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Avandia (rosiglitazone) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A10BG02

Updated on site: 05-Oct-2017

Name des ArzneimittelsAvandia
ATC-CodeA10BG02
Substanzrosiglitazone
HerstellerSmithKline Beecham Plc

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AVANDIA 2 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Rosiglitazonmaleat entsprechend 2 mg Rosiglitazon

Sonstiger Bestandteil

enthält Lactose (etwa 108 mg)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosa Filmtabletten, auf einer Seite mit „GSK“ und auf der anderen Seite mit „2“ geprägt.

4.

KLINISCHE ANGABEN

 

zugelassen

4.1

Anwendungsgebiete

 

 

 

 

Rosiglitazon ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diab t s m llitus:

als Monotherapie

 

 

-

bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und Bewegung

 

unzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder

 

Unverträglichkeit ungeeignet ist;

länger

 

als orale Zweifach-Kombinationstherapnichte zusammen mit

 

-Metformin bei Patienten (i sbeso dere bei übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist;

-Sulfonylharnstoffen nur b i Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontra nd z ert ist, und deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen unzureichend eingestellt ist;

als orale Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit

-Metformin und Sulfonylharnstoffen bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), de en Blutzucker trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 ArzneimittelDosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Rosiglitazontherapie wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. Diese Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckereinstellung erforderlich ist. Bei Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sollte eine Steigerung von Rosiglitazon auf 8 mg/Tag vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsretention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rosiglitazon kann in ein oder zwei Dosen pro Tag gegeben werden.

Rosiglitazon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz)

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen Studienergebnisse nur in einem begrenzten Umfang vor. Daher sollte Rosiglitazon bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

 

Rosiglitazon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen.

Kinder und Jugendliche

zugelassen

 

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren mit Rosiglitazon vor. Für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren liegen beschränkt Daten mit Rosiglitazon in der Monotherapie vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die vorhandenen Daten belegen nicht die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population, daher wird eine Verwendung nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-

 

 

länger

bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon od in n der sonstigen Bestandteile

-

Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vor eschichte (NYHA Klassen I bis IV)

-

akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken-

 

Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

 

-

Leberfunktionsstörungen

nicht

 

 

 

-

diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

4.4Besondere Warnhinw ise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

FlüssigkeitsretentionArzneimittelund Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsretention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herz nsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängig n Flüssigkeitsretention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsretention zur Gewichtszu ahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige

Gewichts u ahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsretention berichtet wurde. Alle Patienten, besonde s diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Es wird eine engere Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Metformin und Insulin angewendet wird. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Über das Auftreten von Herzinsuffizienz wurde ebenfalls häufiger berichtet bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsgeschichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da nicht- steroidale Antirheumatika und Rosiglitazon mit Flüssigkeitsretention einhergehen, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsretention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazontherapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämie

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer

Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Überwachung der Leberfunktion

länger

zugelassen

 

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht d s Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aus der Zeit nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begre zte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon und anschließend in nach klinischer Einschätzungnichtbes immten Zeiträumen geprüft werden. Die Rosiglitazon-Therapie darf bei Patienten mit er öhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit nicht eingeleitet werden. Wenn die ALT-Spiegel während der Rosiglitazon-Therapie

auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die LeberenzymspiegelArzneimittelso bald wie mög ich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem

Patienten Symptome auf re en, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzy e überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit Ros gl tazon fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von Laboruntersuchu g n zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die medikamentöse Therapie zu beenden.

Augene k ankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetes- bedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindion- Derivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsretention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Anämie

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist verbunden mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobin-Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Hypoglykämie

Patienten, die Rosiglitazon als Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, haben das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine engere Überwachung des Patie ten und eine Reduzierung der Dosierung der Begleitmedikation können daher erforderlich sein.

Orale Dreifach-Kombinationstherapie

Die Anwendung von Rosiglitazon in der oralen Dreifach-Kombinationstherapie zu mmen mit Metformin und Sulfonylharnstoffen kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüssigkeitsretention und einer Herzinsuffizienz sowie einer Hypoglykämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine vermehrte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Anpassung der Sulfonylharnstoffdosierung kann

erforderlich sein. Bei der Entscheidung zur Initiierung einer oralen Dreifach-Kombinationstherapie

sollte die Alternative, den Patienten auf Insulin umzustellen, berücksichtigt werden.

Knochenerkrankungen

zugelassen

 

weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat

in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach

einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb w hrend der Langzeitbehandlung bestehen. Das

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturlängern bei Patienten, insbesondere

Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden,

berücksichtigt werden.

nicht

 

Sonstiges

In klinischen Studien wurden präme opausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischenArzneimittelStudien ein hormone es Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten un rwünschten Effekte, die mit Menstruationsstörungen einhergingen,

beobachtet. Als eine Folge d r v rbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patien nnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein. Falls sie eine Schwangerschaft wünschen oder eine Schwangerschaft e ntr tt, ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Rosiglitazon mit Vo sicht a gewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckereinstellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Rosiglitazondosierung innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

AVANDIA Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondosierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in

der Erniedrigung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass

 

zugelassen

auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebe

falls die

Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte

rwogen

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren ind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfl ss auf die glykämische Kontrolle.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen b obacht t nach der gleichzeitigen Gabe von Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfari , den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

länger

 

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist. Es liegen keine hinreichenden Daten für d e Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben ei e Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das

potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rosiglitazon darf während der Schwangerschaft

nicht angewendet werden.

nicht

 

nicht angewendet werden.

RosiglitazonArzneimittelwurde in der M lch von Versuchstieren nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Stillen zur Exposition des Säuglings it dem Arzneimittel führt. Daher darf Rosiglitazon bei stillenden Frauen

4.7 Auswirku gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

AVANDIA hat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, vorbestehenden Gesundheitszustand und Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (1/10), häufig (1/100, < 1/10) und gelegentlich (1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorga klasse werden die Nebenwirkungen der Rosiglitazon-Monotherapie in der Tabelle in absteigend r Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in klinischen Studi n ermittelt

Nebenwirkung

Häufigkeiten der Nebenwirkung je nach Behandlungsschema

 

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG + MET

 

 

 

 

+ SU

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

 

 

Anämie

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Leukopenie

 

 

Häufig

 

Thrombozytopenie

 

 

Häufig

 

Granulozytopenie

 

länger

 

Häufig

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

Hypercholesterinämie1

Häuf g

Häufig

Häufig

Häufig

Hypertriglyzeridämie

Häuf g

 

Häufig

 

Hyperlipidämie

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

 

nicht

 

 

 

Gewichtszunahme

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Appetitzunahme

Häufig

 

Gelegentlich

 

Hypoglykämie

 

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

 

 

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

Schwindel*

 

Häufig

Häufig

 

Kopfschmerze *

 

 

 

Häufig

 

 

 

 

 

Herze k ankungen

 

 

 

 

Herzinsuffizienz2

 

Häufig

Häufig

Häufig

Kardiale Ischämie3*

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

 

 

Verstopfung

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

 

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Knochenfrakturen4

Häufig

Häufig

Häufig

 

Myalgie*

 

 

 

Häufig

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

Ödeme

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

RSG – Rosiglitazon Monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon mit Metformin; RSG + SU – Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff; RSG + MET + SU – Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff

* Das Auftreten dieser Ereignisse ohne Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme wurde in klinischen Studien den Placebogruppen entnommen und als „häufig“ kategorisiert.

1 Hypercholesterinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie). Die Erhöhung des Gesamtcholesterinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL- Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

zugelassen

Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bestehenden Behandlungssch mata

mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifach- oder Dreifach- Kombinationstherapie) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz lag bei der ora en Dreif ch- Kombinationstherapie in der wichtigsten Doppelblindstudie bei 1,4%, verglich n mit 0,4% bei der oralen Zweifach-Kombinationstherapie von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff. Die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hina s hat bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II eine placebokontrollierte Ein-Jahresstudie eine

Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffi ienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebogruppelängerlag d r Ant il bei 3,5%.

3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten kli ischen Kurzzeitstudien war die

Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten,

höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 – 1,69]). Dieses Risiko war höher, wennnichtRosigli azon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen e ner bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate

einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu d eser retrospektiven Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Ei schlusskriterien erfüllten, aber zur Zeit der ursprünglichen

Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen

AuswertungArzneimittelnoch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den

(2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 – 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospital sat on zwischen Rosiglitazon und den aktiven Vergleichssubstanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen ugelassenen oralen Antidiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten keinen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

4 Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere bei den weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz bei den Frauen unter Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1,77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren

Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssubstanzen (Metformin/Sulfonylharnstoffe 0,5%). Die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen auf das hepatische und biliäre System, war < 1,5% in jeder Behandlungsgruppe und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000,

einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

zugelassen

 

Tabelle 2: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus Daten nach Markteinführung ermittelt

 

Nebenwirkung

 

 

 

Häufigkeit

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

 

Schnelle und übermäßige Gewichtszunahme

 

 

Sehr selten

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Immunsystems (siehe Erkrankungen der Haut und des

 

 

Unterhautzellgewebes)

 

 

 

 

Anaphylaktische Reaktion

 

 

Sehr selten

 

 

 

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

 

 

Makulaödem

 

länger

 

Selten

 

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

 

Dekompensierte Herzinsuffizienz und Lungenödem

 

Selten

 

 

 

 

 

 

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

 

nicht

 

 

Gestörte Leberfunktion, die vor a em aufgrund erhöhter

 

Selten

 

Leberenzymwerte nachgewi s n wird5

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe Erkrankungen des

 

Immunsystems)

 

 

 

 

 

Angioödem

 

 

 

Sehr selten

 

Hautreaktio

(z. B. Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag)

 

Sehr selten

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

Es wu de über seltene Fälle von erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulären

Funktionsstörungen berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde über einen tödlichen Verlauf berichtet.

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien mit gesunden Probanden war Rosiglitazon in Einzeldosen von bis zu 20 mg gut verträglich.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine passende unterstützende Therapie entsprechend des klinischen Zustandes des Patienten einzuleiten. Rosiglitazon hat eine hohe Eiweißbindung und kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutzuckersenkende Arzneimittel, oral; Thiazolidindion-Derivate; ATC-Code: A10 BG 02

Rosiglitazon ist ein selektiver Agonist am nukleären PPARγ-Rezeptor (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel. Es reduziert den Blutzuckerspiegel durch Verringerung der Insulin-Resistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und in der Leber.

Präklinische Daten

zugelassen

Die antihyperglykämische Wirkung von Rosiglitazon wurde in einigen Tiermodellen für den Typ-2-

Diabetes gezeigt. In Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes bewahrte Rosiglitazon außerd m die Funktion der β-Zellen, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der Pankr a inselzellen zeigte, und verhinderte die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Rosiglitazon timulierte nicht die pankreatische Insulinsekretion und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen. Der Hauptmetabolit (para-Hydroxysulfat) mit hoher Affinität für das lösliche humane PPARγ zeigte in einem Glucosetoleranz-Assay bei der adipösen Maus eine relativ hohe Wirksamk it. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht völlig aufgeklärt.

Daten aus klinischen Studien

Die blutzuckersenkende Wirkung von Rosiglitazonlängersetzt allmählich ein, mit einer nahezu maximalen

Reduktion des FPG-Wertes nach ungefähr 8 Wochen der Th apie. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ging mit einer Abnahme des Nüchternblutzuckers sowie d s Blutzuckers nach Nahrungsaufnahme einher.

Rosiglitazon war mit Gewichtszunahmen verbunden. In Studien zum Pathomechanismus wurde gezeigt,

In Übereinstimmung mit dem Wirkme hanismus verminderte Rosiglitazon die Insulinresistenz und verbesserte die pankreatische β-Zellfu ktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls mit

dass die Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt ist, wobei viszerales und intrahepatisches Fett vermindertnichtwird.

einerArzneimittelsignifikanten Senkung der freien Fettsäuren verbunden. Als eine Konsequenz der unterschiedlichen, aber kompl m ntären Wirkmechanismen hatte die orale Zweifach-

Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin synergistische Effekte auf die Blutzuckerkon rolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

In Studien mit einer axi alen Dauer von drei Jahren zeigte Rosiglitazon nach ein- oder zweimal

täglicher Gabe ine anhaltende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HbA1c). Ein stärkerer blutzuckerse ke der Effekt wurde bei übergewichtigen Patienten beobachtet. Eine Outcome-Studie mit Rosiglita on ist nicht abgeschlossen. Daher sind die langfristigen Vorteile einer verbesserten Blutzucke kontrolle nicht belegt.

Es wurde eine 24-wöchige aktiv kontrollierte klinische Studie (Rosiglitazon bis zu 8 mg pro Tag oder Metformin bis zu 2.000 mg pro Tag) mit 197 Kindern (10 – 17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Lediglich in der Metformin-Gruppe konnte eine signifikante Verbesserung des HbA1c gegenüber dem Ausgangsniveau erreicht werden. Rosiglitazon konnte gegenüber Metformin keine Nicht- Unterlegenheit belegen. Unter der Behandlung mit Rosiglitazon ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken bei Kindern im Vergleich mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Für pädiatrische Patienten sind keine Langzeitdaten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar.

ADOPT („A Diabetes Outcome Progression Trial“) war eine multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (mittlere Behandlungsdauer 4 Jahre), in der bei 4.351 medikamentös nicht-vorbehandelten Patienten mit kürzlich (≤ 3 Jahre)

diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Rosiglitazon in einer Dosierung von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin

(500 mg bis 2.000 mg/Tag) und Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag) verglichen wurde. Während des Studienverlaufes (bis zu einer Behandlungsdauer von 72 Monaten) reduzierte die Behandlung mit Rosiglitazon signifikant das Risiko des Versagens einer Monotherapie (Nüchternblutzucker

> 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl) um 63% verglichen mit Glibenclamid (relatives Risiko 0,37; Konfidenzintervall 0,30 bis 0,45) und um 32% verglichen mit Metformin (relatives Risiko 0,68; Konfidenzintervall 0,55 bis 0,85). Dies entspricht einer kumulierten Häufigkeit eines Therapieversagens von 10,3% für Rosiglitazon, 14,8% für Metformin und 23,3% für mit Glibenclamid behandelte Patienten. Insgesamt schieden 43% der Patienten aus der Rosiglitazon-Gruppe, 47% aus der Glibenclamid-Gruppe und 42% aus der Metformin-Gruppe aus Gründen aus, die nicht mit einem Therapieversagen verbunden waren. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Progression der Erkrankung oder auf mikrovaskuläre oder makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie waren die beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil für jede der Behandlungsmethoden, einschließlich einer anhaltenden Gewichtszunahme unter Rosiglitazon. Bei Frauen wurde während der Einnahme von Rosiglitazon zusätzlich eine erhöhte Anzahl von Knochenfrakturen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) war eine große (4.447 Patienten), offene, prospektive, kontrollierte Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre), bei der Patienten mit Typ-II-Diabetes, der mit Metformin od r Su fonylharnstoff nicht ausreichend behandelt war, für eine zusätzliche Gabe von Rosiglitazon od r M tformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die mittlere Dauer des Diabetes bei diesen Patienten betrug ca. 7 Jahre. Der adjudizierte primäre Endpunkt war eine kardiovaskuläre Hospitalisation (einschließlich

einer Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod. Die mittleren Dosen zum

Ende der randomisierten Behandlung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

 

 

 

zugelassen

Randomisierte Behandlung

Mittlere (SD) Dosis zum Ende der randomisierten

 

Beha dlu

 

Rosiglitazon (plus entweder

 

 

6,7 (1,9) mg

Sulfonylharnstoff oder Metformin)

 

 

 

Sulphonylharnstoff (Basistherapie

 

länger

 

Metformin)

 

 

 

 

 

Glimepirid*

 

 

3,6 (1,8) mg

Metformin (Basistherapie

nicht

1995,5 (682,6) mg

Sulphonylharnstoff)

 

 

* ÄhnlicheArzneimittelwirksame Dosen (d. h. ca. die Hälfte der maximalen Dosis) für andere Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Gliclaz d).

† Patienten, die die gemäß Randomisierung vorgesehene Medikation in Kombination mit der richtigen

Basistherapie eingeno en haben und bei denen auswertbare Daten vorlagen.

Für Rosiglitazon wurde kein Unterschied in der Anzahl der adjudizierten primären Endpunktereignisse (321/2.220) verglichen mit der aktiven Kontrolle (323/2.227) (HR 0,99, KI 0,85-1,16) beobachtet und damit das vorab definierte Nicht-Unterlegenheits-Kriterium von 1,20 (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit p = 0,02) e eicht. HR und KI für die sekundären Haupt-Endpunkte waren: Tod jeglicher Ursache (HR 0,86, KI 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulärer Tod, akuter

Myokardinfarkt, Schlaganfall) (HR 0,93, KI 0,74-1,15), kardiovaskulärer Tod (HR 0,84, KI 0,59-1,18),

akuter Myokardinfarkt (HR 1,14, KI 0,80-1,63) und Schlaganfall (HR 0,72, KI 0,49-1,06). In einer Substudie war nach 18 Monaten die duale Add-on-Therapie mit Rosiglitazon der Kombination von Sulfonylharnstoff plus Metformin hinsichtlich einer Senkung des HbA1c nicht unterlegen. In der Endauswertung nach 5 Jahren wurde während der Behandlung mit einer randomisierten Dual- Kombinationstherapie bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 0,14% beobachtet; im Gegensatz dazu kam es bei Patienten, bei denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben worden war, zu einem Anstieg von 0,17% (p<0,0001 für einen Unterschied in der Behandlung). Bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff gegeben worden war, wurde eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von 0,24% beobachtet, im Vergleich zu einer Senkung des HbA1c von 0,10% bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff erhalten

hatten (p=0,0083 für einen Unterschied in der Behandlung). Es gab einen signifikanten Anstieg an Herzinsuffizienzen (tödlich und nicht-tödlich), (HR 2,10, KI 1,35-3,27) und an Knochenfrakturen (Risk Ratio 1,57, KI 1,26-1,97) bei den Rosiglitazon enthaltenden Therapie-Schemata im Vergleich mit der aktiven Kontrollbehandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Insgesamt schieden 564 Patienten aus dem kardiovaskulären Follow-up aus, was einem Anteil von 12,3% der Rosiglitazon-Patienten und von 13% der Patienten im Kontrollarm entspricht. Dies entspricht 7,2% verlorener Patientenjahre für den kardiovaskulären Follow-up und 2,0% verlorener Patientenjahre für den Follow-up für den Tod jeglicher Ursache.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon sowohl nach oraler Gabe einer 4-mg- als auch einer 8- mg-Dosis liegt bei ungefähr 99%. Die maximale Plasmakonzentration von Rosiglitazon tritt u gefähr eine Stunde nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrationen sind im therapeutischen Dosisbereich ungefähr proportional zur Dosis.

Verteilung

zugelassen

Die Gabe von Rosiglitazon mit der Nahrung führt zu keiner Veränderung in der Ge mtaufnahme (AUC), obwohl im Vergleich zu einer Nüchterngabe ein geringer Abfall von Cmax (ungefähr

20 bis 28%) und eine Verzögerung von tmax (ca. 1,75 Stunden) beobachtet wurd n. Diese geringfügigen Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Es ist deshalb nicht notwendi , Rosiglitazon zu einer bestimmten Zeit in Beziehung zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumenlängervon Rosiglitazon ungefähr 14 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Rosiglitazon ist hoch (u gefähr 99,8%) und wird weder durch die

Konzentration noch durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaproteinbindung des Hauptmetaboliten (para- Hydroxysulfat) ist sehr hoch (> 99,99%).

Metabolisierung

nicht

 

Rosiglitazon wird umfangreich metabolisiert und es wird keine ursprüngliche Substanz unverändert ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glucuronsäure.

Der ArzneimittelBeitrag des Hauptme aboli n (para-Hydroxysulfat) zur antidiabetischen Gesamtaktivität beim Menschen ist nicht volls änd g aufgeklärt, und eine Beteiligung des Hauptmetaboliten an der

Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Dies führt jedoch nicht zu Sicherheitsbedenken im Hinblick auf die Zielgruppe oder spezielle Populationen, da Leberfunktionsstörungen eine Kontraindikation darstellen und in den klinischen Phase-III-Studien eine beträchtliche Anzahl an älteren Patienten sowie Pati nten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion eingeschlossen waren.

In-vit o-Studien zeigten, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C9.

Da es zu keiner signifikanten in-vitro-Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikante, metabolisierungsbedingte Wechselwirkungen mit Substanzen, die über diese P450-Enzyme metabolisiert werden. Rosiglitazon zeigte in vitro eine mäßige Hemmung von CYP2C8 (IC 50 18 µM) und eine geringe Hemmung von CYP2C9 (IC 50 50 µM) (siehe Abschnitt 4.5). Eine in-vivo- Interaktionsstudie mit Warfarin zeigte, dass Rosiglitazon in vivo nicht mit CYP2C9-Substraten interagiert.

Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance von Rosiglitazon liegt bei ungefähr 3 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rosiglitazon bei ungefähr 3 bis 4 Stunden. Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Harn. Ungefähr zwei Drittel der Dosis werden auf diesem Weg ausgeschieden, während die Ausscheidung über die Fäzes ungefähr 25% der Dosis ausmacht. Es wird keine unveränderte Substanz in Harn oder Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der radioaktiv markierten Substanz lag bei ungefähr 130 Stunden, was zeigt, dass die Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei wiederholter Gabe ist eine Akkumulation der Metaboliten im Plasma zu erwarten, speziell die des Hauptmetaboliten (des para-Hydroxysulfats), für den eine Akkumulation auf das Achtfache angenommen wird.

Spezielle Patientengruppen

zugelassen

Geschlecht: Die pharmakokinetische Analyse einer gepoolten Population zeigte keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen.

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Analyse gepoolter Populationen hatte das Alter der Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon.

Kinder und Jugendliche: Pharmakokinetische Untersuchungen in verschied n n Populationen, einschließlich 96 pädiatrischer Patienten zwischen 10 und 18 Jahren und einem Gewicht zwischen 35 und 178 kg, ergaben Hinweise auf eine ähnliche mittlere scheinbare Clearance (CL/F) bei Kindern und Erwachsenen. Die individuelle scheinbare Clearance der pädiatrischen Pop lation und der Erwachsenen waren vergleichbar. Die scheinbare Clearance schien unabhängig vom Alter zu sein, stieg jedoch mit zunehmendem Gewicht in der pädiatrischen Population an.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit Zirrhose und mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) waren die Cmax- und AUC-Werte für nicht-gebundenes Rosiglitazon 2-

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es g bt ke ne klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit

bzw. 3fach höher als bei gesunden Personen. Die interindividuelle Variabilität war hoch, mit einer bis

zu 7fachen Differenz in den AUC-Werten des nicht-gebundenen Anteils zwischen den einzelnen

Patienten.

nicht

länger

 

 

 

Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine chronische Hämodialyse benötigen.

5.3 ArzneimittelPräklinische Daten zur Sicherheit

Folgende unerwünschte Effekte, die in Tierstudien beobachtet wurden, haben eine mögliche Relevanz für die klinische Anwendung: Eine Erhöhung des Plasmavolumens, die mit einer Abnahme der Erythrozyten-Param ter und einer Zunahme des Herzgewichtes einherging. Zunahmen des Lebergewichtes, der ALT-Plasmaspiegel (nur beim Hund) und des Fettgewebes wurden ebenfalls beobachtet. Äh liche Effekte wurden mit anderen Thiazolidindionen beobachtet.

In Reproduktionstoxizitäts-Studien war die Gabe von Rosiglitazon bei Ratten ab der Mitte bis zur späten Phase der Gestation mit fötalem Tod und einer Verzögerung der fötalen Entwicklung verbunden. Zusätzlich hemmte Rosiglitazon die ovarielle Östrogen- und Progesteronsynthese und erniedrigte die Plasmaspiegel dieser Hormone, mit Effekten auf den Östrus/menstruellen Zyklus und die Fertilität (siehe Abschnitt 4.4).

In einem Tiermodell für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit Rosiglitazon mit dem 200fachen der pharmakologisch wirksamen Dosis die Häufigkeit von Geschwulsten des Dickdarms. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In in-vitro- Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch, und es gab keine Hinweise auf das Auftreten von Kolontumoren in Lebenszeitstudien mit Rosiglitazon an zwei Nagetierspezies.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Hypromellose

mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat.

Filmüberzug (Opadry rosa OY-L-24802):

 

zugelassen

 

 

Hypromellose 6cP

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

 

Macrogol 3000

 

 

 

Lactose-Monohydrat

 

 

 

Triacetin

 

 

 

Eisenoxid, rot (E172).

 

 

 

6.2

Inkompatibilitäten

 

 

 

Nicht zutreffend.

 

länger

 

6.3

Dauer der Haltbarkeit

 

 

 

 

 

2 Jahre.

 

 

 

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

 

 

 

nicht

 

 

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behält isses

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

Opake Blisterpackungen (PVC/Aluminium) mit 56, 112, 168 oder 180 Filmtabletten oder 56

Filmtabletten als Einzeldos npackung.

 

 

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

 

6.6

Besond re Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

 

Handhabu g

 

 

 

Nicht ve wendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

SmithKline Beecham Ltd.

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 11. Juli 2000

Datum der letzten Zulassungsverlängerung: 11. Juli 2005

10. STAND DER INFORMATION

 

 

 

zugelassen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.ema.europa.eu verfügbar.

 

nicht

länger

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AVANDIA 4 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Rosiglitazonmaleat, entsprechend 4 mg Rosiglitazon.

Sonstiger Bestandteil

enthält Lactose (etwa 105 mg)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Orange Filmtabletten, auf einer Seite mit „GSK“ und auf der anderen Seite mit „4“ geprägt.

zugelassen

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Rosiglitazon ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diab t s m llitus:

als Monotherapie

 

-

bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und Bewegung

 

unzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder

 

 

länger

Unverträglichkeit ungeeignet nichtist;

als orale Zweifach-Kombinationstherap e zusammen mit

-Metformin bei Patienten (i sbeso dere bei übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist;

-Sulfonylharnstoffen nur b i Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontra nd z ert ist und deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen unzureichend eingestellt ist;

als orale Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit

-Metformin und Sulfonylharnstoffen bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), de en Blutzucker trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 ArzneimittelDosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Rosiglitazontherapie wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. Diese Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckereinstellung erforderlich ist. Bei Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sollte eine Steigerung von Rosiglitazon auf 8 mg/Tag vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsretention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rosiglitazon kann in ein oder zwei Dosen pro Tag gegeben werden.

Rosiglitazon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz)

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen Studienergebnisse nur in einem begrenzten Umfang vor. Daher sollte Rosiglitazon bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

 

Rosiglitazon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen.

Kinder und Jugendliche

zugelassen

 

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren mit Rosiglitazon vor. Für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren liegen beschränkt Daten mit Rosiglitazon in der Monotherapie vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die vorhandenen Daten belegen nicht die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population, daher wird eine Verwendung nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-

 

 

länger

bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon od inen der sonstigen Bestandteile

-

Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vor eschichte (NYHA Klassen I bis IV)

-

akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken-

 

Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

 

-

Leberfunktionsstörungen

nicht

 

 

 

-

diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

4.4Besondere Warnhinw ise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

FlüssigkeitsretentionArzneimittelund Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsretention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herz nsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängig n Flüssigkeitsretention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsretention zur Gewichtszu ahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige

Gewichts u ahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsretention berichtet wurde. Alle Patienten, besonde s diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Es wird eine engere Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Metformin und Insulin angewendet wird. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Über das Auftreten von Herzinsuffizienz wurde ebenfalls häufiger berichtet bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsgeschichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da nicht- steroidale Antirheumatika und Rosiglitazon mit Flüssigkeitsretention einhergehen, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsretention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazontherapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämie

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer

Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Überwachung der Leberfunktion

länger

zugelassen

 

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht d s Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aus der Zeit nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begre zte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon und anschließend in nach klinischer Einschätzungnichtbes immten Zeiträumen geprüft werden. Die Rosiglitazon-Therapie darf bei Patienten mit er öhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit nicht eingeleitet werden. Wenn die ALT-Spiegel während der Rosiglitazon-Therapie

auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die LeberenzymspiegelArzneimittelso bald wie mög ich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem

Patienten Symptome auf re en, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzy e überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit Ros gl tazon fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von Laboruntersuchu g n zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die medikamentöse Therapie zu beenden.

Augene k ankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetes- bedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindion- Derivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsretention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Anämie

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist verbunden mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobin-Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Hypoglykämie

Patienten, die Rosiglitazon als Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, haben das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine engere Überwachung des Patie ten und eine Reduzierung der Dosierung der Begleitmedikation können daher erforderlich sein.

Orale Dreifach-Kombinationstherapie

Die Anwendung von Rosiglitazon in der oralen Dreifach-Kombinationstherapie zu mmen mit Metformin und Sulfonylharnstoffen kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüssigkeitsretention und einer Herzinsuffizienz sowie einer Hypoglykämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine vermehrte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Anpassung der Sulfonylharnstoffdosierung kann

erforderlich sein. Bei der Entscheidung zur Initiierung einer oralen Dreifach-Kombinationstherapie

sollte die Alternative, den Patienten auf Insulin umzustellen, berücksichtigt werden.

Knochenerkrankungen

zugelassen

 

weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat

in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach

einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb w hrend der Langzeitbehandlung bestehen. Das

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturlängern bei Patienten, insbesondere

Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden,

berücksichtigt werden.

nicht

 

Sonstiges

In klinischen Studien wurden präme opausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischenArzneimittelStudien ein hormone es Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten un rwünschten Effekte, die mit Menstruationsstörungen einhergingen,

beobachtet. Als eine Folge d r v rbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patien nnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein. Falls sie eine Schwangerschaft wünschen oder eine Schwangerschaft e ntr tt, ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Rosiglitazon mit Vo sicht a gewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckereinstellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Rosiglitazondosierung innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

AVANDIA Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondosierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in

der Erniedrigung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass

 

zugelassen

auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebe

falls die

Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte

rwogen

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren ind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfl ss auf die glykämische Kontrolle.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen b obacht t nach der gleichzeitigen Gabe von Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfari , den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

länger

 

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist. Es liegen keine hinreichenden Daten für d e Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben ei e Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das

potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rosiglitazon darf während der Schwangerschaft

nicht angewendet werden.

nicht

AVANDIAArzneimittelhat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Rosiglitazon wurde in der M lch von Versuchstieren nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Stillen zur Exposition des Säuglings it dem Arzneimittel führt. Daher darf Rosiglitazon bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

4.7 Auswirku gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, vorbestehenden Gesundheitszustand und Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (1/10), häufig (1/100, < 1/10) und gelegentlich (1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen der Rosiglitazon-Monotherapie in der Tabelle in absteigender Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien ermittelt

Nebenwirkung

Häufigkeiten der Nebenwirkung je nach Behandlungsschema

 

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG + MET

 

 

 

 

 

+ SU

 

 

 

 

 

Gewichtszunahme

Häufig

Häufig

zugelassenHäufig Häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

 

 

 

Anämie

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Leukopenie

 

 

Häufig

 

Thrombozytopenie

 

 

Häufig

 

Granulozytopenie

 

 

 

 

Häufig

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

 

Hypercholesterinämie1

Häufig

Häufig

fig

Häufig

Hypertriglyzeridämie

Häufig

 

fig

 

Hyperlipidämie

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

 

 

 

 

 

Appetitzunahme

Häufig

 

Gelegentlich

 

Hypoglykämie

 

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

 

Schwindel*

 

Häufig

Häufig

 

Kopfschmerzen*

nicht

länger

 

 

Häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

 

 

Herzinsuffizienz2

 

Häufig

Häufig

Häufig

Kardiale Ischämie3*

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

stinaltrakts

 

 

 

 

Erkrankungen des Gas ro n

 

 

 

 

Verstopfung

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

 

Knochenfraktur n4

Häufig

Häufig

Häufig

 

Myalgie*

 

 

 

 

Häufig

 

 

llgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

Ödeme

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

RSG – Rosiglitazon Monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon mit Metformin; RSG + SU – Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff; RSG + MET + SU – Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff

* Das Auftreten dieser Ereignisse ohne Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme wurde in klinischen Studien den Placebogruppen entnommen und als „häufig“ kategorisiert.

1 Hypercholesterinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie). Die Erhöhung des Gesamtcholesterinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL- Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

2 Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bestehenden Behandlungsschemata mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifach- oder Dreifach- Kombinationstherapie) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz lag bei der oralen Dreifach- Kombinationstherapie in der wichtigsten Doppelblindstudie bei 1,4%, verglichen mit 0,4% bei der

oralen Zweifach-Kombinationstherapie von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff. Die Inzidenz einer

zugelassen

Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insuli

therapie

hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hinaus hat bei Pati nt n mit

kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II eine placebokontrollierte Ein-Jahr

studie eine

Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebogruppe lag der Anteil bei 3,5%.

3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzz itstudi n war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 –

1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt

Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschiedlängersich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen

wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiv n Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllte , aber zur Zeit der ursprünglichen

(mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre)nichtwaren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Ros gl tazon und den aktiven Vergleichssubstanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Pati nt n, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen An idiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten ke nen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

(2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 – 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie

FrauenArzneimittelbei Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für

4 Langzeitstudi

z igen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere

weiblichen Patie

ten, die Rosiglitazon einnehmen. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz für

Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1.77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssubstanzen (Metformin/Sulfonylharnstoffe 0,5%). Die

Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen auf das hepatische und biliäre System, war < 1,5% in jeder Behandlungsgruppe und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 2: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus Daten nach Markteinführung ermittelt

Nebenwirkung

 

 

 

Häufigkeit

 

 

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

Schnelle und übermäßige Gewichtszunahme

 

 

Sehr selten

 

 

Erkrankungen des Immunsystems (siehe Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes)

 

 

 

 

Anaphylaktische Reaktion

 

 

 

S hr selten

 

 

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

 

 

Makulaödem

 

 

 

Selten

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

 

Dekompensierte Herzinsuffizienz und Lungenödem

 

Selten

 

 

 

 

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Gestörte Leberfunktion, die vor allem aufgrund erhöhter

 

Selten

Leberenzymwerte nachgewiesen wird5

länger

 

 

 

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe Erkrankungen des

Immunsystems)

 

 

 

 

Angioödem

nicht

 

 

Sehr selten

Hautreaktionen (z. B. Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag)

 

Sehr selten

Arzneimittel

 

 

 

 

5 Es wurde über seltene Fälle von erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde über einen tödlichen Verlauf berichtet.

4.9 Überdosi rung

Zur Überdosieru g beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien mit gesunden Probanden war Rosiglitazon in Einzeldosen von bis zu 20 mg gut verträglich.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine passende unterstützende Therapie entsprechend des klinischen Zustandes des Patienten einzuleiten. Rosiglitazon hat eine hohe Eiweißbindung und kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutzuckersenkende Arzneimittel, oral; Thiazolidindion-Derivate; ATC-Code: A10 BG 02

Rosiglitazon ist ein selektiver Agonist am nukleären PPARγ-Rezeptor (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel. Es reduziert den Blutzuckerspiegel durch Verringerung der Insulin-Resistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und in der Leber.

Präklinische Daten

Die antihyperglykämische Wirkung von Rosiglitazon wurde in einigen Tiermodellen für den Typ-2- Diabetes gezeigt. In Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes bewahrte Rosiglitazon außerdem die Funktion der β-Zellen, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der Pankreasinselzellen zeigte, und verhinderte die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Rosiglitazon stimulierte nicht die pankreatische Insulinsekretion und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen. Der Hauptmetabolit (para-Hydroxysulfat) mit hoher Affinität für das lösliche humane PPARγ zeigte in

einem Glucosetoleranz-Assay bei der adipösen Maus eine relativ hohe Wirksamkeit. Die klinische

Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht völlig aufgeklärt.

zugelassen

 

Daten aus klinischen Studien

Die blutzuckersenkende Wirkung von Rosiglitazon setzt allmählich ein, mit einer nahezu maximalen Reduktion des FPG-Wertes nach ungefähr 8 Wochen der Therapie. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ging mit einer Abnahme des Nüchternblutzuckers sowie des Blutzuckers nach N hrungsaufnahme einher.

Rosiglitazon war mit Gewichtszunahmen verbunden. In Studien zum Pathomechanismus wurde gezeigt, dass die Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt ist, wobei viszerales

und intrahepatisches Fett vermindert wird.

länger

 

In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus vermind rte Rosiglitazon die Insulinresistenz und verbesserte die pankreatische β-Zellfunktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls mit einer signifikanten Senkung der freien Fettsäuren verbu den. Als eine Konsequenz der unterschiedlichen, aber komplementären Wirkmechanismen hatte die orale Zweifach-

Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin synergistische Effekte auf die Blutzuckerkontrolle nichtbei Patien en mit Typ-2-Diabetes.

In Studien mit einer maximalen Dauer von drei Jahren zeigte Rosiglitazon nach ein- oder zweimal

täglicher Gabe eine anhaltende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HbA1c). Ein stärkerer

Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

blutzuckersenkenderArzneimittelEffekt wurde bei übergewichtigen Patienten beobachtet. Eine Outcome-Studie mit Rosiglitazon ist nicht abgeschloss n. Daher sind die langfristigen Vorteile einer verbesserten

Es wurde eine 24-wöchige aktiv kontrollierte klinische Studie (Rosiglitazon bis zu 8 mg pro Tag oder Metformin bis zu 2.000 g pro Tag) mit 197 Kindern (10 – 17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Lediglich in d r M tformin-Gruppe konnte eine signifikante Verbesserung des HbA1c gegenüber dem Ausgangs iveau erreicht werden. Rosiglitazon konnte gegenüber Metformin keine Nicht- Unterlegenheit belegen. Unter der Behandlung mit Rosiglitazon ergaben sich keine neuen

Siche heitsbedenken bei Kindern im Vergleich mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Für pädiatrische Patienten sind keine Langzeitdaten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar.

ADOPT („A Diabetes Outcome Progression Trial“) war eine multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (mittlere Behandlungsdauer 4 Jahre), in der bei 4.351 medikamentös nicht-vorbehandelten Patienten mit kürzlich (≤ 3 Jahre)

diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Rosiglitazon in einer Dosierung von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 mg bis 2.000 mg/Tag) und Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag) verglichen wurde. Während des Studienverlaufes (bis zu einer Behandlungsdauer von 72 Monaten) reduzierte die Behandlung mit Rosiglitazon signifikant das Risiko des Versagens einer Monotherapie (Nüchternblutzucker

> 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl) um 63% verglichen mit Glibenclamid (relatives Risiko 0,37; Konfidenzintervall 0,30 bis 0,45) und um 32% verglichen mit Metformin (relatives Risiko 0,68; Konfidenzintervall 0,55 bis 0,85). Dies entspricht einer kumulierten Häufigkeit eines Therapieversagens von 10,3% für Rosiglitazon, 14,8% für Metformin und 23,3% für mit Glibenclamid behandelte

Patienten. Insgesamt schieden 43% der Patienten aus der Rosiglitazon-Gruppe, 47% aus der Glibenclamid-Gruppe und 42% aus der Metformin-Gruppe aus Gründen aus, die nicht mit einem Therapieversagen verbunden waren. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Progression der Erkrankung oder auf mikrovaskuläre oder makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie waren die beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil für jede der Behandlungsmethoden, einschließlich einer anhaltenden Gewichtszunahme unter Rosiglitazon. Bei Frauen wurde während der Einnahme von Rosiglitazon zusätzlich eine erhöhte Anzahl von Knochenfrakturen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) war eine große (4.447 Patienten), offene, prospektive, kontrollierte Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre), bei der Patienten mit Typ-II-Diabetes, der mit Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht ausreichend behandelt war, für eine zusätzliche Gabe von Rosiglitazon oder Metformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die mittlere Dauer des Diabetes bei diesen Patienten betrug ca. 7 Jahre. Der adjudizierte primäre Endpunkt war eine kardiovaskuläre Hospitalisation (einschli ßlich einer Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod. Die mittleren Do n zum Ende der randomisierten Behandlung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

Randomisierte Behandlung

Mittlere (SD) Dosis zum Ende d r r ndomisierten

 

Behandlung

 

Rosiglitazon (plus entweder

 

6,7 (1,9) mg

Sulfonylharnstoff oder Metformin)

 

 

Sulphonylharnstoff (Basistherapie

 

zugelassen

Metformin)

 

Glimepirid*

 

3,6 (1,8) mg

Metformin (Basistherapie

1995,5 (682,6) mg

Sulphonylharnstoff)

länger

 

 

 

* Ähnliche wirksame Dosen (d. h. ca. die Hälfte der maximalen Dosis) für andere Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Gliclazid). nicht

† Patienten, die die gemäß Randomisierung vorgesehene Medikation in Kombination mit der richtigen Basistherapie eingenommen haben und be denen auswertbare Daten vorlagen.

Für Rosiglitazon wurde kein Unterschied in der Anzahl der adjudizierten primären Endpunktereignisse (321/2.220)Arzneimittelverglichen mit d r aktiven Kontrolle (323/2.227) (HR 0,99, KI 0,85-1,16) beobachtet und damit das vorab definier e Nicht-Unterlegenheits-Kriterium von 1,20 (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit

p = 0,02) erreicht. HR und KI für die sekundären Haupt-Endpunkte waren: Tod jeglicher Ursache (HR 0,86, KI 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulärer Tod, akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall) (HR 0,93, KI 0,74-1,15), kardiovaskulärer Tod (HR 0,84, KI 0,59-1,18), akuter Myokardinfarkt (HR 1,14, KI 0,80-1,63) und Schlaganfall (HR 0,72, KI 0,49-1,06). In einer Substudie war ach 18 Monaten die duale Add-on-Therapie mit Rosiglitazon der Kombination von Sulfonylhar stoff plus Metformin hinsichtlich einer Senkung des HbA1c nicht unterlegen. In der Endauswe tung nach 5 Jahren wurde während der Behandlung mit einer randomisierten Dual- Kombinationstherapie bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 0,14% beobachtet; im Gegensatz dazu kam es bei Patienten, bei denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben worden war, zu einem Anstieg von 0,17% (p<0,0001 für einen Unterschied in der Behandlung). Bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff gegeben worden war, wurde eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von 0,24% beobachtet, im Vergleich zu einer Senkung des HbA1c von 0,10% bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff erhalten hatten (p=0,0083 für einen Unterschied in der Behandlung). Es gab einen signifikanten Anstieg an Herzinsuffizienzen (tödlich und nicht-tödlich), (HR 2,10, KI 1,35-3,27) und an Knochenfrakturen (Risk Ratio 1,57, KI 1,26-1,97) bei den Rosiglitazon enthaltenden Therapie-Schemata im Vergleich mit der aktiven Kontrollbehandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Insgesamt schieden 564 Patienten aus dem kardiovaskulären Follow-up aus, was einem Anteil von 12,3% der Rosiglitazon-Patienten und von 13% der Patienten im Kontrollarm entspricht. Dies entspricht 7,2% verlorener Patientenjahre für den

kardiovaskulären Follow-up und 2,0% verlorener Patientenjahre für den Follow-up für den Tod jeglicher Ursache.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon sowohl nach oraler Gabe einer 4-mg- als auch einer 8- mg-Dosis liegt bei ungefähr 99%. Die maximale Plasmakonzentration von Rosiglitazon tritt ungefähr eine Stunde nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrationen sind im therapeutischen Dosisbereich ungefähr proportional zur Dosis.

Die Gabe von Rosiglitazon mit der Nahrung führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme

(AUC), obwohl im Vergleich zu einer Nüchterngabe ein geringer Abfall von Cmax (ungefähr

 

zugelassen

20 bis 28%) und eine Verzögerung von tmax (ca. 1,75 Stunden) beobachtet wurden. Diese geri

gfügigen

Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Es ist deshalb nicht notwendig, Rosiglitazon zu

iner

bestimmten Zeit in Beziehung zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Resorption von Ro iglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Verteilung

Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen von Rosiglitazon ung fähr 14 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%) und wird weder durch die Konzentration noch durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaproteinbind ng des Hauptmetaboliten (para- Hydroxysulfat) ist sehr hoch (> 99,99%).

Metabolisierung

länger

 

Rosiglitazon wird umfangreich metabolisiert und es wird k ine ursprüngliche Substanz unverändert ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat u d Glucuronsäure.

Der Beitrag des Hauptmetaboliten (para-Hydroxysu fat) zur antidiabetischen Gesamtaktivität beim Menschen ist nicht vollständig aufgeklärt,nichtund eine Beteiligung des Hauptmetaboliten an der

Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Dies führt jedoch nicht zu Sicherheitsbedenken im Hinblick auf die Zielgruppe oder spez elle Populationen, da Leberfunktionsstörungen eine

In-vitro-Studien zeigten, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C9.

Kontraindikation darstellen und in de klinischen Phase-III-Studien eine beträchtliche Anzahl an älteren PatientenArzneimittelsowie Patienten mit eichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion eingeschlossen waren.

Da es zu kein r signifikanten in-vitro-Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikante, metabolisie u gsbedingte Wechselwirkungen mit Substanzen, die über diese P450-Enzyme

metabolisie t werden. Rosiglitazon zeigte in vitro eine mäßige Hemmung von CYP2C8 (IC 50 18 µM) und eine geringe Hemmung von CYP2C9 (IC 50 50 µM) (siehe Abschnitt 4.5). Eine in-vivo- Interaktionsstudie mit Warfarin zeigte, dass Rosiglitazon in vivo nicht mit CYP2C9-Substraten interagiert.

Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance von Rosiglitazon liegt bei ungefähr 3 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rosiglitazon bei ungefähr 3 bis 4 Stunden. Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Harn. Ungefähr zwei Drittel der Dosis werden auf diesem Weg ausgeschieden, während die Ausscheidung über die Fäzes ungefähr 25% der Dosis ausmacht. Es wird keine unveränderte Substanz in Harn oder Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der radioaktiv markierten Substanz lag bei ungefähr 130 Stunden, was zeigt, dass die Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei wiederholter Gabe ist eine Akkumulation der Metaboliten im

Plasma zu erwarten, speziell die des Hauptmetaboliten (des para-Hydroxysulfats), für den eine Akkumulation auf das Achtfache angenommen wird.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht: Die pharmakokinetische Analyse einer gepoolten Population zeigte keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen.

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Analyse gepoolter Populationen hatte das Alter der Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon.

Kinder und Jugendliche: Pharmakokinetische Untersuchungen in verschiedenen Populationen, einschließlich 96 pädiatrischer Patienten zwischen 10 und 18 Jahren und einem Gewicht zwischen 35

und 178 kg, ergaben Hinweise auf eine ähnliche mittlere scheinbare Clearance (CL/F) bei Kindern und Erwachsenen. Die individuelle scheinbare Clearance der pädiatrischenzugelassenPopulation und der Erwachsenen

waren vergleichbar. Die scheinbare Clearance schien unabhängig vom Alter zu sein, sti g j doch mit zunehmendem Gewicht in der pädiatrischen Population an.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit Zirrhose und mittelschwerer Ein chränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) waren die Cmax- und AUC-Werte für nicht-g bund nes Rosiglitazon 2- bzw. 3fach höher als bei gesunden Personen. Die interindividuelle Variabilität war hoch, mit einer bis zu 7fachen Differenz in den AUC-Werten des nicht-gebundenen Anteils zwischen den einzelnen Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mitlängereingesch änkter Nierenfunktion oder mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine chronische Hämodialyse benötigen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Folgende unerwünschte Effekte, dienichtin Tiers udien beobachtet wurden, haben eine mögliche Relevanz für die klinische Anwendung: Eine Erhö ung des Plasmavolumens, die mit einer Abnahme der Erythrozyten-Parameter und einer Zunahme des Herzgewichtes einherging. Zunahmen des Lebergewichtes, der ALT-Plasmaspiegel (nur beim Hund) und des Fettgewebes wurden ebenfalls beobachtet. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Thiazolidindionen beobachtet.

In einemArzneimittelTiermodell für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit Rosiglita on mit dem 200fachen der pharmakologisch wirksamen Dosis die Häufigkeit von

In Reproduktionstoxizitäts-S udi n war die Gabe von Rosiglitazon bei Ratten ab der Mitte bis zur

späten Phase der Gestat on mit fötalem Tod und einer Verzögerung der fötalen Entwicklung verbunden.

Zusätzlich hemmte Ros gl

azon die ovarielle Östrogen- und Progesteronsynthese und erniedrigte die

Plasmaspiegel dieser Hor

one, mit Effekten auf den Östrus/menstruellen Zyklus und die Fertilität

(siehe Abschnitt 4.4).

 

Geschwulsten des Dickdarms. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In in-vitro- Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch, und es gab keine Hinweise auf das Auftreten von Kolontumoren in Lebenszeitstudien mit Rosiglitazon an zwei Nagetierspezies.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hypromellose

mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat.

Filmüberzug (Opadry orange OY-L-23028): Hypromellose 6cP

Titandioxid (E171) Macrogol 3000 gereinigtes Talkum Lactose-Monohydrat Triacetin

Eisenoxidhydrat, gelb (E172) Eisenoxid, rot (E172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

zugelassen

 

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsb dingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

länger

 

 

 

Opake Blisterpackungen (PVC/Aluminium) mit 7, 28, 56, 84, 90 oder 112 Filmtabletten oder 56

Filmtabletten als Einzeldosenpackung.

 

 

 

nicht

 

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

 

Handhabung

 

 

 

Arzneimittel

 

 

Nicht verwendetes Arzne m l oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen.

 

 

7.

INHABER DER ZULASSUNG

 

SmithKline Beecham Ltd.

 

 

980 G eat West Road

 

 

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich.

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/00/137/005-009, EU/1/00/137/014, EU/1/00/137/017

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 11. Juli 2000

Datum der letzten Zulassungsverlängerung: 11. Juli 2005

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.ema.europa.eu verfügbar.

 

 

länger

zugelassen

 

nicht

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AVANDIA 8 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Rosiglitazonmaleat, entsprechend 8 mg Rosiglitazon.

Sonstiger Bestandteil

enthält Lactose (etwa 209 mg)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

zugelassen

 

Rotbraune Filmtabletten, auf einer Seite mit „GSK“ und auf der anderen S ite mit „8“ geprägt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rosiglitazon ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diab t s m llitus:

als Monotherapie

 

-

bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und Bewegung

 

unzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder

 

 

länger

Unverträglichkeit ungeeignet nichtist;

als orale Zweifach-Kombinationstherap e zusammen mit

-Metformin bei Patienten (i sbeso dere bei übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist;

-Sulfonylharnstoffen nur b i Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontra nd z ert ist und deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen unzureichend eingestellt ist;

als orale Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit

-Metformin und Sulfonylharnstoffen bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), de en Blutzucker trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 ArzneimittelDosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Rosiglitazontherapie wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. Diese Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckereinstellung erforderlich ist. Bei Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sollte eine Steigerung von Rosiglitazon auf 8 mg/Tag vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsretention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rosiglitazon kann in ein oder zwei Dosen pro Tag gegeben werden.

Rosiglitazon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz)

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen Studienergebnisse nur in einem begrenzten Umfang vor. Daher sollte Rosiglitazon bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

 

Rosiglitazon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen.

Kinder und Jugendliche

zugelassen

 

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren mit Rosiglitazon vor. Für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren liegen beschränkt Daten mit Rosiglitazon in der Monotherapie vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die vorhandenen Daten belegen nicht die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population, daher wird eine Verwendung nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-

 

 

länger

bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon od inen der sonstigen Bestandteile

-

Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vor eschichte (NYHA Klassen I bis IV)

-

akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken-

 

Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

 

-

Leberfunktionsstörungen

nicht

 

 

 

-

diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

4.4Besondere Warnhinw ise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

FlüssigkeitsretentionArzneimittelund Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsretention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herz nsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängig n Flüssigkeitsretention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsretention zur Gewichtszu ahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige

Gewichts u ahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsretention berichtet wurde. Alle Patienten, besonde s diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Es wird eine engere Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Metformin und Insulin angewendet wird. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Über das Auftreten von Herzinsuffizienz wurde ebenfalls häufiger berichtet bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsgeschichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da nicht- steroidale Antirheumatika und Rosiglitazon mit Flüssigkeitsretention einhergehen, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsretention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazontherapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämie

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer

Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Überwachung der Leberfunktion

länger

zugelassen

 

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht d s Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aus der Zeit nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begre zte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon und anschließend in nach klinischer Einschätzungnichtbes immten Zeiträumen geprüft werden. Die Rosiglitazon-Therapie darf bei Patienten mit er öhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit nicht eingeleitet werden. Wenn die ALT-Spiegel während der Rosiglitazon-Therapie

auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die LeberenzymspiegelArzneimittelso bald wie mög ich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem

Patienten Symptome auf re en, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzy e überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit Ros gl tazon fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von Laboruntersuchu g n zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die medikamentöse Therapie zu beenden.

Augene k ankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetes- bedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindion- Derivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsretention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Anämie

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist verbunden mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobin-Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Hypoglykämie

Patienten, die Rosiglitazon als Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, haben das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine engere Überwachung des Patie ten und eine Reduzierung der Dosierung der Begleitmedikation können daher erforderlich sein.

Orale Dreifach-Kombinationstherapie

Die Anwendung von Rosiglitazon in der oralen Dreifach-Kombinationstherapie zu mmen mit Metformin und Sulfonylharnstoffen kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüssigkeitsretention und einer Herzinsuffizienz sowie einer Hypoglykämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine vermehrte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Anpassung der Sulfonylharnstoffdosierung kann

erforderlich sein. Bei der Entscheidung zur Initiierung einer oralen Dreifach-Kombinationstherapie

sollte die Alternative, den Patienten auf Insulin umzustellen, berücksichtigt werden.

Knochenerkrankungen

zugelassen

 

weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat

in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach

einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb w hrend der Langzeitbehandlung bestehen. Das

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturlängern bei Patienten, insbesondere

Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden,

berücksichtigt werden.

nicht

 

Sonstiges

In klinischen Studien wurden präme opausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischenArzneimittelStudien ein hormone es Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten un rwünschten Effekte, die mit Menstruationsstörungen einhergingen,

beobachtet. Als eine Folge d r v rbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patien nnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein. Falls sie eine Schwangerschaft wünschen oder eine Schwangerschaft e ntr tt, ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Rosiglitazon mit Vo sicht a gewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckereinstellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Rosiglitazondosierung innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

AVANDIA Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondosierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in

der Erniedrigung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass

 

zugelassen

auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebe

falls die

Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte

rwogen

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren ind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfl ss auf die glykämische Kontrolle.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen b obacht t nach der gleichzeitigen Gabe von Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfari , den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

länger

 

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist. Es liegen keine hinreichenden Daten für d e Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben ei e Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das

potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rosiglitazon darf während der Schwangerschaft

nicht angewendet werden.

nicht

AVANDIAArzneimittelhat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Rosiglitazon wurde in der M lch von Versuchstieren nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Stillen zur Exposition des Säuglings it dem Arzneimittel führt. Daher darf Rosiglitazon bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

4.7 Auswirku gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, vorbestehenden Gesundheitszustand und Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen

Praxis auftreten. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen der Rosiglitazon-Monotherapie in der Tabelle in absteigender Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien ermittelt

Nebenwirkung

Häufigkeiten der Nebenwirkung je nach Behandlungsschema

 

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG + MET

 

 

 

 

+ SU

 

 

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

 

 

Anämie

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Leukopenie

 

 

Häufig

 

Thrombozytopenie

 

 

Häufig

 

Granulozytopenie

 

 

 

Häufig

 

 

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

Hypercholesterinämie1

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

 

 

 

zugelassen

Hypertriglyzeridämie

Häufig

 

Häufig

Hyperlipidämie

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Gewichtszunahme

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Appetitzunahme

Häufig

 

Gelegentlich

 

Hypoglykämie

 

H ufig

Sehr häufig

Sehr häufig

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

Schwindel*

 

Häufig

Häufig

 

Kopfschmerzen*

 

 

 

Häufig

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

nicht

 

 

 

Herzinsuffizienz2

 

Häufig

Häufig

Häufig

Kardiale Ischämie3*

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

 

 

 

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

 

 

Verstopfung

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

 

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Knochenf akturen4

Häufig

Häufig

Häufig

 

Myalgie*

 

 

 

Häufig

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

Ödeme

Häufig

Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

RSG – Rosiglitazon Monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon mit Metformin; RSG + SU – Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff; RSG + MET + SU – Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff

* Das Auftreten dieser Ereignisse ohne Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme wurde in klinischen Studien den Placebogruppen entnommen und als „häufig“ kategorisiert.

1 Hypercholesterinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie). Die Erhöhung des Gesamtcholesterinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL- Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

2 Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bestehenden Behandlungsschemata mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifach- oder Dreifach- Kombinationstherapie) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz lag bei der oralen Dreifach- Kombinationstherapie in der wichtigsten Doppelblindstudie bei 1,4%, verglichen mit 0,4% bei der

oralen Zweifach-Kombinationstherapie von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff. Die Inzidenz einer

zugelassen

Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insuli

therapie

hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hinaus hat bei Pati nt n mit

kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II eine placebokontrollierte Ein-Jahr

studie eine

Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebogruppe lag der Anteil bei 3,5%.

3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzz itstudi n war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 – 1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazonlängerzu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiv n Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllte , aber zur Zeit der ursprünglichen Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen

(mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Ros gl tazon und den aktiven Vergleichssubstanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen

(2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809nicht– 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie

LangzeitstudienArzneimittel(9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen An idiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle

Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten ke nen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

4 Langzeitstudi n z igen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere bei den weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz bei den F auen unter Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten p o 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1,77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssubstanzen (Metformin/Sulfonylharnstoffe 0,5%). Die

Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen auf das hepatische und biliäre System, war < 1,5% in jeder Behandlungsgruppe und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 2: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus Daten nach Markteinführung ermittelt

Nebenwirkung

 

 

 

Häufigkeit

 

 

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

Schnelle und übermäßige Gewichtszunahme

 

 

Sehr selten

 

Erkrankungen des Immunsystems (siehe Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes)

 

 

 

 

Anaphylaktische Reaktion

 

 

 

S hr selten

 

 

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

 

 

Makulaödem

 

 

 

Selten

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

 

Dekompensierte Herzinsuffizienz und Lungenödem

 

Selten

 

 

 

 

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Gestörte Leberfunktion, die vor allem aufgrund erhöhter

 

Selten

Leberenzymwerte nachgewiesen wird5

länger

 

 

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe Erkrankungen des

Immunsystems)

 

 

 

 

Angioödem

nicht

 

 

Sehr selten

Hautreaktionen (z. B. Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag)

 

Sehr selten

Arzneimittel

 

 

 

 

5 Es wurde über seltene Fälle von rhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulären Funktionsstörungen ber ch et. In sehr seltenen Fällen wurde über einen tödlichen Verlauf berichtet.

4.9 Überdosierung

Zur Überdosi ru g b im Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien mit gesunden Probanden war Rosiglitazon in Einzeldosen von bis zu 20 mg gut verträglich.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine passende unterstützende Therapie entsprechend des klinischen Zustandes des Patienten einzuleiten. Rosiglitazon hat eine hohe Eiweißbindung und kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutzuckersenkende Arzneimittel, oral; Thiazolidindion-Derivate; ATC-Code: A10 BG 02

Rosiglitazon ist ein selektiver Agonist am nukleären PPARγ-Rezeptor (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel. Es reduziert den Blutzuckerspiegel durch Verringerung der Insulin-Resistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und in der Leber.

Präklinische Daten

Die antihyperglykämische Wirkung von Rosiglitazon wurde in einigen Tiermodellen für den Typ-2- Diabetes gezeigt. In Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes bewahrte Rosiglitazon außerdem die Funktion der β-Zellen, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der Pankreasinselzellen zeigte, und verhinderte die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Rosiglitazon stimulierte nicht die pankreatische Insulinsekretion und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen. Der Hauptmetabolit (para-Hydroxysulfat) mit hoher Affinität für das lösliche humane PPARγ zeigte in

einem Glucosetoleranz-Assay bei der adipösen Maus eine relativ hohe Wirksamkeit. Die klinische

Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht völlig aufgeklärt.

zugelassen

 

Daten aus klinischen Studien

Die blutzuckersenkende Wirkung von Rosiglitazon setzt allmählich ein, mit einer nahezu maximalen Reduktion des FPG-Wertes nach ungefähr 8 Wochen der Therapie. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ging mit einer Abnahme des Nüchternblutzuckers sowie des Blutzuckers nach N hrungsaufnahme einher.

Rosiglitazon war mit Gewichtszunahmen verbunden. In Studien zum Pathomechanismus wurde gezeigt, dass die Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt ist, wobei viszerales

und intrahepatisches Fett vermindert wird.

länger

 

In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus vermind rte Rosiglitazon die Insulinresistenz und verbesserte die pankreatische β-Zellfunktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls mit einer signifikanten Senkung der freien Fettsäuren verbu den. Als eine Konsequenz der unterschiedlichen, aber komplementären Wirkmechanismen hatte die orale Zweifach-

Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin synergistische Effekte auf die Blutzuckerkontrolle nichtbei Patien en mit Typ-2-Diabetes.

In Studien mit einer maximalen Dauer von drei Jahren zeigte Rosiglitazon nach ein- oder zweimal

täglicher Gabe eine anhaltende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HbA1c). Ein stärkerer

Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

blutzuckersenkenderArzneimittelEffekt wurde bei übergewichtigen Patienten beobachtet. Eine Outcome-Studie mit Rosiglitazon ist nicht abgeschloss n. Daher sind die langfristigen Vorteile einer verbesserten

Es wurde eine 24-wöchige aktiv kontrollierte klinische Studie (Rosiglitazon bis zu 8 mg pro Tag oder Metformin bis zu 2.000 g pro Tag) mit 197 Kindern (10 – 17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Lediglich in d r M tformin-Gruppe konnte eine signifikante Verbesserung des HbA1c gegenüber dem Ausgangs iveau erreicht werden. Rosiglitazon konnte gegenüber Metformin keine Nicht- Unterlegenheit belegen. Unter der Behandlung mit Rosiglitazon ergaben sich keine neuen

Siche heitsbedenken bei Kindern im Vergleich mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Für pädiatrische Patienten sind keine Langzeitdaten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar.

ADOPT („A Diabetes Outcome Progression Trial“) war eine multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (mittlere Behandlungsdauer 4 Jahre), in der bei 4.351 medikamentös nicht-vorbehandelten Patienten mit kürzlich (≤ 3 Jahre)

diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Rosiglitazon in einer Dosierung von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 mg bis 2.000 mg/Tag) und Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag) verglichen wurde. Während des Studienverlaufes (bis zu einer Behandlungsdauer von 72 Monaten) reduzierte die Behandlung mit Rosiglitazon signifikant das Risiko des Versagens einer Monotherapie (Nüchternblutzucker

> 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl) um 63% verglichen mit Glibenclamid (relatives Risiko 0,37; Konfidenzintervall 0,30 bis 0,45) und um 32% verglichen mit Metformin (relatives Risiko 0,68; Konfidenzintervall 0,55 bis 0,85). Dies entspricht einer kumulierten Häufigkeit eines Therapieversagens von 10,3% für Rosiglitazon, 14,8% für Metformin und 23,3% für mit Glibenclamid behandelte

Patienten. Insgesamt schieden 43% der Patienten aus der Rosiglitazon-Gruppe, 47% aus der Glibenclamid-Gruppe und 42% aus der Metformin-Gruppe aus Gründen aus, die nicht mit einem Therapieversagen verbunden waren. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Progression der Erkrankung oder auf mikrovaskuläre oder makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie waren die beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil für jede der Behandlungsmethoden, einschließlich einer anhaltenden Gewichtszunahme unter Rosiglitazon. Bei Frauen wurde während der Einnahme von Rosiglitazon zusätzlich eine erhöhte Anzahl von Knochenfrakturen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) war eine große (4.447 Patienten), offene, prospektive, kontrollierte Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre), bei der Patienten mit Typ-II-Diabetes, der mit Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht ausreichend behandelt war, für eine zusätzliche Gabe von Rosiglitazon oder Metformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die mittlere Dauer des Diabetes bei diesen Patienten betrug ca. 7 Jahre. Der adjudizierte primäre Endpunkt war eine kardiovaskuläre Hospitalisation (einschli ßlich einer Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod. Die mittleren Do n zum Ende der randomisierten Behandlung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

Randomisierte Behandlung

Mittlere (SD) Dosis zum Ende d r r ndomisierten

 

Behandlung

 

Rosiglitazon (plus entweder

 

6,7 (1,9) mg

Sulfonylharnstoff oder Metformin)

 

 

Sulphonylharnstoff (Basistherapie

 

zugelassen

Metformin)

 

Glimepirid*

 

3,6 (1,8) mg

Metformin (Basistherapie

1995,5 (682,6) mg

Sulphonylharnstoff)

länger

 

 

 

* Ähnliche wirksame Dosen (d. h. ca. die Hälfte der maximalen Dosis) für andere Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Gliclazid). nicht

† Patienten, die die gemäß Randomisierung vorgesehene Medikation in Kombination mit der richtigen Basistherapie eingenommen haben und be denen auswertbare Daten vorlagen.

Für Rosiglitazon wurde kein Unterschied in der Anzahl der adjudizierten primären Endpunktereignisse (321/2.220)Arzneimittelverglichen mit d r aktiven Kontrolle (323/2.227) (HR 0,99, KI 0,85-1,16) beobachtet und damit das vorab definier e Nicht-Unterlegenheits-Kriterium von 1,20 (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit

p = 0,02) erreicht. HR und KI für die sekundären Haupt-Endpunkte waren: Tod jeglicher Ursache (HR 0,86, KI 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulärer Tod, akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall) (HR 0,93, KI 0,74-1,15), kardiovaskulärer Tod (HR 0,84, KI 0,59-1,18), akuter Myokardinfarkt (HR 1,14, KI 0,80-1,63) und Schlaganfall (HR 0,72, KI 0,49-1,06). In einer Substudie war ach 18 Monaten die duale Add-on-Therapie mit Rosiglitazon der Kombination von Sulfonylhar stoff plus Metformin hinsichtlich einer Senkung des HbA1c nicht unterlegen. In der Endauswe tung nach 5 Jahren wurde während der Behandlung mit einer randomisierten Dual- Kombinationstherapie bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 0,14% beobachtet; im Gegensatz dazu kam es bei Patienten, bei denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben worden war, zu einem Anstieg von 0,17% (p<0,0001 für einen Unterschied in der Behandlung). Bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff gegeben worden war, wurde eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von 0,24% beobachtet, im Vergleich zu einer Senkung des HbA1c von 0,10% bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff erhalten hatten (p=0,0083 für einen Unterschied in der Behandlung). Es gab einen signifikanten Anstieg an Herzinsuffizienzen (tödlich und nicht-tödlich), (HR 2,10, KI 1,35-3,27) und an Knochenfrakturen (Risk Ratio 1,57, KI 1,26-1,97) bei den Rosiglitazon enthaltenden Therapie-Schemata im Vergleich mit der aktiven Kontrollbehandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Insgesamt schieden 564 Patienten aus dem kardiovaskulären Follow-up aus, was einem Anteil von 12,3% der Rosiglitazon-Patienten und von 13% der Patienten im Kontrollarm entspricht. Dies entspricht 7,2% verlorener Patientenjahre für den

kardiovaskulären Follow-up und 2,0% verlorener Patientenjahre für den Follow-up für den Tod jeglicher Ursache.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon sowohl nach oraler Gabe einer 4-mg- als auch einer 8- mg-Dosis liegt bei ungefähr 99%. Die maximale Plasmakonzentration von Rosiglitazon tritt ungefähr eine Stunde nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrationen sind im therapeutischen Dosisbereich ungefähr proportional zur Dosis.

Die Gabe von Rosiglitazon mit der Nahrung führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme

(AUC), obwohl im Vergleich zu einer Nüchterngabe ein geringer Abfall von Cmax (ungefähr

 

zugelassen

20 bis 28%) und eine Verzögerung von tmax (ca. 1,75 Stunden) beobachtet wurden. Diese geri

gfügigen

Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Es ist deshalb nicht notwendig, Rosiglitazon zu

iner

bestimmten Zeit in Beziehung zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Resorption von Ro iglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Verteilung

Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen von Rosiglitazon ung fähr 14 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%) und wird weder durch die Konzentration noch durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaproteinbind ng des Hauptmetaboliten (para- Hydroxysulfat) ist sehr hoch (> 99,99%).

Metabolisierung

länger

 

Rosiglitazon wird umfangreich metabolisiert und es wird k ine ursprüngliche Substanz unverändert ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat u d Glucuronsäure.

Der Beitrag des Hauptmetaboliten (para-Hydroxysu fat) zur antidiabetischen Gesamtaktivität beim Menschen ist nicht vollständig aufgeklärt,nichtund eine Beteiligung des Hauptmetaboliten an der

Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Dies führt jedoch nicht zu Sicherheitsbedenken im Hinblick auf die Zielgruppe oder spez elle Populationen, da Leberfunktionsstörungen eine

In-vitro-Studien zeigten, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C9.

Kontraindikation darstellen und in de klinischen Phase-III-Studien eine beträchtliche Anzahl an älteren PatientenArzneimittelsowie Patienten mit eichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion eingeschlossen waren.

Da es zu kein r signifikanten in-vitro-Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikante, metabolisie u gsbedingte Wechselwirkungen mit Substanzen, die über diese P450-Enzyme

metabolisie t werden. Rosiglitazon zeigte in vitro eine mäßige Hemmung von CYP2C8 (IC 50 18 µM) und eine geringe Hemmung von CYP2C9 (IC 50 50 µM) (siehe Abschnitt 4.5). Eine in-vivo- Interaktionsstudie mit Warfarin zeigte, dass Rosiglitazon in vivo nicht mit CYP2C9-Substraten interagiert.

Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance von Rosiglitazon liegt bei ungefähr 3 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rosiglitazon bei ungefähr 3 bis 4 Stunden. Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Harn. Ungefähr zwei Drittel der Dosis werden auf diesem Weg ausgeschieden, während die Ausscheidung über die Fäzes ungefähr 25% der Dosis ausmacht. Es wird keine unveränderte Substanz in Harn oder Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der radioaktiv markierten Substanz lag bei ungefähr 130 Stunden, was zeigt, dass die Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei wiederholter Gabe ist eine Akkumulation der Metaboliten im

Plasma zu erwarten, speziell die des Hauptmetaboliten (des para-Hydroxysulfats), für den eine Akkumulation auf das Achtfache angenommen wird.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht: Die pharmakokinetische Analyse einer gepoolten Population zeigte keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen.

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Analyse gepoolter Populationen hatte das Alter der Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon.

Kinder und Jugendliche: Pharmakokinetische Untersuchungen in verschiedenen Populationen, einschließlich 96 pädiatrischer Patienten zwischen 10 und 18 Jahren und einem Gewicht zwischen 35

und 178 kg, ergaben Hinweise auf eine ähnliche mittlere scheinbare Clearance (CL/F) bei Kindern und Erwachsenen. Die individuelle scheinbare Clearance der pädiatrischenzugelassenPopulation und der Erwachsenen

waren vergleichbar. Die scheinbare Clearance schien unabhängig vom Alter zu sein, sti g j doch mit zunehmendem Gewicht in der pädiatrischen Population an.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit Zirrhose und mittelschwerer Ein chränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) waren die Cmax- und AUC-Werte für nicht-g bund nes Rosiglitazon 2- bzw. 3fach höher als bei gesunden Personen. Die interindividuelle Variabilität war hoch, mit einer bis zu 7fachen Differenz in den AUC-Werten des nicht-gebundenen Anteils zwischen den einzelnen Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mitlängereingesch änkter Nierenfunktion oder mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine chronische Hämodialyse benötigen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Folgende unerwünschte Effekte, dienichtin Tiers udien beobachtet wurden, haben eine mögliche Relevanz für die klinische Anwendung: Eine Erhö ung des Plasmavolumens, die mit einer Abnahme der Erythrozyten-Parameter und einer Zunahme des Herzgewichtes einherging. Zunahmen des Lebergewichtes, der ALT-Plasmaspiegel (nur beim Hund) und des Fettgewebes wurden ebenfalls beobachtet. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Thiazolidindionen beobachtet.

In einemArzneimittelTiermodell für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit Rosiglita on mit dem 200fachen der pharmakologisch wirksamen Dosis die Häufigkeit von

In Reproduktionstoxizitäts-S udi n war die Gabe von Rosiglitazon bei Ratten ab der Mitte bis zur

späten Phase der Gestat on mit fötalem Tod und einer Verzögerung der fötalen Entwicklung verbunden.

Zusätzlich hemmte Ros gl

azon die ovarielle Östrogen- und Progesteronsynthese und erniedrigte die

Plasmaspiegel dieser Hor

one, mit Effekten auf den Östrus/menstruellen Zyklus und die Fertilität

(siehe Abschnitt 4.4).

 

Geschwulsten des Dickdarms. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In in-vitro- Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch, und es gab keine Hinweise auf das Auftreten von Kolontumoren in Lebenszeitstudien mit Rosiglitazon an zwei Nagetierspezies.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hypromellose

2 Jahre.
Nicht zutreffend.

mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat.

Filmüberzug (Opadry rosa OY-L-24803):

Hypromellose 6cP

Titandioxid (E171)

Macrogol 3000

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Eisenoxid, rot (E172).

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungenzugelassenerforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

 

länger

Opake Blisterpackungen (PVC/Aluminium) mit 7, 28, 84, 90 oder 112 Filmtabletten.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

nicht

 

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen.

7. ArzneimittelINHABER DER ZULASSUNG

SmithKline Beecham Ltd. 980 Great W st Road Brentford, Middlesex TW8 9GS

Vereinigtes Königreich.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 11. Juli 2000

Datum der letzten Zulassungsverlängerung: 11. Juli 2005

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.ema.europa.eu verfügbar.

 

 

länger

zugelassen

 

nicht

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

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