Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Produktresumé - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Medicinens navnZalmoxis
ATC-kodeL01
IndholdsstofAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
ProducentMolMed SpA

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Zalmoxis 5-20 x 106 celler/ml infusionsvæske, dispersion

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2.1Generel beskrivelse

Allogene T-celler, der er genetisk modificerede med retroviral vektorindkodning til en afkortet form af human lavaffinitets-nervevækstfaktorreceptor (ΔLNGFR) og herpes simplex I-virus-tymidinkinase (HSV-TK Mut2).

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensætning

Hver pose Zalmoxis indeholder et volumen på 10-100 ml frossen dispersion i en koncentration på 5-20 x 106 celler/ml. Cellerne er af human oprindelse og er genetisk modificerede med en replikationsdefekt γ-retroviral vektor, der koder for HSV-TK- og ΔLNGFR-generne således, at disse sekvenser integreres i værtscellernes genom.

Den cellulære sammensætning og det endelige antal celler varierer efter patientens vægt. Ud over T-cellernes kan der være NK-celler og restniveauer af monocytter og B-celler til stede.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver pose indeholder cirka 13,3 mmol (305,63 mg) natrium pr. dosis.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, dispersion.

Uigennemsigtig offwhite frossen dispersion.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Zalmoxis er indiceret som adjuverende behandling i forbindelse med haploidentisk hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) hos voksne patienter med hæmatologisk højrisiko-malignitet (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administration

Zalmoxis skal administreres under supervision af en læge med erfaring i HSCT ved hæmatologiske maligniteter.

Dosering

Den anbefalede dosis og doseringsskema er 1 ± 0,2 x 107 celler/kg som intravenøs infusion med et tidsinterval på 21-49 dage efter transplantation, ved fravær af spontan immunrekonstitution og/eller udvikling af graft versus host-sygdom (GvHD). Yderligere infusioner administreres med ca. 1 måneds intervaller maksimalt fire gange, indtil antal cirkulerende T-lymfocytter er ≥ 100/µl.

Zalmoxis bør ikke administreres, hvis cirkulerende T-lymfocytter er ≥100/µl på dagen for den planlagte infusion efter haploidentisk HSCT.

Pædiatrisk population

Zalmoxis' sikkerhed og virkning hos børn og unge (under 18 år) er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Zalmoxis anbefales derfor ikke til brug hos børn og unge under 18 år.

Administration

Zalmoxis er udelukkende til brug som et patientspecifikt lægemiddel, der administreres efter HSCT. Det administreres ved intravenøs infusion.

Zalmoxis skal infunderes intravenøst over en periode på 20-60 minutter. Hele posens volumen skal infunderes.

Hvis det er nødvendigt at afbryde infusionen, må den ikke genoptages, hvis infusionsposen er blevet opbevaret ved stuetemperatur (15 °C - 30 °C) i mere end 2 timer.

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Før infusion skal det bekræftes, at patientens identitet svarer til den obligatoriske unikke information, som er anført på Zalmoxis-posens etiket og på det relevante analysecertifikat (CoA).

Posen skal fjernes fra det flydende kvælstof, anbringes i en dobbelt posebeholder og optøs i et vandbad, der på forhånd er opvarmet til 37 °C. Når celledispersionen er helt optøet, tørres og desinficeres posen, hvorefter dispersionen er klar til at blive infunderet ved den af lægen ordinerede hastighed. Når dispersionen er infunderet, skylles posen 2 til 3 gange med natriumchlorid- infusionsvæske for at sikre, at hele Zalmoxis-dosen administreres. Hele posens volumen skal infunderes.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Immunrekonstitution defineret som cirkulerende T-lymfocytter ≥100/μl på dagen for den planlagte infusion efter haploidentisk HSCT.

GvHD, hvor systemisk immunsupprimerende behandling er nødvendig.

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Zalmoxis er et patientspecifikt præparat og må under ingen omstændigheder administreres til andre patienter. Det må ikke administreres, hvis følgende tilstande opstår:

a)infektioner, der kræver administration af ganciclovir (GCV) eller valganciclovir (VCV) på infusionstidspunktet;

b)GvHD, der kræver systemiske immunsuppressiva;

c)igangværende behandling med systemiske immunsuppressiva eller administration af granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) efter haploidentisk HSCT.

Patienter, som karakteriseres ved tilstand a), kan få Zalmoxis 24 timer efter seponering af den antivirale behandling; patienter, som karakteriseres ved tilstand b) eller c), kan få Zalmoxis efter en tilstrækkelig udvaskningsperiode.

