Danish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zebinix (eslicarbazepine acetate) – Produktresumé - N03AF04

Updated on site: 11-Oct-2017

1.LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 200 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 200 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, aflange tabletter med ’ESL 200’ præget på den ene side og delekærv på den anden side med en længde på 11 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.KLINISKE OPLYSNINGER

4.1Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CLCR) som følger:

-CLCR >60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

-CLCR 30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller 400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte patients respons.

-CLCR <30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga. utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

Da der ikke findes tilgængelige data for komparativ biotilgængelighed for tabletten og suspensionsformuleringen, bør skift af patienter fra den ene formulering til den anden ske med forsigtighed.

4.3Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin, oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Hvis der opstår symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat seponeres.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens- Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat. Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen. Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper. HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner (for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen, bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix. Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles, hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR- forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2). Zebinix bør ikke anvendes til patienter med CLCR <30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved omdannelse til glukuronid. I in vitro-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser. In vivo udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de anvendes sammen med eslicarbazepinacetat. In vivo kan eslicarbazepin inducere metabolismen af lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix. Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion (eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 % og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt, hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R- warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter), og 51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed, hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne i en given behandlingsgruppe.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10, almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

 

almindelige

 

 

 

Blod og

 

 

Anæmi

Trombocytopeni,

lymfesystem

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Overfølsomhed

 

Det endokrine

 

 

Hypothyroidisme

 

system

 

 

 

 

Metabolisme og

 

Hyponatriæmi,

Forstyrrelser i

 

ernæring

 

nedsat appetit

elektrolytbalancen,

 

 

 

 

dehydrering,

 

 

 

 

hypokloræmi

 

Psykiske

 

Insomni

Psykose, apati,

 

forstyrrelser

 

 

depression,

 

 

 

 

nervøsitet,

 

 

 

 

agitation,

 

 

 

 

irritabilitet, nedsat

 

 

 

 

opmærksomhed/hy

 

 

 

 

peraktivitet,

 

 

 

 

konfusion,

 

 

 

 

stemningslabilitet,

 

 

 

 

grådlabilitet,

 

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

 

retardering, angst

 

Nervesystemet

Svimmelhed,

Hovedpine,

Koordina-

 

 

døsighed

opmærksomhedsfor

tionsbesvær,

 

 

 

styrrelser, tremor,

svækket

 

 

 

ataksi,

hukommelse,

 

 

 

balanceforstyrrelser

amnesi,

 

 

 

 

hypersomni,

 

 

 

 

sedation, afasi,

 

 

 

 

dysæstesi, dystoni,

 

 

 

 

apati,

 

 

 

 

lugtforstyrrelser,

 

 

 

 

cerebralt syndrom,

 

 

 

 

kramper, perifer

 

 

 

 

neuropati,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

taleforstyrrelser,

 

 

 

 

dysartri, brændende

 

 

 

 

fornemmelse,

 

 

 

 

paræstesi, migræne

 

Øjne

 

Diplopi, uskarpt

Nedsat syn,

 

 

 

syn

oscillopsi,

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

binokulært syn,

 

 

 

 

okulær hyperæmi

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

Hypoacusis,

 

 

 

 

tinnitus

 

Hjerte

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

bradykardi

 

Vaskulære

 

 

Hypertension

 

sygdomme

 

 

(inklusive

 

 

 

 

hypertensiv krise),

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

ortostatisk

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

flushing, kolde

 

 

 

 

ekstremiteter

 

Luftveje, thorax og

 

 

Epistaxis, smerter i

 

mediastinum

 

 

brystet

 

Mave-tarm-

 

Kvalme,

Obstipation,

Pankreatitis

kanalen

 

opkastning, diarré

dyspepsi, gastritis,

 

 

 

 

abdominalsmerter,

 

 

 

 

mundtørhed,

 

 

 

 

abdominalgener,

 

 

 

 

oppustethed,

 

 

 

 

gingivitis, melæna,

 

 

 

 

tandpine

 

Lever og galdeveje

 

 

Leversygdom

 

Hud og subkutane

 

Udslæt

Alopeci, tør hud,

Lægemiddelreak

væv

 

 

hyperhidrose,

tion med

 

 

 

erytem, hudlidelser,

eosinofili og

 

 

 

pruritus, allergisk

systemiske

 

 

 

dermatitis

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Knogler, led,

 

 

Myalgi, forstyrrelse

 

muskler og

 

 

i

 

bindevæv

 

 

knoglemetabolisme

 

 

 

 

n, muskelsvaghed,

 

 

 

 

ekstremitetssmerter

 

Nyrer og urinveje

 

 

Urinvejsinfektion

 

Almene symptomer

 

Træthed,

Utilpashed,

 

og reaktioner på

 

gangforstyrrelser,

kuldegysninger,

 

administrationssted

 

asteni

perifere ødemer

 

et

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

Blodtryksfald,

 

 

 

 

vægttab, forhøjet

 

 

 

 

blodtryk, fald i

 

 

 

 

serumnatrium,

 

 

 

 

nedsat indhold af

 

 

 

 

chlorid i blodet,

 

 

 

 

øget osteocalcin,

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

hæmatokritværdier,

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

hæmoglobinværdie

 

 

 

 

r, forhøjede amino-

 

 

 

 

transferaser

 

Traumer,

 

 

Lægemiddelstoksic

 

forgiftninger og

 

 

itet, fald, brandsår

 

behandlingskompli

 

 

 

 

kationer

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 % med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske reaktioner, svære hudreaktioner (fx Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede 35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper (6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter, bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor, ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré og udslæt var mindre almindelig hos børn end hos voksne. Hyponatriæmi blev kun rapporteret i den voksne population. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den pædiatriske population.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9Overdosering

Der er observeret symptomer i centralnervesystemet såsom vertigo, usikker gang og hemiparese i forbindelse med en utilsigtet overdosis af eslicarbazepinacetat. Der findes intet specifikt antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder in vitro- elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret, hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig. Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier. Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og 1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret (carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg, 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator, carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og 75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 % konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88; 0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse (Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde, randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 % (1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8 %). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed (9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner (N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på 1.200 mg/dag. Måldosis var

30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %) sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i

placebogruppen viste respons (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel (p = 0,9017). Post-hoc- undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på 13,9 % var dog ikke statistisk signifikant

(p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6 år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat- og placebo-gruppen respons

(p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse post-hoc-undergruppeanalyser er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Biotilgængeligheden formodes at

være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen. In vitro-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Det er blevet vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat, især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der observeredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold, knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6.FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3Opbevaringstid

4 år.

6.4Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Emballagetype og pakningsstørrelser

6.5

PVC/aluminium -blisterkort i æsker med 20 eller 60 tabletter.

HDPE-flasker med børnesikret lukning af polypropylen i æsker med 60 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99 E-mail: info@bial.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/021-023

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10.DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 400 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 400 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med ’ESL 400’ præget på den ene side og delekærv på den anden side med en diameter på 11 mm. Delekærven er der, for at tabletten kan deles, så den er nemmere at sluge, ikke for at kunne dosere to halve tabletter.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CLCR) som følger:

-CLCR >60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

-CLCR 30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på 400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte patients respons.

-CLCR <30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga. utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

Da der ikke findes tilgængelige data for komparativ biotilgængelighed for tabletten og suspensionsformuleringen, bør skift af patienter fra den ene formulering til den anden ske med forsigtighed.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin, oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Hvis der opstår symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat seponeres.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens- Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat. Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen. Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper. HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner (for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen, bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix. Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre

til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles, hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR- forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2). Zebinix bør ikke anvendes til patienter med CLCR <30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved omdannelse til glukuronid. I in vitro-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser. In vivo udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de anvendes sammen med eslicarbazepinacetat. In vivo kan eslicarbazepin inducere metabolismen af lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix. Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion (eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 % og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt, hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille (23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R- warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter) og 51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed, hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne i en given behandlingsgruppe.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved over- vågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10, almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

 

almindelige

 

 

 

Blod og

 

 

Anæmi

Trombocytopeni,

lymfesystem

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Overfølsomhed

 

Det endokrine

 

 

Hypothyroidisme

 

system

 

 

 

 

Metabolisme og

 

Hyponatriæmi,

Forstyrrelser i

 

ernæring

 

nedsat appetit

elektrolytbalancen,

 

 

 

 

dehydrering,

 

 

 

 

hypokloræmi

 

Psykiske

 

Insomni

Psykose, apati,

 

forstyrrelser

 

 

depression,

 

 

 

 

nervøsitet, agitation,

 

 

 

 

irritabilitet, nedsat

 

 

 

 

opmærksomhed/hype

 

 

 

 

raktivitet, konfusion,

 

 

 

 

stemningslabilitet,

 

 

 

 

grådlabilitet,

 

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

 

retardering, angst

 

Nervesystemet

Svimmelhed,

Hovedpine,

Koordina-

 

 

døsighed

opmærksomhe

tionsbesvær, svækket

 

 

 

dsforstyrrelser,

hukommelse, amnesi,

 

 

 

tremor, ataksi,

hypersomni,

 

 

 

balanceforstyrr

sedation, afasi,

 

 

 

elser

dysæstesi, dystoni,

 

 

 

 

apati,

 

 

 

 

lugtforstyrrelser,

 

 

 

 

cerebralt syndrom,

 

 

 

 

kramper, perifer

 

 

 

 

neuropati,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

taleforstyrrelser,

 

 

 

 

dysartri, brændende

 

 

 

 

fornemmelse,

 

 

 

 

paræstesi, migræne

 

Øjne

 

Diplopi,

Nedsat syn,

 

 

 

uskarpt syn

oscillopsi,

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

binokulært syn,

 

 

 

 

okulær hyperæmi

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

Hypoacusis, tinnitus

 

 

 

 

 

 

Hjerte

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

bradykardi

 

Vaskulære

 

 

Hypertension

 

sygdomme

 

 

(inklusive

 

 

 

 

hypertensiv krise),

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

ortostatisk

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

flushing, kolde

 

 

 

 

ekstremiteter

 

Luftveje, thorax og

 

 

Epistaxis, smerter i

 

mediastinum

 

 

brystet

 

Mave-tarm-

 

Kvalme,

Obstipation,

Pankreatitis

kanalen

 

opkastning,

dyspepsi, gastritis,

 

 

 

diarré

abdominalsmerter,

 

 

 

 

mundtørhed,

 

 

 

 

abdominalgener,

 

 

 

 

oppustethed,

 

 

 

 

gingivitis, melæna,

 

 

 

 

tandpine

 

Lever og galdeveje

 

 

Leversygdom

 

Hud og subkutane

 

Udslæt

Alopeci, tør hud,

Lægemiddelreakti

væv

 

 

hyperhidrose,

on med eosinofili

 

 

 

erytem, hudlidelser,

og systemiske

 

 

 

pruritus, allergisk

symptomer

 

 

 

dermatitis

(DRESS)

Knogler, led,

 

 

Myalgi, forstyrrelse i

 

muskler og

 

 

knoglemetabolismen,

 

bindevæv

 

 

muskelsvaghed,

 

 

 

 

ekstremitetssmerter

 

Nyrer og urinveje

 

 

Urinvejsinfektion

 

Almene symptomer

 

Træthed,

Utilpashed,

 

og reaktioner på

 

gangforstyrrels

kuldegysninger,

 

administrationssted

 

er, asteni

perifere ødemer

 

et

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

Blodtryksfald,

 

 

 

 

vægttab, forhøjet

 

 

 

 

blodtryk, fald i

 

 

 

 

serumnatrium, nedsat

 

 

 

 

indhold af chlorid i

 

 

 

 

blodet, øget

 

 

 

 

osteocalcin, fald i

 

 

 

 

hæmatokritværdier,

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

hæmoglobinværdier,

 

 

 

 

forhøjede amino-

 

 

 

 

transferaser

 

Traumer,

 

 

Lægemiddelstoksicit

 

forgiftninger og

 

 

et, fald, brandsår

 

behandlingskompli

 

 

 

 

kationer

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 % med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, svære hudreaktioner (fx Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede 35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper (6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter, bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor, ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré og udslæt var mindre almindelig hos børn end hos voksne. Hyponatriæmi blev kun rapporteret i den voksne population. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den pædiatriske population.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er observeret symptomer i centralnervesystemet såsom vertigo, usikker gang og hemiparese i forbindelse med en utilsigtet overdosis af eslicarbazepinacetat. Der findes intet specifikt antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder in vitro- elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret, hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig. Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier. Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og 1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret (carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg, 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator, carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og 75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 % konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88; 0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse (Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde, randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 % (1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8 %). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed (9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner (N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på 1.200 mg/dag. Måldosis var

30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %) sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i

placebogruppen viste respons (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel (p = 0,9017). Post-hoc- undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på 13,9 % var dog ikke statistisk signifikant

(p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6 år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat- og placebo-gruppen respons

(p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse post-hoc-undergruppeanalyser er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Biotilgængeligheden formodes at være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen. In vitro-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Det er blevet vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat, især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der observeredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold, knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Emballagetype og pakningsstørrelser

6.5

Aluminium/aluminium eller PVC/aluminium blisterkort i æsker med 7, 14 eller 28 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99 E-mail: info@bial.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/514/001-006

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 600 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 600 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, aflange tabletter med ’ESL 600’ præget på den ene side og delekærv på den anden side med en længde på 17,3 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CLCR) som følger:

-CLCR >60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

-CLCR 30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller 400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte patients respons.

-CLCR <30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga. utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

Da der ikke findes tilgængelige data for komparativ biotilgængelighed for tabletten og suspensionsformuleringen, bør skift af patienter fra den ene formulering til den anden ske med forsigtighed.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin, oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Hvis der opstår symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat seponeres.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens- Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat. Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen. Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper. HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner (for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen, bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix. Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles, hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR- forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2). Zebinix bør ikke anvendes til patienter med CLCR <30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved omdannelse til glukuronid. I in vitro-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser. In vivo udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de anvendes sammen med eslicarbazepinacetat. In vivo kan eslicarbazepin inducere metabolismen af lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix. Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion (eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 % og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt, hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R- warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter) og 51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed, hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne i en given behandlingsgruppe.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10, almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

 

almindelige

 

 

 

Blod og

 

 

Anæmi

Trombocytopeni,

lymfesystem

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Overfølsomhed

 

Det endokrine

 

 

Hypothyroidisme

 

system

 

 

 

 

Metabolisme og

 

Hyponatriæmi,

Forstyrrelser i

 

ernæring

 

nedsat appetit

elektrolytbalancen,

 

 

 

 

dehydrering,

 

 

 

 

hypokloræmi

 

Psykiske

 

Insomni

Psykose, apati,

 

forstyrrelser

 

 

depression,

 

 

 

 

nervøsitet, agitation,

 

 

 

 

irritabilitet, nedsat

 

 

 

 

opmærksomhed/hype

 

 

 

 

raktivitet, konfusion,

 

 

 

 

stemningslabilitet,

 

 

 

 

grådlabilitet,

 

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

 

retardering, angst

 

Nervesystemet

Svimmelhed,

Hovedpine,

Koordina-

 

 

døsighed

opmærksomhe

tionsbesvær, svækket

 

 

 

dsforstyrrelser,

hukommelse, amnesi,

 

 

 

tremor, ataksi,

hypersomni,

 

 

 

balanceforstyrr

sedation, afasi,

 

 

 

elser

dysæstesi, dystoni,

 

 

 

 

apati,

 

 

 

 

lugtforstyrrelser,

 

 

 

 

cerebralt syndrom,

 

 

 

 

kramper, perifer

 

 

 

 

neuropati,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

taleforstyrrelser,

 

 

 

 

dysartri, brændende

 

 

 

 

fornemmelse,

 

 

 

 

paræstesi, migræne

 

Øjne

 

Diplopi,

Nedsat syn ,

 

 

 

uskarpt syn

oscillopsi,

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

binokulært syn,

 

 

 

 

okulær hyperæmi

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

Hypoacusis, tinnitus

 

 

 

 

 

 

Hjerte

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

bradykardi

 

Vaskulære

 

 

Hypertension

 

sygdomme

 

 

(inklusive

 

 

 

 

hypertensiv krise),

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

ortostatisk

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

flushing, kolde

 

 

 

 

ekstremiteter

 

Luftveje, thorax og

 

 

Epistaxis, smerter i

 

mediastinum

 

 

brystet

 

Mave-tarm-

 

Kvalme,

Obstipation,

Pankreatitis

kanalen

 

opkastning,

dyspepsi, gastritis,

 

 

 

diarré

abdominalsmerter,

 

 

 

 

mundtørhed,

 

 

 

 

abdominalgener,

 

 

 

 

oppustethed,

 

 

 

 

gingivitis, melæna,

 

 

 

 

tandpine

 

Lever og galdeveje

 

 

Leversygdom

 

Hud og subkutane

 

Udslæt

Alopeci, tør hud,

Lægemiddelreakti

væv

 

 

hyperhidrose,

on med eosinofili

 

 

 

erytem, hudlidelser,

og systemiske

 

 

 

pruritus, allergisk

symptomer

 

 

 

dermatitis

(DRESS)

Knogler, led,

 

 

Myalgi, forstyrrelse i

 

muskler og

 

 

knoglemetabolismen,

 

bindevæv

 

 

muskelsvaghed,

 

 

 

 

ekstremitetssmerter

 

Nyrer og urinveje

 

 

Urinvejsinfektion

 

Almene symptomer

 

Træthed,

Utilpashed,

 

og reaktioner på

 

gangforstyrrels

kuldegysninger,

 

administrationssted

 

er, asteni

perifere ødemer

 

et

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

Blodtryksfald,

 

 

 

 

vægttab, forhøjet

 

 

 

 

blodtryk, fald i

 

 

 

 

serumnatrium, nedsat

 

 

 

 

indhold af chlorid i

 

 

 

 

blodet, øget

 

 

 

 

osteocalcin, fald i

 

 

 

 

hæmatokritværdier,

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

hæmoglobinværdier

 

 

 

 

forhøjede amino-

 

 

 

 

transferaser

 

Traumer,

 

 

Lægemiddelstoksicit

 

forgiftninger og

 

 

et, fald, brandsår

 

behandlingskompli

 

 

 

 

kationer

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 % med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, svære hudreaktioner (fx Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede 35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper (6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter, bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor, ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré og udslæt var mindre almindelig hos børn end hos voksne. Hyponatriæmi blev kun rapporteret i den voksne population. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den pædiatriske population.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er observeret symptomer i centralnervesystemet såsom vertigo, usikker gang og hemiparese i forbindelse med en utilsigtet overdosis af eslicarbazepinacetat. Der findes intet specifikt antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder in vitro- elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret, hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig. Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier. Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og 1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret (carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg, 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator, carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og 75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 % konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88; 0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse (Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde, randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 % (1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8 %). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed (9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner (N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på 1.200 mg/dag. Måldosis var

30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %) sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i

placebogruppen viste respons (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel (p = 0,9017). Post-hoc- undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på 13,9 % var dog ikke statistisk signifikant

(p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6 år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat- og placebo-gruppen respons

(p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse post-hoc-undergruppeanalyser er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Biotilgængeligheden formodes at være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen. In vitro-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Det er blevet vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat, især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der observeredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold, knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Emballagetype og pakningsstørrelser

6.5

Aluminium/aluminium eller PVC/aluminium blisterkort i æsker med 30 eller 60 tabletter. HDPE-flasker med børnesikret lukning af polypropylen i æsker med 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99 E-mail: info@bial.com

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/007-011

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 800 mg tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 800 mg eslicarbazepinacetat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide, aflange tabletter med ’ESL 800’ præget på den ene side og delekærv på den anden side med en længde på 19 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som:

monoterapi til behandling af fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne med nyligt diagnosticeret epilepsi;

supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Voksne

Zebinix kan tages som monoterapi eller gives som tillægsbehandling til eksisterende antiepileptisk behandling. Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til

1.200 mg en gang dagligt. Nogle patienter i monoterapiregime kan have gavn af en dosis på 1.600 mg en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket. På grund af yderst begrænsede data om 1.600 mg som monoterapi til ældre, kan denne dosis ikke anbefales til denne population.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CLCR) som følger:

-CLCR >60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

-CLCR 30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller 400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på

400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte patients respons.

-CLCR <30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga. utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

Da der ikke findes tilgængelige data for komparativ biotilgængelighed for tabletten og suspensionsformuleringen, bør skift af patienter fra den ene formulering til den anden ske med forsigtighed.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin, oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed

og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget anfaldshyppighed.

Hudreaktioner

Udslæt forekom som bivirkning hos 1,2 % af den samlede population, der blev behandlet med Zebinix, i kliniske studier med epilepsipatienter. Hvis der opstår symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat seponeres.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens- Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat. Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen. Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper. HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner (for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen, bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,5 % af de patienter, der fik Zebinix. Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium

undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium måles, hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR- forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2). Zebinix bør ikke anvendes til patienter med CLCR <30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved omdannelse til glukuronid. I in vitro-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser. In vivo udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de anvendes sammen med eslicarbazepinacetat. In vivo kan eslicarbazepin inducere metabolismen af lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix. Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion (eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 % og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt, hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R- warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier (supplerende behandling og monoterapi) blev 2.434 patienter med fokale epileptiske anfald behandlet med eslicarbazepinacetat (1.983 voksne patienter og 451 pædiatriske patienter) og 51 % af disse patienter oplevede bivirkninger.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige bivirkninger. De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret i placebokontrollerede studier med tillægsbehandling med voksne epilepsipatienter og i et aktivt kontrolleret monoterapistudie, der sammenlignede eslicarbazepinacetat med carbamazepin-depotformulering, var svimmelhed, døsighed, hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev rapporteret hos <3 % af forsøgspersonerne i en given behandlingsgruppe.

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er forbundet med eslicarbazepinacetat og observeret i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring, er anført i nedenstående tabel.

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10, almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og observeret i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

 

almindelige

 

 

 

Blod og

 

 

Anæmi

Trombocytopeni,

lymfesystem

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Overfølsomhed

 

Det endokrine

 

 

Hypothyroidisme

 

system

 

 

 

 

Metabolisme og

 

Hyponatriæmi,

Forstyrrelser i

 

ernæring

 

nedsat appetit

elektrolytbalancen,

 

 

 

 

dehydrering,

 

 

 

 

hypokloræmi

 

Psykiske

 

Insomni

Psykose, apati,

 

forstyrrelser

 

 

depression,

 

 

 

 

nervøsitet, agitation,

 

 

 

 

irritabilitet, nedsat

 

 

 

 

opmærksomhed/hype

 

 

 

 

raktivitet, konfusion,

 

 

 

 

stemningslabilitet,

 

 

 

 

grådlabilitet,

 

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

 

retardering, angst

 

Nervesystemet

Svimmelhed,

Hovedpine,

Koordina-

 

 

døsighed

opmærksomhe

tionsbesvær, svækket

 

 

 

dsforstyrrelser,

hukommelse, amnesi,

 

 

 

tremor, ataksi,

hypersomni,

 

 

 

balanceforstyrr

sedation, afasi,

 

 

 

elser

dysæstesi, dystoni,

 

 

 

 

apati,

 

 

 

 

lugtforstyrrelser,

 

 

 

 

cerebralt syndrom,

 

 

 

 

kramper, perifer

 

 

 

 

neuropati,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

taleforstyrrelser,

 

 

 

 

dysartri, brændende

 

 

 

 

fornemmelse,

 

 

 

 

paræstesi, migræne

 

Øjne

 

Diplopi,

Nedsat syn,

 

 

 

uskarpt syn

oscillopsi,

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

binokulært syn,

 

 

 

 

okulær hyperæmi

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

Hypoacusis, tinnitus

 

 

 

 

 

 

Hjerte

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

bradykardi

 

Vaskulære

 

 

Hypertension

 

sygdomme

 

 

(inklusive

 

 

 

 

hypertensiv krise),

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

ortostatisk

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

flushing, kolde

 

 

 

 

ekstremiteter

 

Luftveje, thorax og

 

 

Epistaxis, smerter i

 

mediastinum

 

 

brystet

 

Mave-tarm-

 

Kvalme,

Obstipation,

Pankreatitis

kanalen

 

opkastning,

dyspepsi, gastritis,

 

 

 

diarré

abdominalsmerter,

 

 

 

 

mundtørhed,

 

 

 

 

abdominalgener,

 

 

 

 

oppustethed,

 

 

 

 

gingivitis, melæna,

 

 

 

 

tandpine

 

Lever og galdeveje

 

 

Leversygdom

 

Hud og subkutane

 

Udslæt

Alopeci, tør hud,

Lægemiddelreakti

væv

 

 

hyperhidrose,

on med eosinofili

 

 

 

erytem, hudlidelser,

og systemiske

 

 

 

pruritus, allergisk

symptomer

 

 

 

dermatitis

(DRESS)

Knogler, led,

 

 

Myalgi, forstyrrelse i

 

muskler og

 

 

knoglemetabolismen,

 

bindevæv

 

 

muskelsvaghed,

 

 

 

 

ekstremitetssmerter

 

Nyrer og urinveje

 

 

Urinvejsinfektion

 

Almene symptomer

 

Træthed,

Utilpashed,

 

og reaktioner på

 

gangforstyrrels

kuldegysninger,

 

administrationssted

 

er, asteni

perifere ødemer

 

et

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

Blodtryksfald,

 

 

 

 

vægttab, forhøjet

 

 

 

 

blodtryk, fald i

 

 

 

 

serumnatrium, nedsat

 

 

 

 

indhold af chlorid i

 

 

 

 

blodet, øget

 

 

 

 

osteocalcin, fald i

 

 

 

 

hæmatokritværdier,

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

hæmoglobinværdier,

 

 

 

 

forhøjede amino-

 

 

 

 

transferaser

 

Traumer,

 

 

Lægemiddelstoksicit

 

forgiftninger og

 

 

et, fald, brandsår

 

behandlingskompli

 

 

 

 

kationer

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 % med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske

reaktioner, svære hudreaktioner (fx Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede 35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper (6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter, bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor, ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré og udslæt var mindre almindelig hos børn end hos voksne. Hyponatriæmi blev kun rapporteret i den voksne population. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den pædiatriske population.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er observeret symptomer i centralnervesystemet såsom vertigo, usikker gang og hemiparese i forbindelse med en utilsigtet overdosis af eslicarbazepinacetat. Der findes intet specifikt antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder in vitro- elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de

spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret, hvorved fortsat repetitiv neuronal affyring umuliggøres.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning

Voksen population

Eslicarbazepinacetats virkning som supplerende behandling er påvist i fire dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig. Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier. Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og 1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Eslicarbazepinacetats virkning som monoterapi er påvist i et dobbeltblindt, aktivt kontrolleret (carbamazepin-depotformulering) studie med 815 randomiserede voksne patienter med nyligt diagnosticerede fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 800 mg, 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Dosis af den aktive komparator, carbamazepin-depotformulering, var 200 mg, 400 mg og 600 mg to gange dagligt. Alle forsøgspersoner blev randomiseret til laveste dosisniveau, og dosis blev kun øget til næste dosisniveau, hvis forsøgspersonen fik et anfald. Ud af de 815 randomiserede patienter blev 401 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat en gang dagligt [271 patienter (67,6 %) forblev på en dosis på 800 mg, 70 patienter (17,5 %) forblev på en dosis på 1.200 mg, og 60 patienter (15,0 %) blev behandlet med 1.600 mg]. I den primære effektanalyse, hvor patienter, der forlod studiet, blev betragtet som ikke-respondenter, blev 71,1 % af forsøgspersonerne i eslicarbazepinacetat-gruppen og 75,6% af forsøgspersonerne i gruppen med carbamazepin-depotformulering klassificeret som anfaldsfri i løbet af den 26 ugers lange evalueringsperiode (gennemsnitlig risikoforskel -4,28 %, 95 % konfidensinterval: [-10,30; 1,74]). Behandlingseffekten, som blev observeret i den 26 ugers lange evalueringsperiode, blev opretholdt i 1 behandlingsår, idet 64,7 % af forsøgspersonerne, der fik eslicarbazepinacetat, og 70,3 % af forsøgspersonerne, der fik carbamazepin-depotformulering, blev klassificeret som anfaldsfri (gennemsnitlig risikoforskel -5,46 %, 95 % konfidensinterval: [-11,88; 0,97]). I analysen af behandlingssvigt (risiko for krampeanfald) baseret på tid-til-hændelse-analyse (Kaplan-Meier-analyse og Cox-regressionsanalyse) var Kaplan-Meier-estimatet af risiko for krampeanfald 0,06 med carbamazepin og 0,12 med eslicarbazepinacetat i slutningen af

evalueringsperioden, og i slutningen af år 1 var risikoen steget til 0,11 med carbamazepin og 0,19 med eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Ved år 1 var sandsynligheden for, at forsøgspersonerne afbrød behandlingen på grund af enten bivirkninger eller manglende virkning, 0,26 for eslicarbazepinacetat og 0,21 for carbamazepin-depotformulering.

Eslicarbazepinacetats virkning ved konvertering til monoterapi er blevet undersøgt i 2 dobbeltblinde, randomiserede, kontrollerede studier med 365 voksne patienter med fokale epileptiske anfald. Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 1.200 mg og 1.600 mg en gang dagligt. Frekvensen for anfaldsfrihed i den 10 uger lange periode med monoterapi var henholdsvis 7,6 % (1.600 mg) og 8,3 % (1.200 mg) i det ene studie og 10,0 % (1.600 mg) og 7,4 % (1.200 mg) i det andet studie.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8 %). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed (9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om anvendelse til ældre).

Der foreligger kun begrænsede data for monoterapi hos den ældre population. Kun få forsøgspersoner (N=27) over 65 år blev behandlet med eslicarbazepinacetat i monoterapistudiet.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på 1.200 mg/dag. Måldosis var

30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %) sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i

placebogruppen viste respons (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra placebo (-8,6 % versus baseline), men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel (p = 0,9017). Post-hoc- undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på 13,9 % var dog ikke statistisk signifikant

(p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6 år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat- og placebo-gruppen respons

(p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse post-hoc-undergruppeanalyser er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Biotilgængeligheden formodes at være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen. In vitro-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion

påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Det er blevet vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat, især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der observeredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold, knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Povidon K 29/32

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

5 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium eller PVC/aluminium blisterkort i æsker med 20, 30, 60 eller 90 tabletter. HDPE-flasker med børnesikret lukning af polypropylen i æsker med 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99 E-mail: info@bial.com

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/012-020

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Zebinix 50 mg/ml oral suspension

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml oral suspension indeholder 50 mg eslicarbazepinacetat.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver ml oral suspension indeholder 2,0 mg methylparahydroxybenzoat (E218) og ca. 0,00001 mg sulfitter.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Oral suspension.

Off-white til hvid suspension.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Zebinix er indiceret som supplerende antiepileptisk behandling til voksne, unge og børn over 6 år med fokale epileptiske anfald med eller uden sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administration

Dosering

Voksne

Den anbefalede initialdosis er 400 mg en gang dagligt, og den bør øges til 800 mg en gang dagligt efter en eller to uger. Afhængig af den enkelte patients respons kan dosis øges til 1.200 mg en gang dagligt (se pkt. 5.1).

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter, så længe nyrefunktionen ikke er påvirket.

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter, voksne og børn over 6 år, med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (CLCR) som følger:

-CLCR >60 ml/min: Dosisjustering ikke nødvendig.

-CLCR 30-60 ml/min: Initialdosis på 200 mg (eller 5 mg/kg hos børn over 6 år) én gang dagligt eller 400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år) hver anden dag i to uger efterfulgt af en daglig dosis på 400 mg (eller 10 mg/kg hos børn over 6 år). Denne dosis kan dog øges afhængigt af den enkelte patients respons.

-CLCR <30 ml/min: Brug af Zebinix til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion frarådes pga. utilstrækkelig dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2), og brug af lægemidlet til denne patientpopulation frarådes.

Pædiatrisk population

Børn over 6 år

Den anbefalede initialdosis er 10 mg/kg/dag én gang dagligt. Dosis bør øges med stigninger hver eller hver anden uge på 10 mg/kg/dag op til 30 mg/kg/dag baseret på individuel respons. Den maksimale dosis er 1.200 mg én gang dagligt (se pkt. 5.1).

Børn med en kropsvægt på ≥ 60 kg

Børn med en kropsvægt på 60 kg eller mere skal have samme dosis som til voksne.

Eslicarbazepinacetats sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt. Aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives någen anbefaling med hensyn til en dosering.

Administration

Til indtagelse gennem munden.

Zebinix kan tages alene eller i forbindelse med et måltid.

Skift mellem præparater

Da der ikke findes tilgængelige data for komparativ biotilgængelighed for tabletten og suspensionsformuleringen, bør skift af patienter fra den ene formulering til den anden ske med forsigtighed.

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for eslicarbazepinacetat, andre carboxamidderivater (fx carbamazepin, oxcarbazepin) eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anden eller 3. grads atrioventrikulært blok (AV-blok).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker

Der er indberettet selvmordstanker og -adfærd hos patienter i behandling med antiepileptika på en række forskellige indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede studier med antiepileptika har også vist en svagt øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko kendes ikke, og de forhåndenværende data udelukker ikke en mulig øget risiko i forbindelse med eslicarbazepinacetat. Patienten skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienten (og patientens omsorgspersoner) bør rådgives om at søge lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og -adfærd.

Nervesystemet

Eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med visse bivirkninger i centralnervesystemet, fx svimmelhed og døsighed, som kan øge forekomsten af tilskadekomst.

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Hvis Zebinix skal seponeres, anbefales det at gøre det gradvist for at mindske risikoen for øget anfaldshyppighed.

Der er ingen erfaring med seponering af andre antiepileptika, som gives samtidig med behandlingen med Zebinix (dvs. skift til monoterapi).

Hudreaktioner

Der forekom udslæt som en bivirkning hos 1,1 % af den samlede population, der blev behandlet med Zebinix, i placebokontrollerede studier med tillægsbehandling til epilepsipatienter. Hvis der opstår symptomer på overfølsomhed, skal eslicarbazepinacetat seponeres.

HLA-B*1502-allel – personer af hankinesisk, thailandsk og anden asiatisk oprindelse

Forekomst af HLA-B*1502 hos personer af hankinesisk eller thailandsk oprindelse er vist at være stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige hudreaktioner, der er kendt som Stevens- Johnsons syndrom (SJS), når disse personer behandles med carbamazepin. Den kemiske struktur af eslicarbazepinacetat ligner carbamazepins, og det er muligt, at patienter, der er positive for HLA-B*1502, også kan være i risiko for at udvikle SJS efter behandling med eslicarbazepinacetat. Omkring 10 % af personer af hankinesisk og thailandsk oprindelse er bærere af HLA-B*1502-allelen. Hvis det er muligt, bør disse personer screenes for allelen, før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede aktive stoffer påbegyndes. Hvis patienter af disse etniske oprindelser testes positive for HLA-B*1502-allelen, bør anvendelse af eslicarbazepinacetat kun overvejes, hvis fordelene forventes at opveje risikoen.

