml. Den gennemsnitlige tid til peakplasmakoncentrationer (Tmax) strakte

sig fra 0,5 til 2timer i otte farmakokinetiske studier. Efter oral administration øges plasmaniveauer af natriumoxybat mere end proportionaltfor hver dosisøgning. Enkeltdoser over 4,5g har ikke været undersøgt. Administration af natriumoxybat umiddelbart efter et måltid med højt fedtindhold

resulterede i forsinket absorption (gennemsnitlig T steg fra 0,75timer til 2,0timer) og en reduktion

max

i peak-plasmaniveau (Cmax) med gennemsnitlig 58 og systemisk tilgængelighed (AUC) med 37 .

Fordeling

Natriumoxybat er et hydrofilt stof med et tilsyneladende fordelingsvolumen på gennemsnitlig -190 384 ml/kg. Ved natriumoxybatplasmakoncentrationer fra 3 til 300g/ml er mindre end1 % bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Dyrestudier tyder på, at metabolisme er den mest betydningsfulde udskillelsesvej for natriumoxybat ved produktion af kuldioxid og vand via Krebs’ cyklus og sekundært ved-oxidation. Den primære

+

vej involverer et cytosol NADP-forbundet enzym, GHB-dehydrogenase, som katalyserer

omdannelsen af natriumoxybat til succinylsemialdehyd, som derefter biotransformeres til succinylsyre af enzymet succinylsemialdehyddehydrogenase. Succinylsyre indgår i Krebs’ cyklus, hvor det metaboliseres til kuldioxid og vand. Et andet mitochondrielt oxidoreduktase-enzym, en

transhydrogenase, katalyserer også omdannelsen til succinylsemialdehyd i tilstedeværelse af- ketoglutarat. En alternativ biotransformationsvej involverer-oxidation via 3,4-dihydroxybutyrat til Acetyl CoA, som derefter indgår i citronsyrecyklus, hvilket resultereri dannelsen af kuldioxid og vand. Ingen aktive metabolitter er identificere.

In vitro studier med poolede, humane levermicrosomer indikerer, at natriumoxybat ikke signifikant

hæmmer aktiviteten af de humane isoenzymer:CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, eller CYP3A op til en koncentration på mM3 (378 g/ml). Disse niveauer er væsentlig højere end

dem, der opnås med terapeutiske doser.

Elimination

Udskillelse af natriumoxybat foregårnæsten udelukkende ved biotransformation til kuldioxid, som derefter elimineres ved ekspiration. I gennemsnit forekommer mindre end% 5uændret lægemiddel i human urin indenfor 6 til 8timer efter dosering. Fækal elimination er minimal.

Ældre

Hos et begrænset antal patienter over 65år var natriumoxybats farmakokinetik ikke forskellig sammenlignet med patienterunder 65 år.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken for natriumoxybat i patienter yngre end 18år er ikke undersøgt

Nedsat nyrefunktion

Fordi nyrerne ikke har en signifikant rolle i udskillelsen af natriumoxybat, er der ikke foretaget farmakokinetiske studier med patienter med nedsat nyrefunktion; ingen effektaf nyrefunktionen på natriumoxybats farmakokinetik er forventelig.

Nedsat leverfunktion

Natriumoxybat undergår signifikant præsystemisk (hepatisk first-pass) metabolisme. Efter en enkel oral dosis på 25mg/kg fordobles AUC-værdier hos cirrotiske patienter med en tilsyneladende oral clearance-reduktion fra 9,1 hos raske voksne til 4,5 og4,1 ml/min/kg henholdsvis i klasse A (uden ascites) og klasse C (med ascites). Eliminationshalveringstiden var signifikant længere i klasseC- og

klasse A-patienter end i kontrolgruppen (mean t på 59 og 32vs. 22 minutter). Startdosis bør

halveres hos alle patienter med nedsat leverfunktion, og respons på dosisøgning bør monitoreres nøje (se pkt. 4.2).

Race

Raceeffekt på metabolisering af natriumoxybat er ikke undersøgt.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Gentagen administration af natriumoxybat til rotte(90 dage og 26uger) og til hunde (52uger) resulterede ikke inogen signifikante fund i den kliniske kemi og mikro- g makropatologi.

Behandlingsrelaterede kliniske tegn var hovedsagelig relateret til sedationedsat, fødeindtagelse og sekundære forandringer i legemsvægt, vægtøgning og organvægtEksponeringen. i rotterog hunde ved NOEL var lavere(~50 %) end hos mennesker. Natriumoxybat var ikke-mutagent og ikke-klastogent i in vitro- og in vivo-studier.

Gamma Butyrolacton (GBL), enpro-drug til GHB, som testedes ved eksponering svarende til den, som forventedes i mennesker (1,21-1,64 gange), er klassifiseret ved NTP som ikke-karcinogent hos rotter og muligvis karcinogent hos mus, på grund af en lille stigning i fæokromocytom,som var vanskelig at tydepå grund af høj dødelighed i højdosisgruppen. I et karcinogenicitestsudie med rotter med oxybat identificeredes ingen substansrelaterede tumorer.

GHB havde ingen effekt på parring, almen fertilitet eller spermparametre og forårsagede ikke embryo- føtal toksicitet hos rotter, som bleveksponeret for op til 1.000 mg/kg/dag GHB (1,64gange den humane eksponering udregnet i ikke-gravide dyr). Perinatal mortalitet steg og gennemsnitsvægten for unger blev nedsat i amningsperioden hosF1-dyr ved høje doser. Sammenhæng mellem disse udviklingseffekter og maternal toksicitet kunne ikkefastslås. Hos kaniner observeredes en vis fostertoksicitet.

Lægemiddeldiskriminationsstudier viser, at GHB forårsager en unik diskriminativ stimulus, om i visse henseender ligner den, som findes i alkohol, morfin og visse GABA-lignende lægemidler. Selvadministrationsstudier med rotter, mus og aber har vist modstridende resultater, mens tolerance over for GHB samt krydstolerance med alkohol og baclofen tydeligt er demonstreret hos gnavere.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Vand, renset,

Æblesyre til pH justering Natriumhydroxid til pH justering

6.2Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

5 år.

Efter anbrud: 40 dage.

Efter fortynding idoseringsbægeret, skal opløsningen indtages inden for 24 timer.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingensærlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt6..3.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt.6.3.

6.5Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse

180 ml opløsning i en run,b oval 240 ml PET-flaske, som leveres med en plastik/folieforsegling og er lukket med en børnesikret lukning af HDPE/polypropylen med et indlæg af træpap.

Hver karton indeholderén flaske, en flaskeadapter bestående af en LDPE flaskeholder, en ventil af Silastic biomedicinsk ETR elastomer, en ventilholder akrylnitrilf-butadien-styren-terpolymer og LDPE slanger, en doseringsanordning med måleinddeling (polypropylensprøjte), to polypropylendoseringsbægre og toHDPE børnesikrede skruelåg.

6.6Regler forbortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Storbritannien

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER ( -NUMRE)

EU/1/05/312/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse:13. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse:08. september 2015

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddelfindes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet