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Ablavar (Vasovist) (gadofosveset trisodium) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - V08CA

Updated on site: 05-Oct-2017

Name des ArzneimittelsAblavar (Vasovist)
ATC-CodeV08CA
Substanzgadofosveset trisodium
HerstellerTMC Pharma Services Ltd.
Arzneimittel nicht länger zugelassen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ablavar 0,25 mmol/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Ablavar Injektionslösung enthält 244 mg (0,25 mmol) Gadofosveset Trinatriumsalz äquivalent zu 227 mg Gadofosveset.

In jeder 10 ml-Durchstechflasche der Lösung sind insgesamt 2,44 g (2,50 mmol) Gadofosveset Trinatriumsalz enthalten äquivalent zu 2.27 g Gadofosveset.

In jeder 15 ml-Durchstechflasche der Lösung sind insgesamt 3,66 g (3,75 mmol) Gadofosveset Trinatriumsalz enthalten äquivalent zu 3.41 g Gadofosveset.

In jeder 20 ml-Durchstechflasche der Lösung sind insgesamt 4,88 g (5,00 mmol) Gadofo v t

Trinatriumsalz enthalten äquivalent zu 4.54 g Gadofosveset.

 

Dieses Arzneimittel enthält 6,3 mmol Natrium (oder 145 mg) pro Dosis.

Die Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

zugelassen

3.

DARREICHUNGSFORM

länger

 

Injektionslösung.

 

Klare, farblose bis schwach gelbliche Flüssigkeit.

 

4.

KLINISCHE ANGABEN

 

 

 

 

4.1 Anwendungsgebiete

 

 

nicht

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

 

Arzneimittel

 

Ablavar ist für die kontras mi

lv rstärkte Magnetresonanz-Angiographie (CE-MRA) zur

Visualisierung von Gefäßen m Abdominalbereich oder in den Extremitäten ausschließlich bei Erwachsenen mit ver uteter oder bekannter Gefäßerkrankung indiziert.

4.2 Posologi , Art und Dauer der Anwendung

Dieses neimittel soll nur von Ärzten angewendet werden, die in der diagnostischen Bildgebung erfahren sind.

Posologie

Erwachsene: 0,12 ml/kg Körpergewicht (entsprechend 0,03 mmol/kg)

Zeitfenster für die Datenakquisition

Die dynamische Datenakquisition beginnt unmittelbar nach der Injektion. Die Datenakquisition im Steady-State kann nach Abschluss der dynamischen Messung beginnen. In klinischen Studien war die Datenakquisition innerhalb von etwa einer Stunde nach der Injektion abgeschlossen.

Über eine wiederholte Anwendung dieses Arzneimittels liegen keine klinischen Daten vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Eine Dosisanpassung wird nicht als notwendig erachtet. Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Ablavar sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation vermieden werden, es sei denn, die diagnostischen Informationen sind wesentlich und mittels nicht- kontrastmittelverstärkter Magnetresonanztomographie (MRT) nicht zu beschaffen (siehe Abschnitt 4.4). Falls die Anwendung von Ablavar nicht vermieden werden kann, darf eine Dosierung von 0,03 mmol/kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Während einer Untersuchung darf icht

mehr als eine Dosis verwendet werden. Aufgrund mangelnder Daten zur wiederholten V rabr ichung sollten Ablavar-Injektionen nicht wiederholt werden, wenn nicht mindestens 7 Tage zwi ch den Injektionen liegen.

Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion

Pädiatrische Patienten

Eine Anpassung der Dosierung bei Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt

5.2).

länger

zugelassen

 

 

 

Die Anwendung bei Neugeborenen, Kleinkindern, Ki dern und Jugendlichen wird nicht empfohlen. Bei Patienten unter 18 Jahren liegen noch keine k inischen Erfahrungswerte vor.

Art und Dauer der Anwendung

nicht

 

Dieses Arzneimittel ist als einzelne intravenöse Bolusinjektion manuell oder mittels eines MRT- kompatiblen Injektomaten über ei en Ze traum von bis zu 30 Sekunden zu verabreichen.

4.3 Gegenanzeigen

AnschließendArzneimittelist 25 – 30 ml normaler isotonischer Kochsalzlösung nachzuspülen.

Überempfindlichke t gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Beso dere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Diagnostische Untersuchungen unter Anwendung von MRT-Kontrastmitteln sind unter der Aufsicht eines entsprechend geschulten Arztes mit einer umfassenden Kenntnis der korrekten Handhabung durchzuführen. Für den Fall möglicher Komplikationen während der Untersuchung sowie für die Notfallbehandlung bei möglichen ernsten Reaktionen des Patienten auf das Kontrastmittel müssen geeignete Vorkehrungen getroffen und die entsprechende Ausrüstung bereitgestellt werden.

Die üblichen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanztomographie sind zu beachten, wie z.B. Ausschluss von Herzschrittmachern und ferromagnetischen Implantaten.

Wie bei anderen diagnostischen Untersuchungen mit Kontrastmitteln wird die Überwachung des Patienten nach der Untersuchung empfohlen, insbesondere bei Patienten, mit anamnestisch bekannten Allergien, Nierenfunktionsstörungen oder unerwünschten Reaktionen.

Warnung vor Überempfindlichkeit

Die Möglichkeit einer Reaktion, wozu auch ernste, lebensbedrohliche, tödlich verlaufende, anaphylaktoide, kardiovaskuläre oder andere idiosynkratische Reaktionen zählen, muss stets in

Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit bekannter behandlungsbedürftiger Überempfindlichkeit, früheren Reaktionen auf Kontrastmittel, anamnestisch bekanntem Asthma oder anderen allergischen Erkrankungen. Die Erfahrungen mit anderen Kontrastmitteln haben gezeigt, dass das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen bei diesen Patienten höher ist. Auch verzögerte Reaktionen können auftreten (nach Stunden oder Tagen).

In folgenden Fällen ist ebenfalls Vorsicht geboten:

Überempfindlichkeitsreaktionen

Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8), muss die Kontrastmittelgabe sofort abgebrochen und – falls erforderlich – eine gezielte Therapie über einen venösen Zugang eingeleitet werden. Deshalb empfiehlt sich bei intravenöser Kontrastmittelapplikation die Verwendung einer flexiblen Verweilkanüle. Wegen des bestehenden Risikos schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Kontrastmitteln sind Vorbereitungen für die Einleitung von Notfallmaßnahmen zu treffen, . B. die Bereitst llu g geeigneter Arzneimittel, eines Endotrachealtubus und eines Beatmungsgerätes.

Nierenfunktionsstörung

Gadofosveset wird in erster Linie über den Urin aus dem Körper ausgeschieden, d her ist bei Patienten

mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Vor der Verabreichung von Ablavar wird empfohlen, alle Patienten mittels Labortests auf

Nierenfunktionsstörungen zu untersuchen.

zugelassen

Im Zusammenhang mit der Anwendung gadoliniumhaltig

Kont astmittel wurden bei Patienten mit

schwerer akuter oder chronischer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min /1,73 m²) Fälle von

nephrogener systemischer Fibrose (NSF) beobachtet. Patie

ten, bei denen zur Zeit eine

Lebertransplantation durchgeführt wird, sind aufgru d der hohen Inzidenz von akutem Nierenversagen in dieser Patientengruppe mit einem besonderen Risiko behaftet. Da die Möglichkeit besteht, dass NSF

auch unter Ablavar auftreten kann, ist das Mi

el bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

 

 

 

länger

und bei Patienten in der perioperativen P ase einer Lebertransplantation zu vermeiden, es sei denn, die

diagnostischen Informationen sind wesentl

und mittels nicht-kontrastverstärkter MRT nicht zu

beschaffen.

nicht

 

 

 

Eine Hämodialyse kurz nach V rabreichung von Ablavar kann sinnvoll sein, um Ablavar aus dem

Körper zu eliminieren. Es gibt k ine Hinweise, die dafür sprechen, dass die Einleitung einer

Ältere Patienten

HämodialyseArzneimittelbei bisher cht dialysepflichtigen Patienten geeignet ist, um einer NSF vorzubeugen oder sie zu behandeln.

Da die Nieren-Clearance von Gadofosveset bei älteren Patienten beeinträchtigt sein kann, ist eine Vorunte suchung von Patienten ab einem Alter von 65 Jahren besonders wichtig, um festzustellen, ob die Nierenfunktion gestört ist.

Eine Hämodialyse kurz nach Verabreichung von Ablavar kann bei Dialysepatienten sinnvoll sein, um Ablavar aus dem Körper zu eliminieren. In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Gadofosveset durch Dialyse mit High-Flux-Filtern effektiv aus dem Körper entfernt werden kann.

Es gibt keine Hinweise, die dafür sprechen, dass die Initiierung einer Dialyse bei bisher nicht Dialyse- pflichtigen Patienten geeignet ist, um einer NSF vorzubeugen oder sie zu behandeln.

Elektrokardiographische Veränderungen

Ein erhöhter Blutspiegel an Gadofosveset (z.B. nach kurzfristiger wiederholter Anwendung [innerhalb von 6-8 Stunden] oder durch versehentliche Überdosierung > 0,05 mmol/kg) kann mit geringfügigen Verlängerungen des QT-Intervalls verbunden sein (8,5 ms mittels Korrektur nach Fridericia). Bei erhöhten Blutspiegeln an Gadofosveset oder bei vorhandenen Verlängerungen des QT-Intervalls, sollte

sollte der Patient sorgfältig beobachtet und die Herzfunktion überwacht werden.

Gefäß-Stents

In publizierten Studien konnte gezeigt werden, dass die MRA in Gegenwart metallischer Stents zu Artefakten führt. Die Zuverlässigkeit der Visualisierung des Lumens in Gefäßen mit einem Stent durch Ablavar wurde nicht untersucht.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 6,3 mmol Natrium (oder 145 mg) pro Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Medizinprodukten und sonstige Wechselwirkungen

Da Gadofosveset an Albumin gebunden wird, sind Wechselwirkungenzugelassenmit anderen an Plasmaproteine gebundene Wirkstoffe (z. B. Ibuprofen und Warfarin) grundsätzlich möglich, d. h. es kann zur

Konkurrenz um die Proteinbindungsstelle führen. In einer Reihe von in vitro-Studien Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln (in 4,5 % humanem Serumalbumin und humanem Plasma) zeigte Gadofosveset in klinisch relevanten Konzentrationen jedoch keine unerwünschten Wechselwirkungen mit Digitoxin, Propranolol, Verapamil, Warfarin, Phenprocoumon, Ibuprofen, Diazepam, Ketoprofen, Naproxen, Diclofenac und Piroxicam. In vitro-Studien unter Verwendung von Mikrosomen der menschlichen Leber zeigten kein Potenzial zur Hemm ng des Cytochrom P 450- Enzymsystems.

unverändert, und die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde nicht beeinträchtigt.

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Gadofosveslängert die nicht gebundene Fraktion von Warfarin im Plasma nicht beeinflusst. Die gerinnungshemm nde Wirkung von Warfarin blieb

Wechselwirkungen mit Labortests

In klinischen Studien mit Ablavar wurden keine spezifischen Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen des Arzneimittels mit Labor-Testverfahren beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft u d St llzeit

Arzneimittel

nicht

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ablavar bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Stud en haben eine Reproduktionstoxizität nach wiederholter Verabreichung hoher Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ablavar darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei d nn, dass eine Behandlung mit dem Medizinprodukt aufgrund des klinischen Zustandes der Frau rforderlich ist.

Stillzeit

Gadoliniumhaltige Kontrastmittel werden in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe bschnitt 5.3). In klinischen Dosen sind keine Auswirkungen auf gestillte Kinder zu erwarten, da nur geringe Mengen in die Muttermilch ausgeschieden werden und die Resorption aus dem Darm schwach ist. Die Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt wird oder Ablavar über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung unterbrochen wird, sollte im Ermessen des Arztes und der stillenden Frau liegen.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In seltenen Fällen kann es bei Einnahme dieses Arzneimittels zu Schwindelanfällen oder Sehstörungen kommen. Patienten, bei denen diese Wirkungen auftreten, sollten keine Kraftfahrzeuge fahren und keine Maschinen bedienen.

6

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Pruritus, Parästhesie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Vasodilatation, Brennen und Dysgeusie. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren in ihrer Ausprägung leicht bis mittelschwer.

Die meisten Nebenwirkungen (80%) traten innerhalb von zwei Stunden auf. Verzögerte Reaktionen (nach Stunden oder Tagen) können auftreten.

Daten aus klinischen Studien

Basierend auf der Erfahrung der Anwendung an mehr als 1.800 Patienten, wurden die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen beobachtet.

Die nachstehende Tabelle beinhaltet die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Systemorganklasse

Häufig

 

Gelegentlich

S lt

(MedDRA)

(1/100)

 

(1/1.000 bis < 1/100)

((1/10.000 bis <

 

 

 

 

 

1/1.000)

Infektionen und

 

 

Nasopharyngitis

Zellulitis

parasitäre

 

 

 

 

Infektionen der

Erkrankungen

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

Harnwege

Erkrankungen des

 

 

Überempfindlichk it

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

 

 

Hyperg yk mie, Störung des

Hyperkaliämie,

Ernährungs-

 

 

Elektro ythaushaltes (inkl.

Hypokaliämie,

störungen

 

 

Hypokalzämie)

Hypernatriämie,

 

 

 

länger

Appetitlosigkeit

 

 

 

 

 

Psychiatrische

 

 

Angstzustände,

Halluzinationen,

Erkrankungen

 

 

Verwirrtheit

ungewöhnliche Träume

Erkrankungen des

Kopfschmerze ,

Schwindel (ausgenommen.

 

Nervensystems

Parästh si ,

nicht

 

 

 

Vertigo), Tremor,

 

 

Dysg usi ,

 

Hypoästhesie,

 

 

Brennen

 

Parosmie,

 

 

 

 

Ageusie,

 

 

 

 

Unwillkürliche

 

 

 

 

Muskelkontraktionen

 

Augen-

 

 

Sehstörung, vermehrte

ungewohntes Gefühl im

erkrankungen

 

 

Tränensekretion

Auge, Asthenopie,

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Ohrenschmerzen

Ohrs und des

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

Atrioventrikulärer Block

Herzflattern,

 

 

 

ersten Grades,

myokardiale Ischämie,

 

 

 

QT-Strecke im

Bradykardie,

 

 

 

Elektrokardiogramm

Vorhofflimmern,

 

 

 

verlängert,

Palpitationen,

 

 

 

Tachykardie, abnormales

ST-Streckensenkung im

 

 

 

Elektrokardiogramm

Elektrokardiogramm,

 

 

 

 

 

verminderte T-

 

 

 

 

 

Wellenamplitude im

 

 

 

 

 

Elektrokardiogramm

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

 

Selten

(MedDRA)

(≥ 1/100)

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

 

((≥ 1/10.000 bis <

 

 

 

 

1/1.000)

 

 

 

 

 

Gefäß-

Vasodilatation

Phlebitis,

 

Anaphylaktoide

erkrankungen

(einschließl.

Hypertonie,

 

Reaktion,

 

Flush)

peripheres Kältegefühl

 

Hypotonie,

 

 

 

 

Arteriosklerose,

Erkrankungen der

 

Dyspnoe,

 

Atemdepression,

Atemwege, des

 

Husten

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

Erkrankungen des

Übelkeit

Erbrechen, Würgereiz,

 

zugelassen

Gastrointestinal-

 

Diarrhö,

 

traktes

 

Abdominelle Schmerzen,

 

 

Pharyngolaryngeale

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

Abdominelle Beschwerden,

 

 

Flatulenz,

 

 

 

Hypoästhesie der Lippen,

 

 

Vermehrte

 

 

 

Speichelsekretion,

 

 

 

Dyspepsie,

 

 

 

Mundtrockenheit,

 

 

 

Analpruritus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

Pruritus

Urtikaria,

 

Geschwollenes Gesicht,

Haut und des

 

Hautausch ag,

 

Kaltschweißigkeit

Unterhautzell-

 

Ery hem,

 

 

gewebes

 

vermehrteslängerSchwitzen

 

 

Skelelettmus-

 

Gliederschmerzen,

 

Muskelverspannung,

kulatur- und

 

Genickschmerzen,

 

Gefühl der Schwere

Bindegewebser -

nichtMuskelkrämpfe,

 

 

krankungen

 

Muskelspasmen

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Hämaturie,

 

Harndrang,

Nieren und

 

Mikroalbuminurie,

 

Nierenschmerzen,

Harnwege

 

Glukosurie

 

häufiges Wasserlassen

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Genitalpruritus,

 

Beckenschmerzen

Geschlechtsorgane

 

Brennen im Genitalbereich

 

und der B ustdrüse

 

 

 

 

Allgemeine

Frösteln

Schmerzen, thorakale

 

Fieber, Muskelsteifigkeit,

Erkrankungen und

 

Schmerzen, Schmerzen in

Schwäche, Druckgefühl

Arzneimittel

der Leistengegend,

 

im Thoraxbereich,

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

Müdigkeit,

 

Thrombose an der

 

 

Krankheitsgefühl,

 

Injektionsstelle,

 

 

Hitzegefühl, Schmerzen an

Hämatome an der

 

 

der Injektionsstelle,

 

Injektionsstelle,

 

 

Erythem an der

 

Entzündung der

 

 

Injektionsstelle, Kältegefühl

Injektionsstelle, Brennen

 

 

an der Injektionsstelle

 

an der Injektionsstelle,

 

 

 

 

Extravasation an der

 

 

 

 

Injektionsstelle,

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

(MedDRA)

(≥ 1/100)

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

((≥ 1/10.000 bis <

 

 

 

1/1.000)

 

 

 

Hämorrhagie an der

 

 

 

Injektionsstelle, Pruritus

 

 

 

an der Injektionsstelle,

 

 

 

Druckgefühl

Verletzung,

 

 

Phantomschmerzen in

Vergiftung und

 

 

den Gliedmaßen

verfahrensbedingte

 

 

 

Komplikationen

 

 

 

In Zusammenhang mit der Anwendung anderer gadoliniumhaltiger Kontrastmittel wurden Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) beobachtet (siehe Abschnittzugelassen4.4).

Wie auch bei anderen intravenös verabreichten Kontrastmitteln können im Zusammenhang mit der Verabreichung dieses Arzneimittels anaphylaktoide/Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die durch kutane, respiratorische und/oder kardiovaskuläre Manifestationen gekennzeichnet sind und zum Schock führen können.

4.9 Überdosierung

Ablavar kann mittels Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden . Es liegen allerdings keine Hinweise darauf vor, dass die Hämodialyse zur Prävention der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

länger

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kontrastmittel,nicht Paramagnetisches Kontrastmittel, ATC-Code: Ablavar ist eine Formulierung eines m e ner Diphenyl-Cyclohexylphosphat-Gruppe substituierten stabilen Gadolinium-Diethylen-Triamin-Pentaacetat (GdDTPA)-Chelates (Gadofosveset Trinatriumsalz) zur Anwendung b i der Magnetresonanztomographie (MRT).

RelaxivitätArzneimittelPlasma betrug 33,4 bis 45,7 mM-1s-1 über einen Dosisbereich von bis zu 0,05 mmol/kg bei 20 MHz. MRA-Untersuchungen vaskulärer Strukturen sind bis zu einer Stunde nach

Gadofosveset bindet reversib l an humanes Serumalbumin. Die Proteinbindung erhöht die T1- Relaxivität von Gadofosveset im Vergleich zu nicht-proteingebundenen Gadolinium-Chelaten um das bis zu Zehnfache. In Studien am Menschen führt Gadofosveset bis zu vier Stunden nach der intravenösen Bolus njektion zu einer erheblichen Verkürzung der T1-Werte im Blut. Die gemessene

Verabreichu g dieses Arzneimittels in hoher Auflösung möglich. Das bei Anwendung von Gadofosveset erweiterte Zeitfenster für die Darstellung von Gefäßen lässt sich auf die aus der Plasmaproteinbindung resultierende höhere Relaxivität und längere Verweildauer im Gefäßlumen zurückführen. Vergleichende Studien mit extrazellulären gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln wurden nicht durchgeführt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ablavar bei Patienten unter 18 Jahren sind bislang nicht nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das Plasmakonzentration/Zeit-Profil von intravenös verabreichtem Gadofosveset entspricht einem offenen Zweikompartimentmodell. Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 0,03 mmol/kg betrug die mittlere Halbwertszeit der Verteilungsphase (t1/2α) 0,48 ± 0,11 Stunden. Das

Verteilungsvolumen im „Steady-State“ betrug 148 ± 16 ml/kg, annähernd äquivalent dem der Extrazellulärflüssigkeit. Die Plasmaproteinbindung lag für einen Zeitraum von bis zu vier Stunden nach der Injektion im Bereich von 80% bis 87%.

Biotransformation

Die Ergebnisse aus verschiedenen Untersuchungen von Plasma- und Urinproben zeigten, dass Gadofosveset nicht messbar metabolisiert wird.

Elimination

Bei gesunden Freiwilligen wurde Gadofosveset vorwiegend mit dem Urin eliminiert, wobei 84% (Bereich 79 – 94%) der injizierten Dosis (0,03 mmol/kg) innerhalb von 14 Tagen über den Urin ausgeschieden wurden. Vierundneunzig Prozent (94%) der Ausscheidung über den Urin erfolgten

innerhalb der ersten 72 Stunden. Ein geringer Teil der Dosis von Gadofosveset wurde im Stuhl nachgewiesen (4,7%, Bereich 1,1 – 9,3%). Dies deutet auf eine untergeordnetezugelassenRolle der biliären

Exkretion bei der Verteilung von Gadofosveset hin. Nach intravenöser Verabreichung i r Dosis von 0,03 mmol/kg waren die renale Clearance (5,51 ± 0,85 ml/h/kg) und die Gesamt-Clearance (6,57 ± 0,97 ml/h/kg) vergleichbar, und die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug 18,5 ±

3,0 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Halbwertszeit deutlich verlängert und die AUC (Area under the curve, Fläch unter der Konzentration/Zeit-Kurve) um das Zwei- bis Dreifache vergrößert.

Hämodialysepatienten

Gadofosveset kann mittels Hämodialyse aus dem Körper tfernt werden. Nach intravenöser Bolusinjektion einer Dosis von 0,05 mmol/kg bei Patienten, die dreimal pro Woche eine Hämodialyse

mit High-Flux-Filter benötigen, hatte die Plasmakonzentration am Ende der dritten Dialysesitzung auf

 

nicht

länger

empfohlen.

 

weniger als 15% der Höchstkonzentration Cmax abgenommen. Im Verlauf der Dialysesitzungen lag die mittlere Halbwertszeit der Plasmakonzentrationabnahme im Bereich von 5 – 6 Stunden. Die mittlere

Dialyse-Clearance lag im Bereich zw s hen 16 – 32 ml/h/kg. Der High-Flux-Dialysefilter war

Patienten mit Leberfunkt onss örung

verglichenArzneimittelmit dem Low-Flux-Fi ter effektiver, daher wird der Einsatz eines High-Flux-Filters

Die Plasma-Pharmakok net k und die Proteinbindung von Gadofosveset wurden durch mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) nicht signifikant beeinflusst. Bei den Probanden mit Leberfunktionsstörung wurde ein leichter Rückgang der Elimination von Gadofosveset in den Fäzes (2,7%) Vergl ich zu den gesunden Probanden (4,8%) beobachtet. Bei einem Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und ungewöhnlich niedrigem Serumalbumin deuteten die Gesamt-Clea ance und die Halbwertszeit von Gadofosveset auf eine schnellere Clearance im Vergleich zu Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und normalen Serumalbuminwerten hin.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, lokalen Verträglichkeit, zum Kontaktsensibilisierungspotenzial und zur Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Kanzerogenität durchgeführt.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung ergaben eine Vakuolenbildung in den tubulären Zellen der Nieren sowie deutliche Hinweise auf eine Reversibilität dieses Effektes. Eine Funktionsbeeinträchtigung wurde nicht beobachtet, und elektronenmikroskopische Untersuchungen

der Rattennieren deuteten darauf hin, dass es sich bei der beobachteten Vakuolenbildung primär um ein Speicherphänomen handelte. Die Effekte waren bei Ratten stärker ausgeprägt als bei Affen. Dies ist wahrscheinlich auf die höhere renale Clearance bei Ratten zurückzuführen. Bei Affen wurden nach einmaliger Gabe selbst einer Dosis, die das Hundertfache der klinischen Dosis betrug, keine Wirkungen auf die Nieren beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Bei Kaninchen zeigte sich in Dosierungen, in denen keine oder nur eine leichte maternale Toxizität festgestellt wurde (die Exposition betrug das Zwei- bzw. Fünffache der bei Menschen zu erwartenden Exposition), eine erhöhte Zahl früher Resorptionen und ein leichter, aber signifikanter Anstieg der Zahl fetaler Missbildungen (insbesondere Hydrozephalus und verdrehte Gliedmaßen). In einer tierexperimentellen Studie wurde gezeigt, dass weniger als 1% der verabreichten Dosis von Gadofosveset in die Muttermilch übergeht.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

zugelassen

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Fosveset

Natriumhydroxid

Salzsäure

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

 

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurde , darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

länger

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahrenicht

Nach dem ersten Öffnen: Das Arz eim ttel ist unmittelbar zu verwenden.

6.4 ArzneimittelBesondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflaschen Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10-ml- und 20-ml-Durchstechflaschen aus farblosem Glas Typ I mit Chlor- oder Bromobutyl- Elastomer-Stopfen und gebördelter Aluminiumkappe (Kunststoffscheibe).

Packungsg ößen:

1, 5 oder 10 Durchstechflaschen 10 ml (in 10-ml-Durchstechflaschen aus Glas) 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen 15 ml (in 20-ml-Durchstechflaschen aus Glas) 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen 20 ml (in 20-ml-Durchstechflaschen aus Glas)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel wird gebrauchsfertig als klare, farblose bis schwach gelbliche wässrige Lösung geliefert.

Kontrastmittel dürfen im Falle starker Verfärbung, bei Vorhandensein von Partikeln oder bei beschädigtem Behältnis nicht verwendet werden.

Die Durchstechflaschen sind nicht für die Entnahme mehrerer Dosen vorgesehen. Der Gummistopfen darf niemals häufiger als einmal durchstochen werden. Nach der Entnahme aus der Durchstechflasche ist die Lösung umgehend zu verwenden.

Das mit den Durchstechflaschen gelieferte, abziehbare Nachverfolgungsetikett sollte auf der Krankenakte des Patienten angebracht werden, um eine genaue Nachverfolgung des verwendeten gadoliniumhaltigen Kontrastmittels zu ermöglichen.

Nicht verwendetes Medizinprodukt oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TMC Pharma Services Ltd., Finchampstead, Berkshire RG40 4LJ, Vereinigtes Königr ich

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

 

 

EU/1/05/313/001-009

 

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 3. Oktober 2005

länger

zugelassen

 

Datum der letzten Verlängerung:

 

 

 

 

10. STAND DER INFORMATION

 

nicht

Detaillierte Informationen über dieses Produkt stehen auf der Website der Europäischen

Arzneimittelagentur, http://www.ema.europa.eu, zur Verfügung

Arzneimittel

 

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