På grund af hyppigheden af HLA-B*1502-allelen i andre asiatiske befolkningsgrupper (fx over 15 % i Filippinerne og Malaysia) bør gen test for tilstedeværelsen af denne allel overvejes hos risiko populationer.

HLA-A*3101-allel – personer af europæisk og japansk oprindelse

Nogle data tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepin-inducerede kutane bivirkninger, herunder Stevens-Johnsons Syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), lægemiddel-associeret udslæt med eosinofili (DRESS), eller de mindre alvorlige akut generaliseret eksantematøs pustulose (AGEP) og makulopapulært udslæt hos individer af europæisk og japansk oprindelse.

Hyppigheden af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper. HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i den europæiske befolkning og på omkring 10 % i den japanske befolkning.

Tilstedeværelse af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepin-inducerede hudreaktioner (for det meste mindre alvorlige) fra 5 % i den samlede befolkning til 26 % blandt personer af europæisk oprindelse, hvorimod dens fravær reducerer risikoen fra 5 % til 3,8 %.

Der er utilstrækkelige data til at understøtte en anbefaling af HLA-A*3101-screening før behandling med carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler.

Hvis patienter af europæisk eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allellen, bør anvendelse af carbamazepin eller kemisk beslægtede lægemidler kun overvejes, hvis fordelene forventes at overstige risikoen.

Hyponatriæmi

Hyponatriæmi er indberettet som en bivirkning hos 1,2 % af de patienter, der fik Zebinix. Hyponatriæmi er asymptomatisk i det fleste tilfælde, men det kan dog være ledsaget af kliniske symptomer så som tiltagende anfald, konfusion, bevidsthedssvækkelse. Hyppigheden af hyponatriæmi steg med stigende doser eslicarbazepinacetat. Hos patienter med eksisterende nyresygdom, der medførte hyponatriæmi, eller patienter i samtidig behandling med lægemidler, der i sig selv kan føre til hyponatriæmi (fx diuretika, desmopressin, carbamazepin), bør serumkoncentrationen af natrium undersøges før og under behandling med eslicarbazepinacetat. Endvidere bør serumnatrium bestemmes, hvis der opstår kliniske tegn på hyponatriæmi. Ud over dette bør natriumniveauet kontrolleres ved rutinemæssige laboratorieundersøgelser. I tilfælde af klinisk relevant hyponatriæmi skal eslicarbazepinacetat seponeres.

PR-interval

Der er observeret forlænget PR-interval i kliniske studier med eslicarbazepinacetat. Der bør udvises forsigtighed hos patienter med medicinske tilstande (fx lavt thyroxinniveau, kardiale ledningsforstyrrelser), eller ved samtidig brug af lægemidler, der normalt forbindes med PR- forlængelse.

Nedsat nyrefunktion

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, og dosis skal justeres i henhold til kreatininclearance (se pkt. 4.2). Zebinix bør ikke anvendes til patienter med CLCR <30 ml/min pga. manglende dokumentation.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data fra patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, og der mangler kliniske data fra patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Derfor bør eslicarbazepinacetat anvendes med forsigtighed hos patienter, hvor leverfunktionen er nedsat i let til moderat grad, mens Zebinix ikke bør anvendes til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Zebinix oral suspension indeholder methylparahydroxybenzoat (E218) og sulfitter, der kan forårsage allergiske reaktioner (muligvis forsinket) og kan i sjældne tilfælde forårsage henholdsvis svære overfølsomhedsreaktioner og bronkospasme.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin, der hovedsageligt elimineres ved omdannelse til glukuronid. I in vitro-undersøgelser har eslicarbazepin vist sig som en svag induktor af CYP3A4 og UDP-glukuronyltransferaser. In vivo udviste eslicarbazepin en inducerende virkning på metabolismen af lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres via CYP3A4 (fx simvastatin). Derfor kan det være nødvendigt at øge dosis af lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, når de anvendes sammen med eslicarbazepinacetat. In vivo kan eslicarbazepin inducere metabolismen af lægemidler, der især udskilles ved konjugering via UDP-glukuronyltransferaser. Ved indledning eller seponering af behandling med Zebinix eller ændring af dosis kan det tage 2-3 uger atter at opnå enzymaktivitet. Der skal tages højde for denne forhaling, når Zebinix anvendes umiddelbart før eller i kombination med andre lægemidler, der kræver dosisjustering, når de gives sammen med Zebinix. Eslicarbazepin virker hæmmende på CYP2C19. Der kan derfor opstå interaktion ved samtidig administration af høje doser eslicarbazepinacetat og lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2C19 (fx phenytoin).

Interaktion med andre antiepileptika

Carbamazepin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og carbamazepin 400 mg to gange dagligt et gennemsnitligt fald på 32 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, hvilket formentligt skyldtes induktion af glukuronidering. Der sås ingen ændringer i eksponeringen for carbamazepin eller dets metabolit carbamazepinepoxid. Afhængigt af den enkelte patients respons skal dosis af eslicarbazepinacetat muligvis øges, hvis det anvendes sammen med carbamazepin. Resultater fra studier med patienter viste, at samtidig behandling øger risikoen for følgende bivirkninger: Diplopi, koordinationsbesvær og svimmelhed. Det kan ikke udelukkes, at der er risiko for en øget forekomst af andre specifikke bivirkninger ved samtidig administration af carbamazepin og eslicarbazepinacetat.

Phenytoin

I et studie med raske forsøgspersoner medførte samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og phenytoin et gennemsnitligt fald på 31-33 % i eksponeringen for den aktive metabolit eslicarbazepin, der sandsynligvis skyldtes induktion af glukuronidering, og en gennemsnitlig stigning på 31-35 % i eksponeringen for phenytoin, sandsynligvis pga. hæmning af CYP2C19. Afhængigt af den enkelte patients respons kan det være nødvendigt at øge doseringen af eslicarbazepinacetat og nedsætte doseringen af phenytoin.

Lamotrigin

Metabolismen for både eslicarbazepin og lamotrigin finder især sted ved glukuronidering, hvorfor interaktion kunne forventes. Et studie med administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til raske forsøgspersoner viste en mindre gennemsnitlig farmakokinetisk interaktion (eksponering for lamotrigin faldt med 15 %) mellem eslicarbazepinacetat og lamotrigin, og dosisjustering er derfor ikke nødvendig. På grund af interindividuel variation kan virkningen være klinisk relevant hos nogle individer.

Topiramat

I et studie med samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og topiramat til raske forsøgspersoner sås ingen signifikant ændring i eksponeringen for eslicarbazepin, mens der sås et 18 % fald i eksponeringen for topiramat, sandsynligvis pga. nedsat biotilgængelighed af topiramat. Dosisjustering er ikke nødvendig.

Valproat og levetiracetam

En populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studier med voksne epilepsipatienter indikerede, at samtidig administration af valproat eller levetiracetam ikke påvirkede eksponeringen for eslicarbazepin, men dette er ikke verificeret i konventionelle interaktionsundersøgelser.

Oxcarbazepin

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke sammen med oxcarbazepin, da dette kan forårsage overeksponering for de aktive metabolitter.

Andre lægemidler

Orale kontraceptiva

Administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt til kvindelige forsøgspersoner, som brugte et oralt kontraceptivum af kombinationstypen, viste et gennemsnitligt fald på henholdsvis 37 % og 42 % i systemisk eksponering for levonorgestrel og ethinylestradiol, sandsynligvis pga. induktion af CYP3A4. Kvinder i den fertile alder skal derfor benytte tilstrækkelig kontraception under behandling med Zebinix og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling (se pkt. 4.6).

Simvastatin

I et studie med raske forsøgspersoner sås en gennemsnitlig fald på 50 % i den systemiske eksponering for simvastatin, når det blev anvendt sammen med eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt, hvilket sandsynligvis skyldtes induktion af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at øge dosis af simvastatin, når det anvendes samtidig med eslicarbazepinacetat.

Rosuvastatin

Der var et gennemsnitligt fald på 36-39 % i systemisk eksponering hos raske forsøgspersoner ved indgivelse samtidig med eslicarbazepinacetat 1.200 mg én gang dagligt. Mekanismen bag denne reduktion kendes ikke, men kan skyldes interferens fra transporteraktivitet for rosuvastatin alene eller i kombination med induktion af dets metabolisme. Da forholdet mellem eksponering og lægemiddelaktivitet er uklart, anbefales det at monitorere behandlingsresponset (fx kolesteroltal).

Warfarin

Samtidig administration af eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt og warfarin viste et lille

(23 %), men statistisk signifikant fald i eksponeringen for S-warfarin. Der sås ingen virkning på R- warfarins farmakokinetik eller på koagulationen. På grund af interindividuel variation i interaktionen skal INR dog monitoreres i de første uger efter indledning eller afslutning af samtidig behandling med warfarin og eslicarbazepinacetat.

Digoxin

I et studie med raske forsøgspersoner havde eslicarbazepinacetat 1.200 mg en gang dagligt ingen effekt på digoxins farmakokinetik, hvilket tyder på, at eslicarbazepinacetat ikke har nogen effekt på transportproteinet P-glykoprotein.

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da eslicarbazepinacetat er strukturelt beslægtet med tricykliske antidepressiva, er interaktion mellem eslicarbazepinacetat og MAO-hæmmere teoretisk mulig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amning

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

Det er påvist, at hos børn af kvindelige epileptikere fordobles eller tredobles prævalensen af misdannelser i forhold til forekomsten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. De hyppigst rapporterede misdannelser er hareskår, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter. Behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end monoterapi, og derfor skal der vælges monoterapi, når det er muligt. Fertile kvinder og kvinder med sandsynlighed for at blive gravide bør konsultere en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør revurderes, hvis en kvinde planlægger at blive gravid. Brat seponering af antiepileptika må ikke finde sted, da det kan føre til anfaldsrecidiv, hvilket kunne have alvorlige konsekvenser for både mor og barn.

Fertile kvinder/kontraception

Interaktion ved samtidig behandling med eslicarbazepinacetat og orale kontraceptionsmidler nedsætter den kontraceptionelle sikkerhed. Derfor bør anden sikker kontraception anvendes under behandling med eslicarbazepinacetat og frem til afslutningen på den aktuelle menstruationscyklus efter endt behandling.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af eslicarbazepinacetat til gravide kvinder. Reproduktionstoksicitet er set i dyrestudie (se Fertilitet). Hvis en kvinde i behandling med eslicarbazepinacetat bliver gravid eller planlægger graviditet, skal brug af Zebinix atter overvejes grundigt. Den mindste effektive dosis bør gives, og om muligt bør der vælges monoterapi - i hvert fald i de første tre måneder af graviditeten. Patienten bør rådgives om den øgede risiko for misdannelser og få tilbudt antenatal screening.

Monitorering og profylakse

Antiepileptiske lægemidler kan medvirke til folinsyremangel, som kan være en medvirkende årsag til fosterskader. Det anbefales at give folinsyretilskud før og under graviditet. Effekten af dette tilskud er ikke dokumenteret, og gravide kvinder kan derfor få tilbudt en særlig antenatal udredning, også selv om de får tilskud af folinsyre.

Nyfødte

Der er indberettet blødningsforstyrrelser, der skyldes antiepileptika, hos nyfødte. Til forebyggelse af dette bør der for en sikkerheds skyld gives K1-vitamin til kvinder i de sidste uger af graviditeten og til nyfødte.

Amning

Det er ukendt, om eslicarbazepinacetat/metabolitter udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at eslicarbazepin udskilles i moderdyrets mælk. Da det ikke kan udelukkes, at der foreligger en risiko for brystbarnet, bør amningen ophøre under behandling med eslicarbazepinacetat.

Fertilitet

Der er ingen data om virkningen af eslicarbazepinacetat på human fertilitet. Dyretudier har vist nedsat fertilitet efter behandling med eslicarbazepinacetat (se pkt. 5.3).

4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Zebinix påvirker i mindre til moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Nogle patienter kan opleve svimmelhed, døsighed eller synsforstyrrelser, særligt ved indledning af behandlingen. Patienterne skal derfor orienteres om, at deres fysiske og/eller mentale evne til at betjene maskiner eller færdes i trafikken kan være svækket, og at det bør undgås, indtil det er fastslået, at deres evne til at udføre disse aktiviteter ikke er påvirket.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I placebokontrollerede studier omfattende 1.842 voksne og 427 pædiatriske patienter med fokale epileptiske anfald (1.520 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 749 behandlet med placebo) forekom der bivirkninger hos 48,9 % af de patienter, der fik eslicarbazepinacetat, og hos 26 % af de patienter, der fik placebo.

Bivirkningernes styrke var sædvanligvis let til moderat, og de forekom hovedsagelig i løbet af de første ugers behandling med eslicarbazepinacetat.

De risici, der er blevet identificeret for Zebinix er hovedsagelig klassebaserede, dosisafhængige bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, der blev indberettet i kliniske studier med voksne epilepsipatienter, i både placebo- og eslicarbazepinacetat-gruppen, var svimmelhed, somnolens, hovedpine og kvalme. Størsteparten af bivirkningerne blev indberettet hos <3 % af forsøgspersonerne i en given behandlingsgruppe.

Tabel over bivirkninger

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkningerne: meget almindelige ≥1/10, almindelige ≥1/100 til <1/10, ikke almindelige ≥1/1.000 til <1/100 og ikke kendte (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe vises bivirkningerne med faldende alvorlighed.

Tabel 1: Bivirkninger, der er forbundet med Zebinix og opnået fra tillægsbehandling i kliniske studier og ved overvågning efter markedsføring

Systemorganklasse

Meget

Almindelige

Ikke almindelige

Ikke kendt

 

almindelige

 

 

 

Blod og

 

 

Anæmi

Trombocyto

lymfesystem

 

 

 

peni,

 

 

 

 

leukopeni

Immunsystemet

 

 

Overfølsomhed

 

Det endokrine

 

 

Hypothyroidisme

 

system

 

 

 

 

Metabolisme og

 

Hyponatriæmi,

Forstyrrelser i

 

ernæring

 

nedsat appetit

elektrolytbalancen,

 

 

 

 

dehydrering,

 

 

 

 

hypokloræmi

 

Psykiske

 

Insomni

Psykose, apati,

 

forstyrrelser

 

 

depression,

 

 

 

 

nervøsitet,

 

 

 

 

agitation,

 

 

 

 

irritabilitet, nedsat

 

 

 

 

opmærksomhed/hy

 

 

 

 

peraktivitet,

 

 

 

 

konfusion,

 

 

 

 

stemningslabilitet,

 

 

 

 

grådlabilitet,

 

 

 

 

psykomotorisk

 

 

 

 

retardering

 

Nervesystemet

Svimmelhed,

Hovedpine,

Koordina-

 

 

døsighed

opmærksomhedsfor

tionsbesvær,

 

 

 

styrrelser, tremor,

svækket

 

 

 

ataksi,

hukommelse,

 

 

 

balanceforstyrrelser

amnesi,

 

 

 

 

hypersomni,

 

 

 

 

sedation, afasi,

 

 

 

 

dysæstesi, dystoni,

 

 

 

 

apati,lugtforstyrrels

 

 

 

 

er, cerebralt

 

 

 

 

syndrom, kramper,

 

 

 

 

perifer neuropati,

 

 

 

 

nystagmus,

 

 

 

 

taleforstyrrelser,

 

 

 

 

dysartri, brændende

 

 

 

 

fornemmelse,

 

 

 

 

paræstesi, migræne

 

Øjne

 

Diplopi, uskarpt

Nedsat syn,

 

 

 

syn

oscillopsi,

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

binokulært syn,

 

 

 

 

okulær hyperæmi

 

Øre og labyrint

 

Vertigo

Hypoacusis,

 

 

 

 

tinnitus

 

Hjerte

 

 

Palpitationer,

 

 

 

 

bradykardi

 

Vaskulære

 

 

Hypertension

 

sygdomme

 

 

(inklusive

 

 

 

 

hypertensiv krise),

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

ortostatisk

 

 

 

 

hypotension,

 

 

 

 

flushing, kolde

 

 

 

 

ekstremiteter

 

Luftveje, thorax og

 

 

Epistaxis, smerter i

 

mediastinum

 

 

brystet

 

Mave-tarm-

 

Kvalme,

Obstipation,

Pankreatitis

kanalen

 

opkastning, diarré

dyspepsi, gastritis,

 

 

 

 

abdominalsmerter,

 

 

 

 

mundtørhed,

 

 

 

 

abdominalgener,

 

 

 

 

oppustethed,

 

 

 

 

gingivitis, melæna,

 

 

 

 

tandpine

 

Lever og galdeveje

 

 

Leversygdom

 

Hud og subkutane

 

Udslæt

Alopeci, tør hud,

Lægemidde

væv

 

 

hyperhidrose,

lreaktion

 

 

 

erytem, hudlidelser,

med

 

 

 

pruritus, allergisk

eosinofili

 

 

 

dermatitis

og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Knogler, led,

 

 

Myalgi, forstyrrelse

 

muskler og

 

 

i

 

bindevæv

 

 

knoglemetabolisme

 

 

 

 

n, muskelsvaghed,

 

 

 

 

ekstremitetssmerter

 

Nyrer og urinveje

 

 

Urinvejsinfektion

 

Almene symptomer

 

Træthed,

Utilpashed,

 

og reaktioner på

 

gangforstyrrelser,

kuldegysninger,

 

administrationssted

 

asteni

perifere ødemer

 

et

 

 

 

 

Undersøgelser

 

 

Blodtryksfald,

 

 

 

 

vægttab, forhøjet

 

 

 

 

blodtryk, fald i

 

 

 

 

serumnatrium,

 

 

 

 

nedsat indhold af

 

 

 

 

chlorid i blodet,

 

 

 

 

øget osteocalcin,

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

hæmatokritværdier,

 

 

 

 

fald i

 

 

 

 

hæmoglobinværdie

 

 

 

 

r, forhøjede amino-

 

 

 

 

transferaser

 

Traumer,

 

 

Lægemiddelstoksic

 

forgiftninger og

 

 

itet, fald, brandsår

 

behandlingskompli

 

 

 

 

kationer

 

 

 

 

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

 

 

 

Øjne og nervesystemet

Hos patienter i samtidig behandling med carbamazepin og eslicarbazepinacetat i placebokontrollerede studier blev følgende bivirkninger observeret: diplopi (11,4 % af forsøgspersoner med samtidig carbamazepin, 2,4 % af forsøgspersoner uden samtidig carbamazepin), abnorm koordination (6,7 % med samtidig carbamazepin, 2,7 % uden samtidig carbamazepin) og svimmelhed (30,0 % med samtidig carbamazepin, 11,5 % uden samtidig carbamazepin), se pkt. 4.5.

PR-interval

Brug af eslicarbazepinacetat er sat i forbindelse med et forlænget PR-interval. Der kan opstå bivirkninger, som forbindes med forlængelse af PR-intervallet (fx AV-blok, synkope, bradykardi).

Klasserelaterede bivirkninger

Der blev ikke observeret sjældne bivirkninger så som knoglemarvsdepression, anafylaktiske reaktioner, svære hudreaktioner (fx Stevens-Johnsons syndrom), systemisk lupus erythematosus eller alvorlig arytmi under placebo-kontrollerede studier som led i epilepsiprogrammet med eslicarbazepinacetat. De er dog indberettet for oxcarbazepin, og det kan derfor ikke udelukkes, at de kan forekomme efter behandling med eslicarbazepinacetat.

Der har været rapporter om nedsat knoglemineraltæthed, osteopeni, osteoporose og frakturer hos patienter i langvarig behandling med de strukturelt relaterede antiepileptika carbamazepin og oxcarbazepin. Den mekanisme, der påvirker knoglemetabolismen, er ikke identificeret.

Pædiatrisk population

I placebokontrollerede studier, der inkluderede patienter i alderen fra 2 til 18 år med fokale epileptiske anfald (238 patienter behandlet med eslicarbazepinacetat og 189 med placebo), oplevede 35,7 % af patienterne behandlet med eslicarbazepinacetat og 19 % af patienterne behandlet med placebo bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger i gruppen behandlet med eslicarbazepinacetat var diplopi (5,0 %), døsighed (8,0 %) og opkastning (4,6 %).

Bivirkningsprofilen for eslicarbazepinacetat er generelt ens på tværs af aldersgrupper. I aldersgruppen fra 6 til 11 år var de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret hos mere end to patienter behandlet med eslicarbazepinacetat, diplopi (9,5 %) døsighed (7,4 %), svimmelhed (6,3 %), kramper (6,3 %) og kvalme (3,2 %). I aldersgruppen fra 12 til 18 år var det døsighed (7,4 %), opkastning

(4,2 %), diplopi (3,2 %) og træthed (3,2 %). Zebinix’s sikkerhed hos børn i alderen 6 år og derunder er endnu ikke klarlagt.

Sikkerhedsprofilen for eslicarbazepinacetat var generelt ens mellem voksne og pædiatriske patienter, bortset fra agitation (almindelig, 1,3 %) og abdominalsmerter (almindelig, 2,1 %), der var mere almindelig hos børn end hos voksne. Svimmelhed, døsighed, vertigo, asteni, gangforstyrrelse, tremor, ataksi, balanceforstyrrelse, uskarpt syn, diarré og udslæt var mindre almindelig hos børn end hos voksne. Hyponatriæmi blev kun rapporteret i den voksne population. Allergisk dermatitis (ikke almindelig, 0,8 %) blev kun rapporteret i den pædiatriske population.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9 Overdosering

Der er observeret symptomer i centralnervesystemet såsom vertigo, usikker gang og hemiparese i forbindelse med en utilsigtet overdosis af eslicarbazepinacetat. Der findes intet specifikt antidot. Symptomatisk og understøttende behandling gives efter behov. Eslicarbazepinacetats metabolitter kan om nødvendigt fjernes effektivt med hæmodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, carboxamidderivater. ATC-kode: N03AF04

Virkningsmekanisme

Eslicarbazepinacetats nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke. Imidlertid tyder in vitro- elektrofysiologiske studier på, at både eslicarbazepinacetat og dets metabolitter stabiliserer de spændingsafhængige natriumkanalers inaktive tilstand og forhindrer dem i at blive reaktiveret med fortsat repetitiv neuronal fyring til følge.

Farmakodynamisk virkning

Eslicarbazepinacetat og dets aktive metabolitter forebyggede forekomsten af anfald i ikke-kliniske prædiktive modeller af krampestillende virkning hos mennesker. Hos mennesker udøves eslicarbazepinacetats farmakologiske aktivitet primært gennem den aktive metabolit eslicarbazepin.

Klinisk virkning og sikkerhed

Voksen population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat er påvist i fire dobbeltblinde, placebokontrollerede fase III-studier omfattende 1.703 randomiserede voksne patienter med fokal epilepsi, som var upåvirkelig af behandling med et til tre antiepileptika administreret samtidig. Oxcarbazepin og felbamat måtte ikke indgå i kombinationsbehandlingen i disse studier. Eslicarbazepinacetat blev undersøgt ved doser på 400 mg (kun i studierne -301 og -302), 800 mg og 1.200 mg en gang dagligt. Eslicarbazepinacetat 800 mg en gang dagligt og 1.200 mg en gang dagligt var signifikant mere effektive end placebo til at nedsætte hyppigheden af anfald over en 12-ugers vedligeholdelsesperiode. Procentdelen af forsøgspersoner med ≥ 50 % reduktion (1581 analyserede) i anfaldshyppighed i fase III-studierne var 19,3 % for placebo, 20,8 % for eslicarbazepinacetat 400 mg, 30,5 % for eslicarbazepinacetat 800 mg og 35,3 % for eslicarbazepinacetat 1.200 mg dagligt.

Ældre population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til ældre patienter med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét ikke-kontrolleret studie med en varighed på 26 uger hos 72 ældre patienter (≥ 65 år). Dataene viser, at forekomsten af bivirkninger i denne population (65,3 %) svarer til forekomsten i den generelle population, som er inkluderet i de dobbeltblinde epilepsistudier (66,8 %). De hyppigste individuelle bivirkninger var svimmelhed (12,5 % af forsøgspersonerne), døsighed (9,7 %), træthed, kramper og hyponatriæmi (8,3 % hver), nasofaryngitis (6,9 %) og infektion i de øvre luftveje (5,6 %). I alt 50 ud af de 72 forsøgspersoner, som indgik i studiet, gennemførte den 26 ugers behandlingsperiode, hvilket svarer til en retentionsrate på 69,4 % (se pkt. 4.2 for oplysninger om anvendelse til ældre).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af eslicarbazepinacetat som tillægsbehandling til børn med fokale epileptiske anfald blev evalueret i ét fase II-studie hos børn i alderen fra 6 til 16 år (N = 123) og ét fase III-studie hos børn i alderen fra 2 til 18 år (N = 304). Begge studier var dobbeltblinde og placebokontrollerede med en varighed på henholdsvis 8 uger (studie 208) og 12 uger (studie 305). Eslicarbazepinacetat blev testet ved doser på 20 og 30 mg/kg/dag op til et maksimum på 1.200 mg/dag. Måldosis var

30 mg/kg/dag i studie 208 og 20 mg/kg/dag i studie 305. Doserne kunne justeres på basis af tolerabilitet og behandlingsrespons.

I fase II-studiet var evaluering af virkning et sekundært formål. Mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens fra baseline til vedligeholdelsesperioden var signifikant (p < 0,001) højere med eslicarbazepinacetat (-34,8 %) sammenlignet med placebo (-13,8 %). 42 patienter (50,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med 10 patienter (25,0 %) i

placebogruppen viste respons (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en signifikant forskel (p = 0,009).

I fase III-studiet var mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens med eslicarbazepinacetat (-18,1 % versus baseline) forskellig fra placebo (-8,6 % versus baseline),

men ikke statistisk signifikant (p = 0,2490). 41 patienter (30,6 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen viste respons sammenlignet med 40 patienter (31,0 %) i placebogruppen (50 % reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens), hvilket resulterede i en ikke-signifikant forskel (p = 0,9017). Post-hoc- undergruppeanalyser for fase III-studiet blev udført i aldersstrata og over 6 år samt i forhold til dosis. Hos børn over 6 år viste 36 patienter (35,0 %) i eslicarbazepinacetat-gruppen respons sammenlignet med 29 patientet (30,2 %) i placebo-gruppen (p = 0,4759), og mindste kvadraters-gennemsnitlige reduktion i standardiseret anfaldsfrekvens var højere i eslicarbazepinacetat-gruppen sammenlignet med placebo (-24,4 % versus -10,5 %). Forskellen på 13,9 % var dog ikke statistisk signifikant

(p = 0,1040). I alt 39 % af patienterne i studie 305 blev titreret op til den maksimale mulige dosis (30 mg/kg/dag). Hvis man ser bort fra patienter i alderen 6 år og derunder viste 14 (48,3 %) og 11 (30,6 %) af disse patienter i henholdsvis eslicarbazepinacetat- og placebo-gruppen respons

(p = 0,1514). Selvom soliditeten af disse post-hoc-undergruppeanalyser er begrænset, tyder dataene på en alders- og dosisafhængig stigning i virkningsstørrelse.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Zebinix i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af epilepsi med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Eslicarbazepinacetat omdannes i udstrakt grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauet af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Biotilgængeligheden formodes at være høj, da mængden af metabolitter, der blev genfundet i urin, svarede til over 90 % af dosen af eslicarbazepinacetat.

Distribution

Eslicarbazepins binding til plasmaproteiner er relativt lav (<40 %) og uafhængig af koncentrationen. In vitro-studier har vist, at plasmaproteinbindingen ikke påvirkes i relevant omfang af tilstedeværelsen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid. Bindingen af warfarin, diazepam, digoxin, phenytoin og tolbutamid blev ikke påvirket i signifikant omfang af tilstedeværelsen af eslicarbazepin.

Biotransformation

Eslicarbazepinacetat omdannes hurtigt og i omfattende grad til den aktive hovedmetabolit eslicarbazepin ved hydrolytisk første-passagemetabolisme. Steady state-plasmakoncentration opnås efter 4 til 5 dages daglig indgift, svarende til en effektiv halveringstid på 20 til 24 timer. I studier med raske forsøgspersoner og voksne epilepsipatienter sås en halveringstid for eslicarbazepin på henholdsvis 10-20 timer og 13-20 timer. De mindre metabolitter, der ses i plasma, er R-licarbazepin og oxcarbazepin, som var aktive, samt glukuronsyrekonjugaterne af eslicarbazepinacetat eslicarbazepin, R-licarbazepin og oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat påvirker ikke sin egen metabolisme eller clearance.

Eslicarbazepin er en svag inducer af CYP3A4 og har hæmmende egenskaber over for CYP2C19 (som anført i pkt. 4.5).

I studier med eslicarbazepin i friske humane hepatocytter observeredes en svag induktion af glukuronidering, som skyldtes UGT1A1.

Elimination

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne i uændret form og som glukuronidkonjugater. I alt svarer eslicarbazepin og dets glukuronid til over 90 % af den samlede mængde metabolitter, der udskilles i urinen, ca. 2/3 i uændret form og 1/3 som glukuronidkonjugat.

Linearitet/non-linearitet

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er lineær og dosisafhængig i intervallet 400-1.200 mg hos både raske forsøgspersoner og patienter.

Ældre (over 65 år)

Eslicarbazepinacetats farmakokinetiske profil påvirkes ikke hos ældre patienter med kreatininclearance >60 ml/min (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Eslicarbazepinacetats metabolitter udskilles primært fra det systemiske kredsløb via nyrerne. Et studie med voksne patienter med let til svært nedsat nyrefunktion viste, at clearance afhænger af nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales under behandling med Zebinix hos patienter, voksne og børn over 6 år, med kreatininclearance <60 ml/min (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetat anbefales ikke til børn i alderen fra 2 til 6 år. I denne alder har elimineringsprocessens naturlige aktivitet endnu ikke nået modenhed.

Hæmodialyse fjerner eslicarbazepinacetats metabolitter fra plasma.

Nedsat leverfunktion

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik og metabolisme blev undersøgt hos raske forsøgspersoner og patienter med moderat nedsat leverfunktion efter gentagne orale doser. Moderat nedsat leverfunktion påvirkede ikke eslicarbazepinacetats farmakokinetik. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Eslicarbazepinacetats farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

Køn

Studier med raske forsøgspersoner og patienter viste, at eslicarbazepins farmakokinetik var uafhængig af køn.

Pædiatrisk population

Eslicarbazepinacetat omdannes tilsvarende som hos voksne i kraftig grad til eslicarbazepin. Plasmaniveauerne af eslicarbazepinacetat forbliver sædvanligvis under kvantificeringsgrænsen efter oral administration. Eslicarbazepin Cmax opnås 2 til 3 timer efter administration (tmax). Det er blevet vist, at kropsvægt har en indvirkning på distributionsvolumen og clearance. Endvidere kunne det ikke udelukkes, at alder spiller en rolle uafhængigt af vægt i forhold til clearance af eslicarbazepinacetat, især for den yngste aldersgruppe (2-6 år).

Børn i alderen 6 år og derunder

Populationsfarmakokinetikken viser, at det i undergruppen med børn i alderen fra 2 til 6 år er nødvendigt med doser på 27,5 mg/kg/dag og 40 mg/kg/dag for at opnå eksponeringer, der svarer til de terapeutiske doser på 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år.

Børn over 6 år

Populationsfarmakokinetikken viser, at der observeres sammenlignelig eksponering af eslicarbazepin mellem 20 og 30 mg/kg/dag hos børn over 6 år og voksne ved henholdsvis 800 og 1200 mg eslicarbazepinacetat en gang dagligt (se pkt. 4.2).

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

De bivirkninger, der blev observeret i dyrestudier, indtraf ved eksponeringsniveau, der var betydeligt lavere end det kliniske eksponeringsniveau for eslicarbazepin (den primære og farmakologisk aktive metabolit af eslicarbazepinacetat). Der er således ikke fastsat sikkerhedsmarginer ud fra sammenlignelig eksponering.

Der blev påvist nefrotoksicitet i undersøgelser af toksicitet efter gentagne doser hos rotter, mens det ikke forekom i undersøgelser hos mus eller hunde, og dette svarer til forværring af spontan kronisk progredierende nefropati hos denne dyreart.

Der sås hepatisk centrilobulær hypertrofi i toksicitetsundersøgelser efter gentagne doser hos mus og rotter og en øget incidens af levertumorer i karcinogenicitetsstudiet hos mus. Disse fund svarer til en induktion af hepatiske mikrosomale enzymer, mens denne virkning ikke sås hos patienter, der fik eslicarbazepinacetat.

Studier med unge dyr

I studier med gentagne doser til unge hunde var toksicitetsprofilen sammenlignelig med den, der observeredes for voksne dyr. I det 10 måneder lange studie observeredes fald i knoglemineralindhold, knogleareal og/eller knoglemineraldensitet i lumbale vertebrae og/eller femur hos højdosis-hundyr ved eksponeringsniveauer, der var lavere end de kliniske eksponeringsniveauer for eslicarbazepin hos børn.

Genotoksicitetsundersøgelser med eslicarbazepinacetat viser ingen særlig risiko for mennesker.

Der observeredes nedsat fertilitet hos hunrotter. De fald i implantationer og levende embryoer, der sås i musefertilitetsstudiet, kan også være tegn på indvirkning på hunlig fertilitet, corpora lutea-antallene blev dog ikke vurderet. Eslicarbazepinacetat var ikke teratogent hos rotten eller kaninen, men det inducerede knogleanormaliteter hos musen. Forsinkede ossifikationer, reducerede fostervægte, en stigning i mindre knogle- og viscera-anomalier blev observeredet ved maternale toksiske doser i embryotoksicitetsstudier med mus, rotter og kaniner. En forsinket kønsudvikling i F1-generationen blev observeret i peri/postnatale studier med mus og rotter.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Hjælpestoffer

Xanthangummi (E145)

Macrogol-100-stearat Methylparahydroxybenzoat (E218) Saccharinnatrium (E954)

Kunstigt smagsstof Tutti-Frutti (indeholder maltodextrin, propylenglycol, naturlig og kunstig smagstilsætning samt akaciegummi (E414)

Maskerende smagsstof (indeholder propylenglycol, vand og naturlig og kunstig smagstilsætning) Renset vand

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

3 år.

Efter første åbning: 2 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Gulbrune glasflasker med børnesikrede lukninger af HDPE, der indeholder 200 ml oral suspension, i æsker. Hver æske indeholder en 10 ml målesprøjte af polypropylen med 0,2 ml inddelinger og en flaskeadapter af copolymer til itrykning.

6.6 Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BIAL - Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tlf.: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 99 E-mail: info@bial.com

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/514/024

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. april 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. januar 2014

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjælp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptpligtig medicin oplistet