German
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - B02BD02

Updated on site: 11-Jul-2017

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 250 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 50 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die Schmerzen

Hämatom.

 

und die akute Beeinträchtigung beseitigt

 

 

sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein

anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten

hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Die Durchstechflasche für das Pulver und die Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel bestehen aus Glas Typ I und sind mit Chlorobutyl-Gummistopfen verschlossen. Das Produkt wird in einer der folgenden Konfigurationen bereitgestellt:

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7.INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8.ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 500 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 100 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die

Hämatom.

 

Schmerzen und die akute Beeinträchtigung

 

 

beseitigt sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber

 

 

ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein

anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstellee

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten

hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 1000 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 200 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die

Hämatom.

 

Schmerzen und die akute Beeinträchtigung

 

 

beseitigt sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber

 

 

ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein

anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten

hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche e enthält nominal 1500 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 300 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die

Hämatom.

 

Schmerzen und die akute Beeinträchtigung

 

 

beseitigt sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber

 

 

ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein

anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten

hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 2000 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 400 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die Schmerzen

Hämatom.

 

und die akute Beeinträchtigung beseitigt

 

 

sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein

anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr

selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten

hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 3000 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 600 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die

Hämatom.

 

Schmerzen und die akute Beeinträchtigung

 

 

beseitigt sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber

 

 

ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein

anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr

selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten

hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 250 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 125 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die

Hämatom.

 

Schmerzen und die akute Beeinträchtigung

 

 

beseitigt sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber

 

 

ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Die Verwendung von ADVATE in 2 ml Lösungsmittel bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht dokumentiert.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Das Injektionsvolumen für ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, ist geringer und somit ist die Zeit für eine Reaktion, d. h. das Anhalten der Injektion, bei einer Überempfindlichkeitsreaktion kürzer. Daher ist bei der intravenösen Verabreichung von ADVATE

in 2 ml Lösungsmittel Vorsicht geboten, insbesondere bei Kindern.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem

Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Falsche Anwendung von ADVATE

Die falsche Anwendung (intra-arteriell oder paravenös) von ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, kann zu leichten, kurzfristigen Reaktionen an der Injektionsstelle führen, wie z. B. blaue Flecken und Erythem.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber

keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert

worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Einer lokalen Verträglichkeitsstudie mit Kaninchen zufolge wurde ADVATE, das in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wurde, nach intravenöser Verabreichung gut vertragen. Nach intra-arterieller und paravenöser Anwendung wurde eine leichte, vorübergehende Rötung an der Injektionsstelle beobachtet. Es wurden jedoch keine korrelierenden histopathologischen Veränderungen beobachtet, was auf die vorübergehende Natur dieses Ergebnisses hinweist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Durchstechflasche für das Pulver und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel bestehen aus Glas Typ I und sind mit Chlorobutyl-Gummistopfen verschlossen. Das Produkt wird in einer der folgenden Konfigurationen bereitgestellt:

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 500 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 250 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die

Hämatom.

 

Schmerzen und die akute Beeinträchtigung

 

 

beseitigt sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber

 

 

ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Die Verwendung von ADVATE in 2 ml Lösungsmittel bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht dokumentiert.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Das Injektionsvolumen für ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, ist geringer und somit ist die Zeit für eine Reaktion, d. h. das Anhalten der Injektion, bei einer Überempfindlichkeitsreaktion kürzer. Daher ist bei der intravenösen Verabreichung von ADVATE

in 2 ml Lösungsmittel Vorsicht geboten, insbesondere bei Kindern.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem

Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Falsche Anwendung von ADVATE

Die falsche Anwendung (intra-arteriell oder paravenös) von ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, kann zu leichten, kurzfristigen Reaktionen an der Injektionsstelle führen, wie z. B. blaue Flecken und Erythem.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der

Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber

keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Einer lokalen Verträglichkeitsstudie mit Kaninchen zufolge wurde ADVATE, das in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wurde, nach intravenöser Verabreichung gut vertragen. Nach intra-arterieller und paravenöser Anwendung wurde eine leichte, vorübergehende Rötung an der Injektionsstelle beobachtet. Es wurden jedoch keine korrelierenden histopathologischen Veränderungen beobachtet, was auf die vorübergehende Natur dieses Ergebnisses hinweist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Durchstechflasche für das Pulver und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel bestehen aus Glas Typ I und sind mit Chlorobutyl-Gummistopfen verschlossen. Das Produkt wird in einer der folgenden Konfigurationen bereitgestellt:

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 1000 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 500 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die Schmerzen

Hämatom.

 

und die akute Beeinträchtigung beseitigt

 

 

sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Die Verwendung von ADVATE in 2 ml Lösungsmittel bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht dokumentiert.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Das Injektionsvolumen für ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, ist geringer und somit ist die Zeit für eine Reaktion, d. h. das Anhalten der Injektion, bei einer Überempfindlichkeitsreaktion kürzer. Daher ist bei der intravenösen Verabreichung von ADVATE

in 2 ml Lösungsmittel Vorsicht geboten, insbesondere bei Kindern.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem

Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Falsche Anwendung von ADVATE

Die falsche Anwendung (intra-arteriell oder paravenös) von ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, kann zu leichten, kurzfristigen Reaktionen an der Injektionsstelle führen, wie z. B. blaue Flecken und Erythem.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Einer lokalen Verträglichkeitsstudie mit Kaninchen zufolge wurde ADVATE, das in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wurde, nach intravenöser Verabreichung gut vertragen. Nach intra-arterieller und paravenöser Anwendung wurde eine leichte, vorübergehende Rötung an der Injektionsstelle beobachtet. Es wurden jedoch keine korrelierenden histopathologischen Veränderungen beobachtet, was auf die vorübergehende Natur dieses Ergebnisses hinweist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Durchstechflasche für das Pulver und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel bestehen aus Glas Typ I und sind mit Chlorobutyl-Gummistopfen verschlossen. Das Produkt wird in einer der folgenden Konfigurationen bereitgestellt:

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ADVATE 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält nominal 1500 I.E. rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNS) Octocog alfa. ADVATE enthält ungefähr 750 I.E./ml des Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen (r-DNS) Octocog alfa nach Rekonstitution.

Die Aktivität (Internationale Einheiten) wird unter Verwendung des chromogenen Assays des Europäischen Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von ADVATE beträgt

ca. 4.000 - 10.000 I.E./mg Protein.

Octocog alfa (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (r-DNS)) ist ein gereinigtes Protein aus 2332 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in Ovarialzellen des

chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Zubereitet ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

0,45 mmol Natriumchlorid (10 mg) pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weiße bis gelbliche, pulvrige Substanz

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel). ADVATE ist für alle Altersgruppen indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist. Für den Fall einer Anaphylaxie muss eine entsprechende Notfallausrüstung unmittelbar zur Verfügung stehen.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1: Dosierungsanleitung bei Blutungsereignissen und Operationen

Grad der Blutung /

Erforderlicher

Häufigkeit der Dosierung (Stunden) /

Art des chirurgischen

Faktor-VIII-Plasmaspiegel

Behandlungsdauer (Tage)

Eingriffs

(% oder I.E./dl)

 

Blutung

 

 

Gelenkblutung im

20-40

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Frühstadium,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für

Muskelblutungen oder

 

mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung –

Blutungen im Mund.

 

angezeigt durch Schmerzen – steht oder

 

 

Heilung erreicht ist.

Ausgeprägtere

30-60

Injektion alle 12-24 Stunden (8-24 Stunden

Gelenkblutung,

 

bei Patienten unter 6 Jahren) für 3-4 Tage

Muskelblutung oder

 

oder länger wiederholen, bis die Schmerzen

Hämatom.

 

und die akute Beeinträchtigung beseitigt

 

 

sind.

Lebensbedrohliche

60-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-12 Stunden

Blutungen.

 

bei Patienten unter 6 Jahren) wiederholen,

 

 

bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist.

Chirurgische Eingriffe

 

 

Kleinere Eingriffe

30-60

Alle 24 Stunden (12-24 Stunden bei

Einschließlich

 

Patienten unter 6 Jahren) für mind. 1 Tag

Zahnextraktion.

 

bis die Wundheilung erreicht ist.

Größere Eingriffe

80-100

Injektion alle 8-24 Stunden (6-24 Stunden

 

(prä- und postoperativ)

bei Patienten unter 6 Jahren) bis zu

 

 

angemessener Wundheilung wiederholen,

 

 

dann Therapie für noch mind. 7 Tage

 

 

fortsetzen, um eine Faktor VIII-Aktivität

 

 

von 30-60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z. B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitortiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes ist zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne

Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen.

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 und 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei der Bedarfsbehandlung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis 18 Jahren) ist die gleiche wie bei erwachsenen Patienten. Bei Patienten unter sechs Jahren wird zur Prophylaxe die Gabe von Dosen zwischen 20 und 50 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht drei bis viermal wöchentlich empfohlen.

Die Verwendung von ADVATE in 2 ml Lösungsmittel bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht dokumentiert.

Art der Anwendung

ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Maus- oder Hamsterproteine.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE berichtet worden. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Sie sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphlaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

Das Injektionsvolumen für ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, ist geringer und somit ist die Zeit für eine Reaktion, d. h. das Anhalten der Injektion, bei einer Überempfindlichkeitsreaktion kürzer. Daher ist bei der intravenösen Verabreichung von ADVATE in 2 ml Lösungsmittel Vorsicht geboten, insbesondere bei Kindern.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B. E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickeln, kann sich dies in einer ungenügenden klinischen Reaktion zeigen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem

Hämophilie-Zentrum empfohlen. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu testen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Versorgung von Hämophiliepatienten und Patienten haben, die Inhibitoren gegen Faktor VIII entwickelt haben.

Falsche Anwendung von ADVATE

Die falsche Anwendung (intra-arteriell oder paravenös) von ADVATE, aufgelöst in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke, kann zu leichten, kurzfristigen Reaktionen an der Injektionsstelle führen, wie z. B. blaue Flecken und Erythem.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z. B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Es wird drigend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ADVATE den Namen und die Chargennummer des Produkts zu notieren, damit jederzeit ein Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge hergestellt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADVATE mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit Faktor VIII nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ADVATE hat keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinischen Studien für ADVATE wurden mit 418 Patienten durchgeführt, die ADVATE mindestens einmal angewendet haben. Dabei wurden insgesamt 93 Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR) gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen ADR waren die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Faktor VIII (Inhibitoren), Kopfschmerzen und Fieber.

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (wie z.B. Angioödeme, Brennen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Paraesthesie, Erbrechen, Keuchatmung) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich Schock) führen.

Möglich ist auch die Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit den entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Folgende Tabelle 2 gibt die Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen an. Die Tabelle folgt der Systemorganklassifizierung der MedDRA-Terminologie (SOC und bevorzugte Begriffe).

Die Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Kriterien definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten < 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

 

 

 

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Infektionen und parasitäre

Influenza

Gelegentlich

Erkrankungen

Kehlkopfentzündung

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und

Faktor-VIII-Inhibition

Häufig

des Lymphsystems

Lymphangitis

Gelegentlich

Erkrankungen des

Anaphylaktische Reaktion

Nicht bekannt

Immunsystems

Überempfindlichkeitc

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Häufig

Nervensystems

Schwindel

Gelegentlich

 

Gedächtnisstörungen

Gelegentlich

 

Synkope

Gelegentlich

 

Tremor

Gelegentlich

 

Migräne

Gelegentlich

 

Geschmacksstörungen

Gelegentlich

Tabelle 2 Häufigkeit der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien und aus spontanen Meldungen

MedDRA Standard

Nebenwirkung

Häufigkeita

Systemorganklasse

 

 

Augenerkrankungen

Augenentzündung

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hämatom

Gelegentlich

 

Hitzewallungen

Gelegentlich

 

Blässe

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege,

Atemnot

Gelegentlich

des Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

Durchfall

Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen

Gelegentlich

 

Übelkeit

Gelegentlich

 

Erbrechen

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und

Juckreiz

Gelegentlich

des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Gelegentlich

 

Übermäßiges Schwitzen

Gelegentlich

 

Urtikaria

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen

Fieber

Häufig

und Beschwerden am

Peripheres Ödem

Gelegentlich

Verabreichungsort

Brustschmerzen

Gelegentlich

 

Brustkorbbeschwerden

Gelegentlich

 

Schüttelfrost

Gelegentlich

 

Anomales Gefühl

Gelegentlich

 

Hämatom an der Gefäßpunktionsstelle

Gelegentlich

 

Müdigkeit

Nicht bekannt

 

Reaktion an der Injektionsstelle

Nicht bekannt

 

Unwohlsein

Nicht bekannt

Untersuchungen

Erhöhte Monozytenzahl

Gelegentlich

 

Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIIIb

Gelegentlich

 

Hämatokritabfall

Gelegentlich

 

Auffällige Laborwerte

Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung und

Komplikationen nach der Behandlung

Gelegentlich

durch Eingriffe bedingte

Blutung nach der Behandlung

Gelegentlich

Komplikationen

Reaktion am Verabreichungsort

Gelegentlich

a)Berechnet anhand der Summe der Patienten, die ADVATE erhielten (418).

b)Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. - 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE-Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance-Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.

c)Die ADRs werden im folgenden Abschnitt erläutert.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Inhibitorentwicklung

Bei zuvor behandelten (PTPs) und bei zuvor nicht behandelten Patienten (PUPs) wurde über die Bildung von Inhibitoren berichtet. Einzelheiten dazu siehe Abschnitt 5.1. (Pharmakologische Eigenschaften) und 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Spezifische Nebenwirkungen aufgrund herstellungsbedingter Rückstände

Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Patienten zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf, ein Patient zeigte beides, wies aber keinerlei klinische Symptome auf. Von den 229 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Personen, zeigten 10 einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer, 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf, ein Patient zeigte beides.

Bei 4 dieser Patienten wurde nach wiederholter Verabreichungen des Studienprodukts vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschließlich Anaphylaxie äußern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Außer bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede in den Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen, physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII (Octocog alfa), ein Glykoprotein, das äquivalent zum Glykoprotein ist, das im menschlichen Plasma auftritt.

Octocog alfa ist ein Glykoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von

ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Octocog alfa injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Entwicklung von Inhibitoren

Die Immunogenität von ADVATE wurde an vorbehandelten Patienten untersucht. In klinischen Studien zur Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von ADVATE mit 233 pädiatrischen (0-16 Jahre) und erwachsenen Patienten (> 16 Jahre), bei denen schwere Hämophilie A diagnostiziert worden war (Faktor VIII < 1 %) und die eine vorherige Exposition gegenüber

Faktor-VIII-Konzentraten von 150 Tagen (bei Erwachsenen und älteren Kinder) bzw. 50 Tagen (bei Kindern unter 6 Jahren) hatten, bildete ein Patient nach 26 Expositionstagen gegenüber ADVATE einen niedrig-titrigen Antikörper (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Die bei diesem Patienten nach seinem Ausschluss aus der Studie durchgeführten Folgetests auf Inhibitoren waren negativ. In allen Studien betrug die durchschnittliche Exposition gegenüber ADVATE 97,0 Tage pro Proband bei den vorbehandelten Patienten (Bereich 1-709). Die generelle Inzidenz von Faktor-VIII-Inhibitorenbildungen (niedrig- oder hochtitrig) betrug 0,4 % (1 Proband von 233).

In der abgeschlossenen unkontrollierten Studie 060103 bildeten 16 von 45 (35,6 %) nicht vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 %) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6 %) entwickelten hochtitrige, 9 (20 %) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z. B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Es wurden Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) bei Patienten mit Inhibitoren erfasst. In einer Teilstudie der PUP-Studie 060103 wurden ITI-Behandlungen bei 11 PUPs dokumentiert. Eine retrospektive Auswertung von Patientendaten erfolgte für 30 Probanden mit ITI (Studie 060703). Die Erfassung von Registerdaten dauert noch an.

In Studie 060201 wurden zwei Langzeitprophylaxe-Behandlungsschemata bei 53 PTPs verglichen: ein individualisiertes PK-basiertes Dosierungsregime (innerhalb eines Bereich von 20 bis 80 I.E. des Faktors VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 72 ± 6 Stunden, n=23) mit einem standardmäßigen Prophylaxe-Dosierungsregime (20 bis 40 I.E./kg alle 48 ± 6 Stunden, n=30).

Das PK-basierte Dosierungsregime (entsprechend einer spezifischen Formel) war darauf ausgerichtet, Faktor VIII im 72-stündigen Intervall zwischen den Dosen auf Talspiegeln von ≥ 1 % zu halten.

Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass die zwei Prophylaxe-Dosierungsregime in Bezug auf die Senkung der Rate von Blutungen vergleichbar sind.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADVATE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor A) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kinder und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt.

Die Auswertung der Plasmaproben fand in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests statt.

Insgesamt 195 Probanden mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %) lieferten PK-Parameter, die in die pharmakokinetische Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden. Zur Zusammenfassung der PK-Parameter, bei denen Alter als Alter zum Zeitpunkt der PK-basierten Infusion definiert war, wurden in dieser Analyse die Kategorien Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre), Kinder (2 bis < 5 Jahre), ältere Kinder (5 bis < 12 Jahre), Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) und Erwachsene (ab 18 Jahren) verwendet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von ADVATE nach Altersgruppe bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität < 1 %)

Parameter (Mittel

Kleinkinder

Kinder

Ältere Kinder

Jugendliche

Erwachsene

± Standardabweichung)

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

AUC insgesamt

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(I.E.*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Angepasste

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementelle Recovery

 

 

 

 

 

 

bei Cmax (I.E./dl pro

 

 

 

 

 

 

IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Halbwertszeit (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximale

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

Plasmakonzentration

 

 

 

 

 

 

nach der Infusion

 

 

 

 

 

 

(I.E./dl)

 

 

 

 

 

 

Mittlere

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Verweildauer (h)

 

 

 

 

 

 

Verteilungsvolumen im

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

Steady-State (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Errechnet als (Cmax - Basiswert der Faktor-VIII-Aktivität) geteilt durch die Dosis in I.E./kg, wobei Cmax der maximale Faktor-VIII-Messwert nach der Infusion ist.

Die Sicherheit und hämostatische Wirksamkeit von ADVATE ist in der pädiatrischen Population ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. Die Recovery und gemessene Halbwertszeit war bei Kleinkindern (unterhalb von 6 Jahren) um ca. 20 % niedriger als bei Erwachsenen, was an dem höheren Plasmavolumen pro kg Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über den Einsatz von ADVATE bei bisher unbehandelten Patienten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht klinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.

Einer lokalen Verträglichkeitsstudie mit Kaninchen zufolge wurde ADVATE, das in 2 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst wurde, nach intravenöser Verabreichung gut vertragen. Nach intra-arterieller und paravenöser Anwendung wurde eine leichte, vorübergehende Rötung an der Injektionsstelle beobachtet. Es wurden jedoch keine korrelierenden histopathologischen Veränderungen beobachtet, was auf die vorübergehende Natur dieses Ergebnisses hinweist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Mannitol

Natriumchlorid

Histidin

Trehalose

Calciumchlorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutathion (reduziert).

Lösungsmittel

Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach der Rekonstitution

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verbraucht werden. Die chemischen und physikalischen Daten zeigen jedoch eine Stabilität von 3 Stunden bei 25°C.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Das Ende der 6-monatigen Raumtemperaturlagerung sollte auf dem Umkarton vermerkt werden. Das Produkt darf nicht wieder gekühlt gelagert werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADVATE im BAXJECT III-System: Bewahren Sie die versiegelte Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Durchstechflasche für das Pulver und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel bestehen aus Glas Typ I und sind mit Chlorobutyl-Gummistopfen verschlossen. Das Produkt wird in einer der folgenden Konfigurationen bereitgestellt:

-ADVATE mit BAXJECT II-Gerät: Jede Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver, einer Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel und einem Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT II).

-ADVATE im BAXJECT III-System: Jede Einzelpackung enthält ein für die Verwendung bereites BAXJECT III-System in einer versiegelten Blisterpackung (die Pulver-Durchstechflasche und die Durchstechflasche mit 2 ml Lösungsmittel sind bereits zur Rekonstitution in dem System vormontiert).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADVATE wird nach dem Auflösen des Produktes intravenös verabreicht.

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

-Zur Verabreichung ist eine Luer-Lock-Spritze erforderlich.

-Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden.

-Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen.

-Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II-Gerät

-Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das Gerät zur Rekonstitution verwenden.

-Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

-Auf aseptische Arbeitsweise achten

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, beide Durchstechflaschen mit ADVATE Pulver und Lösungsmittel aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur

(zwischen 15 und 25°C) erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECT II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Den BAXJECT II-Gerätesatz nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt ist oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

6.Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Abb. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Zum Auflösen nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Rekonstitutionsset verwenden. Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und der Lösungsmitteldurchstechflasche, nun wenden, so dass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet. Den weißen Dorn des BAXJECT II durch den Gummistopfen der ADVATE-Pulverdurchstechflasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Pulverdurchstechflasche gezogen (Abb. c).

8.Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Filter im BAXJECT II gedrückt wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. a

Abb. b

Abb. c

Rekonstitution mit dem BAXJECT III-System

-Nicht verwenden, wenn der Verschluss auf der Blisterpackung nicht vollständig versiegelt ist.

1.Wenn das Produkt noch im Kühlschrank gelagert wird, die versiegelte Blisterpackung (mit Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflaschen vormontiert in das Systemzur Rekonstitution) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur (zwischen 15°C und 25°C)erreichen lassen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmem Wasser waschen.

3.Die ADVATE-Verpackung durch Abziehen des Verschlusses öffnen. Das BAXJECT III-System aus der Blisterpackung nehmen.

4.Die ADVATE Pulverdurchstechflasche auf eine ebene Fläche stellenen, wobei sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet (Abb. 1). Die Lösungsmitteldurchstechflasche ist mit einem blauen Streifen gekennzeichnet. Die blaue Kappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt verlangt wird.

5.Mit einer Hand die ADVATE Pulverdurchstechflasche im BAXJECT III-System festhalten, mit der anderen Hand die Lösungsmitteldurchstechflasche fest nach unten drücken, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel nach unten in die ADVATE-Durchstechflasche fließt (Abb. 2). Das System nicht neigen, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob das Lösungsmittel vollständig übertragen wurde. Vorsichtig schwenken bis die gesamte Substanz vollständig gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass sich das ADVATE-Pulver vollständig aufgelöst hat, da sonst nicht die gesamte rekonstituierte Lösung durch den Gerätefilter gelangt. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger

als 1 Minute). Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar, farblos und frei von Fremdpartikeln sein.

Abb. 1

Abb. 2

Abb. 3

Verabreichung

Auf aseptische Arbeitsweise achten

Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen, sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

1.Die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III entfernen. Keine Luft in die Spritze aufziehen. Die Spritze an den BAXJECT II / BAXJECT III anschließen.

2.Das System umdrehen (mit der Konzentrat-Durchstechflasche nach oben). Die rekonstituierte Lösung durch langsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Miniinfusionsset an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Die Lösung sollte langsam, mit einer Geschwindigkeit die dem Patienten angenehm ist und maximal 10 ml/Minute beträgt, verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter AG Industriestraße 67 A-1221 Wien Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATUM DER ERSTEN ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2014

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Kommentare

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hilfe
  • Über
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel