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Aflunov (influenza virus surface antigens (haemagglutinin...) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J07BB02

Updated on site: 05-Oct-2017

Name des ArzneimittelsAflunov
ATC-CodeJ07BB02
Substanzinfluenza virus surface antigens (haemagglutinin and neuraminidase) of strain: A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1)-like strain (NIBRG-23)
HerstellerSeqirus S.r.l.  

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AFLUNOV Injektionssuspension in einer Fertigspritze.

Präpandemischer Influenzaimpfstoff (H5N1) (Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert).

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Influenzavirus-Oberflächenantigene (Hämagglutinin und Neuraminidase)* vom Stamm:

A/Turkey/Turkey/1/05 (H5N1)-ähnlicher Stamm (NIBRG-23) 7,5 Mikrogramm** pro 0,5 ml Dosis

*vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen

**in Mikrogramm Hämagglutinin ausgedrückt.

MF59C.1 als Adjuvans, bestehend aus:

 

Squalen

9,75 Milligramm pro 0,5 ml

Polysorbat 80

1,175 Milligramm pro 0,5 ml

Sorbitan-Trioleat

1,175 Milligramm pro 0,5 ml

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Der Impfstoff enthält 1,899 Milligramm Natrium und 0,081 Milligramm Kalium pro 0,5 ml-Dosis.

AFLUNOV kann Restbestandteile von Ei- und Hühnerproteinen, Ovalbumin, Kanamycin und Neomycinsulfat, Bariumsulfat, Formaldehyd und Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB) enthalten, welche während des Herstellungsprozesses verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Injektionssuspension in einer Fertigspritze.

Milchig-weiße Flüssigkeit.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Aktive Immunisierung gegen den H5N1-Subtyp des Influenza-A-Virus.

Die Grundlage für diese Indikation bilden Immunogenitätsdaten von gesunden Probanden ab 18 Jahren, die nach der Verabreichung von zwei Dosen des Impfstoffs, der einen

A/Turkey/Turkey/1/05 (H5N1)-ähnlichen Stamm enthielt, erfasst wurden (siehe Abschnitt 5.1).

AFLUNOV sollte unter Beachtung der amtlichen Empfehlungen angewendet werden.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Erwachsene und ältere Personen (ab 18 Jahren):

Eine Dosis von 0,5 ml zu einem beliebigen Zeitpunkt.

Eine zweite 0,5 ml Dosis sollte frühestens nach drei Wochen verabreicht werden.

AFLUNOV wurde bei gesunden Erwachsenen (zwischen 18 und 60 Jahren) und gesunden älteren Personen (über 60 Jahren) nach der Grundimmunisierung am Tag 1 und 22 und nach der Auffrischungsimpfung evaluiert (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei älteren Personen über 70 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1).

Falls eine Influenza-Pandemie aufgrund des A/H5N1-Virus offiziell ausgerufen wird, können Personen, die bereits früher mit einer oder zwei Dosen von AFLUNOV geimpft worden sind, das Hämagglutinin (HA)-Antigen enthielt, welches von einem anderen Stamm desselben Influenza-Subtyps wie der pandemische Influenzastamm abgeleitet worden war, eine einzelne Dosis anstelle der zwei Dosen AFLUNOV erhalten, die bei zuvor ungeimpften Personen notwendig sind (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFLUNOV bei Personen unter dem vollendeten 18. Lebensjahr ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten von Kindern zwischen 6 Monaten und dem 18. Lebensjahr werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zur Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung:

Der Impfstoff sollte durch intramuskuläre Injektion in den Deltamuskel verabreicht werden.

4.3Gegenanzeigen

Anamnese mit anaphylaktischen (d.h. lebensbedrohlichen) Reaktionen gegen irgendeinen Bestandteil oder Restbestandteil (Ei- und Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycin und Neomycinsulfat, Bariumsulfat, Formaldehyd und Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB)) in diesem Impfstoff.

Im Falle einer pandemischen Situation, die durch den in diesem Impfstoff enthaltenen Stamm verursacht wurde, kann jedoch die Verabreichung dieses Impfstoffs an Personen mit anaphylaktischen Reaktionen in der Anamnese, wie oben definiert, zweckmäßig sein, vorausgesetzt die Einrichtungen zur Wiederbelebung sind im Bedarfsfall sofort verfügbar.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Verabreichung dieses Impfstoffes an Personen mit bekannter Überempfindlichkeit

(im Unterschied zu anaphylaktischen Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) oder einen Restbestandteil (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycin und Neomycinsulfat, Bariumsulfat, Formaldehyd und Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB)) ist besondere Vorsicht geboten.

Es sind nur sehr begrenzte Daten bei Probanden mit gleichzeitigen Erkrankungen, wozu auch immungeschwächte Patienten gehören, für diesen H5N1-Impfstoff verfügbar. Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss dafür gesorgt sein, dass für den Fall seltener anaphylaktischer

Reaktionen nach Verabreichung des Impfstoffes eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar ist.

Bei Patienten mit fieberhaften Erkrankungen oder akuten Infektionen sollte die Immunisierung verschoben werden.

Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal verabreicht werden.

Es liegen keine Daten zur subkutanen Verabreichung von AFLUNOV vor. Daher müssen von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen der Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Blutungsstörungen eingeschätzt werden, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, außer der potenzielle Nutzen überwiegt das Blutungsrisiko.

Die Antikörperbildung kann bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression unzureichend sein.

Möglicherweise wird nicht bei allen geimpften Personen eine schützende Immunantwort hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine gewisse Kreuzprotektion gegen verwandte H5N1-Virusvarianten wurde in klinischen Prüfungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Da die Verabreichung einer zweiten Dosis empfohlen wird, ist zu beachten, dass keine Sicherheits-, Immunogenitäts- oder Wirksamkeitsdaten vorliegen, die die Austauschbarkeit von AFLUNOV mit anderen monovalenten H5N1-Impfstoffen unterstützen.

Synkopen (Ohnmacht), können nach oder sogar vor einer Impfung als psychogene Reaktion auf den Einstich mit der Injektionsnadel auftreten. Diese können während der Erholungsphase von neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmaßen begleitet sein. Es ist wichtig, dass im Vorfeld Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die bei Erwachsenen erfassten Daten zeigten, dass die gleichzeitige Verabreichung von adjuvantiertem H5N1-Impfstoff und saisonalen Antigenen (inaktivierte Oberfläche, nicht-adjuvantiert) zu keiner gegenseitigen Beeinflussung weder für die saisonalen noch für die H5N1-Stämme führte. Die Single Radial Haemolysis (SRH)-Antikörperreaktion gegen einen homologen H5N1-Vietnam-Stamm erfüllte am Tag 43 für saisonale Stämme und den H5N1-Stamm alle CHMP-Kriterien. Die gemeinsame Verabreichung war nicht mit höheren Raten von lokalen und systemischen Reaktionen im Vergleich zur alleinigen Gabe von AFLUNOV verbunden.

Diese Daten lassen daher darauf schließen, dass AFLUNOV gleichzeitig mit nicht-adjuvantierten saisonalen Influenzaimpfstoffen verabreicht werden kann (wobei die Impfstoffe in verschiedene Gliedmaßen injiziert werden sollten).

Zur gleichzeitigen Verabreichung von AFLUNOV mit anderen Impfstoffen liegen keine Daten vor.

Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff in Erwägung gezogen wird, sollten die Impfungen an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Nebenwirkungen verstärkt auftreten können.

Die Immunantwort kann reduziert sein, wenn der Patient mit Immunsuppressiva behandelt wird.

Nach der Influenzaimpfung können bei serologischen Tests auf Basis der ELISA-Methode zum Nachweis von Antikörpern gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV-1), Hepatitis C-Virus und vor allem das humane T-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1) falsch positive Ergebnisse auftreten. In solchen Fällen fällt ein Test nach der Western-Blot-Methode negativ aus. Diese vorübergehend falsch positiven Ergebnisse können auf eine IgM-Produktion als Reaktion auf die Impfung zurückzuführen sein.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten von Frauen vor, die während der klinischen Prüfungen mit AFLUNOV (H5N1) oder MF59C.1-adjuvantierten H1N1v-Impfstoffen schwanger wurden.

Es wurden schätzungsweise mehr als 90.000 Frauen während der Schwangerschaft mit dem H1N1v-Impfstoff Focetria geimpft, der dieselbe Menge von adjuvantiertem MF59C.1 enthält wie AFLUNOV. Es liegen jedoch nur begrenzte Informationen zu den Ergebnissen vor. Vorläufige Daten von spontan berichteten Ereignissen und noch laufenden Studien nach der Markteinführung (Schwangerschaftsregister und prospektive Interventionsstudien) geben keine Hinweise auf direkte

oder indirekte schädliche Wirkungen auf MF59-adjuvantierte Influenzaimpfstoffe im Hinblick auf die Schwangerschaft, Fertilität, embryonale/fetale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung.

Da davon auszugehen ist, dass AFLUNOV nicht in einer Notfallsituation angewendet wird, kann die Verabreichung während der Schwangerschaft als Vorsichtsmaßnahme verschoben werden.

Die Verantwortlichen im Gesundheitswesen müssen den Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Schwangere unter Beachtung der amtlichen Empfehlungen abschätzen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von AFLUNOV während der Stillzeit vor. Der potenzielle Nutzen für die Mutter und die Risiken für den Säugling sollten vor der Verabreichung von AFLUNOV an stillende Mütter berücksichtigt werden.

Fertilität

Eine Studie an Kaninchen zeigte keine toxischen Auswirkungen von AFLUNOV auf die Fortpflanzung und Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen können Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen haben.

4.8Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde in sieben klinischen Prüfungen bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) bei mehr als 4.300 Erwachsenen und älteren Personen, die AFLUNOV (mindestens 7,5 µg HA, adjuvantiert) erhielten, evaluiert. Von den Probanden waren 3.872 in der

Altersgruppe zwischen 18 und 60 Jahren, 365 zwischen 61 und 70 Jahren und 89 älter als 70 Jahre.

In Übereinstimmung mit den Daten, die in systematischen Erhebungen zu den Nebenwirkungen erfasst worden waren, bestand nach der zweiten Impfung eine allgemeine Tendenz zu einer Reduktion der berichteten lokalen Reaktionen, verglichen mit der ersten Injektion. Unabhängig von der Antigendosis wurden beinahe alle systemischen Nebenwirkungen am Tag der Impfung (Tag 1) in den 3 Tagen unmittelbar danach berichtet.

Die Daten zur Sicherheit einer Auffrischungsdosis der aktuellen AFLUNOV-Formulierung sind auf drei Studien (V87P1, V87P2 und V87P1E1), die 116 Erwachsene und 56 ältere Personen umfassten, beschränkt. Es wurde über keine Zunahme der Reaktionen berichtet, wenn eine Auffrischungsdosis 6 Monate bis 18 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wird. Ein leichter Anstieg der Reaktionen bei Erwachsenen wurde berichtet,

wenn eine Auffrischungsdosis 18 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wird. Bei älteren Personen nahmen die berichteten Reaktionen mit der dritten Auffrischungsdosis nur im Vergleich zur zweiten Dosis zu.

b.Liste der Nebenwirkungen

Die nach jeder Impfdosis (d.h. 1, 2. oder Auffrischungsdosis) gemeldeten Nebenwirkungsraten waren ähnlich und sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Selten: Krämpfe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Schwitzen

Gelegentlich: Urtikaria

Selten: geschwollene Augen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie

Häufig: Arthralgie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schwellungen, Schmerzen, Verhärtungen, Rötungen an der Injektionsstelle, Erschöpfung Häufig: Ekchymose an der Injektionsstelle, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Frösteln Gelegentlich: grippeartige Symptome

Selten: anaphylaktische Reaktionen

Ein Großteil dieser Nebenwirkungen klingt im Allgemeinen innerhalb von 1-2 Tagen ohne Behandlung wieder ab.

Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung

Es liegen keine Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von AFLUNOV vor.

c.Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung mit Focetria H1N1v (mit ähnlicher Zusammensetzung wie AFLUNOV, zugelassen zur Verwendung bei Kindern ab dem Alter von 6 Monaten, bei Erwachsenen und älteren Personen) berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Lymphadenopathie.

Herzerkrankungen

Palpitationen, Tachykardie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Atemwege

Husten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Generalisierte Hautausschläge mit Juckreiz, Urtikaria oder unspezifische Ausschläge; Angioödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall.

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Ohnmachtsanfälle. Neurologische Störungen wie Neuralgie, Parästhesien, Krämpfe und Neuritis.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen wie Dyspnoe, Bronchospasmus, laryngeales Ödem, die in seltenen Fällen zu Schock führen.

Nach der Markteinführung von saisonalen nicht-adjuvantierten trivalenten Impfstoffen für alle Altersgruppen und einem saisonalen adjuvantierten trivalenten Impfstoffs mit ähnlicher Zusammensetzung wie AFLUNOV (Oberflächenantigen, inaktiviert, mit MF59C.1-Adjuvans), zugelassen für Personen ab 65 Jahren, wurde in Anwendungsbeobachtungen über folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie (in einigen Fälle reversible Thrombozytenzahlen von unter 5000/mm³.

Erkrankungen des Immunsystems

Vaskulitis mit einer vorübergehenden renalen Beteiligung und exsudatives Erythema multiforme.

Erkrankungen des Nervensystems

Neurologische Störungen wie Enzephalomyelitis und Guillain-Barré-Syndrom.

d.Kinder und Jugendliche

Das Auftreten von Nebenwirkungen wurde in einer klinischen Prüfung bei Kindern (6 Monate

bis 17 Jahre) (Studie V87P6) evaluiert: Unabhängig vom Alter war die Reaktogenität nach der ersten Dosis größer als nach der zweiten Impfung. Die Reaktogenität nach der dritten Dosis, die 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, war sowohl größer nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis. Die Prozentsätze der Probanden, die über lokale Reaktionen berichteten, waren in den älteren Altersgruppen höher, vor allem aufgrund einer größeren Zahl von berichteten Schmerzen. Bei Kleinkindern gehörten Erythem und Druckempfindlichkeit zu den in systematischen Datenerhebungen am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen; Erregbarkeit und unübliches Weinen waren die am häufigsten berichteten systemischen Reaktionen. Bei Kindern und Jugendlichen waren in systematischen Datenerhebungen Schmerzen die am häufigsten berichteten lokalen Reaktionen und Erschöpfung und Kopfschmerzen die am häufigsten berichteten systemischen Reaktionen. In allen Altersgruppen berichtete nur ein geringer Prozentsatz der Probanden über Fieber.

 

Injektion 1

Injektion 2

Injektion 3

 

Aflunov

Aflunov

Aflunov

Kleinkinder (6 bis <36 Monate)

N=145

N=138

N=124

Nebenwirkungen irgendwelcher Art

76%

68%

80%

Lokal

47%

46%

60%

Systemisch

59%

51%

54%

Fieber ≥ 38ºC (≥ 40ºC)

0%

0%

0%

Sonstige Nebenwirkungen

54%

49%

35%

Kinder (3 bis <9 Jahre)

N=96

N=93

N=85

Nebenwirkungen irgendwelcher Art

72%

68%

79%

Lokal

66%

58%

74%

Systemisch

32%

33%

45%

Fieber ≥ 38ºC (≥ 40ºC)

4%

2%

6%

Sonstige Nebenwirkungen

36%

31%

19%

Jugendliche (9 bis <18 Jahre)

N=93

N=91

N=83

Nebenwirkungen irgendwelcher Art

91%

82%

89%

Lokal

81%

70%

81%

Systemisch

69%

52%

69%

Fieber ≥ 38ºC (≥ 40ºC)

0%

1%

2%

Sonstige Nebenwirkungen

30%

27%

22%

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenzaimpfstoff, ATC-Code: J07BB02.

Dieser Abschnitt beschreibt die klinischen Erfahrungen mit AFLUNOV nach einer Verabreichung von zwei Dosen und einer Auffrischungsdosis.

Immunantwort auf homologe Stämme [A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) und

A/Turkey/Turkey/1/05 (H5N1)]

Erwachsene (18-60 Jahre)

Eine klinische Prüfung (Studie V87P1) wurde mit einem H5N1-Impfstoff kombiniert mit MF59C.1-Adjuvans bei 312 gesunden Erwachsenen durchgeführt. Zwei Dosen des Impfstoffs, der H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg HA/Dosis, adjuvantiert) enthielt, wurden in einem Abstand von 3 Wochen an 156 gesunde Erwachsene verabreicht. 2.693 erwachsene Probanden wurden in eine andere klinische Prüfung (Studie V87P13) aufgenommen und erhielten in einem Abstand

von 3 Wochen zwei Dosen des Impfstoffs, der H5N1 (A/Vietnam/1194/2004; 7,5 µg HA/Dosis, adjuvantiert) enthielt. Die Immunogenität wurde in einer Untergruppe (n=197) der Studienpopulation beurteilt. In eine dritte klinische Studie (Studie V87P11) wurden 194 Erwachsene aufgenommen, denen zwei Dosen des Impfstoffs, der H5N1 enthielt (A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05; 7,5 µg HA/Dosis, adjuvantiert), in einem Abstand von 3 Wochen verabreicht wurde. Die Immunogenität wurde in einer Untergruppe (n=182) der Studienpopulation beurteilt.

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 und A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05 wurden bei Erwachsenen mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:

 

Studie V87P1

Studie V87P13

Studie V87P11

Anti-HA-Antikörper (SRH)

21 Tage nach

21 Tage nach

21 Tage nach der

der 2. Dosis

der 2. Dosis

2. Dosis

 

 

N=149

N=197

N=182

Seroprotektionsrate (95% KI)*

85% (79-91)

91% (87-95)

91% (85-94)

Serokonversionsrate (95% KI)*

85% (78-90)

78% (72-84)

85% (79-90)

Serokonversionsfaktor (95% KI)**

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

6 (5,2-6,93)

 

 

 

 

 

Studie V87P13

Studie V87P13

 

Anti-HA-Antikörper (SRH)

21 Tage nach der 2.

21 Tage nach

-

Dosis

der 2. Dosis

 

 

 

N=69

N=128

 

Baseline-Serostatus

<4 mm²

≥4 mm²

-

Seroprotektionsrate (95% KI)*

87% (77-94)

94% (88-97)

-

Serokonversionsrate (95% KI)*

87% (77-94)

73% (65-81)

-

Serokonversionsfaktor (95% KI)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

-

*gemessen mit SRH ≥ 25 mm2

**geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH

Die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Vietnam/1194/2004-Stämme zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate zwischen 67% (60-74) und 85% (78-90) bzw. 65% (58-72) und 83% (77-89). Die Immunantwort auf die Impfung, die mit Hilfe des Mikroneutralisations-(MN)-Tests beurteilt wurde, entspricht den mittels SRH gemessenen Ergebnissen.

In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 85% (79-90) bzw 93% (89-96) hin.

Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung entspricht den Ergebnissen, die mittels SRH erhalten wurden.

Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung wurde in dieser Population mittels HAH, SRH und MN-Test ermittelt. Verglichen mit den Antikörpertitern, die am Tag 43 nach Abschluss der Grundimmunisierung erreicht wurden, waren die Antikörpertiter am Tag 202 um ein Fünftel auf die Hälfte der vorherigen Werte reduziert.

In einer klinischen Phase-II-Prüfung (Studie V87P3) wurden erwachsenen Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die 6-8 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit 2 Dosen

MF59-adjuvantiertem H5N3-Impfstoff/A/Duck/Singapore/97 erhalten hatten, 2 Auffrischungsdosen von AFLUNOV verabreicht. Die SRH-Ergebnisse nach der ersten Dosis, die eine präpandemische

Grundimmunisierung plus eine einzelne heterologe Auffrischungsdosis nachahmen, erfüllten alle CHMP-Kriterien.

Ältere Patienten (60 Jahre)

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 und A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05 (Studie V87P11) wurden bei Probanden über 60 Jahren (eine begrenzte Zahl der Patienten war über 70 Jahre alt) mittels SRH (single radial haemolysis) in drei klinischen Studien bestimmt und sind aus untenstehender Tabelle ersichtlich.

 

Studie V87P1

 

Studie V87P13

 

Studie V87P11

Anti-HA-Antikörper (SRH)

21 Tage nach

 

21 Tage nach

 

21 Tage nach

der 2. Dosis

 

der 2. Dosis

 

der 2. Dosis

 

 

 

 

N=84

 

 

N=210

 

N=132

Seroprotektionsrate (95% KI)*

80% (70-88)

 

82% (76-87)

 

82% (74-88)

Serokonversionsrate (95% KI)*

70% (59-80)

 

63% (56-69)

 

70% (61-77)

Serokonversionsfaktor (95% KI)**

4,96 (3,87-6,37)

 

2,9 (2,53-3,31)

 

3,97 (3,36-4,69)

 

 

 

 

 

 

Studie V87P13

 

 

Studie V87P13

Anti-HA-Antikörper (SRH)

21 Tage nach der 2. Dosis

21 Tage nach der 2. Dosis

 

N=66

 

 

 

N=143

Baseline-Serostatus

<4 mm²

 

 

 

≥4 mm²

Seroprotektionsrate (95% KI)*

82% (70-90)

 

 

82% (75-88)

Serokonversionsrate (95% KI)*

82% (70-90)

 

 

54% (45-62)

Serokonversionsfaktor (95% KI)**

8,58 (6,57-11)

 

 

1,91 (1,72-2,12)

*gemessen mit SRH ≥ 25 mm2

**geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH

Die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Vietnam/1194/2004-Stämme zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 57% (50-64) und 79% (68-87) bzw. 55% (48-62)

und 58% (47-69). Die MN-Ergebnisse weisen ähnlich wie die SRH-Ergebnisse auf eine starke Immunantwort nach Abschluss der Grundimmunisierung bei einer älteren Probandenpopulation hin.

In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05-Stäm me auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 68% (59-75) bzw 81% (74-87) hin.

Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung ist ähnlich wie die Ergebnisse, die mittels SRH erhalten wurden.

Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung in dieser Population, die mittels HAH, SRH und MN-Test bestimmt wurde, war am Tag 202 im Vergleich zum Tag 43 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas, wie mit dem Hämagglutinationshemmtest (HAH), SRH und

MN-Test ermittelt, von der Hälfte auf ein Fünftel der Werte nach der Impfung reduziert. Bis zu 50% der älteren Probanden, die mit AFLUNOV immunisiert worden waren, zeigten 6 Monate später eine Seroprotektion.

Eine dritte (Auffrischungs)-Dosis von AFLUNOV wurde ab 6 Monaten nach der Grundimmunisierung verabreicht. Die SRH-Ergebnisse sind nachstehend angegeben.

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 wurden mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

 

Studie

Studie

Studie V87P1 ältere

 

V87P1 Erwachsene

V87P2 Erwachsene

Personen

 

Auffrischungsdosis

Auffrischungsdosis

Auffrischungsdosis

 

nach der 2. Dosis

nach der 2. Dosis

nach der 2. Dosis

SRH

N=71

N=13

N=38

Seroprotektionsrate (95% KI)*

89% (79-95)

85% (55-98)

84% (69-94)

Serokonversionsrate (95% KI)*

83% (72-91)

69% (39-91)

63% (46-78)

Serokonversionsfaktor (95% KI)**

5,96 (4,72-7,53)

2,49 (1,56-3,98)

5,15 (3,46-7,66)

*gemessen mit SRH ≥ 25 mm2

**geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei älteren Personen vor.

Unterstützende Daten bei Erwachsenen

a)Kreuzreaktivität

Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/H5N1/Vietnam/1194/2004 gegen

A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05 und A/H5N1/Indonesia/5/05 ausgelöst wurde

Eine gewisse heterologe Immunantwort gegen A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05 (NIBRG23; Stamm 2.2) und A/H5N1/Indonesia/5/05 (Stamm 2.1) war sowohl nach der zweiten als auch nach der dritten Impfung nachweisbar, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 1-Impfstoffs gegen die Stämme der Gruppe 2 hindeutet.

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/05 wurden nach der 2. Dosis bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren mittels SRH (single radial haemolysis) und HAH (Hämagglutinationshemmtest) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

 

 

 

Studie V87P12

Studie V87P3

Studie V87P13

 

 

Anti-HA-Antikörper

21 Tage nach

21 Tage nach

21 Tage nach

 

 

der 2. Dosis

der 2. Dosis

der 2. Dosis

 

 

 

 

 

 

N=60

N=30

N=197

 

 

Seroprotektionsrate (95% KI)*

65% (52-77)

90% (73-98)

59% (52-66)

SRH

Serokonversionsrate (95% KI)*

65% (52-77)

86% (68-96)

49% (42-56)

 

 

Serokonversionsfaktor (95% KI)**

4,51 (3,63-5,61)

7,67 (6,09-9,67)

2,37 (2,1-2,67)

 

 

 

N=60

N=30

N=197

 

 

Seroprotektionsrate (95% KI)°

28% (17-41)

24% (10-44)

23% (18-30)

HAH

Serokonversionsrate (95% KI)°

28% (17-41)

21% (8-40)

19% (14-25)

 

 

Serokonversionsfaktor (95% KI)°°

2,3 (1,67-3,16)

1,98 (1,22-3,21)

1,92 (1,64-2,25)

*gemessen mit SRH ≥ 25 mm2

**geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH ° gemessen mit dem HAH ≥ 40

°° geometrische Mittelwerte (GMR) des HAH

Die MN-Ergebnisse für die drei klinischen Studien in der o. g. Tabelle ergaben eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate gegen A/Turkey/Turkey/05 im Bereich zwischen 10 % (2-27) und 39 % (32-46) bzw. 10 % (2-27) und 36 % (29-43). Die MN-Ergebnisse zeigen eine GMR gegen A/Turkey/Turkey/05 im Bereich zwischen 1,59 und 2,95.

Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/H5N1/Turkey/Turkey/1/05 gegen

A/H5N1/Indonesia/5/05 und A/H5N1/Vietnam/1194/2004 ausgelöst wurde

Eine heterologe Immunantwort gegen A/H5N1/Indonesia/5/05 (Stamm 2.1) war in der Studie V87P11 nach der zweiten Impfung zu beobachten, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 2.2-Impfstoffs gegen Stämme der Gruppe 2.1 hindeutet.

Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen A/H5N1/Indonesia/5/05 und A/H5N1/Vietnam/1194/2004 wurden nach der 2. Dosis bei Erwachsenen (18 - 60 Jahre) mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Anti-HA-

 

 

V87P11 Erwachsene

V87P11 Ältere Personen

 

 

(18-60 Jahre)

(>60 Jahre)

Antikörper

 

 

 

 

N=186

N=142

 

 

 

 

 

 

 

 

A/Indonesia/

A/Vietnam/

A/Indonesia/

 

A/Vietnam/

 

 

 

5/05

1194/2004

5/05

 

1194/2004

SRH

Seroprotektionsrate

 

(95%

KI)*

(77-88)

(54-69)

52-69

 

(37-54)

 

 

 

Serokonversionsrate

 

 

(95%

KI)*

(72-85)

(53-68)

(56-73)

 

(35-53)

 

Serokonversionsfaktor

6,24

4,45

3,87

 

3,03

 

(95%

KI)**

(5,44-7,16)

(3,85-5,14)

(3,31-4,53)

 

(2,56-3,58)

 

 

 

N=194

N=148

 

HAH

Seroprotektionsrate

 

(95%

KI)°

(43-57)

(40-55)

(26-42)

 

(31-48)

 

 

 

Serokonversionsrate

 

 

(95%

KI)°

(42-56)

(37-51)

(25-41)

 

(26-42)

 

Serokonversionsfaktor

4,71

4,25

2,69

 

2,8

 

(95%

KI)°°

(3,74-5,93)

(3,36-5,37)

(2,18-3,32)

 

(2,2-3,55)

*gemessen mit SRH ≥ 25 mm2

**geometrische Mittelwerte des SRH ° gemessen mit dem HAH ≥ 40

°° geometrische Mittelwerte des HAH

Die MN-Ergebnisse für A/H5N1/Indonesia/5/05 zeigten eine Seroprotektionsrate von 38% (31-45) bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und 14% (8-20) bei älteren Personen (>60 Jahre); eine Serokonversionsrate von 58% (50-65) bei Erwachsenen und 30% (23-38) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 4,67 (3,95-5,56) bei Erwachsenen und 2,19 (1,86-2,58) bei älteren Personen.

Die MN-Ergebnisse für A/H5N1/Vietnam/1194/2004 zeigten eine Seroprotektionsrate von 10% (6-16) bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und 6% (3-11) bei älteren Personen (>60 Jahre); eine Serokonversionsrate von 19% (13-25) bei Erwachsenen und 7% (4-13) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 1,86 (1,63-2,12) bei Erwachsenen und 1,33 (1,17-1,51) bei älteren Personen.

b)Aktivierung des Langzeit-Immungedächtnisses durch die Auffrischungsdosis

Eine einzelne Impfung mit AFLUNOV (H5N1, A/Vietnam/1194/2004) induzierte eine hochgradige und rasche serologische Reaktion bei Probanden, die 6-8 Jahre früher eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen eines anderen H5N-Ersatzimpfstoffs mit derselben Formulierung wie AFLUNOV,

aber unter Verwendung des H5N3-Stamms erhalten hatten.

c)Prüfung zu verschiedenen Impfprogrammen

In einer klinischen Prüfung, die 4 verschiedene Impfprogramme bei 240 Probanden

zwischen 18 und 60 Jahren auswertete, wobei die zweite Dosis entweder 1, 2, 3 oder 6 Wochen nach der ersten AFLUNOV-Dosis verabreicht wurde, wurden die CHMP-Kriterien für SRH in allen Gruppen des Impfschemas 3 Wochen nach der 2. Impfung erreicht. Das Ausmaß der Immunantwort war geringer in jener Gruppe, die die 2. Dosis 1 Woche später erhielt und größer in den Gruppen mit längeren Abständen zwischen den Verabreichungen.

Vorliegende Daten bei Kindern und Jugendlichen

Eine klinische Prüfung (Studie V87P6) wurde mit einem H5N1-Impfstoff kombiniert mit einem MF59C.1-Adjuvans bei 471 Kindern zwischen 6 Monaten und 17 Jahren durchgeführt. Zwei Dosen AFLUNOV wurden in einem Abstand von drei Wochen und eine dritte Dosis 12 Monate nach

der ersten Dosis verabreicht. 3 Wochen nach der 2. Impfung (Tag 43) erzielten alle Altersgruppen (d.h. 6-35 Monate, 3-8 Jahre und 9-17 Jahre) hohe Antikörpertiter gegen (A/Vietnam/1194/2004), die mit SRH und HAH gemessen wurden und in der untenstehenden Tabelle* angeführt sind.

In dieser Prüfung wurden keine Impfstoff-bedingten schweren Nebenwirkungen beobachtet.

 

 

Kleinkinder

Kinder

Jugendliche

 

 

(6-<36 Monate)

(3-<9 Jahre)

(9-<18 Jahre)

 

 

N=134

N=91

N=89

 

% SP (95% KI) Tag 43

97%

97%

89%

 

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

 

HAH GMR Tag 43 bis Tag 1

(109-151)

(97-142)

(51-88)

 

 

 

% SK (95% KI) Tag 43

97%

97%

89%

 

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

 

 

 

N=133

N=91

N=90

 

% SP (95% KI) Tag 43

100%

100%

100%

 

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

 

SRH

GMR (95% KI) Tag 43 bis Tag 1

 

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

 

 

% SK (95% KI) Tag 43

98%

100%

99%

 

(95-100)

(96-100)

(94-100)

 

 

*Angesichts fehlender CHMP-Immunogenitätskriterien für Kinder wurden die CHMP-Immunogenitätskriterien zur Bewertung von saisonalen Grippeimpfstoffen bei

Erwachsenen auf die nach der Impfung der Kinder erhaltenen serologischen Daten angewendet. SP = Seroprotektion

SK = Serokonversion

Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 zeigen eine Seroprotektionsrate von 99%

(95% KI: 94-100); eine Serokonversionsrate im Bereich zwischen 97% (95% KI: 91-99) und 99% (95% KI: 96-100) und eine GMR im Bereich zwischen 29 (95% KI: 25-35) und 50 (95% KI: 44-58).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat AFLUNOV von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Gruppierungen zur aktiven

Immunisierung gegen H5N1 Subtyp der Influenza A Virus zurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Informationen aus nichtklinischen Studien

Die Fähigkeit, Schutz gegen homologe und heterologe Impfstämme hervorzurufen, wurde in tierexperimentellen Studien im Frettchen-Modell untersucht. AFLUNOV, das HA von A/Vietnam/1194/2004 (homolog zum Challenge-Virusstamm) enthält, sowie

ein AFLUNOV-ähnlicher H5N1-Impfstoff mit Hämagglutinin von einem A/Turkey/Turkey/2005-ähnlichen Stamm (heterolog zum Challenge-Virusstamm) wurden geprüft. Gruppen von 8 Frettchen erhielten eine (Tag 21) oder zwei (Tag 0 und 21) Dosen des Impfstoffs,

der 3,75 oder 7,5 Mikrogramm des Antigens enthielt. Die Kontrolltiere erhielten das Adjuvans allein. Die Tiere wurden am Tag 42 intranasal einer tödlichen Dosis des A/Vietnam/1203/04-Virus ausgesetzt. Nach dieser Virusbelastung wurden die Tiere 16-17 Tage lang überwacht, um eine umfassende Beurteilung des Fortschreitens der Erkrankung zu ermöglichen, wozu der Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen, die Mortalität und die nachfolgende Erholung gehörten.

Alle Tiere (100%), die 2 Dosen von AFLUNOV erhielten, waren geschützt und 94% der Tiere, die eine AFLUNOV-Einzeldosis erhielten, waren geschützt. 87% der Tiere, die mit einem zum Impfstamm heterologen Virus belastet wurden, zeigten nach 2 Dosen einen Schutz, während eine

Einzeldosis des heterologen Impfstoffs 56% der Tiere schützte. Alle Kontrolltiere starben innerhalb

von 7 Tagen nach der Virusbelastung. Die Tiere waren durch die Impfung gegen die letale Belastung mit dem homologen und heterologen Virusstamm geschützt.

In einer ähnlichen Studie wurde die intranasale Virusbelastung erst etwa 4 Monate nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis, die entweder 3,75 oder 7,5 Mikrogramm des Antigens enthielt, durchgeführt. In dieser Studie waren 100% der Tiere gegen den homologen Virusstamm geschützt, während 81% der Tiere einen Schutz gegen den heterologen Stamm aufwiesen. Die Impfung schützte die Tiere gegen eine letale Virusbelastung, selbst wenn die HAH-Antikörpertiter niedrig oder nicht nachweisbar waren.

Die Wirksamkeit gegen eine Belastung mit dem heterologen A/Indonesia/5/05-Virus wurde ebenfalls geprüft. Gruppen von 6 Frettchen erhielten eine Dosis des Impfstoffs (Tag 21) mit 3,75 Mikrogramm Antigen oder zwei Impfstoffdosen (Tag 0 und 21) mit entweder 1,0 oder 3,75 Mikrogramm Antigen (A/Vietnam/1194/2004). Die Tiere wurden am Tag 49 intratracheal einer letalen Dosis ausgesetzt. Nach der Verabreichung von zwei Dosen des Impfstoffs waren 92% der Tiere und nach einer Einzeldosis des Impfstoffs 50% der Tiere gegen das A/Indonesia/5/05-Virus geschützt. Verglichen mit der Adjuvans-Kontrollgruppe waren in den geimpften Gruppen die Lungenschäden reduziert. Die Ausscheidung von Viren und die Virustiter in der Lunge waren ebenfalls verringert, was darauf hindeutet, dass die Impfung das Risiko einer Virusübertragung reduzieren dürfte.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien mit AFLUNOV sowie einem saisonalen MF59C.1-adjuvantierten Influenzaimpfstoff zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, weiblichen Fertilität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (bis zum Ende der Stillzeit) lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid,

Kaliumchlorid (E508),

Kaliumdihydrogenphosphat (E340),

Dinatriumphosphat-Dihydrat (E339),

Magnesiumchlorid-Hexahydrat (E511),

Calciumchlorid-Dihydrat (E509),

Natriumcitrat (E331),

Citronensäure (E330),

Wasser für Injektionszwecke.

Adjuvans siehe Abschnitt 2.

6.2Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (Brombutylkautschuk).

Packungen mit 1 oder 10 Fertigspritzen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor der Verabreichung ist die Suspension visuell zu überprüfen. Im Falle von Partikeln und/oder eines abnormen Aussehens sollte der Impfstoff verworfen werden.

Der Impfstoff sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur erwärmt werden. Vor Gebrauch vorsichtig schütteln.

Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena, Italien.

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/10/658/001-002

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

29. November 2010

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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