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Accofil (filgrastim) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - L03AA02

Updated on site: 05-Oct-2017

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Accofil 30 Mio.E./0,5 ml Injektions- oder Infusionslösung in einer Fertigspritze

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung enthält 60 Millionen Einheiten (Mio.E.) (entsprechend 600 Mikrogramm [µg]) Filgrastim.

Jede Fertigspritze enthält 30 Mio.E.(entsprechend 300 Mikrogramm) Filgrastim in0,5 mlInjektions- oder Infusionslösung.

Filgrastim ist ein rekombinanter Methionin-Humangranulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, der durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli (BL21) hergestellt wird.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Lösung enthält 50 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Injektions- oder Infusionslösung

Klare, farblose Lösung.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Accofil ist angezeigt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung (außer chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) mit üblicher zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden, und zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, die eine myeloablative Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantation erhalten, bei denen ein erhöhtes Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie besteht.Die Sicherheit und Wirksamkeit von Accofil ist bei Erwachsenen und Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar.

Accofil ist angezeigt zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen.

Bei Patienten (Kinder und Erwachsene) mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer

Neutropenie mit einer Gesamtanzahl an neutrophilen Granulozyten von ≤ 0,5 x 109/l sowie einer Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen, ist die Langzeitbehandlung mit Accofil angezeigt, um die Anzahl von neutrophilen Granulozyten zu erhöhen und die Häufigkeit und Dauer von infektionsbedingten Symptomen zu vermindern.

Accofil ist angezeigt zur Behandlung von andauernder Neutropenie (Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten ≤ 1,0 x 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen, falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Eine Therapie mit Accofil sollte nur in enger Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrum durchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit Granulozyten-Kolonie- stimulierenden Faktoren (G-CSFs) und in der Hämatologie besitzt und über entsprechende diagnostische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierung und die Apherese-Prozesse sollten in Zusammenarbeit mit einem Onkologie-/Hämatologie-Zentrum erfolgen, das über angemessene Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine entsprechende Kontrolle der Zellzahl hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.

Dosierung

Konventionelle zytotoxische Chemotherapie

Die empfohlene Dosis von Filgrastim beträgt 0,5 Mio.E. (5 Mikrogramm) pro kg Körpergewicht (KG) pro Tag. Die Behandlung mit Accofil sollte frühestens 24 Stunden nach Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie begonnen werden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von 230 Mikrogramm/m2/Tag verwendet (4,0 bis 8,4 Mikrogramm/kg/Tag).

Die tägliche Therapie mit Filgrastim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämien kann mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriterien gerechnet werden. Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von der Art, der Dosierung und dem Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn der Filgrastim- Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der nach einer Chemotherapie zu erwartende Nadir überwunden ist und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Filgrastim, d. h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Neutrophilen-Nadirs, wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit myeloablativer Behandlung und anschließender Knochenmarktransplantation

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 1 Mio.E. (10 µg)/kgKG/Tag. Die erste Dosis Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie und frühestens

24 Stunden nach der Knochenmark-Infusion verabreicht werden.

Nachdem die Anzahl der neutrophilen Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen im Blutbildwie folgt angepasst werden:

Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC)

Filgrastim Dosisanpassung

> 1,0 x 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen

Dosisreduktion auf 0,5 Mio.E. (5 µg)/kgKG/Tag

Falls die Anzahl neutrophiler Granulozyten

Filgrastim absetzen

3 weitere Tage > 1,0 x 109/l bleibt

 

Falls die Anzahl der neutrophilen Granulozyten im Verlauf der Behandlung wieder unter

1,0 x 109/l abfällt, sollte die Dosis von Filgrastim wieder entsprechend der oben angegebenen Schritte erhöht werden.

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC)

Bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen Therapie mit nachfolgender Transplantation autologer PBPC unterziehen

Die empfohlene Dosis von Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen beträgt 1 Mio.E. (10 µg)/kgKG/Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen. Zeitpunkt der Leukapherese: Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Filgrastim sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen nach vorangegangener myelosuppressiver Chemotherapie beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg)/kgKG/Tag täglich. Hierbei sollte die Behandlung am ersten Tag nach Abschluss der Chemotherapie beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis der zu erwartende Nadir durchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilen wieder im normalen Bereich liegt. Leukapheresen sollten während der Phase vorgenommen werden, in der die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von < 0,5 x 109/l auf > 5,0 x 109/l ansteigt. Bei Patienten, die keine extensive Chemotherapie erhalten haben, ist eine einzelne Leukapherese oft ausreichend. Unter Umständen wird die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen empfohlen.

Für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation

Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern sollte Filgrastim in einer Dosis von 1,0 Mio.E/kg/Tag. (10 µg/kgKG/Tag) an 4 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet werden. Die Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und – wenn notwendig – bis Tag 6 fortgeführt werden, um 4 x 106 CD34-Zellen pro kgKG des Empfängers zu gewinnen.

Bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie (SCN)

Kongenitale Neutropenie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg)/kgKG/Tag als Einzeldosis oder über den Tag verteilt.

Idiopathische oder zyklische Neutropenie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg)/kgKG/Tag als Einzeldosis oder über den Tag verteilt.

Einstellung der Dosis: Filgrastim sollte täglich so lange als subkutane Injektion angewendet werden, bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten einen Wert von > 1,5 x 109/l erreicht hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis ermittelt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit ist erforderlich, um eine adäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach ein- bis zweiwöchiger Behandlung kann die Anfangsdosis verdoppelt oder halbiert werden, je nach Ansprechen des Patienten. Später kann die Dosis alle 1 bis 2 Wochen individuell angepasst werden, um die mittlere Anzahl der neutrophilen Granulozyten zwischen 1,5 x 109/l und 10 x 109/l zu halten. Eine schnellere Dosisanpassung kann bei Patienten mit schweren Infektionen erwogen werden. In klinischen Studien sprachen 97 % der Patienten auf Dosen bis einschließlich 2,4 Mio.E./kgKG/Tag (24 µg/kgKG/Tag) vollständig an. Die Sicherheit einer Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN mit Dosen über 2,4 Mio.E./kgKG/Tag (24 µg/kgKG/Tag) ist nicht geklärt.

Bei Patienten mit HIV-Infektion

Zur Behandlung einer bestehenden Neutropenie

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 0,1 Mio.E. (1 µg)/kg KG/Tag. Bis ein normaler Neutrophilenwert (Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten > 2,0 x 109/l) erreicht ist und auf diesem Niveau gehalten werden kann, ist die Dosis schrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio.E. (4 µg)/kg KG/Tag zu erhöhen. In klinischen Studien sprachen mehr als 90 % der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.Bei einer kleinen Patientengruppe (weniger als 10 %) waren Dosen von bis zu 1,0 Mio.E. (10 µg)/kg KG/Tag erforderlich, um die Neutropenie zu behandeln.

Zur Erhaltung normaler Neutrophilenwerte

Nach Behandlung der Neutropenie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einen normalen Neutrophilenwert ermittelt werden. Initial wird eine Dosisanpassung auf eine Gabe von

30 Mio.E. (300 µg)/Tag an jedem 2. Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert > 2,0 x 109/l zu halten, können weitere Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der Gesamtanzahl der neutrophilen Granulozyten des Patienten notwendig sein. In klinischen Studien war eine Dosierung von je

30 Mio.E. (300 µg)/Tag an 1 bis 7 Tagen pro Woche erforderlich, um eine Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von > 2,0 x 109/l beizubehalten, wobei die mediane Dosierungsfrequenz 3 Tage pro Woche betrug. Zur Erhaltung einer Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von > 2,0 x 109/l kann eine Langzeitanwendung erforderlich sein.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In klinischen Prüfungen mit Filgrastim wurde eine geringe Anzahl älterer Patienten eingeschlossen. Darüber hinaus wurden keine speziellen Studien für diese Patientenpopulation durchgeführt. Aus diesem Grund können keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.

Patienten mit schweren Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion

Studien mit Filgrastim bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion haben gezeigt, dass sich das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil kaum von dem bei Gesunden unterscheidet. Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche mit SCN oder mit malignen Erkrankungen

Fünfundsechzig Prozent der im Rahmen von klinischen Studien zu SCN behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit der Behandlung war bei dieser Altersgruppe deutlich nachzuweisen, zu der auch die meisten Patienten mit kongenitaler Neutropenie gehörten. Die Sicherheitsprofile für pädiatrische Patienten, die für SCN behandelt wurden, wiesen keine Unterschiede auf.

Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten sind dieselben wie für Erwachsene, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.

Art der Anwendung

Etablierte zytotoxische Chemotherapie

Filgrastim wird als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten nach Verdünnen in 5%iger Glucose-Lösung angewendet. Weitere Hinweise zur

Verdünnung vor der Infusion, siehe Abschnitt 6.6. Die subkutane Applikation ist in den meisten Fällen vorzuziehen. Eine Studie, in der Einzeldosen von Filgrastim angewendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere Wirkdauer bei intravenöser Applikation. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die Mehrfachdosierung ist jedoch nicht geklärt. Die Applikationsart sollte entsprechend der individuellen klinischen Umstände gewählt werden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von 23 Mio.E./m2/Tag (230 Mikrogramm/m2/Tag) bzw. 4,0 bis 8,4 µg/kgKG/Tag angewendet.

Patienten mit myeloablativer Behandlung und anschließender Knochenmarktransplantation

Filgrastim wird als intravenöse Kurzinfusion über 30 Minuten oder als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion über 24 Stunden jeweils nach Verdünnen in 20 ml 5%iger Glucose-Lösung angewendet. Weitere Informationen zur Verdünnung in 5%iger Glucose-Lösung vor der Infusion siehe Abschnitt 6.6.

Patienten unter Mobilisierung von PBPC

Filgrastim für die Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen bei alleiniger Anwendung: Filgrastim kann als 24-stündige, kontinuierliche subkutane Infusion oder als subkutane Injektion verabreicht werden.Filgrastim ist in 20 ml einer 5 % Glukoselösung zu verdünnen (siehe Abschnitt 6.6).

Filgrastim für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach myelosuppressiver Chemotherapie: Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei normalen Spendern vor Transplantation allogener peripherer Blutstammzellen

Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Patienten mit SCN

Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neutropenie: Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Patienten mit HIV-Infektion

Für die Behandlung der Neutropenie und Aufrechterhaltung dernormalen Neutrophilenwerte bei Patienten mit HIV-Infektion wird Filgrastim subkutan angewendet.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Filgrastim darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen.

Filgrastim darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen.

Überempfindlichkeiten, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die bei initialer oder darauf folgender Behandlung auftreten, wurden für Patienten, die mit Filgrastim behandelt wurden, berichtet.Bei klinisch signifikanter Überempfindlichkeit ist Filgrastim abzusetzen. Filgrastim darf nicht an Patientenverabreicht werden, bei denen in der Vergangenheit bereits Überempfindlichkeitserscheinungen auf Filgrastim oder Pegfilgrastim aufgetreten sind.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit von Immunogenizität. Generell ist die Rate der Antikörperbildung gegen Filgrastim eher niedrig. Wie bei allen Biologika treten auch hier bindende Antikörper auf; allerdings wurden diese bislang noch nicht mit neutralisierender Aktivität assoziiert.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML)

Malignes Zellwachstum

G-CSFskönnen neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise in vitro auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit Myelodysplasie oder chronisch-myeloischer Leukämie sind nicht belegt. Filgrastim ist daher nicht zur Anwendung bei diesen Erkrankungen indiziert. Daher sollte die Unterscheidung einer Stammzelltransformation bei chronisch-myeloischer Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie sehr sorgfältig vorgenommen werden.

Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) sollte Filgrastim nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit de novo AML < 55 Jahre mit guter Zytogenetik (t(8;21), t(15;17) und inv(16)) ist nicht belegt.

Andere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen, wenn die Behandlung mit Filgrastim länger als 6 Monate dauert.

Nach Gabe von G-CSFs wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein Atemnotsyndrom (ARDS) sein. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit Filgrastim abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.

Nach Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren wurde über Fälle von Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödeme und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei onkologischenPatienten

Nach der Gabe von Filgrastim wurden gelegentlich Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Manche Fälle von Milzruptur verliefen tödlich. Personen, die mit Filgrastim behandelt werden und Schmerzen im linken Oberbauch und/oder an der Schulterspitze verspüren, sind auf eine vergrößerte Milz oder Milzruptur zu untersuchen.

Leukozytose

Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro kgKG/Tag wurde bei weniger als 5 % der Patienten eine Anzahl weißer Blutzellen von 100 x 109/l und mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Jedoch sollten während einer Therapie mit Filgrastim wegen der mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige Kontrollen der Leukozytenwerte erfolgen. Filgrastim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Leukozytenwerte nach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 x 109/l übersteigen. Im Rahmen der Gabe von Filgrastim zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte Filgrastim abgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l steigt.

Risiken bei hochdosierter Chemotherapie

Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapie angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, andererseits hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschließlich kardialer, pulmonaler, neurologischer und dermatologischer Wirkungen, führen können (vgl. hierzu auch die Fachinformation der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Das Auftreten einer durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Thrombozytopenie und Anämie kann durch eine Behandlung mit Filgrastim allein nicht verhindert werden. Wegen der Möglichkeit, dass der Patient mit höheren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. durch das vorgesehene Dosierungsschema in voller Höhe), kann für ihn ein höheres Risiko für eine Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei der Anwendung von Chemotherapeutika (Mono- oder Kombinationstherapie), die bekanntermaßen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können, vorgegangen werden.

Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Filgrastim mobilisierten peripheren Blutstammzellen den Schweregrad und die Dauer von Thrombozytopenien nach myelosuppressiver oder myeloablativer Chemotherapie verringert.

Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt – mit entsprechender Erhöhung der neutrophilen Granulozytenwerte im Blut – kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Stammzellen vermindert sein (z. B. bei solchen, die mit extensiver Radio- oder Chemotherapie behandelt wurden oder bei einer Tumorinfiltration des Knochenmarks).

Gefäßerkrankungen, einschließlich venöser Verschlusskrankheit und Störungen des Flüssigkeitsvolumens im Blut, wurden bei Patienten nach hochdosierter Chemotherapie mit anschließender Knochenmarktransplantation gelegentlich berichtet.

Bei Patienten, die G-CSFs nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über Graft-versus-Host-Reaktionen (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehenden abnormen Knochenbefunden aus bildgebenden Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

Mobilisierung von PBPC

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.

Vorangegangene Behandlung mit zellschädigendenSubstanzen

Bei zuvor sehr extensiv mit myelosuppressiver Therapie behandelten Patienten kann es vorkommen, dass die Mobilisierung dieser Blutzellen nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl von

≥ 2,0 x 106 CD34+-Zellen pro kgKG zu erzielen. Bei diesen Patienten kann auch die Beschleunigung der Blutplättchenregeneration weniger stark ausgeprägt sein.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf und können die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sich die Gabe von Melphalan, Carboplatin oder Carmustin (BCNU) in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation peripherer Blutstammzellen beabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Bei solchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter Stammzellen vor Durchführung einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenn die Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.

Überprüfung der Ausbeute an Progenitorzellen

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit der verwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältnis zueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥ 2,0 x 106 CD34+-Zellen pro kgKG basiert auf veröffentlichten Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren Erholung zu korrelieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen behandelt werden

Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.

Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden,

die normale Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspende erfüllen. Dabei ist auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim wurden bei gesunden Spendern unter 16 Jahren und älter als 60 Jahre nicht untersucht.

Bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, wurdesehr häufig Thrombozytopenie beobachtet. Die Trombozytenwerte sind daher genau zu überwachen.

Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte < 100 x 109/l) beobachtet. Aus dieser Gruppe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 x 109/l berichtet, welche dem Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden. Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführt werden muss, sollten Spender mit Thrombozytenwerten < 100 x 109/l vor Leukapherese besonders engmaschig kontrolliert werden; im Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 x 109/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostase haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden. Die Gabe von Filgrastim sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l steigt. Spender, die G-CSFs zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte beobachtet werden.

Vorübergehende zytogenetische Anomalien wurden bei gesunden Spendern nach der Anwendung von G-CSFs beobachtet. Die Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt. Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Erfassung und Beobachtung der Stammzellspender über mindestens 10 Jahre vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit sicherzustellen.

Nach Gabe von G-CSFs wurden bei gesunden Spendern und Patienten häufig Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie gelegentliche Fälle von Milzruptur beschrieben. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal. Deshalb sollte die Größe der Milz sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.

Bei gesunden Spendern wurde häufigüber Dyspnoe berichtet und gelegentlich wurde über andere pulmonale unerwünschte Ereignisse (Hämoptyse, pulmonale Hämorrhagie, Lungeninfiltrate und Hypoxie) berichtet. Im Falle von erwarteten oder bestätigten pulmonalen unerwünschten Ereignissen sollte der Abbruch der Therapie mit Filgrastim erwogen und eine angemessene medizinische Versorgung sichergestellt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Empfängern allogener, durch Filgrastim mobilisierter peripherer Blutstammzellen

Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen dem allogenen peripheren Blutstammzelltransplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu einer Knochenmarktransplantation, mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen Graft-versus- Host-Reaktion in Verbindung stehen können.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit SCN

Blutbild

Bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, wurde häufig Thrombozytopenie beobachtet. Die Thrombozytenwerte sollten häufig kontrolliert werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie mit Filgrastim. Eine Unterbrechung der Behandlung oder Herabsetzung der Dosis von Filgrastim sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln, d. h. bei

Thrombozytenwerten < 100.000/mm3 über einen längeren Zeitraum.

Andere Blutbildveränderungen – einschließlich Anämie und vorübergehender Anstieg von myeloischen Vorläuferzellen – können auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.

Übergang in Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom

Besondere Sorgfalt sollte der Differentialdiagnostik der SCN gelten, um sie von anderen hämatopoetischen Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämie zu unterscheiden. Das komplette Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozytenzählung sowie Knochenmark-Morphologie und Karyogramm sollten vor der Behandlung kontrolliert werden.

Bei einer geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Studien mit Filgrastim behandelt wurden, traten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämien auf. Diese Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie. MDS und Leukämien sind natürliche Komplikationen der Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim ist nicht belegt. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei einer zytogenetischen Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei einer routinemäßigen Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich einer Monosomie 7. Wenn Patienten mit SCN zytogenetische Anomalien entwickeln, sollten Nutzen und Risiken einer Fortsetzung der Behandlung mit Filgrastim sorgfältig abgewogen werden. Bei Auftreten eines MDS oder einer Leukämie sollte Filgrastim abgesetzt werden. Es ist zurzeit nicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN das Auftreten von zytogenetischen Abnormalitäten oder MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie begünstigt. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle 12 Monate) morphologische und zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.

Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Ursachen für vorübergehende Neutropenie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossen werden.Nach der Verabreichung von Filgrastim wurden sehr häufig Fälle von Splenomegalie und häufig Fälle von Milzruptur berichtet. Personen, die mit Filgrastim behandelt werden und Schmerzen im linken Oberbauch und/oder an der Schulterspitze verspüren, sind auf eine vergrößerte Milz oder Milzruptur zu untersuchen.

Eine Splenomegalie ist eine direkte Auswirkung der Behandlung mit Filgrastim. Einunddreißig Prozent (31 %) der in Studien behandelten Patienten wiesen eine palpable Splenomegalie auf. Die radiographisch erfasste Volumenzunahme trat früh zu Beginn der Behandlung mit Filgrastim auf und tendierte zur Stabilisierung. Es wurde festgestellt, dass eine Verringerung der Dosis das Fortschreiten der Milzvergrößerung verlangsamte oder verhinderte. Bei 3 % der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich. Die Milzgröße sollte regelmäßig kontrolliert werden. Eine Palpation des Abdomens sollte regelmäßig durchgeführt werden, um eine abnorme Zunahme des Milzvolumens festzustellen.

Hämaturie trat häufig und Proteinurie bei einer kleinen Anzahl von Patienten auf. Der Harn sollte regelmäßig dahingehend untersucht werden.

Erfahrungen über Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit Autoimmun- Neutropenie liegen nicht vor.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion

Nach der Verabreichung von Filgrastim wurden häufig Fälle von Splenomegalie und einige Fälle von Milzruptur berichtet. Personen, die mit Filgrastim behandelt werden und Schmerzen im linken Oberbauch und/oder an der Schulterspitze verspüren, sind auf eine vergrößerte Milz oder Milzruptur zu untersuchen.

Blutbild

Die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten sollte engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie mit Filgrastim. Einige Patienten können auf die Anfangsdosen von Filgrastim sehr schnell und mit einem erheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl reagieren. Es wird empfohlen, die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten während der ersten 2 bis 3 Tage der Anwendung von Filgrastim täglich zu bestimmen. Danach wird empfohlen, die Neutrophilenzahl während der ersten beiden Wochen mindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie wöchentlich oder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden Anwendung von 30 Mio.E. (300 µg) Filgrastim pro Tag können große Schwankungen der Neutrophilenwerte auftreten. Um den jeweils tiefsten Neutrophilenwert (Nadir) eines Patienten zu bestimmen, wird empfohlen, die Blutproben zur Bestimmung der Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten unmittelbar vor Anwendung von Filgrastim zu entnehmen.

Risiken bei Anwendung von erhöhten Dosen myelosuppressiver Arzneimittel

Die Behandlung mit Filgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie als Folge einer myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von Filgrastim höhere Dosen oder eine größere Anzahl der myelosuppressiven Substanzen anwenden zu können, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (siehe oben).

Infektionen und maligne Erkrankungen, die eine Myelosuppression verursachen können

Neutropenien können auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionen, wie Mycobacterium avium-Komplex, oder von malignen Erkrankungen, wie Lymphomen, sein. Bei Patienten mit bekannter knochenmarkinfiltrierender Infektion oder maligner Erkrankung

sollte - zusätzlich zur Anwendung von Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie– eine geeignete Therapie der Grunderkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Filgrastim auf Neutropenien, die durch knochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Erkrankungen bedingt sind, ist derzeit noch nicht abschließend geklärt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Sichelzellanämie

Bei der Anwendung von Filgrastim wurde bei Patienten mit Sichelzellanämie über Sichelzellkrisen berichtet. Einige dieser Fälle verliefen letal. Daher sollten Ärzte Filgrastim bei Patienten mit Sichelzellanämie nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung anwenden.

Alle Patienten

Accofil enthält als sonstigen Bestandteil Sorbitol (E420) in einer Konzentration von 50 mg/ml. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der Allergien verursachen kann.

Um die Rückverfolgbarkeit von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSFs) zu verbessern, sollte der Handelsname des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der Patientenakte dokumentiert werden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Filgrastim und myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht endgültig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie sollte Filgrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei einer

geringen Anzahl Patienten, die gleichzeitig Filgrastim und 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin, dass das Ausmaß einer Neutropenie verstärkt werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich die Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filgrastim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Eine erhöhte Inzidenz von Embryoverlusten wurde bei Kaninchen nachgewiesen, die einem Vielfachen der klinischen Exposition ausgesetzt waren , sowie bei mütterlicher Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt Literaturberichte, in welchen die Plazentagängigkeit von Filgrastim bei Schwangeren nachgewiesen werden konnte.

Die Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Ob Filgrastim/Metabolite in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob mit dem Stillen aufgehört oder die Behandlung mitFilgrastim unterbrochen/abgesetzt werden soll, müssen die Vorteile des Stillens für das Kind gegen die Vorteile der Behandlung mit Filgrastim für die Mutter abgewogen werden .

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Filgrastim auf die Fertilität bzw. die Reproduktionsfähigkeit beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung, die in klinischen Studien bei Krebspatienten unter Behandlung mit Filgrastim beobachtet wurde, war muskuloskelettaler Schmerz, welcher bei 10 % leicht oder mäßig und bei 3 % der Patienten schwer war.

Über Graft-versus-Host-Reaktion (Graft versus Host Disease, GvHD) wurde ebenfalls berichtet.

Bei Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern war die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung muskuloskelettaler Schmerz. Leukozytose wurde bei gesunden Spendern beobachtet. Thrombozytopenie nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese wurde ebenfalls bei gesunden Spendern beobachtet. Über Splenomegalie und Milzruptur wurde auch berichtet. Einige Fälle von Milzruptur verliefen tödlich.

Bei Patienten mit SCN waren die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Filgrastim Knochenschmerz, genereller muskuloskelettaler Schmerz und Splenomegalie. Myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämie sind bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie entstanden, die mit Filgrastim behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Das Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und gesunden Spendern, die sich einer Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach Behandlung mit Granulozyten-Kolonie- stimulierenden Faktoren unterzogen haben, gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und Unterabschnitt C des Abschnittes 4.8).

In klinischen Studien bei Patienten mit HIV-Infektion waren die einzigen Nebenwirkungen, die durchweg als mit der Anwendung von Filgrastim in Zusammenhang stehend bewertet wurden, muskuloskelettaler Schmerz, Knochenschmerz und Myalgie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Daten in unten stehenden Tabellen beschreiben die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien berichtet wurden und aus dem Spontanberichtswesen stammen. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Daten sind separat für Krebspatienten, Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern, Patienten mit SCN und Patienten mit HIV-Infektion dargestellt, um die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile in diesen Populationen wiederzugeben.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf den folgenden Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100,< 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000,< 1/100

Selten: ≥ 1/10.000,< 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Krebspatienten

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

 

 

 

 

 

selten

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Sichelzellkrisena

 

 

Blutes und des

 

 

Splenomegalie

 

 

Lymphsystems

 

 

Milzruptur

 

 

Erkrankungen des

 

Arzneimittel-

GvHDb

 

 

Immunsystems

 

überempfind-

 

 

 

 

 

lichkeita

 

 

 

Stoffwechsel- und

Hyperuri-

 

Pseudogichtb

 

 

Ernährungsstörungen

kämie

 

 

 

 

 

Erhöhte

 

 

 

 

 

Laktatde-

 

 

 

 

 

hydrogenase

 

 

 

 

 

Verminderter

 

 

 

 

 

Appetita

 

 

 

 

Erkrankungen des

Kopf-

 

 

 

 

Nervensystems

schmerzena

 

 

 

 

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

 

 

 

 

 

selten

 

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

 

Hypotonie

Venenverschluss-

 

 

 

 

 

krankheitd

 

 

 

 

 

Flüssigkeits-

 

 

 

 

 

volumenstörung

 

 

 

 

 

Kapillarlecksyn-

 

 

 

 

 

droma

 

 

Erkrankungen der

Oropharynge-

Hämoptysee

Akutes

 

 

Atemwege, des

aler Schmerza

 

Atemnotsyndroma

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

Mediastinums

Hustena

 

Atemfehlfunktiona

 

 

 

Dyspnoe

 

Lungenödema

 

 

 

 

 

Interstitielle

 

 

 

 

 

Lungener-

 

 

 

 

 

krankunga

 

 

 

 

 

Lungenin-

 

 

 

 

 

filtrationa

 

 

 

 

 

Pulmonale

 

 

 

 

 

Hämorrhagie

 

 

Erkrankungen des

Durchfalla

 

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

Übelkeita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verstopfunga

 

 

 

 

 

Erbrechena

 

 

 

 

Leber-und

Erhöhte

 

 

 

 

Gallenerkrankungen

γ-Glutamyl-

 

 

 

 

 

Transferase

 

 

 

 

 

Erhöhte

 

 

 

 

 

alkalische

 

 

 

 

 

Phosphatase

 

 

 

 

Erkrankungen der

Ausschlaga

 

Sweet-Syndrom

 

 

Haut und des

Haarausfalla

 

Kutane

 

 

Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

 

Vaskulitisa

 

 

Skelettmuskulatur-,

Muskulo-

 

Verschlimmerung

 

 

Bindegewebs-und

skelettale

 

von rheumatoider

 

 

Knochener-

Schmerzenc

 

Arthritis

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Dysurie

Harnabnorma-

 

 

Nieren und Harnwege

 

 

litäten

 

 

Systemorganklassen

 

 

Nebenwirkungen

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten Sehr

 

 

 

 

selten

 

 

 

 

 

Allgemeine

Astheniea

Brust-

Schmerzena

 

Erkrankungen und

Fatiguea

schmerzena

 

Beschwerden am

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

Schleimhaut- entzündunga

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

bEs gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener Knochenmarkstransplantation (siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen)ceinschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

dBerichte nach Markteinführung von Filgrastim bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation oder Mobilisierung peripherer Blutstammzellen unterziehen eBerichte aus klinischen Studien mit Filgrastim

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

 

 

 

 

 

selten

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Thrombo-

Splenomegalie

Milzruptur

 

 

Blutes und des

zytopenie

a

Sichelzellkrisena

 

 

Lymphsystems

Leukozytose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Anaphylaktische

 

 

Immunsystems

 

 

Reaktion

 

 

Stoffwechsel- und

 

Erhöhte

Hyperurikämie

 

 

Ernährungsstörungen

 

Laktatde-

 

 

 

 

 

hydrogenase

(erhöhte

 

 

 

 

 

Harnsäure im

 

 

 

 

 

Blut)

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

 

 

 

 

Nervensystems

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

 

 

Kapillarlecksyn-

 

 

 

 

 

droma

 

 

Erkrankungen der

 

Dyspnoe

Pulmonale

 

 

Atemwege, des

 

 

Hämorrhagie

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

Hämoptyse

 

 

 

 

 

Lungeninfiltrate

 

 

 

 

 

Hypoxie

 

 

Leber- und

 

Erhöhte

Erhöhte Aspartat-

 

 

Gallenerkrankungen

 

alkalische

Aminotransferase

 

 

 

 

Phosphatase

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

Muskulo-

 

Verschlechterung

 

 

Bindegewebs-und

skelettale

 

einer

 

 

Knochener-

Schmerzen*

 

rheumatoiden

 

 

krankungen

 

 

Arthritis

 

 

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

Patienten mit SCN

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten Sehr

 

 

 

 

selten

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Splenomegalie

Thrombo-

Sichelzellkrisena

 

Blutes und des

 

zytopenie

 

 

Lymphsystems

Anämie

Milzruptur

 

 

Stoffwechsel- und

Hyperurikämie

 

 

 

Ernährungsstörungen

Erniedrigter

 

 

 

 

 

 

 

 

Glukosespiegel

 

 

 

 

Erhöhte Laktat-

 

 

 

 

dehydrogenase

 

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

 

 

 

Nervensystems

 

 

 

 

Erkrankungen der

Epistaxis

 

 

 

Atemwege, des

 

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

Leber-und

Hepatomegalie

 

 

 

Gallenerkrankungen

Erhöhte

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalische

 

 

 

 

Phosphatase

 

 

 

Erkrankungen der

Hautausschlag

Kutane

 

 

Haut und des

 

Vaskulitis

 

 

Unterhautzellgewebes

 

Haarausfall

 

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

Muskulo-

Osteoporose

 

 

Bindegewebs- und

skelettale

 

 

 

Knochener-

Schmerzen*

 

 

 

krankungen

Arthralgie

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Hämaturie

Proteinurie

 

Nieren und Harnwege

 

 

 

 

Allgemeine

 

Reaktion an

 

 

Erkrankungen und

 

der

 

 

Beschwerden am

 

Einstichstelle

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

Patienten mit HIV-Infektion

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Spleno-

Sichelzellkrisena

 

 

Blutes und des

megalie

 

 

 

Lymphsystems

 

 

 

 

Skelettmuskulatur,Bin

Muskulo-

 

 

 

degewebs-und

skelettale

 

 

 

Knochenerkrankungen

Schmerzen*

 

 

 

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Patienten, die G-CSFs nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über GvHD und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten, oder sich einer Apherese unterziehen (siehe Abschnitt 4.4) aufgetreten.

Krebspatienten

In randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien erhöhte Filgrastim nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit der zytotoxischen Chemotherapie in Zusammenhang stehen. In diesen klinischen Studien schlossen die Nebenwirkungen, die bei Krebspatienten unter Filgrastim/Chemotherapie bzw. Placebo/Chemotherapie mit gleicher Häufigkeit berichtet wurden, Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall, Durchfall, Fatigue, Appetitlosigkeit (verminderter Appetit), Schleimhautentzündung, Kopfschmerzen, Husten, Ausschlag, Brustschmerzen, Asthenie, Halsschmerzen (oropharyngealer Schmerz), Obstipation und Schmerzen ein.

Nach Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastim behandelt wurden. Der Mechanismus von Vaskulitis bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt wurden, ist unbekannt. Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

Über Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile Dermatose) wurde nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die in einigen Fällen zu einer Atemfehlfunktion oder einem akuten Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Behandlung mit Filgrastim wurden gelegentlich Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzruptur verliefen tödlich (siehe Abschnitt 4.4).

Über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Ausschlag, Nesselfieber, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, die nach der ersten oder der folgenden Behandlung auftraten, wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Im Allgemeinen wurden diese häufiger nach i.v.Anwendung beschrieben. In einigen Fällen traten die Symptome nach erneuter Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Filgrastim sollte bei

Patienten mit einer schwerwiegenden allergischen Reaktion abgesetzt werden.

Nach Markteinführung wurde über vereinzelte Fälle von Sichelzellkrisen bei Patienten mit Sichelzellkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

Bei Krebspatienten, welche mit Filgrastim behandelt wurden, wurde über Pseudogicht berichtet. Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern

Nach Gabe von Filgrastim wurden bei gesunden Spendern und Patienten häufig Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie gelegentliche Fälle von Milzruptur beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Über pulmonale Nebenwirkungen (Hämoptyse, pulmonale Hämorrhagie, Lungeninfiltrate, Dyspnoe und Hypoxie) wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich wurde eine Verschlechterung von arthritischen Symptomen beobachtet.

Bei 41 % der Spender wurde eine Leukozytose (Anzahl der weißen Blutkörperchen > 50 x 109/l) beobachtet, bei 35 % der Spender wurde nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese eine vorübergehende Thrombozytopenie (Anzahl der Thrombozyten < 100 x 109/l) festgestellt.

Bei Patienten mit SCN

Beobachtete Nebenwirkungen schließen Splenomegalie, die in einer Minderheit von Fällen progredient sein kann, und Thrombozytopenie ein (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Behandlung mit Filgrastim in Zusammenhang stehen und in der Regel bei weniger als 2 % der Patienten mit SCN auftraten, waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hepatomegalie, Gelenkschmerzen, Haarausfall, Osteoporose und Hautausschlag.

Während der Langzeitanwendung wurde bei 2 % der Patienten mit SCN über eine kutane Vaskulitis berichtet.

Bei Patienten mit HIV-Infektion

Über eine mit der Therapie mit Filgrastim in Zusammenhang stehende Splenomegalie wurde bei weniger als 3 % der Patienten berichtet. In allen Fällen einer Milzvergrößerung bei Patienten mit HIV- Infektion wurde diese bei der körperlichen Untersuchung als leicht oder mäßig beurteilt, und nahm einen gutartigen klinischen Verlauf; bei keinem der Patienten wurde ein Hypersplenismus diagnostiziert und kein Patient erhielt eine Splenektomie. Da eine Splenomegalie bei Patienten mit HIV-Infektion häufig auftritt und in unterschiedlichen Schweregraden bei den meisten Patienten mit AIDS vorhanden ist, ist ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim unklar (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich ist, was auf keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim hindeutet. Das einzige übereinstimmend berichtete unerwünschte Ereignis war Schmerzen des Bewegungsapparates, was sich nicht von der Erfahrung in der erwachsenen Population unterscheidet. Für die weitere Evaluierung einer Behandlung mit Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen sind keine ausreichenden Daten vorhanden.

Andere besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (> 18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Accofil-Anwendung für den Einsatz bei älteren Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.

Kinder und Jugendliche mit SCN

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlung mit Filgrastim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet. Aufgrund von Daten aus klinischen Studien wird die Häufigkeit als „häufig“ eingeschätzt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inAnhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Accofil sind nicht bekannt. Absetzen von Filgrastim führt in der Regel binnen 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall der Zahl zirkulierender neutrophiler Granulozyten auf die Hälfte und zu einer Rückkehr zu normalen Werten innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine, ATC-Code: L03AA02

Accofil ist ein biologisch / biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Pharmakodynamische Wirkungen

Der humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Accofil, das r-metHuG-CSF (Filgrastim) enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von Monozyten. Bei manchen Patienten mit SCN kann Filgrastim einen geringen Anstieg der Anzahl der zirkulierenden Eosinophilen und Basophilen gegenüber den Ausgangswerten bewirken; einige dieser Patienten können bereits vor der Behandlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen. Die Erhöhung der Neutrophilenspiegel ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim produzierten Neutrophilen über normale bis erhöhte chemotaktische und phagozytotische Eigenschaften. Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf die Hälfte ab und erreichen nach 1 bis 7 Tagen normale Werte.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapie

durchgeführt wird, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie und des neutropenischen Fiebers. Die Behandlung mit Filgrastim verringert signifikant die Dauer neutropenischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach Induktions-Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mit nachfolgender Knochenmarktransplantation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesenen Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Dauer von Fieber war bei Patienten nach myeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation nicht reduziert.

Die Behandlung mit Filgrastim, entweder als Monotherapie oder nach Chemotherapie, führt zur Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut. Diese autologen peripheren Blutstammzellen können aus dem Blut gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen Chemotherapie entweder anstelle von, oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wieder reinfundiert werden. Die Infusion von peripheren Blutstammzellen beschleunigt die Regeneration des blutbildenden Systems und verkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Komplikationen und verringert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen. Empfänger allogener, durch Filgrastim mobilisierter peripherer Blutstammzellen zeigten im Vergleich zur allogenen Knochenmarktransplantation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu einer deutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Meta-Analyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger, behandlungsbedingter Mortalität.

Relatives Risiko (95 % KI) von GvHD und behandlungsbedingter Mortalität (TRM) nach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation

Publikation

Zeitraum der

n

Akute Grad

Chronische

TRM

 

Studie

 

II-IV GvHD

GvHD

 

Meta-Analyse

1986-2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Europäische

1992-2002b

1,33

1,29

1,73

retrospektive

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

Studie (2004)

 

 

 

 

 

Internationale

1995-2000b

1,11

1,10

1,26

retrospektive

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

Studie (2006)

 

 

 

 

 

aDie Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationen eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony- stimulating factor)

bDie Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten

Die Anwendung von Filgrastim für die Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener peripherer Blutstammzelltransplantation

Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg/kgKG/Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von

≥ 4 x 106 CD34+-Zellen pro kgKG des Empfängers nach zwei Leukapheresen.

Der Einsatz von Filgrastim bei erwachsenen Patienten mit SCN (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie und idiopathische Neutropenie) ruft einen anhaltenden Anstieg der absoluten

Zahl der Neutrophilen im peripheren Blut und einen Rückgang von Infektionen und davon abhängigen Symptomen hervor.

Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion führt zur Erhaltung normaler Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Durchführung einer antiviralen und/oder myelosuppressiven Therapie. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV-Replikation bei HIV- infizierten Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, erhöht ist.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach subkutaner Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Blut beträgt ca. 150 ml/kg.

Elimination

Sowohl nach subkutaner oder auch nach intravenöser Applikation folgt die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die durchschnittliche Serum-Halbwertszeit von Filgrastim beträgt ca. 3,5 Stunden mit einer Clearance-Rate von ca. 0,6 ml pro Minute und kg. UnterDauerinfusion mit Accofil von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertszeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.

Linearität

Es wurde ein positiver linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe festgestellt. Nach der subkutanen Verabreichung der empfohlenen Dosierungen lagen die Serumkonzentrationen über 10 ng/ml für einen Zeitraum von 8 bis 16 Stunden. Das Verteilungsvolumen im Blut liegt bei etwa 150 ml/kg.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Filgrastim wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung untersucht, die bis zu 1 Jahr andauerten und die Veränderungen zeigten, die den erwarteten pharmakologischen Wirkungen entsprechen, darunter ein Anstieg der Leukozyten, myeloische Knochenmarkshyperplasie, extrameduläre Granulopoese sowie eine Vergrößerung der Milz. All diese Veränderungen waren reversibel nach dem Absetzen der Behandlung.

Die Auswirkungen von Filgrastim auf die pränatale Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. Die intravenöse Verabreichung (80 µg/kg/Tag) von Filgrastim bei Kaninchen während der Organogenese war für das Muttertier toxisch und führte zu einer erhöhten Anzahl von spontanen Fehlgeburten sowie Abgängen nach der Einnistung, einer niedrigeren Zahllebend geborener Junge sowie einem verringertem Geburtsgewicht.

Basierend auf den Daten, die für ein anderes Filgrastim-Arzneimittel vorliegen, welches Accofil ähnelt, wurden bei diesem Arzneimittel vergleichbare Befunde sowie eine höhere Anzahl von fötalen Missbildungen bei 100 µg/kg/Tagbeobachtet, einermaternal toxischen Dosis, die einer systemischen Exposition der etwa 50-90-fachen Menge entspricht, der Patienten mit einer klinischen Dosis von

5 µg/kg/Tag ausgesetzt sind. Der no-observed-adverse-effect-Levelfür embryonale und fötale Toxizität bei dieser Studie lag bei 10 µg/kg/Tag, was einer systemischen Exposition von etwa der 3-5-fachen Menge entspricht, der Patienten bei klinischer Dosis ausgesetzt sind.

Bei schwangeren Ratten wurde keine maternale oder fötale Toxizität bei einer Dosis von bis zu 575 µg/kg/Tag beobachtet. Bei Nachkommen von Ratten, die währen der perinatalen und Stillperiode Filgrastim erhielten, wurde eine Verzögerung bei der externen Differenzierung sowie verzögertes Wachstum (≥20 µg/kg/Tag) und eine leicht reduzierte Überlebensrate beobachtet (100 µg/kg/Tag). Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

Accofil darf nicht mit Kochsalzlösung verdünnt werden.

Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern(2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Sollte Accofil versehentlich Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates. Wurde es Temperaturen unterhalb des Gefrierpunkts über mehr als 24 Stundenausgesetztoder mehr als einmal eingefroren, darf Accofil NICHT verwendet werden.

Im Rahmen der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann der Patient das Arzneimittel aus dem Kühlschrank nehmen und es einmalig über einen Zeitraum von bis zu 15 Tagen bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C)lagern. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Arzneimittel nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden und muss entsorgt werden.

Die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Fertigspritze mit Injektionsnadel mit oder ohne Nadelschutzsystem.

Packung mit einer, drei, fünf, sieben oder zehn Fertigspritze(n) mit oder ohne Blisterpackungund Alkoholtupfer. Die Packungen ohne Blisterpackung sind ohne Nadelschutz. Die Packungen mit Blisterpackungen enthalten Einzelspritzen mit integriertem Nadelschutz. Die Fertigspritzen bestehen aus Typ-I-Glas und haben an der Spitze eine fest fixierte Nadel aus Edelstahl. Auf dem Spritzenzylinder befindet sich eine Skalierung von 0,1 ml bis 1 ml (40 Teilstriche). Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (siehe Abschnitt 4.4). Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Accofil kann bei Bedarf mit 5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden. Filgrastim sollte in keinem Fall unter eine Konzentration von 0,2 Mio.E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.

Die Lösung ist vor der Anwendung optisch zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden. Nicht schütteln.

Bei Patienten, die mit Filgrastim, das in einer Konzentration < 1,5 Mio.E. (15 µg) pro ml verdünnt wurde, behandelt werden, sollte Humanserumalbumin (HSA) bis zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml zugesetzt werden. Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml sollten

komplette Dosen von Filgrastim unter 30 Mio.E. (300 µg) mit 0,2 ml einer 20%igen Humanalbumin- Lösung Ph. Eur. versetzt werden.

Accofil enthält keine Konservierungsstoffe. Aufgrund des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination sind die Gastrofil-Fertigspritzen nur für den Einmalgebrauch.

Nach Verdünnung in einer 5%igen Glucose-Lösung ist Accofil kompatibel mit Glas und einer Vielzahl von Kunststoffen, einschließlich Polyvinylchlorid, Polyolefin (ein Copolymer aus Polypropylen und Polyethylen) sowie Polypropylen.

Verwendung der Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungen vorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Den Kolben langsam und gleichmäßig herabdrücken, bis die gesamte Dosis abgegeben worden ist und der Kolben nicht weiter herabgedrückt werden kann. Spritze mit weiterhin gedrücktem Kolben herausziehen. Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel, wenn der Kolben losgelassen wird.

Verwendung der Fertigspritze ohne Nadelschutzsystem

Die Dosis gemäß dem Standardverfahren verabreichen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow,

Middlesex HA1 4HF

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.09.2014

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Accofil 48 Mio.E./0,5 ml Injektions- oder Infusionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung enthält 96 Millionen Einheiten (Mio.E.) (entsprechend 960 Mikrogramm [µg]) Filgrastim.

Jede Fertigspritze enthält 48 Mio.E.(entsprechend 480 Mikrogramm) Filgrastim in0,5 mlInjektions- oder Infusionslösung.

Filgrastim ist ein rekombinanter Methionin-Humangranulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, der durch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli (BL21) hergestellt wird.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Lösung enthält 50 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions- oder Infusionslösung

Klare, farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Accofil ist angezeigt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung (außer chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) mit üblicher zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden, und zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, die eine myeloablative Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantation erhalten, bei denen ein erhöhtes Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie besteht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Accofil ist bei Erwachsenen und Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar.

Accofil ist angezeigt zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen.

Bei Patienten (Kinder und Erwachsene) mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer

Neutropenie mit einer Gesamtanzahl an neutrophilen Granulozyten von ≤ 0,5 x 109/l sowie einer Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen, ist die Langzeitbehandlung mit Accofil angezeigt, um die Anzahl von neutrophilen Granulozyten zu erhöhen und die Häufigkeit und Dauer von infektionsbedingten Symptomen zu vermindern.

Accofil ist angezeigt zur Behandlung von andauernder Neutropenie (Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten ≤ 1,0 x 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen, falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Eine Therapie mit Accofil sollte nur in enger Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrum durchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit Granulozyten-Kolonie- stimulierenden Faktoren (G-CSFs) und in der Hämatologie besitzt und über entsprechende diagnostische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierung und die Apherese-Prozesse sollten in Zusammenarbeit mit einem Onkologie-/Hämatologie-Zentrum erfolgen, das über angemessene Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine entsprechende Kontrolle der Zellzahl hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.

Dosierung

Konventionelle zytotoxische Chemotherapie

Die empfohlene Dosis von Filgrastim beträgt 0,5 Mio.E. (5 Mikrogramm) pro kg Körpergewicht (KG) pro Tag. Die Behandlung mit Accofil sollte frühestens 24 Stunden nach Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie begonnen werden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von 230 Mikrogramm/m2/Tag verwendet (4,0 bis 8,4 Mikrogramm/kg/Tag).

Die tägliche Therapie mit Filgrastim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat. Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämien kann mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriterien gerechnet werden. Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die Behandlungsdauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von der Art, der Dosierung und dem Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn der Filgrastim- Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim jedoch nicht abgesetzt werden, bevor der nach einer Chemotherapie zu erwartende Nadir überwunden ist und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung mit Filgrastim, d. h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Neutrophilen-Nadirs, wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit myeloablativer Behandlung und anschließender Knochenmarktransplantation

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 1 Mio.E. (10 µg)/kgKG/Tag. Die erste Dosis Filgrastim sollte frühestens24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie und frühestens24 Stunden nach der Knochenmark-Infusion verabreicht werden.

Nachdem die Anzahl der neutrophilen Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen im Blutbildwie folgt angepasst werden:

Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC)

Filgrastim Dosisanpassung

> 1,0 x 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen

Dosisreduktion auf 0,5 Mio.E. (5 µg)/kgKG/Tag

Falls die Anzahl neutrophiler Granulozyten

Filgrastim absetzen

3 weitere Tage > 1,0 x 109/l bleibt

 

Falls die Anzahl der neutrophilen Granulozyten im Verlauf der Behandlung wieder unter

1,0 x 109/l abfällt, sollte die Dosis von Filgrastim wieder entsprechend der oben angegebenen Schritte erhöht werden.

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC)

Bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen Therapie mit nachfolgender Transplantation autologer PBPC unterziehen

Die empfohlene Dosis von Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen beträgt 1 Mio.E. (10 µg)/kgKG/Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen. Zeitpunkt der Leukapherese: Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit Filgrastim sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen nach vorangegangener myelosuppressiver Chemotherapie beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg)/kgKG/Tag täglich. Hierbei sollte die Behandlung am ersten Tag nach Abschluss der Chemotherapie beginnen und so lange fortgesetzt werden, bis der zu erwartende Nadir durchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilen wieder im normalen Bereich liegt. Leukapheresen sollten während der Phase vorgenommen werden, in der die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von < 0,5 x 109/l auf > 5,0 x 109/l ansteigt. Bei Patienten, die keine extensive Chemotherapie erhalten haben, ist eine einzelne Leukapherese oft ausreichend. Unter Umständen wird die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen empfohlen.

Für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation

Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern sollte Filgrastim in einer Dosis von 1,0 Mio.E./kg/Tag (10 µg/kgKG/Tag) an 4 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet werden. Die Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und – wenn notwendig – bis Tag 6 fortgeführt werden, um 4 x 106 CD34+-Zellen pro kgKG des Empfängers zu gewinnen.

Bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie (SCN)

Kongenitale Neutropenie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg)/kg KG/Tag als Einzeldosis oder über den Tag verteilt.

Idiopathische oder zyklische Neutropenie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg)/kg KG/Tag als Einzeldosis oder über den Tag verteilt.

Einstellung der Dosis: Filgrastim sollte täglich so lange als subkutane Injektion angewendet werden, bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten einen Wert von > 1,5 x 109/l erreicht hat und auf diesem Niveau gehalten werden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis ermittelt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit ist erforderlich, um eine adäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach ein- bis zweiwöchiger Behandlung kann die Anfangsdosis verdoppelt oder halbiert werden, je nach Ansprechen des Patienten. Später kann die Dosis alle 1 bis 2 Wochen individuell angepasst werden, um die mittlere Anzahl der neutrophilen Granulozyten zwischen 1,5 x 109/l und 10 x 109/l zu halten. Eine schnellere Dosisanpassung kann bei Patienten mit schweren Infektionen erwogen werden. In klinischen Studien sprachen 97 % der Patienten auf Dosen bis einschließlich 2,4 Mio.E./kg KG/Tag (24 µg/kg KG/Tag) vollständig an. Die Sicherheit einer Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN mit Dosen über 2,4 Mio.E./kgKG/Tag (24 µg/kgKG/Tag) ist nicht geklärt.

Bei Patienten mit HIV-Infektion

Zur Behandlung einer bestehenden Neutropenie

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 0,1 Mio.E. (1 µg)/kg KG/Tag. Bis ein normaler Neutrophilenwert (Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten > 2,0 x 109/l) erreicht ist und auf diesem Niveau gehalten werden kann, ist die Dosis schrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio.E. (4 µg)/kg KG/Tag zu erhöhen. In klinischen Studien sprachen mehr als 90 % der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.Bei einer kleinen Patientengruppe (weniger als 10 %) waren Dosen von bis zu 1,0 Mio.E. (10 µg)/kg KG/Tag erforderlich, um die Neutropenie zu behandeln.

Zur Erhaltung normaler Neutrophilenwerte

Nach Behandlung der Neutropenie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einen normalen Neutrophilenwert ermittelt werden. Initial wird eine Dosisanpassung auf eine Gabe von

30 Mio.E. (300 µg)/Tag an jedem 2. Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert > 2,0 x 109/l zu halten, können weitere Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der Gesamtanzahl der neutrophilen Granulozyten des Patienten notwendig sein. In klinischen Studien war eine Dosierung von je

30 Mio.E. (300 µg)/Tag an 1 bis 7 Tagen pro Woche erforderlich, um eine Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von > 2,0 x 109/l beizubehalten, wobei die mediane Dosierungsfrequenz 3 Tage pro Woche betrug. Zur Erhaltung einer Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von > 2,0 x 109/l kann eine Langzeitanwendung erforderlich sein.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In klinischen Prüfungen mit Filgrastim wurde eine geringe Anzahl älterer Patienten eingeschlossen. Darüber hinaus wurden keine speziellen Studien für diese Patientenpopulation durchgeführt. Aus diesem Grund können keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.

Patienten mit schweren Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion

Studien mit Filgrastim bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktion haben gezeigt, dass sich das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil kaum von dem bei Gesunden unterscheidet. Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche mit SCN oder mit malignen Erkrankungen

Fünfundsechzig Prozent der im Rahmen von klinischen Studien zu SCN behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre.Die Wirksamkeit der Behandlung war bei dieser Altersgruppe deutlich nachzuweisen, zu der auch die meisten Patienten mit kongenitaler Neutropenie gehörten. Die Sicherheitsprofile für pädiatrische Patienten, die für SCN behandelt wurden, wiesen keine Unterschiede auf.

Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten sind dieselben wie für Erwachsene, die eine myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.

Art der Anwendung

Etablierte zytotoxische Chemotherapie

Filgrastim wird als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über 30 Minuten nach Verdünnen in 5%iger Glucose-Lösung angewendet. Weitere Hinweise zur

Verdünnung vor der Infusion, siehe Abschnitt 6.6. Die subkutane Applikation ist in den meisten Fällen vorzuziehen. Eine Studie, in der Einzeldosen von Filgrastim angewendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere Wirkdauer bei intravenöser Applikation. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die Mehrfachdosierung ist jedoch nicht geklärt. Die Applikationsart sollte entsprechend der individuellen klinischen Umstände gewählt werden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosis von 23 Mio.E./m2/Tag (230 Mikrogramm/m2/Tag) bzw. 4,0 bis 8,4 µg/kg KG/Tag angewendet.

Patienten mit myeloablativer Behandlung und anschließender Knochenmarktransplantation

Filgrastim wird als intravenöse Kurzinfusion über 30 Minuten oder als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion über 24 Stunden jeweils nach Verdünnen in 20 ml 5%iger Glucose-Lösung angewendet. Weitere Informationen zur Verdünnung in 5%iger Glucose-Lösung vor der Infusion siehe Abschnitt 6.6.

Patienten unter Mobilisierung von PBPC

Filgrastim für die Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen bei alleiniger Anwendung: Filgrastim kann als 24-stündige, kontinuierliche subkutane Infusion oder als subkutane Injektion verabreicht werden.Filgrastim ist in 20 ml einer 5 % Glukoselösung zu verdünnen (siehe Abschnitt 6.6).

Filgrastim für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach myelosuppressiver Chemotherapie: Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei normalen Spendern vor Transplantation allogener peripherer Blutstammzellen

Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Patienten mit SCN

Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neutropenie: Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Patienten mit HIV-Infektion

Für die Behandlung der Neutropenie und Aufrechterhaltungder normalen Neutrophilenwerte bei Patienten mit HIV-Infektion wird Filgrastim subkutan angewendet.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Filgrastim darf nicht angewendetwerden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutika über das empfohlene Dosierungsschemazu erhöhen.

Filgrastim darf nicht angewendet werdenbei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, die eine

Leukämie entwickelnoder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen.

Bei mit Filgrastim behandelten Patienten wurden bei der ersten oder bei späteren Behandlungen Überempfindlichkeitserscheinungen beobachtet, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. Bei klinisch signifikanter Überempfindlichkeit ist Filgrastim abzusetzen. Filgrastim darf nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen in der Vergangenheit bereits Überempfindlichkeitserscheinungen auf Filgrastim oder Pegfilgrastim aufgetreten sind.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit von Immunogenizität. Generell ist die Rate der Antikörperbildung gegen Filgrastim eher niedrig. Wie bei allen Biologika treten auch hier bindende Antikörper auf; allerdings wurden diese bislang noch nicht mit neutralisierender Aktivität assoziiert.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML)

Malignes Zellwachstum

G-CSFs können neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise in vitro auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit Myelodysplasie oder chronisch-myeloischer Leukämie sind nicht belegt. Filgrastim ist daher nicht zur Anwendung bei diesen Erkrankungen indiziert. Daher sollte die Unterscheidung einer Stammzelltransformation bei chronisch-myeloischer Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie sehr sorgfältig vorgenommen werden.

Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) sollte Filgrastim nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit de novo AML < 55 Jahre mit guter Zytogenetik (t(8;21), t(15;17) und inv(16)) ist nicht belegt.

Andere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen, wenn die Behandlung mit Filgrastim länger als 6 Monate dauert.

Nach Gabe von G-CSFs wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein Atemnotsyndrom (ARDS) sein. In solchen Fällen sollte die Behandlung mit Filgrastim abgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.

Nach Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren wurde über Fälle von Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödeme und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei onkologischen Patienten

Nach der Verabreichung von Filgrastim wurden seltene Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Manche Fälle von Milzruptur verliefen tödlich. Personen, die mit Filgrastim behandelt werden und Schmerzen im linken Oberbauch und/oder an der Schulterspitze verspüren, sind auf eine vergrößerte Milz oder Milzruptur zu untersuchen.

Leukozytose

Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro kg KG/Tag wurde bei weniger als 5 % der Patienten eine Anzahl weißer Blutzellen von 100 x 109/l und mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Jedoch sollten während einer Therapie mit Filgrastim wegen der mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige Kontrollen der Leukozytenwerte erfolgen. Filgrastim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Leukozytenwerte nach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 x 109/l übersteigen. Im Rahmen der Gabe von Filgrastim zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte Filgrastim abgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l steigt.

Risiken bei hochdosierter Chemotherapie

Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapie angewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, andererseits hohe Dosen an Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschließlich kardialer, pulmonaler, neurologischer und dermatologischer Wirkungen, führen können (vgl. hierzu auch die Fachinformation der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Das Auftreten einer durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Thrombozytopenie und Anämie kann durch eine Behandlung mit Filgrastim allein nicht verhindert werden. Wegen der Möglichkeit, dass der Patient mit höheren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. durch das vorgesehene Dosierungsschema in voller Höhe), kann für ihn ein höheres Risiko für eine Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei der Anwendung von Chemotherapeutika (Mono- oder Kombinationstherapie), die bekanntermaßen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können, vorgegangen werden.

Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Filgrastim mobilisierten peripheren Blutstammzellen den Schweregrad und die Dauer von Thrombozytopenien nach myelosuppressiver oder myeloablativer Chemotherapie verringert.

Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt – mit entsprechender Erhöhung der neutrophilen Granulozytenwerte im Blut – kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Stammzellen vermindert sein (z. B. bei solchen, die mit extensiver Radio- oder Chemotherapie behandelt wurden oder bei einer Tumorinfiltration des Knochenmarks).

Gefäßerkrankungen, einschließlich venöser Verschlusskrankheit und Störungen des Flüssigkeitsvolumens im Blut, wurden bei Patienten nach hochdosierter Chemotherapie mit anschließender Knochenmarktransplantation gelegentlich berichtet.

Bei Patienten, die G-CSFs nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über Graft-versus-Host-Reaktionen (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehenden abnormen Knochenbefunden aus bildgebenden Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmenbei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

Mobilisierung von PBPC

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es aus diesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen Patienten erfolgen.

Vorangegangene Behandlung mit zellschädigendenSubstanzen

Bei zuvor sehr extensiv mit myelosuppressiver Therapie behandelten Patienten, kann es vorkommen, dass die Mobilisierung dieser Blutzellen nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl von

≥ 2,0 x 106 CD34+-Zellen pro kg KG zu erzielen. Bei diesen Patienten kann auch die Beschleunigung der Blutplättchenregeneration weniger stark ausgeprägt sein.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf und können die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sichdie Gabe von Melphalan, Carboplatin oder Carmustin (BCNU) in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation periphererBlutstammzellen beabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des Patienten erfolgen. Bei solchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahlmobilisierter Stammzellen vor Durchführung einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtetwerden. Wenn die Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative Behandlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nicht erforderlich ist.

Überprüfung der Ausbeute an Progenitorzellen

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patienten sollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit der verwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer Laboratorien basieren, sollten daher mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältnis zueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥ 2,0 x 106 CD34+-Zellen pro kg KG basiert auf veröffentlichten Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Über diesen Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einer langsameren Erholung zu korrelieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen behandelt werden

Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.

Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden, die normale Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspende erfüllen.Dabei ist auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim wurden bei gesunden Spendern unter 16 Jahren und älter als 60 Jahre nicht untersucht.

Bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, wurde häufig Thrombozytopenie beobachtet. Die Thrombozytenwerte sollten daher häufig kontrolliert werden.

Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese eine vorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte < 100 x 109/l) beobachtet. Aus dieser Gruppe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 x 109/l berichtet, welche dem Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden. Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführt werden muss, sollten Spender mit Thrombozytenwerten < 100 x 109/l vor Leukapherese besonders engmaschig kontrolliert werden; im Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 x 109/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannte Störungen der Hämostase haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden. Die Gabe von Filgrastim sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l steigt. Spender, die G-CSFs zur Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwerte beobachtet werden.

Vorübergehende zytogenetische Anomalien wurden bei gesunden Spendern nach der Anwendung von G-CSFs beobachtet. Die Bedeutung dieser Veränderungen im Sinne der Entwicklung hämatologischer maligner Erkrankungen ist unbekannt. Trotzdem kann das Risiko einer Stimulation eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass die Apherese-Zentren eine systematische Erfassung und Beobachtung der Stammzellspender über mindestens 10 Jahre vornehmen, um die Überwachung der Langzeitsicherheit sicherzustellen.

Nach Gabe von G-CSFs wurden bei gesunden Spendern und Patienten häufig Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie gelegentliche Fälle von Milzruptur beschrieben. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal. Deshalb sollte die Größe der Milz sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.

Bei gesunden Spendern wurde häufig über Dyspnoe berichtet und gelegentlich wurde über andere pulmonale unerwünschte Ereignisse (Hämoptyse, pulmonale Hämorrhagie, Lungeninfiltrate und Hypoxie) berichtet. Im Falle von erwarteten oder bestätigten pulmonalen unerwünschten Ereignissen sollte der Abbruch der Therapie mit Filgrastim erwogen und eine angemessene medizinische Versorgung sichergestellt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Empfängern allogener, durch Filgrastim mobilisierter peripherer Blutstammzellen

Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen dem allogenen peripheren Blutstammzelltransplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu einer Knochenmarktransplantation, mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen Graft-versus- Host-Reaktion in Verbindung stehen können.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit SCN

Blutbild

Bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, wurde häufig Thrombozytopenie beobachtet. Die Thrombozytenwerte sollten häufig kontrolliert werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie

mit Filgrastim. Eine Unterbrechung der Behandlung oder Herabsetzung der Dosis von Filgrastim sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Thrombozytopenie entwickeln, d. h. bei Thrombozytenwerten < 100.000/mm3 über einen längeren Zeitraum.

Andere Blutbildveränderungen – einschließlich Anämie und vorübergehender Anstieg von myeloischen Vorläuferzellen – können auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.

Übergang in Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom

Besondere Sorgfalt sollte der Differentialdiagnostik der SCN gelten, um sie von anderen hämatopoetischen Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämie zu unterscheiden. Das komplette Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozytenzählung sowie Knochenmark-Morphologie und Karyogramm sollten vor der Behandlung kontrolliert werden.

Bei einer geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Studien mit Filgrastim behandelt wurden, traten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämien auf. Diese Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie. MDS und Leukämien sind natürliche Komplikationen der Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim ist nicht belegt. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei einer zytogenetischen Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei einer routinemäßigen Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich einer Monosomie 7. Wenn Patienten mit SCN zytogenetische Anomalien entwickeln, sollten Nutzen und Risiken einer Fortsetzung der Behandlung mit Filgrastim sorgfältig abgewogen werden. Bei Auftreten eines MDS oder einer Leukämie sollte Filgrastim abgesetzt werden. Es ist zurzeit nicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN das Auftreten von zytogenetischen Abnormalitäten oder MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie begünstigt. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle 12 Monate) morphologische und zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.

Weitere besondere Vorsichtsmaßnahmen

Ursachen für vorübergehende Neutropenie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossenwerden.

Nach der Verabreichung von Filgrastim wurden sehr häufig Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Personen, die mit Filgrastim behandelt werden und Schmerzen im linken Oberbauch und/oder an der Schulterspitze verspüren, sind auf eine vergrößerte Milz oder Milzruptur zu untersuchen.

Eine Splenomegalie ist eine direkte Auswirkung der Behandlung mit Filgrastim. Einunddreißig Prozent (31 %) der in Studien behandelten Patienten wiesen eine palpable Splenomegalie auf. Die radiographisch erfasste Volumenzunahme trat früh zu Beginn der Behandlung mit Filgrastim auf und tendierte zur Stabilisierung. Es wurde festgestellt, dass eine Verringerung der Dosis das Fortschreiten der Milzvergrößerung verlangsamte oder verhinderte. Bei 3 % der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich. Die Milzgröße sollte regelmäßig kontrolliert werden. Eine Palpation des Abdomens sollte regelmäßig durchgeführt werden, um eine abnorme Zunahme des Milzvolumens festzustellen.

Hämaturie trat häufig und Proteinurie bei einer kleinen Anzahl von Patienten auf. Der Harn sollte regelmäßig dahingehend untersucht werden.

Erfahrungen über Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit Autoimmun- Neutropenie liegen nicht vor.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion

Nach der Verabreichung von Filgrastim wurden häufig Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Personen, die mit Filgrastim behandelt werden und Schmerzen im linken Oberbauch

und/oder an der Schulterspitze verspüren, sind auf eine vergrößerte Milz oder Milzruptur zu untersuchen.

Blutbild

Die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten sollte engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der Therapie mit Filgrastim. Einige Patienten können auf die Anfangsdosen von Filgrastim sehr schnell und mit einem erheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl reagieren. Es wird empfohlen, die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten während der ersten 2 bis 3 Tage der Anwendung von Filgrastim täglich zu bestimmen. Danach wird empfohlen, die Neutrophilenzahl während der ersten beiden Wochen mindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie wöchentlich oder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden Anwendung von 30 Mio.E. (300 µg) Filgrastim pro Tag können große Schwankungen der Neutrophilenwerte auftreten. Um den jeweils tiefsten Neutrophilenwert (Nadir) eines Patienten zu bestimmen, wird empfohlen, die Blutproben zur Bestimmung der Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten unmittelbar vor Anwendung von Filgrastim zu entnehmen.

Risiken bei Anwendung von erhöhten Dosen myelosuppressiver Arzneimittel

Die Behandlung mit Filgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie als Folge einer myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von Filgrastim höhere Dosen oder eine größere Anzahl der myelosuppressiven Substanzen anwenden zu können, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (siehe oben).

Infektionen und maligne Erkrankungen, die eine Myelosuppression verursachen können

Neutropenien können auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionen, wie Mycobacterium avium-Komplex, oder von malignen Erkrankungen, wie Lymphomen, sein. Bei Patienten mit bekannter knochenmarkinfiltrierender Infektion oder maligner Erkrankung

sollte - zusätzlich zur Anwendung von Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie– eine geeignete Therapie der Grunderkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Filgrastim auf Neutropenien, die durch knochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Erkrankungen bedingt sind, ist derzeit noch nicht abschließend geklärt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Sichelzellanämie

Bei der Anwendung von Filgrastim wurde bei Patienten mit Sichelzellanämie über Sichelzellkrisen berichtet. Einige dieser Fälle verliefen letal. Daher sollten Ärzte Filgrastim bei Patienten mit Sichelzellanämie nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung anwenden.

Alle Patienten

Accofil enthält als sonstigen Bestandteil Sorbitol (E420) in einer Konzentration von 50 mg/ml. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), der Allergien verursachen kann.

Um die Rückverfolgbarkeit von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSFs) zu verbessern, sollte der Handelsname des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der Patientenakte dokumentiert werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Filgrastim und myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht endgültig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen Chemotherapie sollte Filgrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach einer entsprechenden Chemotherapie nicht angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei einer geringen Anzahl Patienten, die gleichzeitig Filgrastim und 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin, dass das Ausmaß einer Neutropenie verstärkt werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlich die Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filgrastim bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Eine erhöhte Inzidenz von Embryoverlusten wurde bei Kaninchen bei hoch multipler Exposition im Vergleich mit der klinischen Exposition nachgewiesen, sowie bei mütterlicher Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt Literaturberichte, in welchen die Plazentagängigkeit von Filgrastim bei Schwangeren nachgewiesen werden konnte.

Die Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Ob Filgrastim/Metabolite in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob mit dem Stillen aufgehört oder die Behandlung mitFilgrastim unterbrochen/abgesetzt werden soll, muss die Vorteile des Stillens für das Kind gegen die Vorteilen der Behandlung mit Filgrastim für die Mutter abwiegen.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Filgrastim auf die Fertilität bzw. die Reproduktionsfähigkeit beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zur Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung, die in klinischen Studien bei Krebspatienten unter Behandlung mit Filgrastim beobachtet wurde, war muskuloskelettaler Schmerz, welcher bei 10 % leicht oder mäßig und bei 3 % der Patienten schwer war.

Über Graft-versus-Host-Reaktion (Graft versus Host Disease, GvHD) wurde ebenfalls berichtet.

Bei Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern war die am häufigsten

beobachtete Nebenwirkung muskuloskelettaler Schmerz. Leukozytose wurde bei gesunden Spendern beobachtet. Thrombozytopenie nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese wurde ebenfalls bei gesunden Spendern beobachtet. Über Splenomegalie und Milzruptur wurde auch berichtet. Einige Fälle von Milzruptur verliefen tödlich.

Bei Patienten mit SCN waren die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Filgrastim Knochenschmerz, genereller muskuloskelettaler Schmerz und Splenomegalie. Myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämie sind bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie entstanden, die mit Filgrastim behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Das Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und gesunden Spendern, die sich einer Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach Behandlung mit Granulozyten-Kolonie- stimulierenden Faktoren unterzogen haben, gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und Unterabschnitt C des Abschnittes 4.8).

In klinischen Studien bei Patienten mit HIV-Infektion waren die einzigen Nebenwirkungen, die durchweg als mit der Anwendung von Filgrastim in Zusammenhang stehend bewertet wurden, muskuloskelettaler Schmerz, Knochenschmerz und Myalgie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Daten in unten stehenden Tabellen beschreiben die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien berichtet wurden und aus dem Spontanberichtswesen stammen. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Daten sind separat für Krebspatienten, Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern, Patienten mit SCN und Patienten mit HIV-Infektion dargestellt, um die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile in diesen Populationen wiederzugeben.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf den folgenden Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100,< 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000,< 1/100

Selten: ≥ 1/10.000,< 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Krebspatienten

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

 

 

 

 

 

selten

Erkrankungen des

 

 

Sichelzellkrisena

 

 

Blutes und des

 

 

Splenomegalie

 

 

Lymphsystems

 

 

Milzruptur

 

 

Erkrankungen des

 

Arzneimittel-

GvHDb

 

 

Immunsystems

 

überempfind-

 

 

 

 

 

lichkeita

 

 

 

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

 

 

 

 

 

selten

Stoffwechsel-und

Hyperuri-

 

Pseudogichtb

 

 

Ernährungsstörungen

kämie

 

 

 

 

 

Erhöhte

 

 

 

 

 

Laktatde-

 

 

 

 

 

hydrogenase

 

 

 

 

 

Verminderter

 

 

 

 

 

Appetita

 

 

 

 

Erkrankungen des

Kopf-

 

 

 

 

Nervensystems

schmerzena

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

 

Hypotonie

Venenverschluss-

 

 

 

 

 

krankheitd

 

 

 

 

 

Flüssigkeits-

 

 

 

 

 

volumenstörung

 

 

 

 

 

Kapillarlecksyn-

 

 

 

 

 

droma

 

 

Erkrankungen der

Oropharynge-

Hämoptysee

Akutes

 

 

Atemwege, des

aler Schmerza

 

Atemnotsyndroma

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

Mediastinums

Hustena

 

Atemfehlfunktiona

 

 

 

Dyspnoe

 

Lungenödema

 

 

 

 

 

Interstitielle

 

 

 

 

 

Lungener-

 

 

 

 

 

krankunga

 

 

 

 

 

Lungenin-

 

 

 

 

 

filtrationa

 

 

 

 

 

Pulmonale

 

 

 

 

 

Hämorrhagie

 

 

Erkrankungen des

Durchfalla

 

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

Übelkeita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verstopfunga

 

 

 

 

 

Erbrechena

 

 

 

 

Leber- und

Erhöhte

 

 

 

 

Gallenerkrankungen

γ–Glutamyl-

 

 

 

 

 

Transferase

 

 

 

 

 

Erhöhte

 

 

 

 

 

alkalische

 

 

 

 

 

Phosphatase

 

 

 

 

Erkrankungen der

Ausschlaga

 

Sweet-Syndrom

 

 

Haut und des

Haarausfalla

 

Kutane-

 

 

Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

 

Vaskulitisa

 

 

Systemorganklassen

 

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

 

 

 

 

 

selten

Skelettmuskulatur-,

Muskulo-

 

Verschlimmerung

 

 

Bindegewebs-und

skelettale

 

von rheumatoider

 

 

Knochener-

Schmerzenc

 

Arthritis

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Dysurie

Harnabnorma-

 

 

Nieren und Harnwege

 

 

litäten

 

 

Allgemeine

Astheniea

Brust-

Schmerzena

 

 

Erkrankungen und

Fatiguea

schmerzena

 

 

 

Beschwerden am

 

 

 

 

Verabreichungsort

Schleimhaut-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

entzündunga

 

 

 

 

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

bEs gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener Knochenmarkstransplantation (siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen) ceinschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

dBerichte nach Markteinführung von Filgrastim bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation oder Mobilisierung peripherer Blutstammzellen unterziehen eBerichte aus klinischen Studien mit Filgrastim

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

 

 

 

 

 

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr

 

 

 

 

 

selten

Erkrankungen des

Thrombo-

Splenomegalie

Milzruptur

 

 

Blutes und des

zytopenie

a

Sichelzellkrisena

 

 

Lymphsystems

Leukozytose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Anaphylaktische

 

 

Immunsystems

 

 

Reaktion

 

 

Stoffwechsel-und

 

Erhöhte

Hyperurikämie

 

 

Ernährungsstörungen

 

Laktatde-

 

 

 

 

 

hydrogenase

(erhöhte

 

 

 

 

 

Harnsäure im

 

 

 

 

 

Blut)

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

 

 

 

 

Nervensystems

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

 

 

Kapillarlecksyn-

 

 

 

 

 

droma

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Dyspnoe

Pulmonale

 

 

Atemwege, des

 

 

Hämorrhagie

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

Hämoptyse

 

 

 

 

 

Lungeninfiltrate

 

 

 

 

 

Hypoxie

 

 

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

 

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

 

Selten

 

Sehr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

selten

Leber- und

 

Erhöhte

Erhöhte Aspartat-

 

 

 

 

Gallenerkrankungen

 

alkalische

Aminotransferase

 

 

 

 

 

 

Phosphatase

 

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

Muskulo-

 

 

Verschlechterung

 

 

 

 

Bindegewebs-und

skelettale

 

 

einer

 

 

 

 

 

Knochener-

Schmerzen*

 

 

rheumatoiden

 

 

 

 

 

krankungen

 

 

 

Arthritis

 

 

 

 

 

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

 

 

 

 

 

*einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den

 

Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb,

 

Nackenschmerzen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patienten mit SCN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

 

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig

Häufig

 

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Erkrankungen des

Splenomegalie

Thrombo-

 

Sichelzellkris

 

 

 

 

 

Blutes und des

 

zytopenie

 

en

 

 

 

 

 

Lymphsystems

Anämie

Milzruptur

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel-und

Hyperurikämie

 

 

 

 

 

 

 

 

Ernährungsstörungen

Erniedrigter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glukosespiegel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erhöhte Laktat-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dehydrogenase

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervensystems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

Atemwege, des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leber-und

Hepatomegalie

 

 

 

 

 

 

 

 

Gallenerkrankungen

Erhöhte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Phosphatase

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

Hautausschlag

Kutane

 

 

 

 

 

 

 

Haut und des

 

Vaskulitis

 

 

 

 

 

 

 

Unterhautzellgewebes

 

Haarausfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

Muskulo-

Osteoporose

 

 

 

 

 

 

 

Bindegewebs-und

skelettale

 

 

 

 

 

 

 

 

Knochener-

Schmerzen*

 

 

 

 

 

 

 

 

krankungen

Arthralgie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Hämaturie

 

Proteinurie

 

 

 

 

 

Nieren und Harnwege

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allgemeine

 

Reaktion an

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen und

 

der

 

 

 

 

 

 

 

Beschwerden am

 

Einstichstelle

 

 

 

 

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

Patienten mit HIV-Infektion

Systemorganklassen

 

Nebenwirkungen

 

 

gemäß MedDRA

Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Erkrankungen des

Spleno-

Sichelzellkrise

 

 

Blutes und des

megalie

na

 

 

Lymphsystems

 

 

 

 

Skelettmuskulatur,

Muskulo-

 

 

 

Bindegewebs- und

skelettale

 

 

 

Knochenerkrankungen

Schmerzen*

 

 

 

asiehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

*einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb, Nackenschmerzen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Patienten, die G-CSFs nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über GvHD und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten, oder sich einer Apherese unterziehen (siehe Abschnitt 4.4) aufgetreten.

Krebspatienten

In randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien erhöhte Filgrastim nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit der zytotoxischen Chemotherapie in Zusammenhang stehen. In diesen klinischen Studien schlossen die Nebenwirkungen, die bei Krebspatienten unter Filgrastim/Chemotherapie bzw. Placebo/Chemotherapie mit gleicher Häufigkeit berichtet wurden, Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall, Durchfall, Fatigue, Appetitlosigkeit (verminderter Appetit), Schleimhautentzündung, Kopfschmerzen, Husten, Ausschlag, Brustschmerzen, Asthenie, Halsschmerzen (oropharyngealer Schmerz), Obstipation und Schmerzen ein.

Nach Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Filgrastim behandelt wurden. Der Mechanismus von Vaskulitis bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt wurden, ist unbekannt. Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

Über Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile Dermatose) wurde nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungen einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die in einigen Fällen zu einer Atemfehlfunktion oder einem akuten Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Behandlung mit Filgrastim wurden auch seltene Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet. Einige Fälle von Milzruptur verliefen tödlich (siehe Abschnitt 4.4).

Über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Ausschlag, Nesselfieber, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, die nach der ersten oder der folgenden Behandlung auftraten, wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Im Allgemeinen wurden diese

häufiger nach i.v.Anwendung beschrieben. In einigen Fällen traten die Symptome nach erneuter Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Filgrastim sollte bei Patienten mit einer schwerwiegenden allergischen Reaktion abgesetzt werden.

Nach Markteinführung wurde über vereinzelte Fälle von Sichelzellkrisen bei Patienten mit Sichelzellkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

Bei Krebspatienten, welche mit Filgrastim behandelt wurden, wurde über Pseudogicht berichtet. Die Häufigkeit wurde aufgrund der Daten aus klinischen Studien als gelegentlich eingestuft.

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern

Nach Gabe von Filgrastim wurden bei gesunden Spendern und Patienten häufig Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie gelegentliche Fälle von Milzruptur beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Über pulmonale Nebenwirkungen (Hämoptyse, pulmonale Hämorrhagie, Lungeninfiltrate, Dyspnoe und Hypoxie) wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich wurde eine Verschlechterung von arthritischen Symptomen beobachtet.

Bei 41 % der Spender wurde eine Leukozytose (Anzahl der weißen Blutkörperchen > 50 x 109/l) beobachtet, bei 35 % der Spender wurde nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese eine vorübergehende Thrombozytopenie (Anzahl der Thrombozyten < 100 x 109/l) festgestellt.

Bei Patienten mit SCN

Beobachtete Nebenwirkungen schließen Splenomegalie, die in einer Minderheit von Fällen progredient sein kann, und Thrombozytopenie ein (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Behandlung mit Filgrastim in Zusammenhang stehen und in der Regel bei weniger als 2 % der Patienten mit SCN auftraten, waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Hepatomegalie, Gelenkschmerzen, Haarausfall, Osteoporose und Hautausschlag.

Während der Langzeitanwendung wurde bei 2 % der Patienten mit SCN über eine kutane Vaskulitis berichtet.

Bei Patienten mit HIV-Infektion

Über eine mit der Therapie mit Filgrastim in Zusammenhang stehende Splenomegalie wurde bei weniger als 3 % der Patienten berichtet. In allen Fällen einer Milzvergrößerung bei Patienten mit HIV- Infektion wurde diese bei der körperlichen Untersuchung als leicht oder mäßig beurteilt, und nahm einen gutartigen klinischen Verlauf; bei keinem der Patienten wurde ein Hypersplenismus diagnostiziert und kein Patient erhielt eine Splenektomie. Da eine Splenomegalie bei Patienten mit HIV-Infektion häufig auftritt und in unterschiedlichen Schweregraden bei den meisten Patienten mit AIDS vorhanden ist, ist ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Filgrastim unklar (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, ähnlich ist, was auf keine altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Filgrastim hindeutet. Das einzige übereinstimmend berichtete unerwünschte Ereigniswar Schmerzen des Bewegungsapparates, was sich nicht von der Erfahrung in der

erwachsenen Population unterscheidet.Für die weitere Evaluierung einer Behandlung mit Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen sind keine ausreichenden Daten vorhanden.

Andere besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (> 18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Accofil -Anwendung für den Einsatz bei älteren Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.

Kinder und Jugendliche mit SCN

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlung mit Filgrastim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet. Aufgrund von Daten aus klinischen Studien wird die Häufigkeit als „Häufig“ eingeschätzt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Accofil sind nicht bekannt. Absetzen von Filgrastim führt in der Regel binnen 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall der Zahl zirkulierender neutrophiler Granulozyten auf die Hälfte und zu einer Rückkehr zu normalen Werten innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine,ATC-Code:L03AA02

Accofil ist ein biologisch / biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Pharmakodynamische Wirkungen

Der humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Accofil , das r-metHuG-CSF (Filgrastim) enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von Monozyten. Bei manchen Patienten mit SCN kann Filgrastim einen geringen Anstieg der Anzahl der zirkulierenden Eosinophilen und Basophilen gegenüber den Ausgangswerten bewirken; einige dieser Patienten können bereits vor der Behandlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen. Die Erhöhung der Neutrophilenspiegel ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim produzierten Neutrophilen über normale bis erhöhte chemotaktische und phagozytotische Eigenschaften. Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf die Hälfte ab und erreichen nach 1 bis 7 Tagen normale Werte.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapie durchgeführt wird, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie und des neutropenischen Fiebers. Die Behandlung mit Filgrastim verringert signifikant die Dauer neutropenischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach Induktions-Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mit nachfolgender Knochenmarktransplantation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesenen Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Dauer von Fieber war bei Patienten nach myeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation nicht reduziert.

Die Behandlung mit Filgrastim, entweder als Monotherapie oder nach Chemotherapie, führt zur Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut. Diese autologen peripheren Blutstammzellen können aus dem Blut gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen Chemotherapie entweder anstelle von, oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wieder reinfundiert werden. Die Infusion von peripheren Blutstammzellen beschleunigt die Regeneration des blutbildenden Systems und verkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Komplikationen und verringert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen. Empfänger allogener, durch Filgrastim mobilisierter peripherer Blutstammzellen zeigten im Vergleich zur allogenen Knochenmarktransplantation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu einer deutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Meta-Analyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger, behandlungsbedingter Mortalität.

Relatives Risiko (95 % KI) von GvHD und behandlungsbedingter Mortalität (TRM) nach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation

Publikation

Zeitraum der

n

Akute Grad

Chronische

TRM

 

Studie

 

II-IV GvHD

GvHD

 

Meta-Analyse

1986-2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Europäische

1992-2002b

1,33

1,29

1,73

retrospektive

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

Studie (2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

Internationale

1995-2000b

1,11

1,10

1,26

retrospektive

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

Studie (2006)

 

 

 

 

 

 

 

 

aDie Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationen eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony- stimulating factor)

bDie Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten

Die Anwendung von Filgrastim für die Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener peripherer Blutstammzelltransplantation

Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg/kg KG/Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von ≥ 4 x 106 CD34+- Zellen pro kg KG des Empfängers nach zwei Leukapheresen.

Der Einsatz von Filgrastim bei erwachsenen Patienten mit SCN (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie und idiopathische Neutropenie) ruft einen anhaltenden Anstieg der absoluten Zahl der Neutrophilen im peripheren Blut und einen Rückgang von Infektionen und davon abhängigen Symptomen hervor.

Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion führt zur Erhaltung normaler Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Durchführung einer antiviralen und/oder myelosuppressiven Therapie. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV-Replikation bei HIV- infizierten Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, erhöht ist.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach subkutaner Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen gemessen, die während eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Blut beträgt ca. 150 ml/kg.

Elimination

Sowohl nach subkutaner oder auch nach intravenöser Applikation folgt die Clearance von Filgrastim einer Kinetik erster Ordnung. Die durchschnittliche Serum-Halbwertszeit von Filgrastim beträgt ca. 3,5 Stunden mit einer Clearance-Rate von ca. 0,6 ml pro Minute und kg. UnterDauerinfusion mit Accofil von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertszeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.

Linearität

Es wurde ein positiver linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Serumkonzentration von Filgrastim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe festgestellt.Nach der subkutanen Verabreichung der empfohlenen Dosierungen lagen die Serumkonzentrationen über 10 ng/ml für einen Zeitraum von 8 bis 16 Stunden. Das Verteilungsvolumen im Blut liegt bei etwa 150 ml/kg.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Filgrastim wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung untersucht, die bis zu 1 Jahr andauerten und die Veränderungen zeigten, die den erwarteten pharmakologischen Wirkungen entsprechen, darunter ein Anstieg der Leukozyten, myeloische Knochenmarkshyperplasie, extrameduläre Granulopoese sowie eine Vergrößerung der Milz. All diese Veränderungen legten sich nach dem Absetzen der Behandlung wieder.

Die Auswirkungen von Filgrastim auf die pränatale Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen untersucht. Die intravenöse Verabreichung (80 µg/kg/Tag) von Filgrastim bei Kaninchen während der Organogenese war mutterseitig toxisch und führte zu einer erhöhten Anzahl von spontanen Fehlgeburten sowie Abgängen nach der Einnistung, einer niedrigeren Zahl lebend geborener Junge sowie verringertem Geburtsgewicht.

Basierend auf den Daten, die für ein anderes Filgrastim-Arzneimittel vorliegen, welches Accofil ähnelt, wurden bei diesem Arzneimittel vergleichbare Zahlen sowie eine höhere Anzahl von fötalen Missbildungen bei 100 µg/kg/Tag beobachtet, eine mutterseitig toxische Dosis, die einer systemischen Exposition der etwa 50-90-fachen Menge entspricht, der Patienten mit einer klinischen Dosis von 5 µg/kg/Tag ausgesetzt sind. Der No-Observed-Adverse-Effect-Level für embryonale und fötale

Toxizität bei dieser Studie lag bei 10 µg/kg/Tag, was einer systemischen Exposition von etwa der 3-5-fachen Menge entspricht, der Patienten bei klinischer Dosis ausgesetzt sind.

Bei Ratten wurde keine mutterseitige oder fötale Toxizität bei einer Dosis von bis zu 575 µg/kg/Tag beobachtet. Bei Nachkommen von Ratten, die währen der perinatalen und Stillperiode Filgrastim erhielten, wurden eine Verzögerung bei der externen Differenzierung sowie verzögertes Wachstum (≥ 20 µg/kg/Tag) und eine leicht reduzierte Überlebensrate beobachtet (100 µg/kg/Tag).

Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Accofil darf nicht mit Kochsalzlösung verdünnt werden.

Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern(2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Sollte Accofil versehentlich Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates. Wurde es Temperaturen unterhalb des Gefrierpunkts über mehr als 24 Stunden ausgesetzt oder mehr als einmal eingefroren, darf Accofil NICHT verwendet werden.

Im Rahmen der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann der Patient das Arzneimittel aus dem Kühlschrank nehmen und es einmalig über einen Zeitraum von bis zu 15 Tagen bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) lagern. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Arzneimittel nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden und muss entsorgt werden.

Die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Fertigspritze mit Injektionsnadel mit oder ohne Nadelschutzsystem.

Packung mit einer, drei, fünf, sieben oder zehn Fertigspritze(n) mit oder ohne Blisterpackung und Alkoholtupfer. Die Packungen ohne Blisterpackung sind ohne Nadelschutz. Die Packungen mit Blisterpackungen enthalten Einzelspritzen mit integriertem Nadelschutz. Die Fertigspritzen bestehen aus Typ-I-Glas und haben an der Spitze eine fest fixierte Nadel aus Edelstahl. Auf dem Spritzenzylinder befindet sich eine Skalierung von 0,1 ml bis 1 ml (40 Teilstriche).Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (siehe Abschnitt 4.4). Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Accofil kann bei Bedarf mit 5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden. Filgrastim sollte in keinem Fall unter eine Konzentration von 0,2 Mio.E. (2 µg) proml Infusionslösung verdünnt werden.

Die Lösung ist vor der Anwendung optisch zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden. Nicht schütteln.

Bei Patienten, die mit Filgrastim, das in einer Konzentration < 1,5 Mio.E. (15 µg) proml verdünnt wurde, behandelt werden, sollte Humanserumalbumin (HSA) bis zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml zugesetzt werden. Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml sollten

komplette Dosen von Filgrastim unter 30 Mio.E. (300 µg) mit 0,2 ml einer 20%igen Humanalbumin- Lösung Ph. Eur. versetzt werden.

Accofil enthält keine Konservierungsstoffe. Aufgrund des möglichen Risikos einer mikrobiellen Kontamination sind die Gastrofil-Fertigspritzen nur für den Einmalgebrauch.

Nach Verdünnung in einer 5%igen Glucose-Lösung ist Accofil kompatibel mit Glas und einer Vielzahl von Kunststoffen, einschließlich Polyvinylchlorid, Polyolefin (ein Copolymer aus Polypropylen und Polyethylen) sowie Polypropylen.

Verwendung der Fertigspritze mit Nadelschutzsystem

Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungen vorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Den Kolben langsam und gleichmäßig herabdrücken, bis die gesamte Dosis abgegeben worden ist und der Kolben nicht weiter herabgedrückt werden kann. Spritze mit weiterhin gedrücktem Kolben herausziehen. Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel, wenn der Kolben losgelassen wird.

Verwendung der Fertigspritze ohne Nadelschutzsystem

Die Dosis gemäß dem Standardverfahren verabreichen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.09.2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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