Zalmoxis 5-20 x 106 celler/ml infusionsvæske, celledispersion, indeholder 13,3 mmol (305,63 mg) natrium pr. dosis. Dette bør tages i betragtning hos patienter på en kontrolleret natriumkost.

Det anbefales stærkt, at præparatets etiket efter afslutning af Zalmoxis-infusionen fjernes fra posen og anbringes i patientjournalen.

Behandlingen skal seponeres ved forekomst af enhver grad 3-4 bivirkning relateret til administration af Zalmoxis eller ved en grad 2 bivirkning, der ikke er bedret til grad 1 eller mindre inden for de næste 30 dage.

Zalmoxis udvindes fra bloddonorceller. Selv hvis donorer i forvejen er testede og fundet negative for overførbare infektionssygdomme, skal der tages forholdsregler ved håndtering af Zalmoxis. Sundhedspersonale, der håndterer Zalmoxis, skal derfor tage passende forholdsregler (bære handsker og briller) for at undgå mulig overførsel af infektionssygdomme.

Tilfælde, hvor Zalmoxis ikke kan udleveres / infunderes

I nogle tilfælde vil det ikke være muligt at give patienten Zalmoxis på grund af fremstillingsproblemer.

Der kan være tilfælde, hvor den behandlende læge stadigt finder det formålstjenligt at give behandlingen eller vælger en alternativ behandling.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder / Kontraception hos mænd og kvinder

Risikoen for vertikal viral transmission ved spredning af virus er teoretisk ubetydelig, men kan dog ikke udelukkes. Kvinder i den fertile alder skal udvise en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 14 dage før behandlingsstart. Både mandlige og kvindelige patienter, der (skal) behandles med Zalmoxis og deres partnere skal anvende sikker kontraception under og i 6 måneder efter behandlingen med Zalmoxis.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af Zalmoxis til gravide kvinder.

Der er ikke udført studier hos dyr. I betragtning af den tilsigtede kliniske anvendelse i forbindelse med en haploidentisk knoglemarvstransplantation forventes der ikke at være behov for behandling under graviditet.

For en sikkerheds skyld må Zalmoxis ikke administreres under graviditet eller til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender kontraception.

Det er påvist, at Zalmoxis-celler kan cirkulere i årevis efter den sidste administration. I tilfælde af graviditet efter behandling med Zalmoxis forventes der ikke negative virkninger på graviditeten og fosterudviklingen, da lymfocytter ikke passerer placenta.

Amning

Der foreligger ingen data om anvendelse af Zalmoxis under amning. Immunceller udskilles i human mælk i lave mængder.

Det anbefales ikke at amme under og efter behandling med Zalmoxis.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om Zalmoxis' indvirkning på fertilitet. Myeloablative konditioneringsregimer udført i forbindelse med en haploidentisk knoglemarvstransplantation er dog blevet forbundet med sterilitet.

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Zalmoxis påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Ud fra lægemidlets farmakologiske egenskaber kan der ikke forudsiges skadelig indvirkning på sådanne aktiviteter. Patientens kliniske status og Zalmoxis' bivirkningsprofil skal tages i betragtning, når patientens evne til at udføre opgaver, der kræver dømmekraft og motoriske eller kognitive færdigheder, vurderes.

4.8Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I det kliniske studie TK007 fik 30 patienter med hæmatologisk højrisiko-malignitet, der gennemgik HSCT, Zalmoxis hver måned op til maksimalt fire infusioner.

Den hyppigste bivirkning, som blev rapporteret af patienter, behandlet med Zalmoxis i det kliniske studie TK007, var akut GvHD.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, som blev registreret i det kliniske studie TK007, er anført i tabel 1 efter systemorganklasse og hyppighed.

Indenfor hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne efter faldende sværhedsgrad.

Tabel 1. Zalmoxis' bivirkninger registreret i TK007 studiet

 

Hyppighed og bivirkninger

 

Systemorganklasse

 

 

Meget almindelig

Almindelig

 

 

( ≥ 1/10)

( ≥ 1/100; < 1/10)

 

 

 

Benigne, maligne og uspecificerede

 

Post-transplantation

tumorer (inkl. cyster og polypper)

 

lymfoproliferativ sygdom

Immunsystemet

Akut GvHD

Kronisk GvHD

(33 % af patienterne)

 

 

Mave-tarm-kanalen

 

Intestinal blødning

Lever og galdeveje

 

Leversvigt

 

 

 

 

 

Febril neutropeni

Blod og lymfesystem

 

Nedsat hæmoglobin

 

 

Nedat trombocyttal

Infektioner og parasitære sygdomme

 

Bronchitis

 

 

 

Almene symptomer og reaktioner på

 

Pyreksi

administrationsstedet

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

 

Globalt forekom akutte episoder af GvHD hos 10 patienter (33 %) med en mediantid til start på

90 dage efter HSCT og 42 dage efter sidste infusion af Zalmoxis. Sværhedsgraden af akut GvHD var grad 1 i ét tilfælde (3 %), grad 2 i syv (23 %), grad 3 i ét (3 %) og grad 4 i ét (3 %) tilfælde. Alle tilfælde af akut GvHD var helt ophørt efter en median varighed på 12 dage. Kun én patient (3 %) udviklede svær kronisk GvHD, som indtraf henholdsvis 159 dage efter HSCT og 129 dage efter sidste infusion og var helt ophørt efter 107 dage. Der var ingen GvHD-relaterede dødsfald eller langvarige komplikationer. Både akut og kronisk GvHD udvikledes kun hos patienter, som havde opnået immunrekonstitution.

Til behandling af Zalmoxis-relateret GvHD ved aktivering af selvmordsgenet fik patienter ganciclovir (GCV) intravenøst eller − mere patientvenligt − valganciclovir (VCV) oralt. Alle tegn og symptomer på grad 2 til 4 akut eller svær kronisk GvHD var helt ophørt efter en median behandlingsvarighed af GCV eller VCV på 15 dage. En patient med grad 1 akut GvHD fik ikke nogen behandling. Syv patienter havde behov for supplerende immunsupprimerende behandling bestående af steroider, mycophenolat og/eller ciclosporin.

Pædiatrisk population

Ingen specifik pædiatrisk gruppe er blevet undersøgt på nuværende tidspunkt. Kun en 17-årig ung mand, som havde T-celle lymfoblastisk lymfom, blev behandlet i TK007-studiet med to infusioner af Zalmoxis. Der er ikke indrettet nogen bivirkninger for denne patient.

Andre særlige populationer

I det kliniske TK007-studie blev én 66-årig gammel kvinde behandlet med én infusion af Zalmoxis. Patienten oplevede ingen bivirkninger. Der er ikke klarlagt nogen konsekvenser vedrørende brug af Zalmoxis til patienter på 65 år eller derover.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Symptomer på overdosering kendes ikke. I tilfælde af overdosering skal patienter overvåges nøje for symptomer på bivirkninger, og relevant symptomatisk behandling skal straks iværksættes.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antineoplastiske midler, ATC-kode: endnu ikke tildelt

Virkningsmekanisme

Zalmoxis' primære virkningsmekanisme beror på dets evne til at facilitere og stimulere immunrekonstitution.

Zalmoxis består af donor-T-lymfocytter, der er genetisk modificerede til at udtrykke HSV-TK Mut2, som er et selvmordsgen. Dette muliggør det selektive drab af celler i deling ved administration af pro- druget GCV, som er enzymatisk fosforyleret til en aktiv triphosphatanalog af HSV-TK. Triphosphat- GCV hæmmer kompetitivt inkorporering af deoxyguanosintriphosphat (dGTP) i det voksende DNA og dræber således de prolifererende celler.

Hvis GvHD opstår, skal der administreres GCV/VCV. De aktiverede, transducerede T-lymfocytter, som forårsager GvHD, konverterer GCV til dets toksiske form og undergår derved apoptose. Denne strategi muliggør det direkte angreb (targeting) mod de T-lymfocytter, som initierer GvHD-responset.

Farmakodynamisk virkning

I det kliniske studie TK007 fik de 30 behandlede patienter den første infusion af Zalmoxis mediant 43 dage efter HSCT. Det mediane tidsinterval mellem den første og de efterfølgende infusioner af Zalmoxis var 30 dage.

Immunrekonstituerede patienter opnåede et CD3+-celletal på ≥ 100/μl mediant 77 dage efter HSCT. Især ved immunrekonstitution repræsenterer Zalmoxis-celler en stor andel af de cirkulerende lymfocytter, mens andelen af Zalmoxis-celler på senere tidspunkter falder progressivt, og ikke- transducerede lymfocytter ekspanderer fra donor-deriverede prækursorer. Et år efter Zalmoxis- administrationen domineredes det nye rekonstituerede T-celle-repertoire af ikke-transducerede celler af donoroprindelse, som viste et polyklonalt mønster, som kan sammenlignes med raske personers.

Klinisk virkning og sikkerhed

Zalmoxis blev evalueret i et klinisk fase I/II-studie (TK007) med voksne patienter med hæmatologiske maligniteter med høj risiko for relaps, som havde gennemgået en stamcelletransplantation fra en human leukocyt-antigen (HLA)-mismatchet (haploidentisk) donor. Hæmatologiske maligniteter med høj risiko, hvor patienten fik Zalmoxis, omfattede akut myeloid leukæmi (AML), sekundær AML, akut lymfoblastisk leukæmi, myelodysplastisk syndrom og non-Hodgkin lymfom.

Behandlingsplanen bestod af administration af genetisk modificerede donor-T-lymfocytter (fra 1 x 106 til 1 x 107 celler/kg kropsvægt). De primære mål i TK007-studiet var at evaluere incidens og tid til immunrekonstitution, defineret ved antallet af cirkulerende CD3+ ≥ 100/μl ved to konsekutive observationer, samt incidens af GvHD og respons på GCV. Kriterier for at få Zalmoxis-infusioner inkluderede fravær af både immunrekonstitution og GvHD.

Ud af de 30 patienter, der fik Zalmoxis, opnåede 23 patienter (77 %) immunrekonstitution med en mediantid på 31 dage efter den første infusion. Blandt de patienter, der opnåede immunrekonstitution, blev der rapporteret non-relaps mortalitet (NRM) hos 17 %. 35 % af patienterne, der opnåede immunrekonstitution, var sygdomsfrie efter 5 år, og 34 % var i live efter 10 år.

Resultater fra en parret analyse, der omfattede 36 Zalmoxis-patienter (22 fra TK007-forsøget og 14 fra det igangværende fase III TK008-forsøg) og 127 kontrolpatienter viste, at patienter behandlet med Zalmoxis, der havde overlevet de første 3 uger efter transplantationen uden recidiv, havde fordel med hensyn til 1 års generel overlevelse (40 % vs 51 % (p=0,03)) og 1-årig NRM (42 % vs 23 % (p=0,04)). Der var ingen signifikant forskel med hensyn til leukæmifri overlevelse og risikoen for recidiv.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Zalmoxis i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med følgende tilstand: adjuverende behandling til hæmatopoietisk celletransplantation (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under "betingende omstændigheder". Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Præparatets art og tilsigtede brug er således, at konventionelle studier vedrørende farmakokinetiske forhold, herunder absorption, fordeling, metabolisme og elimination ikke er relevante.

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke udført konventionelle studier vedrørende toksikologi, karcinogenicitet, mutagenicitet og reproduktionstoksicitet.

Non-kliniske sikkerhedsdata, indhentet i to forskellige modeller for GvHD hos immundefekte dyr, viste ingen specielle risici for mennesker, men muliggjorde kun en meget begrænset sikkerhedsvurdering. In vitro-evaluering af onkologisk potentiale indikerer, at risikoen for malign transformation er lav.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Humant serumalbumin

Dimethylsulfoxid

6.2Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler.

6.3Opbevaringstid

18 måneder ved opbevaring i flydende kvælstof.

Præparatet skal administreres umiddelbart efter optøning. Under brug må opbevaringstid og -forhold ikke overstige 2 timer ved stuetemperatur (15 °C-30 °C).

6.4Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i flydende kvælstofdamp.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse, administration eller implantation

Én individuel behandlingsdosis i en 50-500 ml ethylenvinylacetat-kryopose i en plastikpose og derefter en metalæske.

6.6Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Zalmoxis er et patientspecifikt lægemiddel. Før infusion skal det bekræftes, at patientens identitet svarer til den obligatoriske unikke donorinformation.

Zalmoxis udvindes fra bloddonorceller. Selv hvis donorer i forvejen er testede og fundet negative for overførbare infektionssygdomme, skal der tages forholdsregler ved håndtering af Zalmoxis (se pkt. 4.4).

Dette lægemiddel indeholder genetisk modificerede celler. Lokale retningslinjer for biosikkerhed gældende for sådanne præparater skal følges for ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf.

Arbejdsoverflader og materialer, der kan have været i kontakt med Zalmoxis, skal dekontamineres med et passende desinfektionsmiddel.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

MolMedS.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Italien +39-02-212771 +39-02-21277220

e-mail: info@molmed.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSENS NUMMER

EU/1/16/1121/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet