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Capecitabine Medac (capecitabine) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Name des ArzneimittelsCapecitabine Medac
ATC-CodeL01BC06
Substanzcapecitabine
Herstellermedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Capecitabin medac 150 mg Filmtabletten

Capecitabin medac 300 mg Filmtabletten

Capecitabin medac 500 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Capecitabin medac 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.

Capecitabin medac 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Capecitabin.

Capecitabin medac 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Capecitabin medac 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 7 mg Lactose.

Capecitabin medac 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Lactose.

Capecitabin medac 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Capecitabin medac 150 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind hell-pfirsichfarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 11,4 mm lang und 5,3 mm breit, mit der Prägung ‚150‘ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Capecitabin medac 300 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind weiße bis weißliche, längliche, bikonvexe Tabletten, 14,6 mm lang und 6,7 mm breit, mit der Prägung ‚300‘ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Capecitabin medac 500 mg Filmtabletten

Die Filmtabletten sind hell-pfirsichfarbene, längliche, bikonvexe Tabletten, 15,9 mm lang und 8,4 mm breit, mit der Prägung ‚500‘ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Capecitabin medac wird angewendet:

zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes Stadium C) (siehe Abschnitt 5.1).

zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

in Kombination mit einem platin-haltigen Anwendungsschema als First-line-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen versagt hat oder eine weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Capecitabin medac sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel besitzt. Eine sorgfältige Überwachung aller Patienten ist während des ersten Behandlungszyklus empfohlen.

Bei einem Fortschreiten der Erkrankung oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen soll die Behandlung abgebrochen werden. Berechnungen für die Standarddosierung und für reduzierte Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche werden für Capecitabin medac Anfangsdosierungen von 1.250 mg/m² und 1.000 mg/m² in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Dosierung

Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 5.1):

Monotherapie

Kolon-, Kolorektal- und Mammakarzinom

Die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms oder zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms beträgt 1.250 mg/m² zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer gesamten Tagesdosis von 2.500 mg/m²) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Als Dauer der adjuvanten Behandlung von Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III werden insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Kolon-, Kolorektal- und Magenkarzinom

In der Kombinationstherapie sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin im Falle einer zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, auf

800 - 1.000 mg/m² reduziert werden. Im Falle einer fortdauernden Einnahme sollte die Anfangsdosis von Capecitabin auf 625 mg/m² zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Kombination mit Irinotecan beträgt die empfohlene Anfangsdosis 800 mg/m² bei einer zweimal täglichen Einnahme über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause kombiniert mit

200 mg/m² Irinotecan an Tag 1.Der Einschluss von Bevacizumab in die Kombinationstherapie hat keinen Einfluss auf die Capecitabin-Anfangsdosis. Bei Patienten, die die Capecitabin-Cisplatin- Kombination erhalten sollen, wird vor der Cisplatin-Gabe entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cisplatin eine Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Hydratation und Antiemese begonnen. Bei Patienten, die die Capecitabin-Oxaliplatin- Kombination erhalten sollen, wird eine antiemetische Prämedikation entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale von Oxaliplatin empfohlen. Die empfohlene Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie von Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III beträgt 6 Monate.

Mammakarzinom

In der Kombinationstherapie mit Docetaxel beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin 1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause, kombiniert mit 75 mg/m² Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen. Für Patienten, die die

Kombinationstherapie aus Capecitabin und Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Docetaxel, eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, erfolgen.

Capecitabin medac Dosisberechnungen

Tabelle 1 Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1.250 mg/m²

Dosierung 1.250 mg/m² (zweimal täglich)

 

Standarddosis

Anzahl der 150 mg, 300 mg

Reduzierte

Reduzierte

 

 

und/oder 500 mg Tabletten pro

Dosis (75 %)

Dosis (50 %)

 

 

Einnahme (jede Einnahme

 

 

 

1.250 mg/m²

erfolgt morgens und abends)

950 mg/m²

625 mg/m²

Körperober-

Dosis pro

150 mg

300 mg

500 mg

Dosis pro

Dosis pro

fläche (m²)

Einnahme

 

 

 

Einnahme

Einnahme

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1.500

-

-

1.150

1,27 - 1,38

1.650

-

1.300

1,39 - 1,52

1.800

-

1.450

1,53 - 1,66

2.000

-

-

1.500

1.000

1,67 - 1,78

2.150

-

1.650

1.000

1,79 - 1,92

2.300

-

1.800

1.150

1,93 - 2,06

2.500

-

-

1.950

1.300

2,07 - 2,18

2.650

-

2.000

1.300

≥ 2,19

2.800

-

2.150

1.450

Tabelle 2 Berechnung der Standarddosierung sowie von reduzierten Dosierungen entsprechend der Körperoberfläche für eine Capecitabin-Anfangsdosierung von 1.000 mg/m²

 

 

Dosierung 1.000 mg/m² (zweimal täglich)

 

 

Standarddosis

Anzahl der 150 mg, 300 mg

Reduzierte

Reduzierte

 

 

und/oder 500 mg Tabletten pro

Dosis (75 %)

Dosis (50 %)

 

 

Einnahme (jede Einnahme

 

 

 

1.000 mg/m²

erfolgt morgens und abends)

750 mg/m²

500 mg/m²

Körperober-

Dosis pro

150 mg

300 mg

500 mg

Dosis pro

Dosis pro

fläche (m²)

Einnahme

 

 

 

Einnahme

Einnahme

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1.150

-

1,27 - 1,38

1.300

-

1.000

1,39 - 1,52

1.450

1.100

1,53 - 1,66

1.600

-

1.200

1,67 - 1,78

1.750

1.300

1,79 - 1,92

1.800

-

1.400

1,93 - 2,06

2.000

-

-

1.500

1.000

2,07 - 2,18

2.150

-

1.600

1.050

≥ 2,19

2.300

-

1.750

1.100

Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung

Allgemeines

Die Nebenwirkungen von Capecitabin können durch symptomatische Behandlung und/oder eine Änderung der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht werden. Wenn die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Bei Unverträglichkeiten, die sich nach der Beurteilung des behandelnden Arztes wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder lebensbedrohend ausprägen werden, wie z. B. Alopezie, Geschmacksveränderungen oder Nagelstörungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der selben

Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Patienten, die Capecitabin einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwerer Ausprägung auftreten. Wenn eine Einnahme von Capecitabin aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie nicht ersetzt werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:

Tabelle 3 Übersicht zur Capecitabin-Dosisreduktion (3-wöchiger Therapiezyklus oder fortdauernde Behandlung)

 

Toxizität

Dosisänderungen während des

Dosierungsanpassung für den

 

Grad*

Behandlungszyklus

nächsten Zyklus

 

 

 

(% der Startdosis)

Grad 1

Höhe der Dosis beibehalten

Höhe der Dosis beibehalten

Grad 2

 

 

- erstmaliges

Behandlung unterbrechen, bis eine

100 %

 

Auftreten

Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht

 

- zweites

wurde

75 %

 

Auftreten

 

 

- drittes

 

50 %

 

Auftreten

 

 

- viertes

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

 

Auftreten

 

 

Grad 3

- erstmaliges

Behandlung unterbrechen, bis eine

75 %

Auftreten

Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht

 

- zweites

wurde

50 %

Auftreten

 

 

- drittes

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Auftreten

 

 

Grad 4

- erstmaliges

Behandlung endgültig abbrechen

50 %

Auftreten

oder

 

 

Falls der Arzt eine Weiterführung der

 

 

Behandlung für den Patienten für

 

 

sinnvoll erachtet, Behandlung

 

 

unterbrechen, bis eine Rückbildung

 

 

auf Grad 0 - 1 erreicht wurde

 

- zweites

Behandlung endgültig abbrechen

Nicht zutreffend

Auftreten

 

 

* Entsprechend der Common Toxicity Criteria (Version 1) des National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) oder der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program des US National Cancer Institute, Version 4.0. Zu Hand-Fuß-Syndrom (HFS) und Hyperbilirubinämie siehe Abschnitt 4.4.

Hämatologie

Patienten mit Ausgangswerten einer Neutrophilenzahl von < 1,5 x 109/l und/oder Ausgangswerten einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l dürfen nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wenn ungeplante Laboruntersuchungen während eines Therapiezyklus einen Abfall der Neutrophilenzahl unter 1,0 x 109/l oder der Plättchenzahl unter 75 x 109/l zeigen, muss die Capecitabin-Behandlung unterbrochen werden.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei Anwendung von Capecitabin als 3-wöchiger Therapiezyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten für Capecitabin entsprechend Tabelle 3 und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Capecitabin oder dem (den) Kombinationspartner(n) angezeigt ist, sollten jegliche Therapien solange ausgesetzt werden, bis die Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit allen Arzneimitteln erfüllt sind.

Wenn während eines Therapiezyklus Nebenwirkungen auftreten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes nicht durch Capecitabin verursacht sind, sollte Capecitabin weiterhin gegeben und die Dosierung des anderen Arzneimittels gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angepasst werden.

Wenn das (die) andere(n) Arzneimittel endgültig abgesetzt werden muss (müssen), kann die Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen hierfür erfüllt sind.

Dieser Hinweis ist für alle Indikationen und für alle speziellen Patientenpopulationen gültig.

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosismodifikationen aufgrund von Nebenwirkungen bei fortdauernder Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten für Capecitabin entsprechend Tabelle 3 und den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Es liegen keine Informationen zu Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung

Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn < 30 ml/min [Cockroft und Gault]). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 30 - 50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion auf 75 % der 1.250 mg/m²-Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn und einer Startdosis von 1.000 mg/m² ist keine Dosisreduktion

erforderlich. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51 - 80 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, wenn der Patient ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt, gefolgt von einer Dosisanpassung wie in Tabelle 3 angeführt. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung unter

30 ml/min abfällt, muss Capecitabin medac abgesetzt werden. Die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie wie für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Capecitabin-Monotherapie nicht erforderlich. Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 oder 4 bei älteren Patienten (≥ 60 Jahre) häufiger zu sein als bei jüngeren.

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln erlitten ältere Patienten (≥ 65 Jahre) mehr Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 - einschließlich solcher, die zu einem

Absetzen der Therapie führten - als jüngere Patienten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen.

-Bei Kombination mit Docetaxel: Bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren, wurde eine Zunahme der behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 und der behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind, wird eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % (950 mg/m² zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab

60 Jahren, die mit einer reduzierten Capecitabin-Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, keine Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Capecitabin-Dosis vorsichtig auf 1.250 mg/m² zweimal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den Anwendungsgebieten Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom keinen relevanten Nutzen von Capecitabin medac bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Capecitabin medac Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt werden.

4.3Gegenanzeigen

Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Fluorouracil,

Patienten mit bekannter, vollständig fehlender Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)- Aktivität (siehe Abschnitt 4.4),

Schwangerschaft und Stillzeit,

schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,

schwere Leberfunktionsstörung,

schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),

Behandlung mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B. Brivudin (siehe Abschnitt 4.5),

wenn für eines der Arzneimittel der Kombinationstherapie Gegenanzeigen vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht angewendet werden.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dosislimitierende Nebenwirkungen

Zu den dosislimitierenden Nebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (HFS, Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein endgültiges Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder reduziert werden muss.

Diarrhö

Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit Standard- Antidiarrhoica (z. B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorption, und Grad 4 als eine Erhöhung auf ≥ 10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit einer parenteralen Ernährung. Erforderlichenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dehydrierung

Eine Dehydrierung muss vermieden oder bei ihrem Beginn ausgeglichen werden. Patienten mit Gewichtsverlust, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren. Eine

Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin und Arzneimitteln mit bekannter Nephrotoxizität. Akutes Nierenversagen infolge einer Dehydrierung kann potenziell tödlich sein. Bei Auftreten einer Dehydrierung vom Grad 2 oder höher muss die Capecitabin-Behandlung sofort unterbrochen und die Dehydrierung ausgeglichen werden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und die etwaigen Ursachen der Dehydrierung beseitigt wurden oder unter Kontrolle sind. Erforderlichenfalls müssen Dosisanpassungen gemäß dem zugrunde liegenden unerwünschten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Hand-Fuß-Syndrom

HFS, auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt. Grad 1 HFS wird definiert durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den Alltag nicht beeinträchtigen.

Grad 2 HFS wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinträchtigen.

Grad 3 HFS wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung, Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden, die es für den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen. Ein persistierendes oder schweres HFS (Grad 2 und höher) kann letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen, was die Identifizierung der Patienten beeinträchtigen kann. Falls ein Grad 2 oder 3 HFS auftritt, soll die Verabreichung von Capecitabin unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf Grad 1 vermindert. Die Capecitabin-Dosis soll nach einem Grad 3 HFS reduziert werden. Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär- prophylaktischen Behandlung des HFS nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der Literatur beschrieben ist. Es gibt einige Hinweise auf die Wirksamkeit von Dexpanthenol in der Prophylaxe des HFS bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen Schock, plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit fluorierten Pyrimidinen in Verbindung gebracht (einschließlich sehr seltene Fälle von QT-Zeit-Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, Torsade de pointes und Bradykardie), Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind bei Patienten beobachtet worden, die Capecitabin erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo- oder Hyperkalzämie

Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit Capecitabin berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da sich diese während der Behandlung mit Capecitabin verschlechtern können.

Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten

In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von Warfarin verabreicht wurde, wurde eine signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um 57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9

durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Cumarin-Derivaten erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio [INR] oder Prothrombinzeit) engmaschig überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörung

Da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen. Die Gabe von Capecitabin sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen des Bilirubinwertes von

> 3,0-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von > 2,5-mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin als Monotherapie kann wieder aufgenommen

werden, wenn der Bilirubinwert auf ≤ 3,0 x ULN abnimmt bzw. die Werte für die hepatischen Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnehmen.

Nierenfunktionsstörung

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 ist bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel

Seltene, unerwartete und schwere Toxizität bei Anwendung von 5-Fluorouracil (5-FU), wie z. B. Stomatitis, Diarrhö, Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität, wurden mit einer eingeschränkten DPD-Aktivität erklärt.

Patienten mit niedriger oder fehlender DPD-Aktivität – ein Enzym, welches am Abbau von Fluorouracil beteiligt ist – haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten komplex heterozygoten Mutationen im DPYD Genort, was ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in Laborversuchen bestimmt wurde), das höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkung haben und nicht mit Capecitabin behandelt werden sollten (siehe Abschnitt 4.3). Es gibt keine nachgewiesene Dosierung, die sicher für Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität ist.

Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z. B. diejenigen mit heterozygoten Mutationen im DPYD Genort), bei denen der Nutzen von Capecitabin gegenüber dem Risiko überwiegt – unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen nicht fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieschemas –, muss mit extremer Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmäßige Kontrollen mit Dosisanpassung je nach Toxizität durchgeführt werden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit einem spezifischen Test gemessen wurde, zu empfehlen.

Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabin behandelt werden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren (siehe Abschnitt 4.9). Im Fall einer akuten Toxizität vom Grad 2 - 4 muss die Behandlung sofort unterbrochen werden. Eine dauerhafte Unterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer und der Schwere der beobachteten Toxizität.

Ophthalmologische Komplikationen

Patienten sollten hinsichtlich ophthalmologischer Komplikationen wie Keratitis und Hornhautstörungen sorgfältig beobachtet werden, insbesondere wenn sie in der Vorgeschichte Augenerkrankungen hatten. Eine Behandlung von Augenerkrankungen sollte begonnen werden, wenn klinisch erforderlich.

Schwere Hautreaktionen

Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse verursachen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Hautreaktion während der Behandlung mit Capecitabin auftritt, muss die Behandlung dauerhaft eingestellt werden.

Sonstige Bestandteile

Da dieses Arzneimittel Lactose als sonstigen Bestandteil enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Substrate von Cytochrom P-450 2C9 (CYP2C9)

Mit Ausnahme von Warfarin wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien zwischen Capecitabin und anderen CYP2C9-Substraten durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit 2C9-Substraten, wie z. B. Phenytoin, ist Vorsicht geboten. Siehe auch den nachfolgenden Unterabschnitt zu Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulanzien und deren Derivate und Abschnitt 4.4.

Cumarin-Antikoagulanzien und deren Derivate

Veränderte Koagulationsparameter und/oder Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Capecitabin gleichzeitig mit Cumarinderivaten wie Warfarin oder Phenprocumon als Antikoagulanzien erhielten. Diese Reaktionen traten innerhalb weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit Capecitabin auf, und, in wenigen Fällen, bis zu einem Monat nach Absetzen von Capecitabin.

In einer klinischen Interaktionsstudie zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Capecitabin nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme der INR (Prothrombinratio) um 91 %. Da der Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflusst blieb, weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluss auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt. Patienten, die Cumarinderivate als Antikoagulanzien gleichzeitig mit Capecitabin erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationsparameter (PT oder INR) überwacht werden, und die Dosis des Antikoagulans sollte entsprechend angepasst werden.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Capecitabin mit Phenytoin wurde über erhöhte Phenytoin- Plasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten, berichtet. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Capecitabin einnehmen, sollten regelmäßig auf erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.

Folinsäure/Folsäure

Eine Interaktionsstudie mit Capecitabin und Folinsäure ergab, dass Folinsäure keinen wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und seine Metaboliten ausübt. Folinsäure hat jedoch einen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Capecitabin, dessen Toxizität durch Folinsäure erhöht werden kann: Die maximale verträgliche Dosis (MTD) lag bei alleiniger Gabe von Capecitabin in der intermittierenden Dosierung bei 3.000 mg/m²/Tag; sie betrug hingegen nur 2.000 mg/m²/Tag bei kombinierter Gabe von Capecitabin und Folinsäure (zweimal täglich 30 mg). Bei einer Therapieumstellung von 5-FU/LV auf die Gabe von Capecitabin kann die erhöhte Toxizität relevant sein. Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Folinsäure und Folsäure kann dies ebenso für die Folsäureergänzung bei Folatmangel zutreffend sein.

Sorivudin und Analoga

Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Sorivudin und 5-FU beschrieben, die auf einer Hemmung der DPD durch Sorivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Capecitabin nicht zusammen mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B. Brivudin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Nach dem Ende einer Behandlung mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B. Brivudin, muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Capecitabin begonnen werden kann.

Antazida

Der Einfluss eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten, 5’-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR); es wurde keine Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten 5’-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR), 5-FU und α-Fluoro-β-alanin (FBAL) beobachtet.

Allopurinol

Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher verminderter Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Capecitabin sollte vermieden werden.

Interferon alfa

Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin betrug bei einer Kombination mit Interferon alfa-2a (3 Mio.I.E./m² täglich) 2.000 mg/m² täglich, verglichen mit 3.000 mg/m² täglich bei alleiniger Gabe von Capecitabin.

Strahlentherapie

Die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin beträgt in der Monotherapie mit dem intermittierenden Behandlungsschema 3.000 mg/m² täglich. Demgegenüber beträgt die maximale verträgliche Dosis von Capecitabin bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom 2.000 mg/m² täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschemas oder einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.

Oxaliplatin

Bei Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Oxaliplatin/Bevacizumab traten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Capecitabin oder dessen Metaboliten bzw. von freiem oder gesamtem Platin auf.

Bevacizumab

Bevacizumab hatte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Capecitabin oder dessen Metaboliten in Gegenwart von Oxaliplatin.

Wechselwirkung mit Nahrung

In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Capecitabin innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheits- und

Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Capecitabin mit Nahrung empfohlen. Eine Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Resorptionsrate von Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Capecitabin abzuraten. Wird die Patientin während der Behandlung mit Capecitabin schwanger, muss auf die mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden. Während der Behandlung muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden.

Schwangerschaft

Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Capecitabin liegen nicht vor; es ist jedoch davon auszugehen, dass die Verabreichung von Capecitabin während der Schwangerschaft zur Schädigung des Feten führen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die Anwendung von Capecitabin zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei Fluorpyrimidin-Derivaten zu erwarten. Während der Schwangerschaft ist Capecitabin kontraindiziert.

Stillzeit

Ob Capecitabin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In laktierenden Mäusen wurden relevante Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden. Während einer Capecitabin-Therapie sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Capecitabin auf die Fertilität vor. In die pivotalen Studien zu Capecitabin wurden Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter nur dann eingeschlossen, wenn sie zustimmten, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie und über eine angemessene Zeitspanne danach, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Capecitabin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf den Daten von mehr als 3.000 Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombinationstherapie mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen behandelt wurden. Die Sicherheitsprofile der Capecitabin-Monotherapie sind in den Patientenpopulationen mit metastasiertem Mammakarzinom, mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und mit adjuvant behandeltem Kolonkarzinom vergleichbar. Zu den Einzelheiten der Hauptstudien, einschließlich Studiendesign und Wirksamkeitsergebnisse, siehe Abschnitt 5.1.

Die am häufigsten berichteten und/oder klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung zusammenhängen, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), HFS (palmoplantare Erythrodysästhesie), Abgeschlagenheit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfehlfunktion bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die durch den Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der Anwendung von Capecitabin in Zusammenhang gebracht werden, sind in Tabelle 4 für die Capecitabin-Monotherapie und in Tabelle 5 für die Kombinationstherapie mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen angegeben. Zur Klassifizierung der Häufigkeit der Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Capecitabin-Monotherapie

Tabelle 4 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Capecitabin-Monotherapie aus einer gepoolten Auswertung der Sicherheitsdaten von drei großen klinischen Studien mit > 1.900 Patienten (Studien M66001, SO14695 und SO14796). Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden Häufigkeitsgruppe hinzugefügt, entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse.

Tabelle 4 Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von Patienten unter Capecitabin-Monotherapie berichtet wurden

Körpersystem

Sehr

Häufig

Gelegentlich

Selten/Sehr selten

 

häufig

Alle Schweregrade

Schwerwiegende oder

(Erfahrung nach

 

Alle

der

 

 

lebensbedrohliche

Markteinführung)

 

Schweregrade

 

(Grad 3 - 4) oder als

 

 

 

 

medizinisch relevant

 

 

 

 

betrachtete

 

 

 

 

Nebenwirkungen

 

Infektionen und

-

Herpes-

Sepsis, Infektionen der

-

parasitäre

 

Virusinfektion,

Harnwege, Zellulitis,

 

Erkrankungen

 

Nasopharyngitis,

Tonsillitis, Pharyngitis,

 

 

 

Infektionen der

orale Candidiasis,

 

 

 

unteren Atemwege

Influenza,

 

 

 

 

Gastroenteritis,

 

 

 

 

Pilzinfektion, Infektion,

 

 

 

 

Zahnabszess

 

Gutartige,

-

-

Lipom

-

bösartige und

 

 

 

 

unspezifische

 

 

 

 

Neubildungen

 

 

 

 

Erkrankungen

-

Neutropenie,

Febrile Neutropenie,

-

des Blutes und

 

Anämie

Panzytopenie,

 

des

 

 

Granulozytopenie,

 

Lymphsystems

 

 

Thrombozytopenie,

 

 

 

 

Leukopenie,

 

 

 

 

hämolytische Anämie,

 

 

 

 

Erhöhung der

 

 

 

 

INR/Prothrombinzeit

 

 

 

 

verlängert

 

Erkrankungen

-

-

Hypersensitivität

-

des

 

 

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

Stoffwechsel-

Anorexie

Dehydrierung,

Diabetes,

-

und Ernährungs-

 

Gewichtsabnahme

Hypokaliämie,

 

störungen

 

 

Appetitstörung,

 

 

 

 

Unterernährung,

 

 

 

 

Hypertriglyzeridämie

 

Psychiatrische

-

Schlaflosigkeit,

Verwirrtheit,

-

Erkrankungen

 

Depression

Panikattacken,

 

 

 

 

gedrückte Stimmung,

 

 

 

 

verminderte Libido

 

Erkrankungen

-

Kopfschmerzen,

Aphasie,

Toxische

des

 

Lethargie,

Beeinträchtigung des

Leukoenzephalo-

Nervensystems

 

Schwindel,

Gedächtnisses, Ataxie,

pathie (sehr selten)

 

 

Parästhesie,

Synkopen,

 

 

 

Störungen des

Gleichgewichtsstörun-

 

 

 

Geschmacks-

gen, sensorische

 

 

 

empfindens

Störungen, periphere

 

 

 

 

Neuropathie

 

Körpersystem

Sehr

Häufig

Gelegentlich

Selten/Sehr selten

 

häufig

Alle Schweregrade

Schwerwiegende oder

(Erfahrung nach

 

Alle

der

 

 

lebensbedrohliche

Markteinführung)

 

Schweregrade

 

(Grad 3 - 4) oder als

 

 

 

 

medizinisch relevant

 

 

 

 

betrachtete

 

 

 

 

Nebenwirkungen

 

Augen-

-

Erhöhter

Reduzierte Sehschärfe,

Tränenkanalstenose

erkrankungen

 

Tränenfluss,

Doppeltsehen

(selten),

 

 

Konjunktivitis,

 

Hornhauterkran-

 

 

Augenreizung

 

kungen (selten),

 

 

 

 

Keratitis (selten),

 

 

 

 

Keratitis punctata

 

 

 

 

(selten)

Erkrankungen

-

-

Vertigo,

-

des Ohrs und des

 

 

Ohrenschmerzen

 

Labyrinths

 

 

 

 

Herz-

-

-

Instabile Angina,

Kammerflimmern

erkrankungen

 

 

Angina pectoris,

(selten),

 

 

 

Myokardischämie,

QT-Verlängerung

 

 

 

Vorhofflimmern,

(selten), Torsade de

 

 

 

Arrhythmie,

pointes (selten),

 

 

 

Tachykardie,

Bradykardie

 

 

 

Sinustachykardie,

(selten),

 

 

 

Palpitationen

Vasospasmus

 

 

 

 

(selten)

Gefäß-

-

Thrombophlebitis

Tiefe Venenthrombose,

-

erkrankungen

 

 

Hypertonie,

 

 

 

 

Punktblutungen,

 

 

 

 

Hypotonie,

 

 

 

 

Hitzewallungen,

 

 

 

 

peripheres Kältegefühl

 

Erkrankungen

-

Dyspnö, Epistaxis,

Lungenembolie,

-

der Atemwege,

 

Husten, Rhinorrhö

Pneumothorax,

 

des Brustraums

 

 

Hämoptysie, Asthma,

 

und

 

 

Belastungsdyspnö

 

Mediastinums

 

 

 

 

Erkrankungen

Diarrhö,

Gastrointestinale

Darmverschluss,

-

des

Erbrechen,

Blutungen,

Aszites, Enteritis,

 

Gastrointestinal-

Übelkeit,

Verstopfung,

Gastritis, Dysphagie,

 

trakts

Stomatitis,

Oberbauchbeschw

Unterbauchbeschwer-

 

 

Bauchschmer-

erden, Dyspepsie,

den, Ösophagitis,

 

 

zen

Flatulenz,

Unwohlsein im Bauch,

 

 

 

Mundtrockenheit

Gastroösophagusreflux,

 

 

 

 

Kolitis, Blut im Stuhl

 

Leber- und

-

Hyperbilirubinä-

Gelbsucht

Leberversagen

Gallenerkran-

 

mie, abweichende

 

(selten),

kungen

 

Leberfunktions-

 

cholestatische

 

 

werte

 

Hepatitis (selten)

Körpersystem

Sehr

Häufig

Gelegentlich

Selten/Sehr selten

 

häufig

Alle Schweregrade

Schwerwiegende oder

(Erfahrung nach

 

Alle

der

 

 

lebensbedrohliche

Markteinführung)

 

Schweregrade

 

(Grad 3 - 4) oder als

 

 

 

 

medizinisch relevant

 

 

 

 

betrachtete

 

 

 

 

Nebenwirkungen

 

Erkrankungen

Palmoplantares

Ausschlag,

Blasenbildung,

Kutaner Lupus

der Haut und des

Erythro-

Alopezie,

Hautgeschwüre,

erythematodes

Unterhautzell-

dysästhesie-

Erythem, trockene

Rötung, Urtikaria,

(selten), schwere

gewebes

Syndrom**

Haut, Pruritus,

Lichtempfindlichkeits-

Hautreaktionen wie

 

 

Hyperpigmentie-

reaktion, palmares

Stevens-Johnson-

 

 

rung der Haut,

Erythem,

Syndrom und

 

 

makuläre Rötung,

Schwellungen im

toxische epidermale

 

 

Abschuppung der

Gesicht, Purpura,

Nekrolyse (sehr

 

 

Haut, Dermatitis,

Radiation-Recall-

selten) (siehe

 

 

Pigmentierungs-

Syndrom

Abschnitt 4.4.)

 

 

störungen,

 

 

 

 

Nagelstörungen

 

 

Skelettmuskula-

-

Gliederschmerzen,

Gelenkschwellung,

-

tur-,

 

Rückenschmerzen,

Knochenschmerzen,

 

Bindegewebs-

 

Arthralgie

Gesichtsschmerz,

 

und Knochen-

 

 

Skelettmuskelsteifheit,

 

erkrankungen

 

 

Muskelschwäche

 

Erkrankungen

-

-

Hydronephrose,

-

der Nieren und

 

 

Harninkontinenz,

 

Harnwege

 

 

Hämaturie, Nykturie,

 

 

 

 

Erhöhung des Kreatinin

 

 

 

 

im Blut

 

Erkrankungen

-

-

Vaginalblutungen

-

der Geschlechts-

 

 

 

 

organe und der

 

 

 

 

Brustdrüse

 

 

 

 

Allgemeine

Abgeschlagen-

Pyrexie, peripheres

Ödem, Schüttelfrost,

-

Erkrankungen

heit, Asthenie

Ödem,

grippeartiges

 

und

 

Unwohlsein,

Krankheitsgefühl,

 

Beschwerden am

 

Brustschmerzen

Rigor, erhöhte

 

Verabreichungs-

 

 

Körpertemperatur

 

ort

 

 

 

 

**Basierend auf Erfahrungen nach der Markteinführung kann das persistierende oder schwere palmoplantare Erythrodysästhesie-Syndrom letztendlich zu einem Verlust der Fingerabdrücke führen (siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin in der Kombinationstherapie

Die Tabelle 5 enthält die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie von Capecitabin mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen, basierend auf den Sicherheitsdaten von mehr als 3.000 Patienten. Die Nebenwirkungen wurden der zugehörenden Häufigkeitsgruppe („sehr häufig“ oder „häufig“) hinzugefügt, entsprechend der höchsten Inzidenz in einer der großen klinischen Studien, und wurden nur in die Tabelle aufgenommen, wenn sie zusätzlich zu denen bei Capecitabin-Monotherapie oder in größerer Häufigkeit als bei Capecitabin-Monotherapie beobachtet wurden (siehe Tabelle 4). Nebenwirkungen, die in der Capecitabin-Kombinationstherapie gelegentlich berichtet wurden, entsprechen denjenigen, die auch für die Capecitabin-Monotherapie oder die Monotherapie des Kombinationspartners - in der Literatur und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - berichtet wurden.

Einige dieser Nebenwirkungen werden häufig bei Anwendung des Kombinationspartners beobachtet, z. B. periphere sensorische Neuropathie bei Docetaxel oder Oxaliplatin oder Hypertonie bei Bevacizumab). Eine Verstärkung durch die Capecitabin-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 5 Zusammenfassung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Capecitabin in Kombinationstherapie behandelt wurden (zusätzliche oder häufigere Nebenwirkungen gegenüber Capecitabin-Monotherapie)

Körpersystem

Sehr häufig

Häufig

Selten/Sehr selten

 

Alle Schweregrade

Alle Schweregrade

(Erfahrung nach

 

der

 

 

 

Markteinführung)

Infektionen und

-

Herpes zoster, Infektionen

-

parasitäre

 

der Harnwege,

 

Erkrankungen

 

Mundcandidiasis,

 

 

 

Infektionen der oberen

 

 

 

Atemwege, Rhinitis,

 

 

 

Influenza, Infektionen+,

 

 

 

Herpes labialis

 

Erkrankungen des

Neutropenie+,

Knochenmarksdepression,

-

Blutes und des

Leukopenie+, Anämie+,

febrile Neutropenie+

 

Lymphsystems

neutropenisches Fieber+,

 

 

 

Thrombozytopenie

 

 

Erkrankungen des

-

Hypersensitivität

-

Immunsystems

 

 

 

Stoffwechsel- und

verminderter Appetit

Hypokaliämie,

-

Ernährungsstörungen

 

Hyponatriämie,

 

 

 

Hypomagnesiämie,

 

 

 

Hypokalzämie,

 

 

 

Hyperglykämie

 

Psychiatrische

-

Schlafstörungen, Angst

-

Erkrankungen

 

 

 

Erkrankungen des

Parästhesie,

Neurotoxizität, Tremor,

-

Nervensystems

Dysästhesie, periphere

Neuralgie,

 

 

Neuropathie, periphere

Überempfindlichkeits-

 

 

sensorische

reaktionen, Hypoästhesie

 

 

Neuropathie, Dysgeusie,

 

 

 

Kopfschmerzen

 

 

Augenerkrankungen

Erhöhte Tränensekretion

Sehstörungen, trockene

-

 

 

Augen, Augenschmerzen,

 

 

 

Sehschwäche,

 

 

 

verschwommenes Sehen

 

Erkrankungen des

-

Tinnitus, Hörschwäche

-

Ohrs und des

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

Herzerkrankungen

-

Vorhofflimmern,

-

 

 

Herzischämie/Herzinfarkt

 

Körpersystem

Sehr häufig

Häufig

Selten/Sehr selten

 

Alle Schweregrade

Alle Schweregrade

(Erfahrung nach

 

der

 

 

 

Markteinführung)

Gefäßerkrankungen

Ödeme an den unteren

Flushing, Hypotonie,

-

 

Extremitäten,

hypertensive Krisen,

 

 

Hypertonie, Embolie+

Hitzewallung, Phlebitis

 

 

und Thrombose

 

 

Erkrankungen der

Halsschmerzen,

Schluckauf,

-

Atemwege, des

Pharynxdysästhesie

Pharyngolaryngeal-

 

Brustraums und

 

schmerzen, Dysphonie

 

Mediastinums

 

 

 

Erkrankungen des

Verstopfung, Dyspepsie

Blutungen im oberen

-

Gastrointestinaltrakts

 

Bauchbereich,

 

 

 

Mundulzerationen,

 

 

 

Gastritis,

 

 

 

Spannungsgefühl im

 

 

 

Bauch,

 

 

 

Refluxgastroösophagitis,

 

 

 

Mundschmerzen,

 

 

 

Dysphagie,

 

 

 

Rektalblutungen,

 

 

 

Unterbauchbeschwerden,

 

 

 

orale Dysästhesie, orale

 

 

 

Parästhesie, orale

 

 

 

Hypoästhesie,

 

 

 

Bauchbeschwerden

 

Leber- und

-

Abweichende

-

Gallenerkrankungen

 

Leberfunktionswerte

 

Erkrankungen der

Alopezie,

Hyperhidrose,

-

Haut und des

Nagelstörungen

erythematöse Rötung,

 

Unterhautzellgewebes

 

Urtikaria, nächtliches

 

 

 

Schwitzen

 

Skelettmuskulatur-,

Myalgie, Arthralgie,

Kieferschmerzen,

-

Bindegewebs- und

Schmerzen in den

Muskelspasmen, Trismus,

 

Knochenerkrankungen

Extremitäten

Muskelschwäche

 

Erkrankungen der

-

Hämaturie, Proteinurie,

Akutes

Nieren und Harnwege

 

erniedrigte renale

Nierenversagen als

 

 

Kreatininclearance,

Folge von

 

 

Dysurie

Dehydration (selten)

Allgemeine

Pyrexie, Schwäche,

Mukositis,

-

Erkrankungen und

Lethargie+,

Gliederschmerzen,

 

Beschwerden am

Temperaturempfind-

Schmerzen, Schüttelfrost,

 

Verabreichungsort

lichkeit

Brustschmerzen,

 

 

 

grippeähnliches

 

 

 

Krankheitsgefühl, Fieber+,

 

 

 

infusionsbedingte

 

 

 

Reaktionen, Reaktionen

 

 

 

an der Injektionsstelle,

 

 

 

Schmerzen an der

 

 

 

Infusionsstelle,

 

 

 

Schmerzen an der

 

 

 

Injektionsstelle

 

Verletzung, Vergiftung

-

Kontusion

-

und durch Eingriffe

 

 

 

bedingte

 

 

 

Komplikationen

 

 

 

+ Jedem Term liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen aller Schweregrade zugrunde. Den Termen, die mit einem „+“ markiert sind, liegt die Häufigkeit der Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 - 4 zugrunde. Die Nebenwirkungen werden entsprechend der höchsten Inzidenz angegeben, die in einer der großen klinischen Studien zur Kombinationstherapie beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

HFS (siehe Abschnitt 4.4)

Bei einer Capecitabin-Dosis von 1.250 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in Studien zur Capecitabin-Monotherapie, die Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms, zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms und zur Behandlung des Mammakarzinoms umfassten, Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von 53 - 60 % beobachtet. Im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms betrug die Häufigkeit 63 %. Bei einer Capecitabin-Dosis von 1.000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 3-wöchigen Behandlungszyklus wurden in der Kombinationstherapie Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade mit einer Häufigkeit von

22 - 30 % beobachtet.

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom), zeigte, dass Hand-Fuß-Syndrome aller Schweregrade bei 2.066 (43 %) der Patienten nach einer medianen Zeit von 239 (95 %-K.I. 201 - 288) Tagen nach Beginn der Capecitabin-Behandlung aufgetreten waren. Bei Verknüpfung aller Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden, ein Hand-Fuß-Syndrom zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), verringerte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1*kg), erhöhte relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen, erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10 Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht sowie guter Performance- Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zu Behandlungsbeginn (0 vs. ≥ 1).

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)

Capecitabin kann eine Diarrhö hervorrufen, was bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wurde.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als

4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko verbunden waren, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte Capecitabin-Anfangsdosis (in Gramm), erhöhte Behandlungsdauer in der Studie (in Wochen), höheres Alter (in 10 Jahres-Inkrementen), weibliches Geschlecht. Folgende Kovariate waren statistisch signifikant mit einem erniedrigten Risiko verbunden, eine Diarrhö zu entwickeln: erhöhte kumulative Capecitabin-Dosis (0,1*kg), erhöhte relative Dosis-Intensität in den ersten 6 Wochen.

Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen waren, basierend auf einer gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien mit 949 Patienten (2 Phase-III- und 5 Phase-II-Studien beim metastasierten Kolorektalkarzinom und metastasierten Mammakarzinom), die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der Capecitabin-Monotherapie verbunden: Kardiomyopathie, Herzversagen, plötzlicher Herztod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in Tabelle 4 und 5 beschriebenen Nebenwirkungen und basierend auf der oben genannten gepoolten Auswertung der klinischen Sicherheitsdaten von 7 klinischen Studien war auch eine Enzephalopathie mit einer Inzidenz von weniger als 0,1 % mit der Capecitabin-Monotherapie verbunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit Capecitabin als Monotherapie bzw. in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen sowie behandlungsbedingter schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten unter 60 Jahren. Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden, setzten die Therapie auch vermehrt aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, verglichen mit Patienten unter 60 Jahren.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als

4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien ein höheres Alter (in 10 Jahres-Inkrementen) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß-Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, verbunden war.

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als

4.700 Patienten, die mit Capecitabin behandelt worden waren, zeigten, dass bei Verknüpfung aller Studien das weibliche Geschlecht statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko, ein Hand-Fuß- Syndrom und eine Diarrhö zu entwickeln, und mit einem verringerten Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, verbunden war.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2)

Eine Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bei Behandlungsbeginn, die mit Capecitabin in Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt wurden, zeigten eine Erhöhung der Inzidenz behandlungsbedingter Grad-3- und -4-Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36 % bei Patienten ohne beeinträchtigte Nierenfunktion [n = 268] vs. 41 % bei Patienten mit leicht [n = 257] bzw. 54 % bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion [n = 59] (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion musste die Dosis häufiger reduziert werden (44 %) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und die Behandlung musste häufiger vorzeitig abgebrochen werden (21 % Therapieabbrüche während der ersten beiden Behandlungszyklen) als bei Patienten ohne bzw. mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (5 % und 8 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mukositis, gastrointestinaler Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionen umfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Komplikationen zu verhindern.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin-Analoga, Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-FU seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in geringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der ThyPase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt, wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflusst wird. Der Einbau von 5-FU führt weiter zu einer Inhibierung der Ribonukleinsäure- (RNS-) und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung und -wachstum unerlässlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und 5-FU schneller metabolisieren.

Kolon- und Kolorektalkarzinom

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Capecitabin als Monotherapie

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Capecitabin in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden 1.987 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über

24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m² Leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m² 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt. Capecitabin war in der Per-Protokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens mindestens gleichwertig zu intravenösem 5-FU/LV (Hazard-Ratio 0,92;

95 %-Konfidenzintervall (K.I.) 0,80 - 1,06). In der gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung einen Unterschied zwischen Capecitabin und 5-FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens Hazard-Ratios von 0,88 (95 %-K.I. 0,77 - 1,01; p = 0,068) bzw. 0,86 (95 %-K.I. 0,74 - 1,01; p = 0,060). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 6,9 Jahre. Die Überlegenheit von Capecitabin gegenüber 5-FU (als Bolus)/LV konnte in einer im Voraus geplanten, multivariaten Cox-Analyse gezeigt werden. Im statistischen Analysenplan wurden die folgenden Faktoren zum Einschluss in das Modell spezifiziert: Alter, Zeitraum zwischen Operation und Randomisierung, Geschlecht, Ausgangswerte des carcinoembryonalen Antigens (CEA), Lymphknotenbefall vor Behandlungsbeginn und Land. Capecitabin erwies sich 5-FU/LV als überlegen, sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,849; 95 %-K.I. 0,739 - 0,976; p = 0,0212) als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,828; 95 %-K.I. 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvante Kombinationstherapie des Kolonkarzinoms

Die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom wird durch die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) gestützt (Studie NO16968). In dieser Studie wurden 944 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. 942 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU als Bolusinjektion und Leucovorin zugeteilt. In der Primärauswertung des krankheitsfreien Überlebens in der Intent-to-treat-Population konnte gezeigt werden, dass die XELOX-Therapie der Behandlung mit 5-FU/LV signifikant überlegen ist (Hazard Ratio 0,80; 95 %-K.I. 0,69 - 0,93; p = 0,0045). Die 3 Jahresrate des krankheitsfreien Überlebens betrug 71 % für XELOX vs. 67 % für 5-FU/LV. Diese Ergebnisse werden durch die

Analyse des rückfallfreien Überlebens, des sekundären Endpunktes, gestützt (Hazard Ratio 0,78; 95 %-K.I. 0,67 - 0,92; p = 0,0024 für XELOX vs. 5-FU/LV). XELOX zeigte einen Trend zur Überlegenheit für das Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio von 0,87 (95 %-K.I. 0,72 - 1,05; p = 0,1486), was sich in einer Risikoreduktion hinsichtlich des Todes um 13 % ausdrückt. Die

5 Jahresrate des Gesamtüberlebens betrug 78 % für XELOX vs. 74 % für 5-FU/LV. Die Wirksamkeitsdaten basieren auf einer medianen Beobachtungszeit von 59 Monaten für das Gesamtüberleben und 57 Monaten für das krankheitsfreie Überleben. In der Intent-to-treat-Population war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im XELOX-Kombinationstherapie-Arm mit

21 % höher als im 5-FU/LV-Monotherapie-Arm (9 %).

Capecitabin-Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-III- Studien (SO14695, SO14796) stützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin zugeteilt (1.250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m² Leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m² 5-FU als intravenöse Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 25,7 % (Capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 140 Tage (Capecitabin) vs. 144 Tage (Mayo-Schema). Die mittlere Überlebensrate betrug 392 Tage (Capecitabin) vs. 391 Tage (Mayo- Schema). Gegenwärtig stehen keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer Capecitabin- Monotherapie beim Kolorektalkarzinom im Vergleich zu kombinierten First-line-Therapien.

First-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16966) stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder mit Oxaliplatin und Bevacizumab in der First-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Die Studie bestand aus zwei Teilen: Einem initialen 2-armigen Teil, in dem 634 Patienten randomisiert zwei verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX oder FOLFOX-4, zugeteilt wurden, und einem nachfolgenden 2 x 2 faktoriellen Teil, in dem 1.401 Patienten randomisiert vier verschiedenen Behandlungsgruppen, XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus Bevacizumab, zugeteilt wurden. Zum Behandlungsschema siehe Tabelle 6.

Tabelle 6 Behandlungsschema in Studie NO16966 zum metastasierten Kolorektalkarzinom

 

Behandlung

Anfangsdosis

Behandlungsschema

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatin

85 mg/m² intravenös

Oxaliplatin am Tag 1, alle 2 Wochen

oder

 

2 Std.

Leucovorin am Tag 1 und 2, alle

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m²

2 Wochen

Bevacizumab

 

intravenös 2 Std.

5-Fluorouracil intravenös Bolus/Infusion,

5-Fluorouracil

400 mg/m²

 

jeweils am Tag 1 und 2, alle 2 Wochen

 

 

intravenös bolus,

 

 

 

gefolgt von

 

 

 

600 mg/m²

 

 

 

intravenös 22 Std.

 

 

Placebo oder

5 mg/kg intravenös

Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen

 

Bevacizumab

30 - 90 min

 

XELOX

Oxaliplatin

130 mg/m²

Oxaliplatin am Tag 1, alle 3 Wochen

oder

 

intravenös 2 Std.

Capecitabin oral zweimal täglich über

XELOX +

Capecitabin

1.000 mg/m² oral

2 Wochen (gefolgt von 1 Woche

Bevacizumab

 

zweimal täglich

Therapiepause)

 

Placebo oder

7,5 mg/kg intravenös

Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen

 

Bevacizumab

30 - 90 min

 

 

 

 

 

5-Fluorouracil:

intravenöse Bolusinjektion sofort nach Leucovorin

Im Gesamtvergleich wurde in der auswertbaren Patientenpopulation und in der Intent-to-treat- Population hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (progression free survival, PFS) eine Nichtunterlegenheit der XELOX-Arme gegenüber den FOLFOX-4-Armen gezeigt (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse weisen auf eine Äquivalenz von XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens hin (siehe Tabelle 7). Nach einer zuvor festgelegten explorativen Analyse wurde XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus Bevacizumab verglichen. In diesem Subgruppen- Vergleich waren XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus Bevacizumab bezüglich des PFS ähnlich (Hazard Ratio 1,01; 97,5 %-K.I. 0,84 - 1,22). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im Median 1,5 Jahre. In Tabelle 7 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach einem weiteren Jahr der Nachverfolgung enthalten. Die On-treatment-Auswertung des progressionsfreien Überlebens bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der generellen Auswertung des PFS und des Gesamtüberlebens: Die Hazard Ratio von XELOX im Vergleich zu FOLFOX-4 betrug 1,24 mit einem 97,5 %-K.I. von 1,07 - 1,44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass Unterschiede im Behandlungsplan und im Zeitpunkt der Tumorbewertung die On-treatment-Auswertung des progressionsfreien Überlebens beeinflussen, konnte keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden werden.

Tabelle 7 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie NO16966

PRIMÄRAUSWERTUNG

 

 

XELOX/XELOX+P/XELOX

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

 

+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

 

(EPP*: n = 967; ITT**:

(EPP*: n = 937; ITT**:

 

 

 

n = 1.017)

n = 1.017)

 

 

 

 

 

 

HR

Population

 

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

(97,5 %-K.I.)

Parameter:

Progressionsfreies Überleben

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter:

Gesamtüberleben

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

AUSWERTUNG NACH 1 WEITEREN JAHR NACHVERFOLGUNG

 

 

 

 

 

HR

Population

 

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

(97,5 %-K.I.)

Parameter:

Progressionsfreies Überleben

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Gesamtüberleben

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

* EPP = auswertbare Patientenpopulation; ** ITT = Intent-to-Treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirksamkeit der Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten

Kolorektalkarzinoms untersucht. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² am Tag 1) und aus einer Third-line- Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan

(250 mg/m² am Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle

Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen angewendet. In der First-line-Behandlung betrug das mediane PFS in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 %-K.I. 5,1 - 6,2 Monate) bei Capecitabin Monotherapie und 7,8 Monate (95 %-K.I. 7,0 – 8,3 Monate; p = 0,0002) für XELIRI. Dies war jedoch während der First-line-Behandlung mit XELIRI mit einer erhöhten Inzidenz gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie verbunden (26 % und 11 % bei XELIRI und First-line Capecitabin).

In drei randomisierten Studien wurde XELIRI mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen. Die XELIRI-Behandlungsschemata umfassten Capecitabin 1.000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus, kombiniert mit Irinotecan 250 mg/m² an Tag 1. In der größten Studie (BICC-C-Studie) wurden die Patienten entweder einer unverblindeten Behandlung mit FOLFIRI (n = 144), Bolus 5-FU (mlFL) (n = 145) oder XELIRI (n = 141) und zusätzlich einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder Placebo randomisiert zugeteilt. Das mediane PFS lag bei FOLFIRI bei 7,6 Monaten, bei mIFL bei

5,9 Monaten (p = 0,004 für den Vergleich mit FOLFIRI) und bei XELIRI bei 5,8 Monaten (p = 0,015). Das mediane Gesamtüberleben lag bei FOLFIRI bei 23,1 Monaten, bei mIFL bei 17,6 Monaten

(p = 0,09) und bei XELIRI bei 18,9 Monaten (p = 0,27). Bei den mit XELIRI behandelten Patienten traten im Vergleich zu den mit FOLFIRI behandelten Patienten verstärkt gastrointestinale Nebenwirkungen auf (Diarrhö 48 % bei XELIRI und 14 % bei FOLFIRI).

In der EORTC-Studie wurden die Patienten entweder einer Behandlung mit unverblindetem FOLFIRI (n = 41) oder XELIRI (n = 44) mit zusätzlicher Randomisierung entweder zu einer doppelblinden Behandlung mit Celecoxib oder Placebo zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren bei XELIRI kürzer als bei FOLFIRI (progressionsfreies Überleben 5,9 vs. 9,6 Monate und Gesamtüberleben 14,8 vs. 19,9 Monate). Zusätzlich dazu wurde bei den mit XELIRI behandelten Patienten ein erhöhtes Auftreten von Diarrhö berichtet (41 % bei XELIRI und 5,1 % bei FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie wurden die Patienten entweder FOLFIRI oder XELIRI randomisiert zugeteilt. Die Gesamtansprechrate betrug im XELIRI-Arm 49 % und im FOLFIRI-Arm 48 % (p = 0,76). Bei Behandlungsende waren im XELIRI-Arm 37 % der Patienten und im FOLFIRI- Arm 26 % ohne Krankheitszeichen (p = 0,56). Die Toxizität beider Behandlungen war vergleichbar, mit der Ausnahme von Neutropenie, die bei mit FOLFIRI behandelten Patienten häufiger berichtet wurde.

Monatgnani et al. haben die Ergebnisse aus den oben genannten drei Studien verwendet, um eine umfassende Auswertung von randomisierten Studien zu erstellen, in denen FOLFIRI- und XELIRI- Behandlungsschemata zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen werden. Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos wurde mit FOLFIRI (HR 0,76; 95 %-K.I., 0,62 - 0,95; p < 0,01) in Verbindung gebracht, was teilweise auf die schlechte Toleranz des verwendeten XELIRI-Behandlungsschemas zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der FOLFIRI + Bevacizumab mit XELIRI + Bevacizumab verglichen wurde, ergaben keine signifikanten Unterschiede bezüglich des PFS oder des Gesamtüberlebens. Die Patienten wurden entweder FOLFIRI + Bevacizumab (Arm A, n = 167) oder XELIRI + Bevacizumab (Arm B, n = 166) randomisiert zugeteilt. Das XELIRI-Schema in Arm B bestand aus Capecitabin 1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage + Irinotecan (250 mg/m²) an Tag 1. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 10,0 Monate und bei XELIRI-Bevacizumab 8,9 Monate;

p = 0,64, das Gesamtüberleben betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 25,7 Monate und bei XELIRI- Bevacizumab 27,5 Monate; p = 0,55 und die Ansprechrate betrug bei FOLFIRI-Bevacizumab 45,5 % und bei XELIRI-Bevacizumab 39,8 %; p = 0,32. Bei den mit XELIRI + Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine signifikant höhere Inzidenz von Diarrhö, febriler Neutropenie und Hand-Fuß- Hautreaktionen berichtet als bei den mit FOLFIRI + Bevacizumab behandelten Patienten, wodurch es zu einer signifikant höheren Anzahl an Behandlungsverzögerungen, Dosisverringerungen und Behandlungsabbrüchen kam.

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 120 Patienten wurden randomisiert einem modifizierten XELIRI- Behandlungsschema mit Capecitabin zugeteilt (800 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle

3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle

3 Wochen). 127 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) zugeteilt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer der Studienpopulation von 26,2 Monaten, war das Ansprechen auf die Behandlung wie in der folgenden Tabelle dargestellt:

Tabelle 8 Hauptwirksamkeitsergebnisse für Studie AIO KRK

 

XELOX + Bevacizumab

Modifiziertes XELIRI +

HR

 

 

Bevacizumab

95 %-K.I.

 

(ITT: n = 127)

(ITT: n = 120)

p-Wert

Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten

 

 

ITT

76 %

84 %

-

95 %-K.I.

69 - 84 %

77 - 90 %

 

Medianes progressionsfreies Überleben

 

 

ITT

10,4 Monate

12,1 Monate

0,93

95 %-K.I.

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

p = 0,30

Medianes Gesamtüberleben

 

 

ITT

24,4 Monate

25,5 Monate

0,90

95 %-K.I.

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

p = 0,45

Second-line-Kombinationstherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (NO16967) stützen die Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin in der Second-line-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor als First-line-Therapie Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin-Schema erhalten hatten, randomisiert einer Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4 zugeteilt. Bezüglich der Dosierung von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Hinzugabe von Bevacizumab oder Placebo) siehe Tabelle 6. Es wurde gezeigt, dass XELOX bezüglich des PFS in der Per-Protokoll-Population und in der Intent-to-treat-Population gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war (siehe Tabelle 9). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass XELOX und FOLFOX-4 bezüglich des Gesamtüberlebens äquivalent sind (siehe Tabelle 9). Die Nachverfolgung zum Zeitpunkt der Primärauswertung betrug in der Intent-to-treat-Population im Median 2,1 Jahre. In Tabelle 9 sind ebenfalls die Daten der Auswertung nach weiteren 6 Monaten der Nachverfolgung enthalten.

Tabelle 9 Hauptwirksamkeitsergebnisse der Untersuchung auf Nichtunterlegenheit in der Studie NO16967

PRIMÄRAUSWERTUNG

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: n = 251; ITT**:

(PPP*: n = 252; ITT**:

 

 

n = 313)

n = 314)

 

 

 

 

 

HR

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

(95 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

AUSWERTUNG NACH WEITEREN 6 MONATEN NACHVERFOLGUNG

 

 

 

 

HR

Population

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Tage)

(95 %-K.I.)

Parameter: Progressionsfreies Überleben

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Gesamtüberleben

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

* PPP = Per-Protokoll-Population; ** ITT = Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Die Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line- Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert einer Therapie mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause) und Cisplatin (80 mg/m² als zweistündige Infusion alle

3 Wochen) zugeteilt. Insgesamt wurden 156 Patienten randomisiert einer Therapie mit 5-FU

(800 mg/m² täglich, Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m² als zweistündige Infusion am Tag 1, alle 3 Wochen) zugeteilt. Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war in der Per-Protokoll-Analyse hinsichtlich des PFS einer Therapie mit 5-FU in Kombination mit Cisplatin nicht unterlegen (Hazard-Ratio 0,81; 95 %-K.I. 0,63 - 1,04). Der Median für das PFS betrug 5,6 Monate für Capecitabin + Cisplatin vs. 5,0 Monate für 5-FU + Cisplatin. Die Hazard-Ratio für die Überlebensdauer (Gesamtüberleben) war ähnlich derjenigen für das PFS (Hazard-Ratio 0,85;

95 %-K.I. 0,64 - 1,13). Die Überlebensdauer betrug im Median 10,5 Monate (Capecitabin + Cisplatin) vs. 9,3 Monate (5-FU + Cisplatin).

Die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit 5-FU bzw. Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (REAL-2) unterstützen die Anwendung von Capecitabin in der First-line-Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms. In dieser Studie wurden 1.002 Patienten in einem 2 x 2 faktoriellen Design in einen der folgenden 4 Behandlungsarme randomisiert:

-ECF: Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m² als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

-ECX: Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Cisplatin (60 mg/m² als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m² zweimal täglich fortdauernd).

-EOF: Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m² als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m² täglich als kontinuierliche Infusion über eine zentrale Linie).

-EOX: Epirubicin (50 mg/m² als Bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), Oxaliplatin (130 mg/m² als zweistündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (625 mg/m² zweimal täglich fortdauernd).

Die primären Wirksamkeitsanalysen in der Per-Protokoll-Population zeigten hinsichtlich des Gesamtüberlebens Nichtunterlegenheit von Capecitabin vs. den 5-FU-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,86; 95 %-K.I. 0,8 - 0,99) und von Oxaliplatin vs. den Cisplatin-haltigen Behandlungsschemata (Hazard Ratio 0,92; 95 %-K.I. 0,80 - 1,1). Das Gesamtüberleben betrug im Median 10,9 Monate bei Anwendung einer Capecitabin-haltigen Therapie und 9,6 Monate bei Anwendung einer 5-FU-haltigen Therapie. Das Gesamtüberleben betrug im Median 10,0 Monate bei Anwendung einer Cisplatin-haltigen Therapie und 10,4 Monate bei Anwendung einer Oxaliplatin- haltigen Therapie.

Capecitabin wurde außerdem in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms angewendet. Studien mit Capecitabin-Monotherapie weisen auf eine Aktivität von Capecitabin beim fortgeschrittenen Magenkarzinom hin.

Kolon-, Kolorektal- und fortgeschrittenes Magenkarzinom: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) stützt die Verwendung von Capecitabin anstelle von 5-FU in der Mono- und Kombinationstherapie gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Die gepoolte Auswertung umfasst 3.097 Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata, und 3.074 Patienten, die mit 5-FU- haltigen Therapieschemata behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 703 Tage

(95 %-K.I.: 671 - 745) bei Patienten mit Capecitabin-haltigen Therapieschemata und 683 Tage (95 %-K.I.: 646 - 715) bei Patienten mit 5-FU haltigen Therapieschemata. Die Hazard Ratio des Gesamtüberlebens betrug 0,94 (95 %-K.I.: 0,89 - 1,00; p = 0,0489) und weist auf die Nicht- Unterlegenheit der Capecitabin-haltigen gegenüber der 5-FU-haltigen Therapieschemata hin.

Mammakarzinom

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane Überleben betrug 442 Tage (Capecitabin + Docetaxel) vs. 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Capecitabin + Docetaxel) vs. 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Capecitabin/Docetaxel-Kombination länger (p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage

(Capecitabin + Docetaxel) vs. 128 Tagen (Docetaxel allein).

Capecitabin-Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Capecitabin behandelt

(1.250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)

und 25 % (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw. 98 Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.

Alle Indikationen

Eine Meta-Analyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4.700 Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen behandelt worden waren (Kolon-, Kolorektal-, Magen- und Mammakarzinom), zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein HFS entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein HFS entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1.100 Tage (95 %-K.I. 1.007; 1.200) vs. 691 Tagen (95 %-K.I. 638; 754), mit einer Hazard Ratio von 0,61 (95 %-K.I. 0,56; 0,66).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Capecitabin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in den Anwendungsgebieten Adenokarzinom des Kolons, Rektums, Magens und Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von

502 - 3.514 mg/m²/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5'-DFCR und 5'-DFUR waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die AUC von 5-FU war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht linearen Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die systemische Verfügbarkeit von 5-FU stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach umfassend zu den Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluss auf die AUC für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der Nahrung aufgenommenen Dosis von 1.250 mg/m² betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax in

g/ml) für Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie 5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax in Stunden) betrug 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC0-∞ Werte in g•h/ml betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie 36,3.

Verteilung

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, dass Capecitabin zu 54 %, 5'-DFCR zu 10 %, 5'-DFUR zu 62 % und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin, gebunden wird.

Biotransformation

Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5'-DFCR metabolisiert, welches dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im Tumorgewebe lokalisiert ist, zu 5'-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung von 5'-DFUR erfolgt dann durch die ThyPase. Die Enzyme, die in die katalytische Aktivierung involviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe, dort jedoch üblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im Tumorgewebe. Im Falle kolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit Kolorektalkarzinom betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im angrenzenden Gewebe 3,2 (Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu der im Plasma betrug 21,4 (3,9 bis 59,9, n = 8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu dem im Plasma mit 8,9 (3,0 bis 25,8, n = 8) bestimmt wurde. Aus der Bestimmung der ThyPase-Aktivität ging hervor, dass diese im primären kolorektalen

Tumorgewebe viermal so groß war wie im angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint die ThyPase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.

5-FU wird durch das Enzym DPD weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu FBAL, das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeiten (t1/2 in Stunden) für Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % der verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Fäzes ist minimal (2,6 %).

Kombinations-Therapie

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Nach Capecitabin-Behandlung von 505 Patienten mit Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von

2 x 1.250 mg/m²/Tag wurde eine populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-Performance- Status, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, Aspartat-Aminotransferase (ASAT) und Alanin- Aminotransferase (ALAT) hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen

Gemäß einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Exposition im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, dass die Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5'-DFUR und FBAL beeinflusst (Zunahme der AUC um 35 % bzw. 114 %, wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere Patienten

Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20 %ige Zunahme im Alter hat eine 15 %ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer Veränderung der Nierenfunktion.

Ethnische Faktoren

Nach oraler Gabe von 825 mg/m² Capecitabin zweimal täglich über 14 Tage hatten japanische

Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere Cmax und eine um 24 % niedrigere AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eine um ca.

25 % niedrigere Cmax und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter oraler Gabe von Capecitabin beim Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluoropyrimidine typischen Toxizitätszeichen im Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-Intervall- Verlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach wiederholter oraler Gabe (1.379 mg/m²/Tag) beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenität von Capecitabin.

Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall reversibel (siehe Abschnitt 4.6).

In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.

Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d. h. 5-FU) erwies sich Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten (in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests (in vivo).

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hypromellose (E 464)

Magnesiumstearat (E 572)

Filmüberzug

Capecitabin medac 150 mg Filmtabletten

Hypromellose (E 464)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Capecitabin medac 300 mg Filmtabletten

Hypromellose (E 464)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Capecitabin medac 500 mg Filmtabletten

Hypromellose (E 464)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

3 Jahre

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

3 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

Nicht über 30 ºC lagern.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium- oder PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 28, 30, 56, 60, 84, 112 oder 120 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.INHABER DER ZULASSUNG

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Deutschland

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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