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Celsentri (maraviroc) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Name des ArzneimittelsCelsentri
ATC-CodeJ05AX09
Substanzmaraviroc
HerstellerViiV Healthcare UK Limited  

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 25 mg enthält 0,14 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 75 mg enthält 0,42 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 150 mg enthält 0,84 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Maraviroc.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette mit 300 mg enthält 1,68 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 4,6 mm x 8,0 mm und der Prägung „MVC 25“.

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 6,74 mm x 12,2 mm und der Prägung „MVC 75“.

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 8,56 mm x 15,5 mm und der Prägung „MVC 150“.

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

Blaue, bikonvexe, ovale Filmtabletten mit einer Größe von ungefähr 10,5 mm x 19,0 mm und der Prägung „MVC 300“.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

CELSENTRI ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie vorbehandelter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab einem Alter von 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Viren Typ-1 (HIV-1) nachgewiesen wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist.

Dosierung

Vor der Einnahme von CELSENTRI muss durch eine ausreichend validierte und empfindliche Bestimmungsmethode anhand einer frisch entnommenen Blutprobe nachgewiesen werden, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4-tropes oder dual-/gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde. In den klinischen Studien mit CELSENTRI wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung zurückgestellter, älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht sicher ableiten.

Es liegen derzeit keine Untersuchungen zur Wiederaufnahme einer Behandlung mit CELSENTRI bei Patienten vor, bei denen derzeit ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 nachweisbar ist, in deren Anamnese jedoch ein Therapieversagen unter CELSENTRI (oder anderen CCR5-Antagonisten) auftrat mit Nachweis von CXCR4-tropem oder dual-/gemischt-tropem Virus. Zur Umstellung virologisch supprimierter Patienten von einem Arzneimittel aus einer anderen antiretroviralen Klasse auf CELSENTRI liegen keine Daten vor. Hier sollten alternative Therapieoptionen erwogen werden.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI beträgt 150 mg zweimal täglich (mit einem starken CYP3A- Inhibitor mit oder ohne einen starken CYP3A-Induktor), 300 mg zweimal täglich (ohne starke CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren) oder 600 mg zweimal täglich (mit einem starken CYP3A- Induktor ohne einen starken CYP3A-Inhibitor) in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Therapie und mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder ab einem Alter von 2 Jahren und einem Gewicht von mindestens 10 kg

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI sollte auf Basis des Körpergewichts (kg) vorgenommen werden und darf die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Falls ein Kind die CELSENTRI Tabletten nicht zuverlässig schlucken kann, sollte die Lösung zum Einnehmen

(20 mg/ml) verschrieben werden (siehe Fachinformation von CELSENTRI Lösung zum Einnehmen).

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI variiert in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Therapie und mit anderen Arzneimitteln. Siehe Abschnitt 4.5 für die entsprechende Erwachsenen-Dosierung.

Viele Arzneimittel haben durch Arzneimittelwechselwirkungen schwerwiegende Auswirkungen auf die Maraviroc-Exposition. Bevor die Dosis von CELSENTRI anhand des Körpergewichts festgelegt werden kann, ist zunächst sorgfältig die entsprechende Dosis für Erwachsene zu bestimmen (siehe bitte Tabelle 2 in Abschnitt 4.5). Die entsprechende Dosis für Kinder und Jugendliche kann anschließend der unten stehenden Tabelle 1 entnommen werden. Ein in der HIV-Therapie erfahrener Arzt oder Apotheker ist um Rat zu fragen, falls weiterhin Unsicherheit besteht.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Kinder im Alter ab 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg

 

 

Dosis von CELSENTRI für Kinder basierend auf dem

Dosis für

Begleit-

 

Körpergewicht

 

Erwachsene*

medikationen

10 bis

20 bis

30 bis

mindestens

 

 

< 20 kg

< 30 kg

< 40 kg

40 kg

 

CELSENTRI mit

 

 

 

 

150 mg

Substanzen, die

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

starke CYP3A-

zweimal

zweimal

zweimal

zweimal

zweimal

Inhibitoren sind (mit

täglich

täglich

täglich

täglich

täglich

oder ohne einen

 

 

 

 

 

 

CYP3A-Induktor)

 

 

 

 

 

CELSENTRI mit

 

 

 

 

300 mg

Substanzen, die

Es fehlen Daten, um diese

300 mg

300 mg

zweimal

keine starken

zweimal

zweimal

Dosen zu belegen.

täglich

CYP3A-Inhibitoren

täglich

täglich

 

 

 

oder -Induktoren sind

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI mit

Es fehlen Daten, um diese Dosen zu belegen. Daher wird

600 mg

Substanzen, die

die Anwendung von CELSENTRI bei Kindern mit

CYP3A-Induktoren

zweimal

gleichzeitig interagierenden Arzneimitteln, die bei

sind (ohne einen

täglich

Erwachsenen eine Dosis von 600 mg zweimal täglich

starken CYP3A-

 

erfordern würden, nicht empfohlen.

 

 

Inhibitor)

 

 

 

 

 

 

* basierend auf den Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte CELSENTRI bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 80 ml/min und starken CYP3A4- Inhibitoren als Begleitmedikation, sollte das Dosierungsintervall von Maraviroc auf 150 mg einmal täglich angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beispiele für Wirkstoffe bzw. Regime mit einer solchen starken CYP3A4-inhibierenden Aktivität sind:

Ritonavir-geboosterte Proteaseinhibitoren (mit Ausnahme von Tipranavir/Ritonavir),

Cobicistat,

Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin und Telithromycin,

Telaprevir und Boceprevir.

CELSENTRI sollte bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

(CLcr < 30 ml/min), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor, um eine spezifische Dosierungsempfehlung geben zu können. Daher sollte CELSENTRI bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Bei erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor und bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten für eine spezifische Dosierungempfehlung bei Leberfunktionsstörung verfügbar. Daher sollte CELSENTRI bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (Kinder, die jünger als 2 Jahre sind oder weniger als 10 kg wiegen)

Bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von CELSENTRI nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Orale Anwendung.

CELSENTRI kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Erdnüsse oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Lebererkrankung

Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Maraviroc nicht speziell untersucht.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Maraviroc wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberversagen berichtet, die Kennzeichen einer Allergie zeigten. Weiterhin wurde unter Maraviroc in Studien an vorbehandelten Personen mit einer HIV-Infektion ein Anstieg der hepatischen Nebenwirkungen beobachtet, ohne dass es jedoch zu einer generellen Zunahme von Grad-3/4- Leberfunktionsstörungen nach ACTG-Klassifikation gekommen wäre (siehe Abschnitt 4.8). Die bei nicht vorbehandelten Patienten beobachteten hepatobiliären Störungen traten gelegentlich auf und waren gleichmäßig über die Behandlungsgruppen verteilt (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bereits bestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, kann die Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie zunehmen. Sie müssen entsprechend gängiger Praxis überwacht werden.

Ein Abbruch der Therapie mit Maraviroc muss bei all den Patienten erwogen werden, die Symptome einer akuten Hepatitis entwickeln. Dies gilt besonders dann, wenn eine arzneimittelbedingte

Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird oder wenn erhöhte Lebertransaminasen zusammen mit einem Hautausschlag oder anderen systemischen Symptomen einer potenziellen Überempfindlichkeit (z. B. juckender Hautausschlag, Eosinophilie oder erhöhtes IgE) auftreten.

Bei Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. Beachten Sie bitte im Falle einer begleitenden antiviralen Therapie gegen Hepatitis B und/oder C die entsprechenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, muss Maraviroc bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Haut- und Hypersensitivitäts-Reaktionen

Bei Patienten, die CELSENTRI einnehmen, wurden Hypersensitivitäts-Reaktionen einschließlich schwerer und potentiell lebensbedrohlicher Ereignisse berichtet. In den meisten Fällen wurde Maraviroc gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, für die es einen Zusammenhang mit diesen Reaktionen gibt, eingenommen. Diese Reaktionen umfassen Ausschlag, Fieber und mitunter eine Funktionsstörung von Organen und Leberversagen. Setzen Sie Maraviroc und andere verdächtigte Mittel sofort ab, wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Hypersensitivitäts- Reaktionen entwickeln. Der klinische Zustand und relevante Blutwerte sollten beobachtet und eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Sicherheit

Zur Anwendung von Maraviroc bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen liegen nur begrenzte Daten vor, daher müssen diese Patienten bei einer Behandlung mit Maraviroc besonders sorgfältig überwacht werden. In den Zulassungsstudien bei vorbehandelten Patienten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei den mit Maraviroc behandelten Patienten häufiger auf als unter Placebo (11 in 609 Patientenjahren vs. 0 in 111 Patientenjahren). Bei nicht vorbehandelten Patienten traten derartige Ereignisse unter Maraviroc und der Kontrolltherapie (Efavirenz) mit einer vergleichbar niedrigen Häufigkeit auf.

Orthostatische Hypotonie

Bei Gabe von Maraviroc im Rahmen von Studien mit gesunden Probanden mit höheren als den empfohlenen Dosen wurden Fälle von symptomatischer, orthostatischer Hypotonie häufiger als unter Placebo beobachtet. Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie den Blutdruck senkt, muss Maraviroc mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Risikofaktoren für eine orthostatische Hypotonie oder mit einer orthostatischen Hypotonie in der Anamnese muss Maraviroc ebenfalls mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen können einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre, durch orthostatische Hypotonie ausgelöste Nebenwirkungen unterliegen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit starken CYP3A-Inhibitoren oder geboosterten Proteaseinhibitoren und Maraviroc behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Risiko für orthostatische Hypotonien kommen. Dies ist auf eine mögliche Erhöhung der Maximalkonzentration von Maraviroc zurückzuführen, wenn Maraviroc bei diesen Patienten zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren oder geboosterten Proteaseinhibitoren gegeben wird.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig, eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Tropismus

Maraviroc ist als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie anzuwenden. Maraviroc ist optimalerweise mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, gegen die das Virus des Patienten empfindlich ist, zu kombinieren (siehe Abschnitt 5.1).

Maraviroc darf nur angewendet werden, wenn über eine ausreichend validierte und empfindliche Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4- tropes oder dual-/gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.1, 4.2 und 5.1). In den klinischen Studien mit Maraviroc wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet. Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht ableiten.

Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit. Daher ist es notwendig, die Therapie kurz nach einem Tropismus-Test zu beginnen.

Vormals unentdeckte Minoritäten von CXCR4-tropen Viren zeigen im Hintergrund eine vergleichbare Resistenz wie CCR5-trope Viren gegenüber anderen Klassen antiretroviraler Wirkstoffe.

Die Anwendung von Maraviroc bei bisher nicht vorbehandelten Patienten wird nicht empfohlen. Dies basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Studie in dieser Population (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisanpassung

Da die Konzentrationen von Maraviroc und dessen therapeutische Wirkung beeinflusst werden können, muss der Arzt eine geeignete Dosisanpassung von Maraviroc sicherstellen, wenn es zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder -Induktoren angewendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Bitte beachten Sie auch die entsprechenden Fachinformationen der anderen antiretroviralen Arzneimittel, die in der Kombinationstherapie angewendet werden.

Osteonekrose

Obwohl man von einer multifaktoriellen Ätiologie (einschließlich Anwendung von Kortikoiden, Alkoholkonsum, ausgeprägte Immunsuppression und erhöhtem Body-Mass-Index) ausgeht, wurden, besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART), Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, bei Gelenksteifigkeit oder Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen.

Mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem

CCR5-Antagonisten können möglicherweise die Immunantwort auf bestimmte Infektionen verändern. Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, wie z. B. aktiver Tuberkulose und invasiven Pilzinfektionen berücksichtigt werden. In den Zulassungsstudien war im Behandlungsarm mit Maraviroc und in dem mit Placebo die Häufigkeit von AIDS-definierenden Infektionen vergleichbar.

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin)

CELSENTRI enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin).

Bei Patienten, die auf Erdnüsse oder Soja allergisch sind, darf CELSENTRI nicht angewendet werden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Maraviroc ist ein Substrat des Cytochroms P450 CYP3A4. Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, kann die Plasmakonzentration von Maraviroc reduzieren und dessen therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Plasmakonzentration von Maraviroc erhöhen. Wenn Maraviroc zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder CYP3A4-Induktoren gegeben wird, wird eine Dosisanpassung von Maraviroc empfohlen. Weitere Informationen zu gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln folgen weiter unten (siehe Tabelle 2).

Studien an Lebermikrosomen und rekombinanten Enzymsystemen haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen keines der bedeutenden P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) inhibiert. Maraviroc zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva

Ethinylestradiol und Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxykortison/Kortison in der Niere, was auf eine fehlende Inhibition oder Induktion von CYP3A4 in vivo hinweist. Bei höheren Maraviroc-Expositionen kann eine mögliche Inhibition von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden. Auf Basis der In-vitro-Daten und der klinischen Ergebnisse ist das Potenzial von Maraviroc, die Pharmakokinetik von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln zu beeinflussen, niedrig.

Die renale Clearance beträgt ca. 23 % der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Da sowohl passive wie auch aktive Prozesse beteiligt sind, besteht die Möglichkeit einer Konkurrenz um die Ausscheidung mit anderen renal eliminierten Wirkstoffen. Die gleichzeitige Anwendung von Maraviroc zusammen mit Tenofovir (Substrat der renalen Elimination) und Co-trimoxazol (enthält Trimethoprim, einen renalen Kationentransport- Hemmer) zeigte jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maraviroc. Darüber hinaus zeigte die gleichzeitige Anwendung von Maraviroc zusammen mit Lamivudin/Zidovudin keine Auswirkungen von Maraviroc auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (wird hauptsächlich renal eliminiert) oder Zidovudin (Metabolismus nicht über P450, renale Elimination). In vitro hemmt Maraviroc das P-Glykoprotein (IC50 = 183 µm). In vivo hat Maraviroc jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Es ist nicht auszuschließen, dass Maraviroc die Exposition mit Dabigatranetexilat, einem Substrat des P-Glycoproteins, erhöhen kann.

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für Erwachsenea bei Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Wirkstoffe nach

 

Auswirkungen auf den

Dosierungsempfehlungen für

Therapiegebiet geordnet

 

Plasmaspiegel

Erwachsene

(CELSENTRI-Dosis

 

Geometrisches Mittel der

bei gleichzeitiger Gabe

in der Studie)

 

Veränderung,

 

 

 

wenn keine andere Angabe

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

 

Antiretrovirale Arzneimittel

 

 

 

Pharmakokinetische Verstärker

 

 

 

Cobicistat

 

Die Wechselwirkung wurde nicht

Bei gleichzeitiger Gabe mit einem

 

 

untersucht.

Cobicistat-enthaltenden Regime

 

 

Cobicistat ist ein starker CYP3A-

sollte die Dosis von CELSENTRI

 

 

auf 2 x täglich 150 mg reduziert

 

 

Inhibitor.

werden.

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg 2 x tägl.

 

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

Es werden keine signifikanten

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

 

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

Wechselwirkungen

 

 

Die Konzentration von Maraviroc

beobachtet/erwartet. 2 x täglich

 

 

wurde nicht untersucht. Es

CELSENTRI 300 mg und NRTIs

 

 

werden keine Auswirkungen

können ohne Dosisanpassung

 

 

erwartet.

zusammen gegeben werden.

Tenofovir 300 mg 1 x tägl.

 

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

 

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

 

 

 

Die Konzentration von Tenofovir

 

 

 

wurde nicht untersucht. Es

 

 

 

werden keine Auswirkungen

 

 

 

erwartet.

 

Zidovudin 300 mg 2 x tägl.

 

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

 

Zidovudin Cmax: ↔ 0,92

 

 

 

Die Konzentration von Maraviroc

 

 

 

wurde nicht untersucht. Es

 

 

 

werden keine Auswirkungen

 

 

 

erwartet.

 

Integraseinhibitoren

Elvitegravir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86

Elvitegravir ist als Einzelsubstanz

150 mg/100 mg 1 x tägl.

(2,33-3,51)

nur in Kombination mit bestimmten

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15

Ritonavir-geboosterten

 

(1,71-2,69)

Proteaseinhibitoren indiziert.

 

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

Von Elvitegravir per se wird keine

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

 

Auswirkung auf die Exposition von

 

(0,96-1,18)

Maraviroc in einem klinisch

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

relevanten Ausmaß erwartet; der

 

(0,89-1,15)

beobachtete Effekt wird Ritonavir

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09

zugesprochen.

 

(0,95-1,26)

Somit sollte die Dosis von

 

 

 

 

CELSENTRI im Einklang mit der

 

 

Empfehlung für die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit entsprechenden

 

 

PI/Ritonavir-Kombinationen (siehe

 

 

„HIV-Proteaseinhibitoren“)

 

 

angepasst werden.

Raltegravir 400 mg 2 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Es werden keine klinisch

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

signifikanten Wechselwirkungen

 

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

beobachtet. 2 x täglich

 

CELSENTRI 300 mg und

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

Raltegravir können ohne

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg 1 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

Bei gleichzeitiger Gabe mit

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

Efavirenz ohne einen

 

Die Konzentration von Efavirenz

Proteaseinhibitor oder andere

 

wurde nicht untersucht. Es

starke CYP3A4-Inhibitoren muss

 

werden keine Auswirkungen

die Dosis von CELSENTRI auf 2 x

 

erwartet.

täglich 600 mg erhöht werden. Zur

 

 

gleichzeitigen Gabe mit Efavirenz

 

 

mit einem Proteaseinhibitor siehe

 

 

die Empfehlungen weiter unten.

Etravirin 200 mg 2 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirin ist nur zur Anwendung

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

mit geboosterten

 

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

Proteaseinhibitoren zugelassen. Zur

 

gleichzeitigen Gabe mit Etravirin

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

mit einem Proteaseinhibitor siehe

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

unten.

Nevirapin 200 mg 2 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↔ Verglichen

Der Vergleich mit historischen

(Maraviroc 300 mg

mit historischen Kontrollwerten

Kontrollwerten lässt vermuten, dass

Einmalgabe)

Maraviroc Cmax: ↑ Verglichen mit

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

historischen Kontrollwerten

und Nevirapin ohne

 

Die Konzentration von Nevirapin

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden können.

 

werden keine Auswirkungen

 

 

erwartet.

 

Hepatitis-C-Virus-Proteaseinhibitoren

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53;

2 x täglich Maraviroc 150 mg bei

800 mg 3 x tägl.

3,59)

gleichzeitiger Gabe mit Boceprevir

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54;

 

 

4,36)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

 

 

Es ist unwahrscheinlich, dass die

 

 

Konzentrationen von Boceprevir

 

 

durch die gleichzeitige Gabe von

 

 

Maraviroc beeinflusst werden

 

 

(basierend auf historischen Daten

 

 

und dem Eliminationsweg von

 

 

Boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94;

2 x täglich Maraviroc 150 mg bei

750 mg 3 x tägl.

11,34)

gleichzeitiger Gabe mit Telaprevir

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92;

 

 

10,32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Es ist unwahrscheinlich, dass die

 

 

Konzentrationen von Telaprevir

 

 

durch die gleichzeitige Gabe von

 

 

Maraviroc beeinflusst werden

 

 

(basierend auf historischen Daten

 

 

und dem Eliminationsweg von

 

 

Telaprevir).

 

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs)

 

 

Atazanavir 400 mg 1 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↑ 3,57

Bei gleichzeitiger Gabe mit einem

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

Proteaseinhibitor (außer

 

Die Konzentration von

Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

 

Atazanavir wurde nicht

die CELSENTRI-Dosis 300 mg 2 x

 

untersucht. Es werden keine

tägl.) muss die Dosis von

 

Auswirkungen erwartet.

CELSENTRI auf 2 x täglich

Atazanavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 4,88

150 mg verringert werden.

300 mg/100 mg 1 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

 

 

Atazanavir/Ritonavir wurde nicht

 

 

untersucht. Es werden keine

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Lopinavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

 

 

Lopinavir/Ritonavir wurde nicht

 

 

untersucht. Es werden keine

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Saquinavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

 

 

Saquinavir/Ritonavir wurde nicht

 

 

untersucht. Es werden keine

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Darunavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Die Konzentrationen von

 

 

Darunavir und Ritonavir

 

 

entsprachen historischen Werten.

 

Nelfinavir

Zur gleichzeitigen Gabe mit

 

 

Nelfinavir liegen nur begrenzte

 

 

Daten vor. Nelfinavir ist ein

 

 

starker CYP3A4-Inhibitor, durch

 

 

den man eine Erhöhung der

 

 

Konzentration von Maraviroc

 

 

erwarten kann.

 

Indinavir

Zur gleichzeitigen Gabe mit

 

 

Indinavir liegen nur begrenzte

 

 

Daten vor. Indinavir ist ein

 

 

starker CYP3A4-Inhibitor.

 

 

Populationspharmakokinetische

 

 

Analysen in Phase-III-Studien

 

 

lassen vermuten, dass bei

 

 

gleichzeitiger Gabe mit Indinavir

 

 

eine Dosisverringerung von

 

 

Maraviroc notwendig wird, um

 

 

die gewünschte Maraviroc-

 

 

Konzentration zu erhalten.

 

Tipranavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Die Konzentrationen von

 

 

Tipranavir und Ritonavir

 

 

entsprachen historischen Werten.

 

Fosamprenavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

Die gleichzeitige Anwendung wird

700 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

nicht empfohlen. Die beobachtete

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc C12: ↑ 4,74

signifikante Abnahme der Cmin-

 

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

Werte von Amprenavir kann bei

 

Patienten zu einem virologischen

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

Versagen führen.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + Proteaseinhibitoren

 

 

Efavirenz 600 mg 1 x tägl. +

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Lopinavir/Ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

mit Efavirenz und einem

400 mg/100 mg 2 x tägl.

Die Konzentration von Efavirenz,

Proteaseinhibitor muss die

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Lopinavir/Ritonavir wurde nicht

Dosierung von CELSENTRI auf

 

untersucht. Es werden keine

2 x täglich 150 mg verringert

 

Auswirkungen erwartet.

werden (außer

Efavirenz 600 mg 1 x tägl.+

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

Saquinavir/Ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

die Dosis 2 x täglich 600 mg).

1000 mg/100 mg 2 x tägl.

Die Konzentration von Efavirenz,

 

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Saquinavir/Ritonavir wurde nicht

Die gleichzeitige Anwendung von

 

untersucht. Es werden keine

CELSENTRI mit

 

Auswirkungen erwartet.

Fosamprenavir/Ritonavir wird nicht

Efavirenz und

Nicht untersucht. Aufgrund der

empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir oder

inhibitorischen Wirkung von

 

Darunavir/Ritonavir

Atazanavir/Ritonavir oder

 

 

Darunavir/Ritonavir ohne

 

 

Efavirenz wird eine erhöhte

 

 

Exposition erwartet.

 

Etravirin und

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Darunavir/Ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

mit Etravirin und einem

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Etravirin AUC12: ↔ 1,00

Proteaseinhibitor muss die

 

Dosierung von CELSENTRI auf

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,08

2 x täglich 150 mg verringert

 

Etravirin C12: ↓ 0,81

werden.

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

Die gleichzeitige Anwendung von

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

CELSENTRI mit

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

Fosamprenavir/Ritonavir wird nicht

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

empfohlen.

 

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirin und

Nicht untersucht. Aufgrund der

 

Lopinavir/Ritonavir,

inhibitorischen Wirkung von

 

Saquinavir/Ritonavir oder

Lopinavir/Ritonavir,

 

Atazanavir/Ritonavir

Saquinavir/Ritonavir oder

 

 

Atazanavir/Ritonavir ohne

 

 

Efavirenz wird eine erhöhte

 

 

Exposition erwartet.

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Sulfamethoxazol/Trimethoprim

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

800 mg/160 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

und Sulfamethoxazol/Trimethoprim

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

können ohne Dosisanpassung

 

Sulfamethoxazol/Trimethoprim

zusammen gegeben werden.

 

wurde nicht untersucht. Es

 

 

werden keine Auswirkungen

 

 

erwartet.

 

Rifampicin 600 mg 1 x tägl.

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

Bei gleichzeitiger Gabe mit

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

Rifampicin und ohne einen

 

Die Konzentration von

CYP3A4-Inhibitor muss die Dosis

 

Rifampicin wurde nicht

von CELSENTRI auf 2 x täglich

 

untersucht. Es werden keine

600 mg erhöht werden. Bei HIV-

 

Auswirkungen erwartet.

Patienten wurde diese

 

 

Dosisanpassung nicht untersucht.

 

 

Siehe auch Abschnitt 4.4.

Rifampicin und Efavirenz

Eine Kombination mit zwei

Die gleichzeitige Gabe von

 

Induktoren wurde nicht

CELSENTRI mit Rifampicin und

 

untersucht. Hier besteht

Efavirenz wird nicht empfohlen.

 

möglicherweise das Risiko für

 

 

suboptimale Konzentrationen mit

 

 

der Gefahr eines Verlustes der

 

 

 

antiviralen Wirkung und der

 

 

 

Entwicklung von Resistenzen.

 

Rifabutin und

 

Nicht untersucht. Rifabutin wird

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Proteaseinhibitoren

 

als schwächerer Induktor als

mit Rifabutin und

 

 

Rifampicin angesehen. Wenn

Proteaseinhibitoren muss die

 

 

Rifabutin mit Proteaseinhibitoren

Dosierung von CELSENTRI auf

 

 

kombiniert wird, die starke

2 x täglich 150 mg verringert

 

 

CYP3A4-Inhibitoren sind, wird

werden (außer

 

 

in der Summe ein inhibierender

Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

 

 

Effekt auf Maraviroc erwartet.

die Dosis 2 x täglich 300 mg).

 

 

 

Siehe auch Abschnitt 4.4.

 

 

 

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

 

CELSENTRI mit

 

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir wird nicht

 

 

 

empfohlen.

Clarithromycin

 

Nicht untersucht, aber beide sind

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Telithromycin

 

starke CYP3A4-Inhibitoren,

mit Clarithromycin und

 

 

sodass eine Erhöhung der

Telithromycin muss die Dosierung

 

 

Maraviroc-Konzentration

von CELSENTRI auf 2 x täglich

 

 

erwartet werden kann.

150 mg verringert werden.

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin,

 

Nicht untersucht, aber sie sind

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Phenobarbital,

 

starke CYP3A4-Induktoren,

mit Carbamazepin, Phenobarbital

Phenytoin

 

sodass eine Verringerung der

oder Phenytoin ohne einen starken

 

 

Maraviroc-Konzentration

CYP3A4-Inhibitor muss die

 

 

erwartet werden kann.

Dosierung von CELSENTRI auf

 

 

 

2 x täglich 600 mg erhöht werden.

ANTIMYKOTIKA

 

 

Ketoconazol 400 mg 1 x tägl.

 

Maraviroc AUCτ: ↑ 5,00

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

 

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

mit Ketoconazol muss die

 

 

Die Konzentration von

Dosierung von CELSENTRI auf

 

 

Ketoconazol wurde nicht

2 x täglich 150 mg verringert

 

 

untersucht. Es werden keine

werden.

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Itraconazol

 

Nicht untersucht, aber Itraconazol

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

 

 

ist ein starker CYP3A4-Inhibitor,

mit Itraconazol muss die Dosierung

 

 

sodass eine Erhöhung der

von CELSENTRI auf 2 x täglich

 

 

Maraviroc-Exposition erwartet

150 mg verringert werden.

 

 

werden kann.

 

Fluconazol

 

Fluconazol wird als mäßiger

In Kombination mit Fluconazol

 

 

CYP3A4-Inhibitor eingestuft.

muss CELSENTRI 2 x täglich

 

 

Populationspharmakokinetische

300 mg mit Vorsicht angewendet

 

 

Analysen lassen vermuten, dass

werden.

 

 

keine Dosisanpassung von

 

 

 

Maraviroc notwendig ist.

 

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

 

 

HCV-Virustatika

 

Pegyliertes Interferon und

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

 

Ribavirin wurden nicht

und pegyliertes Interferon oder

 

 

untersucht. Es werden keine

Ribavirin können ohne

 

 

Wechselwirkungen erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

 

gegeben werden.

MEDIKAMENTENMISSBRAUCH

 

Methadon

 

Nicht untersucht. Es werden

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

 

keine Wechselwirkungen

und Methadon kann ohne

 

erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

Buprenorphin

Nicht untersucht. Es werden

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

keine Wechselwirkungen

und Buprenorphin kann ohne

 

erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

LIPIDSENKER

 

 

Statine

Nicht untersucht. Es werden

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

keine Wechselwirkungen

und Statine können ohne

 

erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

ANTIARRHYTHMIKA

 

 

Digoxin 0,25 mg

Digoxin AUCt: ↔ 1,00

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

Einzeldosis

Digoxin Cmax: ↔ 1,04

und Digoxin können ohne

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

Der Einfluss von Maraviroc auf

 

 

Digoxin in einer Dosis von

 

 

zweimal täglich 600 mg wurde

 

 

nicht untersucht.

ORALE KONTRAZEPTIVA

 

 

Ethinylestradiol 30 mcg 1 x

Ethinylestradiol AUCτ: ↔ 1,00

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

tägl.

Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,99

und Ethinylestradiol kann ohne

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

 

Levonorgestrel 150 mcg 1 x

Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

tägl.

Levonorgestrel Cmax: ↔ 1,01

und Levonorgestrel kann ohne

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

 

SEDATIVA

 

 

Benzodiazepine

 

 

Midazolam 7,5 mg Einmalgabe

Midazolam AUC: ↔ 1,18

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Midazolam Cmax: ↔ 1,21

und Midazolam kann ohne

 

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

 

PHYTOPHARMAKA

 

 

Johanniskraut

Bei gleichzeitiger Gabe von

Die gleichzeitige Anwendung von

(Hypericum perforatum)

Maraviroc und Johanniskraut

Maraviroc und Johanniskraut oder

 

wird ein deutlicher Abfall der

Produkten, die Johanniskraut

 

Maraviroc-Konzentration

enthalten, wird nicht empfohlen.

 

erwartet. Dies führt zu

 

 

suboptimalen Konzentrationen

 

 

von Maraviroc, was zu einem

 

 

Verlust der antiviralen

 

 

Wirksamkeit und einer möglichen

 

 

Resistenzbildung führen kann.

 

a Für Dosierungsempfehlungen von Maraviroc bei Kinden, die gleichzeitig eine antiretrovirale Therapie und andere Arzneimittel erhalten, siehe Tabelle 1.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Maraviroc bei Schwangeren vor. Die Auswirkung von Maraviroc auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität bei hohen Konzentrationen. Die primäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei den untersuchten Arten eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Maraviroc darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Maraviroc in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Maraviroc in erheblichen Mengen in die Milch übergeht. Die primäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei den untersuchten Arten eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge besteht.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Maraviroc auf die Fertilität des Menschen vor. Bei Ratten traten keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität auf (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maraviroc kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Maraviroc über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Maraviroc sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen, Fahrrad zu fahren oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene

Die Beurteilung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen basiert auf den gepoolten Daten der zwei Phase-IIb/III-Studien bei vorbehandelten erwachsenen Patienten (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) und einer Studie bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (MERIT) mit einer CCR5-tropen HIV-1-Infektion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die in den Phase-IIb/III-Studien mit der vorgeschriebenen Dosierung am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall, Erschöpfung und Kopfschmerzen. Diese

Nebenwirkungen waren häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeiten aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die nachfolgenden Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind nicht bezogen auf die Dauer der Exposition.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet wurden

Organsystem

Nebenwirkung

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre

Pneumonie, ösophageale

Gelegentlich

Erkrankungen

Candidiasis

 

Gutartige, bösartige und

Gallengangkrebs, diffuses

Selten

unspezifische Neubildungen

großzelliges B-Zell-Lymphom,

 

(einschließlich Zysten und

Hodgkin-Lymphom,

 

Polypen)

Knochenmetastasen,

 

 

Lebermetastasen,

 

 

Peritonealmetastasen,

 

 

Nasopharynxkarzinom,

 

 

Ösophaguskarzinom

 

Erkrankungen des Blutes und

Anämie

Häufig

des Lymphsystems

Panzytopenie,

Selten

 

Granulozytopenie

 

Stoffwechsel- und

Anorexie

Häufig

Ernährungsstörungen

 

 

 

 

 

Psychiatrische Erkrankungen

Depressionen, Schlaflosigkeit

Häufig

Erkrankungen des

Krämpfe und Anfallsleiden

Gelegentlich

Nervensystems

 

 

Herzerkrankungen

Angina pectoris

Selten

Gefässerkrankungen

Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich

 

(siehe Abschnitt 4.4)

 

Erkrankungen des

Bauchschmerzen, Blähungen,

Häufig

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung der Alanin-

Häufig

 

Aminotransferase und Aspartat-

 

 

Aminotransferase

 

 

Hyperbilirubinämie, Erhöhung

Gelegentlich

 

der Gammaglutamyltransferase

 

 

Toxische Hepatitis,

Selten

 

Leberversagen, Leberzirrhose,

 

 

Erhöhung der alkalischen

 

 

Phosphatase

 

 

Leberversagen mit

Sehr selten

 

Kennzeichen für eine Allergie

 

Erkrankungen der Haut und des

Exanthem

Häufig

Unterhautzellgewebes

Stevens-Johnson-Syndrom /

Selten / nicht bekannt

 

Toxische Epidermale Nekrolyse

 

Skelettmuskulatur-,

Myositis, Erhöhung der

Gelegentlich

Bindegewebs- und

Kreatinphosphokinase

 

Knochenerkrankungen

Muskelatrophie

Selten

Erkrankungen der Nieren und

Nierenversagen, Proteinurie

Gelegentlich

Harnwege

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

Asthenie

Häufig

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es wurden Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ, die typischerweise innerhalb von 2 bis 6 Wochen nach dem Beginn der Therapie auftraten und Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und Reaktionen der Leber einschließen, berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4). Reaktionen der Haut und Leber können einzeln oder in Kombination auftreten.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt4.4).

Durch orthostatische Hypotonie verursachte Fälle von Synkopen wurden berichtet.

Laborwertveränderungen

Tabelle 4 zeigt die Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 nach ACTG-Kriterien mit einer Häufigkeit von ≥1 %, basierend auf den maximalen Veränderungen der Laborwerte unabhängig vom Ausgangswert.

Tabelle 4: Maximale Veränderungen der Laborwerte (unabhängig vom Ausgangswert). Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 (ACTG-Kriterien) mit einer Häufigkeit von 1 %.

Studien MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2 (gepoolte Analyse, max. 48 Wochen).

Laborparameter

 

Grenzwert

Maraviroc 300 mg

Placebo + OBT

 

 

 

zweimal täglich +

 

 

 

 

OBT

N = 207*

 

 

 

N = 421*

 

 

 

(%)

(%)

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Aspartat-

 

> 5 x ULN

4,8

2,9

Aminotransferase

 

 

 

 

Alanin-

 

> 5 x ULN

2,6

3,4

Aminotransferase

 

 

 

 

Gesamtbilirubin

 

> 5 x ULN

5,5

5,3

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

 

Amylase

 

> 2 x ULN

5,7

5,8

Lipase

 

> 2 x ULN

4,9

6,3

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

 

 

Absolute

< 750/mm3

4,3

1,9

Neutrophilenzahl

 

 

 

ULN: Oberer Grenzwert des Normalbereiches OBT: Optimierte Hintergrundtherapie

* Prozentangabe basierend auf der Gesamtzahl der Patienten, die für jeden Laborparameter untersucht wurden

Die MOTIVATE-Studien wurden über 96 Wochen hinaus verlängert, mit einer anschließenden Beobachtungsphase, die auf 5 Jahre ausgedehnt wurde, um die langfristige Sicherheit von Maraviroc zu beurteilen. Die für die Langzeitsicherheit relevanten Endpunkte (LTS/SE) umfassten Tod, AIDS-

definierende Ereignisse, Leberversagen, Myokardinfarkt/Myokardischämie, Malignome, Rhabdomyolyse und andere schwerwiegende Infektionen. Die Häufigkeit dieser Endpunkte entsprach bei Patienten, die in dieser Beobachtungsphase mit Maraviroc behandelt wurden, den Häufigkeiten, die zu früheren Zeitpunkten in diesen Studien beobachtet wurden.

Bei nicht vorbehandelten Patienten war die Häufigkeit von Laborwertveränderungen im Grad 3 bis 4 nach ACTG-Kriterien in der Maraviroc- und der Efavirenz-Therapiegruppe vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Sicherheitsdaten aus der Studie A4001031 zu Woche 48, bei der 103 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Patienten im Alter von

2 bis 18 Jahren Maraviroc (zweimal täglich) mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimised background therapy, OBT) erhielten. Insgesamt betrachtet war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil in klinischen Studien ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Symptome

Die höchste Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1200 mg. Das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie stellte die dosislimitierende Nebenwirkung dar.

Bei Hunden und Affen kam es bei Plasmakonzentrationen, die dem 6- bzw. 12-Fachen der beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosierung von 300 mg zweimal täglich erwarteten Konzentration entsprachen, zu einer Verlängerung des QT-Intervalls. In den Phase-III-Studien mit der empfohlenen Dosis von Maraviroc und in einer speziellen Pharmakokinetikstudie zur Überprüfung einer möglichen Verlängerung des QT-Intervalls durch Maraviroc wurde jedoch im Vergleich zu Placebo + OBT keine klinisch signifikante QT-Verlängerung festgestellt.

Behandlung

Für eine Überdosierung mit Maraviroc gibt es kein spezifisches Antidot. Die Therapie einer Überdosierung besteht in generellen supportiven Maßnahmen, wie z. B. einer Lagerung des Patienten in Rückenlage, sowie einer sorgfältigen Überwachung der Vitalfunktionen, des Blutdrucks und des EKGs.

Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem, aktivem Maraviroc durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Anwendung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Maraviroc nur in geringem Ausmaß an Proteine bindet, kann eine Dialyse hilfreich bei der Elimination dieses Arzneimittels sein. Weitere Maßnahmen sollten gemäß den Empfehlungen der nationalen Giftzentrale, sofern vorhanden, erfolgen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneistoffe zur systemischen Anwendung, andere antivirale Arzneistoffe, ATC-Code: J05AX09

Wirkmechanismus

Maraviroc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten. Maraviroc bindet selektiv an den Chemokinrezeptor CCR5 beim Menschen, wodurch das Eindringen des CCR5-tropen HIV-1 in die Zielzellen verhindert wird.

Antivirale Aktivität in vitro

Maraviroc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität gegen Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen können (dual-trope oder CXCR4-trope Viren werden nachstehend gemeinsam als „CXCR4-nutzende Viren“ bezeichnet). Der serumadjustierte EC90-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1-Isolaten betrug 0,57 ng/ml (0,06 bis 10,7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen getesteten Subtypen. Die antivirale Aktivität von Maraviroc gegen HIV-2 wurde nicht untersucht. Detailinformationen finden sich im Abschnitt Pharmakologie des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für CELSENTRI auf der Internetseite der Europäischen Arzneimittel- Agentur (EMA).

Bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Zellkulturen zeigte die Kombination von Maraviroc mit einer Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, Proteaseinhibitoren oder dem HIV- Fusionshemmer Enfuvirtid keinen antagonistischen Effekt.

Resistenz

Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Selektion von Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus), oder durch Selektion resistenter Viren, die weiterhin CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).

In vitro

Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Viren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam es zur Selektion von HIV-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Maraviroc. Die Viren mit Resistenz gegen Maraviroc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von einem CCR5-tropen Virus in ein CXCR4-tropes Virus.

Phänotypische Resistenz

Die Konzentrations-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100 %- ige inhibitorische Wirkung erreichten. Herkömmliche Änderungen in den IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.

Genotypische Resistenz

Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der Virushülle (das virale Protein, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet). Bei den verschiedenen Isolaten waren die Positionen dieser Mutationen uneinheitlich. Daher ist die Bedeutung dieser Mutationen für die Empfindlichkeit anderer Viren auf Maraviroc nicht bekannt.

Kreuzresistenz in vitro

In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, Proteaseinhibitoren und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem Proteaseinhibitor Saquinavir.

In vivo

Vorbehandelte Patienten

In den Zulassungsstudien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7,6 % der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual/gemischt-tropen Viruspopulationen.

Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Viren

Bei 60 % der Personen, die nicht auf die Behandlung mit Maraviroc ansprachen, wurde zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen. Im Behandlungsarm mit Placebo + OBT lag der Anteil bei 6 % der Therapieversager. Um die wahrscheinliche Herkunft des während der Behandlung aufgetretenen CXCR4 nutzenden Virus herauszufinden, wurden die Viren von 20 repräsentativen Personen (16 Personen aus dem Maraviroc-Arm und 4 Personen aus dem Behandlungsarm mit Placebo + OBT), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen werden konnte, einer detaillierten klonalen Analyse unterzogen. Aus dieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Virus eher von einem bereits vorhandenen CXCR4 nutzenden Virus stammt, das durch den Test vor Behandlungsbeginn nicht nachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus einem bei Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-tropen Virus entstanden wäre. Eine Analyse des Tropismus nach Versagen einer Behandlung mit Maraviroc mit CXCR4 nutzendem Virus bei Patienten mit einem bei Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-Virus zeigte, dass bei 33 von 36 Patienten mit einer Nachbeobachtungsphase von mehr als 35 Tagen die Viruspopulation zum CCR5-Tropismus zurückkehrte.

Auf der Basis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil gegenüber anderen antiretroviralen Arzneimitteln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Viren ähnlich zu sein wie das der CCR5-tropen Viruspopulationen zu Behandlungsbeginn. Daher muss bei der Auswahl der Behandlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Viren, die Teil der zunächst unentdeckten, CXCR4 nutzenden Virenpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie die CCR5-trope Viruspopulation.

Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Viren

Phänotypische Resistenz: Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Viren zum Zeitpunkt des Therapieversagens unter Maraviroc wiesen 22 von 58 Patienten Viren auf mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc. Bei den restlichen 36 Patienten ergab eine exploratorische virologische Analyse bei einer repräsentativen Gruppe keinen Hinweis auf ein Virus mit verringerter Empfindlichkeit; ein klinisch validierter Grenzwert für ein reduziertes virologisches Ansprechen ist bisher nicht ermittelt worden. Bei letzterer Gruppe ließen Hinweise auf eine mangelhafte Compliance schließen (niedrige und schwankende Wirkstoffspiegel und in vielen Fällen eine hohe verbleibende Residualaktivität der optimierten Basistherapie). Bei Patienten mit Therapieversagen bei ausschließlich R5-tropen Viren kann Maraviroc dennoch als aktiv erachtet werden, falls die maximale prozentuale Inhibition (MPI) ≥ 95 % beträgt (Pheno Sense Entry Assay). Die Residualaktivität in vivo bei Viren mit MPI-Werten < 95 % wurde noch nicht bestimmt.

Genotypische Resistenz

Aufgrund der hohen Variabilität der V3-Sequenzen und der geringen Anzahl der bisher analysierten Proben können derzeit keine wesentlichen Mutationen (V3-Loop) identifiziert werden.

Kinder und Jugendliche

Im Rahmen der Analyse zu Woche 48 (N = 103) wurden bei 5 von 23 Patienten (22 %) zum Zeitpunkt des virologischen Versagens nicht-CCR5-trope Viren nachgewiesen. Ein weiterer Patient hatte zum Zeitpunkt des virologischen Versagens ein CCR5-tropes Virus mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc, wobei diese verminderte Empfindlichkeit am Ende der Behandlung nicht mehr bestand. Patienten mit virologischem Versagen schienen im Allgemeinen sowohl für Maraviroc als auch für die anderen antiretroviralen Wirkstoffe ihrer Hintergrundtherapie eine geringe Therapietreue aufzuweisen. Insgesamt wurden bei den vorbehandelten Kindern und Jugendlichen ähnliche Resistenzmechanismen wie bei den erwachsenen Patientengruppen beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Studien an vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren

Die klinische Wirksamkeit von Maraviroc (in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Spiegel und CD4+-Zellzahlen im Plasma, wurde in zwei pivotalen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2; n = 1076) bei HIV-1 infizierten Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes Virus mit dem Trofile-Test von Monogram nachgewiesen worden war.

Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥ 1 nukleosidischer Reverse-Transkriptase- Hemmer, ≥ 1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer, ≥ 2 Proteaseinhibitoren und/oder Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 auf 300 mg Maraviroc (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Maraviroc zweimal täglich oder Placebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (außer niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und Ausgangswerte (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

Demografische Daten und

Maraviroc 300 mg zweimal

Placebo + OBT

Ausgangswerte

täglich + OBT

 

 

N = 426

N = 209

Alter (Jahre)

46,3

45,7

Spanne (Jahre)

21 bis 73

29 bis 72

Männer

89,7 %

88,5 %

Ethnische Gruppe:

 

 

Weiße/Schwarze/andere

85,2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

Mittlerer Ausgangswert des

4,85

4,86

HIV-1-RNA-Werts (log10

 

 

Kopien/ml)

 

 

Medianwert der anfänglichen

166,8

171,3

CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)

 

 

Spanne (Zellen/mm3)

2,0 bis 820,0

1,0 bis 675,0

Viruslast bei Screening

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

100.000 Kopien/ml

 

 

Anfängliche CD4+-Zellzahl

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

unter 200 Zellen/mm3

 

 

Anzahl (Prozentsatz) der

 

 

Patienten mit genotypischem

 

 

Empfindlichkeits-Score (GSS-

 

 

Score)

 

 

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

3

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

GeneSeq-Resistenztest

 

 

In den klinischen Zulassungsstudien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderen ethnischen Gruppen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehr limitierte Daten vorliegen.

Bei Patienten mit einem Therapieversagen aufgrund eines Wechsels des Tropismus zu dual/gemischt- tropen oder CXCR4-tropen Viren war die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert im Therapiearm Maraviroc 300 mg zweimal täglich + OBT (+ 56 Zellen/mm³) größer als bei den Versagern unter Placebo + OBT (+ 13,8 Zellen/mm³). Dies war unabhängig vom Tropismus.

Tabelle 6: Wirksamkeits-Therapieergebnisse nach 48 Wochen (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

Ergebnisse

Maraviroc 300 mg

Placebo +

Differenz1

 

zweimal täglich +

OBT

(Konfidenzintervall2)

 

OBT

 

 

 

N = 426

N = 209

 

Mittlere Veränderung des HIV-

 

 

 

1-RNA-Werts gegenüber dem

-1,837

-0,785

-1,055

Ausgangswert (log Kopien/ml)

 

 

(-1,327 bis -0,783)

Prozentualer Anteil Patienten

 

 

 

mit HIV-1-RNA-Wert unter

56,1 %

22,5 %

Odds Ratio: 4,76

400 Kopien/ml

 

 

(3,24 bis 7,00)

Prozentualer Anteil Patienten

 

 

 

mit HIV-1-RNA-Wert unter

45,5 %

16,7 %

Odds ratio: 4,49

50 Kopien/ml

 

 

(2,96 bis 6,83)

Mittlere Veränderung der

 

 

 

CD4+-Zellzahl gegenüber dem

122,78

59,17

63,13

Ausgangswert (Zellen/µl)

 

 

(44,28 bis 81,99)2

1p-Werte < 0,0001

2Bei allen Wirksamkeits-Endpunkten war das Konfidenzintervall 95 %, außer für die Veränderung des HIV-1-RNA-Werts gegenüber dem Ausgangswert, bei dem es 97,5 % betrug

In einer retrospektiven Analyse der MOTIVATE-Studien mit einem empfindlicheren Screening-Assay zur Bestimmung des Tropismus (Trofile ES) betrug die Ansprechrate (< 50 Kopien/ml nach

48 Wochen) bei Patienten mit nur CCR5-tropen Viren zu Behandlungsbeginn: 48,2 % unter Maraviroc und optimierter Hintergrundtherapie (OBT) (n = 328) gegenüber 16,3 % unter Placebo und OBT (n = 178).

Maraviroc 300 mg zweimal täglich + OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen wirksamer als Placebo + OBT (siehe Tabelle 7). Patienten mit einer sehr niedrigen CD4+-Zellzahl als Ausgangswert (z. B. < 50 Zellen/µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg. Diese Patienten- Subgruppe hatte zu einem hohen Anteil Hinweise für eine schlechte Prognose, wie z. B. ausgeprägte Resistenzen und eine hohe Viruslast zu Behandlungsbeginn. Gegenüber Placebo + OBT wies Maraviroc jedoch immer noch einen signifikanten Behandlungsvorteil auf (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter

50 Kopien/ml erreichten (Gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

 

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml

Subgruppen

Maraviroc 300 mg zweimal

Placebo + OBT

täglich + OBT

 

 

N = 426

N = 209

HIV-1-RNA-Wert bei Screening

 

 

(Kopien/ml):

 

 

< 100.000

58,4 %

26,0 %

100.000

34,7 %

9,5 %

 

 

 

CD4+-Ausgangszellzahl

 

 

(Zellen/µl):

16,5 %

2,6 %

< 50

36,4 %

12,0 %

50 bis 100

56,7 %

21,8 %

101 bis 200

57,8 %

21,0 %

201 bis 350

72,9 %

38,5 %

≥ 350

 

 

Anzahl aktiver, antiretroviraler

 

 

Arzneimittel in der OBT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

3

62 %

38,6 %

1 Basierend auf dem genotypischen Empfindlichkeits-Score (GSS-Score)

Studien bei vorbehandelten Patienten mit nicht CCR5-tropen Viren

Studie A4001029 war eine exploratorische Studie bei Patienten mit dual/gemischtem oder CXCR4- tropem HIV-1. Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2. Ohne dass sich negative Auswirkungen auf Viruslast oder CD4+-Zellzahlen gezeigt hätten, konnte in dieser Studie weder eine Überlegenheit noch eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Placebo + OBT gezeigt werden.

Studien bei nicht vorbehandelten Patienten

In einer randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wurde Maraviroc mit Efavirenz verglichen, beide in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n = 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA- Wert < 50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen gegenüber Efavirenz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3 % versus 69,3 %; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9 %). Von den mit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirksamkeit war in der Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI-Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin) höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).

Studien bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Die Sicherheit von Maraviroc in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Bezug auf die Leber wurde bei Hepatitis-C- und/oder Hepatitis-B-koinfizierten HIV-1-Patienten mit HIV- RNA < 50 Kopien/ml in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. 70 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 64; Child-Pugh-Klasse B, n = 6) wurden in die Maraviroc-Gruppe und 67 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 59; Child-Pugh-Klasse B, n = 8) wurden in die Placebo-Gruppe randomisiert.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Häufigkeit der ALT-Laborwertveränderungen vom Grad 3 und 4 (> dem 5-fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (ULN), wenn der ALT-

Ausgangswert ≤ ULN ist; oder > dem 3,5-fachen des Ausgangswerts, wenn der Ausgangswert der ALT > ULN ist) zu Woche 48. Ein Patient in jedem Behandlungsarm erreichte den primären Endpunkt zu Woche 48 (im Placebo-Arm in Woche 8 und im Maraviroc-Arm in Woche 36).

Studien bei vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit CCR5-tropen Viren

Die Studie A4001031 ist eine unverblindete, multizentrische Studie bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die mit dem CCR5-tropen HIV-1, welches durch den Trofile-Test mit erhöhter Empfindlichkeit nachgewiesen wurde, infiziert sind. Die Patienten mussten beim Screening > 1.000 Kopien HIV-RNA pro ml aufweisen.

Alle Patienten (N = 103) erhielten zweimal täglich Maraviroc und ein optimiertes Hintergrundregime (OBT). Die Dosis von Maraviroc basierte auf der Körperoberfläche und wurde angepasst, wenn der Patient starke CYP3A-Inhibitoren und/oder -Induktoren erhielt.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einem erfolgreichen Tropismus-Test wurde das dual-/gemischt- CXCR4-trope Virus bei ungefähr 40 % der untersuchten Proben nachgewiesen (ca. 30 % bei den 2- bis 6-Jährigen und ca. 45 % bei den 12- bis 18-Jährigen), was die Wichtigkeit einer Untersuchung auf Tropismus auch bei Kinden und Jugendlichen unterstreicht.

52 % der Population waren weiblich und 69 % gehörten der schwarzen Bevölkerungsgruppe an, mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren (Altersspanne: 2 bis 17 Jahren). Zu Untersuchungsbeginn betrug der durchschnittliche HIV-1-RNA-Wert im Plasma 4,3 log10 Kopien/ml (Spanne von 2,4 bis 6,2 log10 Kopien/ml), die durchschnittliche CD4+-Zellzahl 551 Zellen/mm3 (Spanne von 1 bis

1.654 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Prozentsatz an CD4+-Zellen 21 % (Spanne von 0 % bis 42 %).

Nach einer Missing-, Switch- oder Discontinuation-equals-Failure-Analyse zu Woche 48 erreichten 48 % der Patienten, die mit Maraviroc und OBT behandelt wurden, HIV-1-RNA-Werte

< 48 Kopien/ml im Plasma und 65 % der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert < 400 Kopien/ml im Plasma. Die durchschnittliche Erhöhung der CD4+-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert bis zur Woche 48 betrug 247 Zellen/mm3 (5 %).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Maraviroc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte. Die medianen Spitzenplasmakonzentrationen von Maraviroc werden bei gesunden Probanden zwei Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300-mg-Tablette erreicht. Über diesen Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral angewendetem Maraviroc nicht dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis beträgt 23 %, bei einer 300-mg- Dosis werden 33 % geschätzt. Maraviroc ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein.

Bei Einnahme einer 300-mg-Tablette zusammen mit einem fettreichen Frühstück verringerten sich die

Cmax und die AUC von Maraviroc bei gesunden Probanden um 33 %. Bei Einnahme von 75 mg Maraviroc als Lösung zum Einnehmen zusammen mit einem fettreichen Frühstück verringerte sich

die AUC von Maraviroc bei gesunden erwachsenen Probanden um 73 %. Studien mit den Tabletten zeigten, dass der Effekt der Nahrung mit höheren Dosen abnahm.

In den Studien bei Erwachsenen (Anwendung von Tabletten-Formulierungen) oder bei Kindern und Jugendlichen (Anwendung von Tabletten-Formulierungen und flüssigen Darreichungsformen zum Einnehmen) gab es keine Einschränkungen hinsichtlich der Nahrungszufuhr. Die Ergebnisse deuteten auf keine relevanten Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit. Daher können die Maraviroc Tabletten und die Lösung zum Einnehmen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter ab 2 Jahren

und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Maraviroc liegt im Humanplasma zu ca. 76 % an Proteine gebunden vor und weist eine mäßige Affinität zu Albumin und saurem Alpha-1-Glykoprotein auf. Das Verteilungsvolumen von Maraviroc beträgt ca. 194 l.

Biotransformation

Studien am Menschen sowie In-vitro-Studien mit Lebermikrosomen und exprimierten Enzymen haben gezeigt, dass Maraviroc hauptsächlich über das Cytochrom-P450-System zu Abbauprodukten metabolisiert wird, die im Wesentlichen inaktiv gegen HIV-1 sind. In-vitro-Studien zeigen, dass CYP3A4 das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Maraviroc darstellt. Weiterhin haben In- vitro-Studien gezeigt, dass die polymorphen Enzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 nur unwesentlich zum Metabolismus von Maraviroc beitragen.

Nach einer oralen Einmaldosis von 300 mg besteht der größte zirkulierende Bestandteil (ca. 42 % der Radioaktivität) aus unverändertem Maraviroc. Der bedeutendste zirkulierende Metabolit beim Menschen ist ein sekundäres Amin (ca. 22 % der Radioaktivität), welches durch N-Dealkylierung entstanden ist. Dieser polare Metabolit weist keine wesentliche pharmakologische Aktivität auf. Weitere Metaboliten entstehen durch Monooxygenierung und haben nur einen unbedeutenden Anteil an der Radioaktivität des Plasmas.

Elimination

Es wurde eine Massenbilanz-/Exkretionsstudie durchgeführt, bei der eine Einzeldosis von 300 mg 14C-markiertem Maraviroc zum Einsatz kam. Nach 168 Stunden wurden ca. 20 % der Radioaktivität im Urin und 76 % in den Faeces wiedergefunden. Unverändertes Maraviroc war dabei der Hauptbestandteil im Urin (durchschnittlich 8 % der Dosis) und in den Faeces (durchschnittlich 25 % der Dosis). Der Rest wurde als Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe (30 mg) betrug die Halbwertszeit von Maraviroc 13,2 Stunden, 22 % der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden und die Werte für totale und renale Clearance lagen bei 44,0 l/h bzw. 10,17 l/h.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Während der Dosisfindung der klinischen Studie A4001031 wurden intensive Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Maraviroc bei 50 vorbehandelten, mit dem CCR5-tropen HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (Körpergewicht von 10,0 bis 57,6 kg) durchgeführt. An Tagen, an denen eine intensive pharmakokinetische Untersuchung durchgeführt wurde, wurde Maraviroc zusammen mit Nahrung angewendet und dahingehend optimiert, dass eine durchschnittliche Konzentration von > 100 ng/ml über das gesamte Dosierungsintervall (Cavg) erreicht wurde; an allen anderen Tagen wurde Maraviroc mit oder ohne Nahrung gegeben. Die Initialdosis von Maraviroc wurde anhand der Dosierung für Erwachsene basierenden auf durchschnittlichen Körperoberflächen in den Altersklassen skaliert (Referenz: durchschnittliche Körperoberfläche von Erwachsenen 1,73 m2). Zusätzlich wurde die Dosierung dahingehend angepasst, ob die Patienten starke CYP3A-Inhibitoren (38/50), starke CYP3A-Induktoren (2/50) oder andere Begleitmedikationen, die keine starken CYP3A-Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren (10/50) sind, als Teil ihrer OBT erhielten. Bei allen Patienten, einschließlich der zusätzlichen 47 Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren erhielten und nicht an der Dosisfindungsphase teilnahmen, wurden weniger Untersuchungen zur Pharmakokinetik durchgeführt (sparse pharmacokinetics). Der Einfluss von starken CYP3A-Inhibitoren und/oder -Induktoren auf die pharmakokinetischen Parameter von Maraviroc war bei Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen ähnlich.

Um die Dosierung zu vereinfachen und Dosierungsfehler zu verringern, wurden die auf der Körperoberfläche (m2) basierenden Bänder auf körpergewichtbasierten (kg) Bänder umgestellt (siehe Abschnitt 4.2). Die Verwendung von körpergewichtbasierten Dosierungen führt bei vorbehandelten, HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Maraviroc-Expositionen wie bei vorbehandelten Erwachsenen, die die empfohlene Dosis mit Begleitmedikationen erhielten. Bei pädiatrischen Patienten im Alter < 2 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

In den Studien der Phasen I/IIa sowie III (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysen durchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 300 mg Maraviroc bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min, n = 6) und bei terminaler Niereninsuffizienz mit der von gesunden Probanden (n = 6) verglichen. Die AUC(CV %) von Maraviroc betrug im geometrischen Mittel bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 1348,4 ng x h/ml (61 %), bei schwerer Nierenfunktionsstörung 4367,7 ng x h/ml (52 %), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 2677,4 ng x h/ml (40 %) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 2805,5 ng x h/ml (45 %). Die Cmax (CV %) betrug bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 335,6 ng/ml (87 %), bei schwerer Nierenfunktionsstörung 801,2 ng/ml (56 %), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 576,7 ng/ml (51 %) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 478,5 ng/ml (38 %). Bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz hatte die Dialyse nur einen minimalen Effekt auf die Exposition. Die bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz beobachteten Expositionen lagen im gleichen Bereich wie die, die in Studien mit Einzeldosen von 300 mg Maraviroc bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Maraviroc ohne einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten, ist daher keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Weiterhin wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik einer Mehrfachgabe von Maraviroc in Kombination mit 1000/100 mg Saquinavir/Ritonavir (starker CYP3A4-Inhibitor) zweimal täglich über 7 Tage bei Personen mit leichter (CLcr > 50 und ≤ 80 ml/min, n = 6) und mittelgradiger (CLcr ≥ 30 und ≤ 50 ml/min, n = 6) Nierenfunktionsstörung mit der von gesunden Probanden (n = 6) verglichen. Die Teilnehmer erhielten 150 mg Maraviroc in unterschiedlichen Dosierungsintervallen (gesunde Probanden: alle 12 Stunden; leichte Nierenfunktionsstörung: alle 24 Stunden; mittelgradige Nierenfunktionsstörung: alle 48 Stunden). Die mittlere Konzentration von Maraviroc über 24 Stunden (Cavg) war 445,1 ng/ml bei Personen mit normaler Nierenfunktion, 338,3 ng/ml bei leichter Nierenfunktionsstörung und 223,7 ng/ml bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Bei Personen mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung war die Cavg von Maraviroc von Stunde 24 bis 48 mit 32,8 ng/ml niedrig. Daher können Dosierungsintervalle über 24 Stunden bei Personen mit Nierenfunktionsstörung zu unzureichenden Konzentrationen im Zeitraum 24 bis 48 Stunden führen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Maraviroc zusammen mit einem starken CYP3A4- Inhibitor erhalten, ist eine Dosisanpassung nötig (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Leberfunktionsstörung

Maraviroc wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Maraviroc als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; n = 8) und mittelgradiger (Child-Pugh-Klasse B; n = 8) Leberfunktionsstörung mit der bei gesunden Personen (n = 8) verglichen. Im Vergleich zu den Personen mit normaler Leberfunktion waren die geometrischen Mittelwerte für Cmax und AUC bei den Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 25 % und bei den Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 32 % bzw. 46 % erhöht. Aufgrund begrenzter Daten von Patienten mit einer eingeschränkten metabolischen Kapazität und erhöhter renaler Clearance können die Auswirkungen einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung hierbei unterschätzt werden. Die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ethnische Gruppe

Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Asiaten und Angehörigen der schwarzen Bevölkerung beobachtet. Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Die primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen vorhanden (100%ige Belegung der Rezeptoren) und eingeschränkt vorhanden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und beim Hund. Bei Mäusen und bei Menschen, denen durch einen genetischen Defekt die CCR5- Rezeptoren fehlten, wurden keine bedeutsamen nachteiligen Folgen berichtet.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Maraviroc bei supratherapeutischen Dosen das QTc- Intervall verlängern kann. Hinweise auf Arrhythmien bestanden nicht.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung bei Ratten haben die Leber als primäres Zielorgan der Toxizität herausgestellt (Erhöhung der Transaminasen, Hyperplasie des Gallengangs und Nekrosen).

Das kanzerogene Potenzial von Maraviroc wurde in einer 6-Monats-Studie an transgenen Mäusen und einer Studie an Ratten über 24 Monate untersucht. Bei Mäusen wurde, bei systemischen Expositionen (Messung der AUC0-24 des ungebundenen Wirkstoffs), die im Bereich vom 7- bis 39-Fachen der Konzentration beim Menschen nach Einnahme von 300 mg zweimal täglich lagen, keine statistisch signifikante Erhöhung der Tumorhäufigkeit berichtet. Bei einer systemischen Exposition, die um das 21-Fache über der des beim Menschen bei Einnahme von 300 mg zweimal täglich Erwarteten lag, verursachte Maraviroc bei Ratten Schilddrüsenadenome mit adaptiven Leberveränderungen. Dies wurde jedoch als wenig relevant für den Menschen bewertet. Weiterhin wurden in der Studie an Ratten bei einer systemischen Exposition, die mindestens um das 15-Fache über der beim Menschen erwarteten freien Exposition lag, Cholangiokarzinome (bei 2 von 60 Männchen unter 900 mg/kg) und Cholangiome (bei 1 von 60 Weibchen unter 500 mg/kg) beobachtet.

Maraviroc war nicht mutagen oder genotoxisch in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen einschließlich reverser Mutationstests bei Bakterien, Chromosomenaberrationstests bei Humanlymphozyten und Mikronukleustests bei Knochenmarkzellen der Ratte.

Maraviroc beeinflusste das Geschlechtsverhalten oder die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten nicht und ließ die Spermien von behandelten männlichen Ratten bis zu einer Dosis

von 1.000 mg/kg unbeeinflusst. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht dem 39-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich.

Embryofötale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen bis zu Konzentrationen durchgeführt, die dem 39- und 34-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich entsprachen. Bei maternaltoxischen Dosen wiesen bei den Kaninchen sieben Föten äußerliche Anomalien auf und ein Fötus bei einer mittleren Dosis von 75 mg/kg.

Prä- und postnatale Entwicklungsstudien wurden an Ratten bis zu Konzentrationen durchgeführt, die dem 27-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich entsprachen. Bei den Nachkommen männlicher Ratten, die Maraviroc in hoher Dosierung erhielten, wurde eine leichte Erhöhung der motorischen Aktivität beim Absetzen und später im Erwachsenenalter beobachtet. Bei den Weibchen wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Andere Entwicklungsparameter dieser Jungtiere, einschließlich Fruchtbarkeit und Reproduktionsverhalten, blieben unbeeinträchtigt von der Maraviroc-Exposition ihrer Elterntiere.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Wasserfreies Calciumhydrogenphosphat

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (Soja-Lecithin)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen- Verschluss und einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie/Polyethylen. Die Flaschen enthalten 120 Filmtabletten.

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen- Verschluss und einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie/Polyethylen. Die Flaschen enthalten 120 Filmtabletten.

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen- Verschluss und einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie/Polyethylen. Die Flaschen enthalten 180 Filmtabletten.

Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid (PVC) und einer Rückseite aus Aluminiumfolie in Faltschachteln zu 30, 60, 90 Filmtabletten und Bündelpackungen zu 180 Filmtabletten (2 Faltschachteln je 90).

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen- Verschluss und einem Hitzesiegel aus Aluminiumfolie/Polyethylen. Die Flaschen enthalten 180 Filmtabletten.

Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid (PVC) und einer Rückseite aus Aluminiumfolie in Faltschachteln zu 30, 60, 90 Filmtabletten und Bündelpackungen zu 180 Filmtabletten (2 Faltschachteln je 90).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

CELSENTRI 25 mg Filmtabletten

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg Filmtabletten

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg Filmtabletten

EU/1/07/418/001 (180 Tabletten)

EU/1/07/418/002 (30 Tabletten)

EU/1/07/418/003 (60 Tabletten)

EU/1/07/418/004 (90 Tabletten)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 Tabletten - Bündelpackung)

CELSENTRI 300 mg Filmtabletten

EU/1/07/418/006 (180 Tabletten)

EU/1/07/418/007 (30 Tabletten)

EU/1/07/418/008 (60 Tabletten)

EU/1/07/418/009 (90 Tabletten)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 Tabletten - Bündelpackung)

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juli 2012

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

CELSENTRI 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Lösung zum Einnehmen enthält 20 mg Maraviroc.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Klare, farblose Lösung zum Einnehmen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

CELSENTRI ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie vorbehandelter Erwachsener, Jugendlicher und Kinder ab einem Alter von 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg, bei denen ausschließlich CCR5-trope HI-Viren Typ-1 (HIV-1) nachgewiesen wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist.

Dosierung

Vor der Einnahme von CELSENTRI muss durch eine ausreichend validierte und empfindliche Bestimmungsmethode anhand einer frisch entnommenen Blutprobe nachgewiesen werden, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt und kein CXCR4-tropes oder dual-/gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde. In den klinischen Studien mit CELSENTRI wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung zurückgestellter, älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht sicher ableiten.

Es liegen derzeit keine Untersuchungen zur Wiederaufnahme einer Behandlung mit CELSENTRI bei Patienten vor, bei denen derzeit ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 nachweisbar ist, in deren Anamnese jedoch ein Therapieversagen unter CELSENTRI (oder anderen CCR5-Antagonisten) auftrat mit Nachweis von CXCR4-tropem oder dual-/gemischt-tropem Virus. Zur Umstellung virologisch supprimierter Patienten von einem Arzneimittel aus einer anderen antiretroviralen Klasse auf CELSENTRI liegen keine Daten vor. Hier sollten alternative Therapieoptionen erwogen werden.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI beträgt 150 mg zweimal täglich (mit einem starken CYP3A- Inhibitor mit oder ohne einen starken CYP3A-Induktor), 300 mg zweimal täglich (ohne starke CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren) oder 600 mg zweimal täglich (mit einem starken CYP3A- Induktor ohne einen starken CYP3A-Inhibitor) in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Therapie und mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder ab einem Alter von 2 Jahren und einem Gewicht von mindestens 10 kg

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI sollte auf Basis des Körpergewichts (kg) vorgenommen werden und darf die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Falls ein Kind die CELSENTRI Tabletten nicht zuverlässig schlucken kann, sollte die CELSENTRI Lösung zum Einnehmen (20 mg/ml) verschrieben werden.

Die empfohlene Dosis von CELSENTRI variiert in Abhängigkeit von Interaktionen mit der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Therapie und mit anderen Arzneimitteln. Siehe Abschnitt 4.5 für die entsprechende Erwachsenen-Dosierung.

Viele Arzneimittel haben durch Arzneimittelwechselwirkungen schwerwiegende Auswirkungen auf die Maraviroc-Exposition. Bevor die Dosis von CELSENTRI anhand des Körpergewichts festgelegt werden kann, ist zunächst sorgfältig die entsprechende Dosis für Erwachsene zu bestimmen (siehe bitte Tabelle 2 in Abschnitt 4.5). Die entsprechende Dosis für Kinder und Jugendliche kann anschließend der unten stehenden Tabelle 1 entnommen werden. Ein in der HIV-Therapie erfahrener Arzt oder Apotheker ist um Rat zu fragen, falls weiterhin Unsicherheit besteht.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Kinder im Alter ab 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg

 

 

Dosis von CELSENTRI für Kinder basierend auf dem

Dosis für

Begleit-

 

Körpergewicht

 

Erwachsene*

medikationen

10 bis

20 bis

30 bis

mindestens

 

 

< 20 kg

< 30 kg

< 40 kg

40 kg

 

CELSENTRI mit

 

 

 

 

150 mg

Substanzen, die

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

starke CYP3A-

zweimal

zweimal

zweimal

zweimal

zweimal

Inhibitoren sind (mit

täglich

täglich

täglich

täglich

täglich

oder ohne einen

 

 

 

 

 

 

CYP3A-Induktor)

 

 

 

 

 

CELSENTRI mit

 

 

 

 

300 mg

Substanzen, die

Es fehlen Daten, um diese

300 mg

300 mg

zweimal

keine starken

zweimal

zweimal

Dosen zu belegen.

täglich

CYP3A-Inhibitoren

täglich

täglich

 

 

 

oder -Induktoren sind

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI mit

Es fehlen Daten, um diese Dosen zu belegen. Daher wird

600 mg

Substanzen, die

die Anwendung von CELSENTRI bei Kindern mit

CYP3A-Induktoren

zweimal

gleichzeitig interagierenden Arzneimitteln, die bei

sind (ohne einen

täglich

Erwachsenen eine Dosis von 600 mg zweimal täglich

starken CYP3A-

 

erfordern würden, nicht empfohlen.

 

 

Inhibitor)

 

 

 

 

 

 

* basierend auf den Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5)

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre liegen nur eingeschränkte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte CELSENTRI bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 80 ml/min und starken CYP3A4- Inhibitoren als Begleitmedikation, sollte das Dosierungsintervall von Maraviroc auf 150 mg einmal täglich angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beispiele für Wirkstoffe bzw. Regime mit einer solchen starken CYP3A4-inhibierenden Aktivität sind:

Ritonavir-geboosterte Proteaseinhibitoren (mit Ausnahme von Tipranavir/Ritonavir),

Cobicistat,

Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin und Telithromycin,

Telaprevir und Boceprevir.

CELSENTRI sollte bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

(CLcr < 30 ml/min), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor, um eine spezifische Dosierungsempfehlung geben zu können. Daher sollte CELSENTRI bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Bei erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor und bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten für eine spezifische Dosierungempfehlung bei Leberfunktionsstörung verfügbar. Daher sollte CELSENTRI bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (Kinder, die jünger als 2 Jahre sind oder weniger als 10 kg wiegen)

Bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von CELSENTRI nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Orale Anwendung.

CELSENTRI kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Lebererkrankung

Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Maraviroc nicht speziell untersucht.

Im Zusammenhang mit der Einnahme von Maraviroc wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberversagen berichtet, die Kennzeichen einer Allergie zeigten. Weiterhin wurde unter Maraviroc in Studien an vorbehandelten Personen mit einer HIV-Infektion ein Anstieg der hepatischen Nebenwirkungen beobachtet, ohne dass es jedoch zu einer generellen Zunahme von Grad-3/4- Leberfunktionsstörungen nach ACTG-Klassifikation gekommen wäre (siehe Abschnitt 4.8). Die bei nicht vorbehandelten Patienten beobachteten hepatobiliären Störungen traten gelegentlich auf und waren gleichmäßig über die Behandlungsgruppen verteilt (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bereits bestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, kann die Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie zunehmen. Sie müssen entsprechend gängiger Praxis überwacht werden.

Ein Abbruch der Therapie mit Maraviroc muss bei all den Patienten erwogen werden, die Symptome einer akuten Hepatitis entwickeln. Dies gilt besonders dann, wenn eine arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird oder wenn erhöhte Lebertransaminasen zusammen mit einem Hautausschlag oder anderen systemischen Symptomen einer potenziellen Überempfindlichkeit (z. B. juckender Hautausschlag, Eosinophilie oder erhöhtes IgE) auftreten.

Bei Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. Beachten Sie bitte im Falle einer begleitenden antiviralen Therapie gegen Hepatitis B und/oder C die entsprechenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, muss Maraviroc bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Haut- und Hypersensitivitäts-Reaktionen

Bei Patienten, die CELSENTRI einnehmen, wurden Hypersensitivitäts-Reaktionen einschließlich schwerer und potentiell lebensbedrohlicher Ereignisse berichtet. In den meisten Fällen wurde Maraviroc gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, für die es einen Zusammenhang mit diesen Reaktionen gibt, eingenommen. Diese Reaktionen umfassen Ausschlag, Fieber und mitunter eine Funktionsstörung von Organen und Leberversagen. Setzen Sie Maraviroc und andere verdächtigte Mittel sofort ab, wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Hypersensitivitäts- Reaktionen entwickeln. Der klinische Zustand und relevante Blutwerte sollten beobachtet und eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Sicherheit

Zur Anwendung von Maraviroc bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen liegen nur begrenzte Daten vor, daher müssen diese Patienten bei einer Behandlung mit Maraviroc besonders sorgfältig überwacht werden. In den Zulassungsstudien bei vorbehandelten Patienten traten

kardiovaskuläre Ereignisse bei den mit Maraviroc behandelten Patienten häufiger auf als unter Placebo (11 in 609 Patientenjahren vs. 0 in 111 Patientenjahren). Bei nicht vorbehandelten Patienten traten derartige Ereignisse unter Maraviroc und der Kontrolltherapie (Efavirenz) mit einer vergleichbar niedrigen Häufigkeit auf.

Orthostatische Hypotonie

Bei Gabe von Maraviroc im Rahmen von Studien mit gesunden Probanden mit höheren als den empfohlenen Dosen wurden Fälle von symptomatischer, orthostatischer Hypotonie häufiger als unter Placebo beobachtet. Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie den Blutdruck senkt, muss Maraviroc mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit Risikofaktoren für eine orthostatische Hypotonie oder mit einer orthostatischen Hypotonie in der Anamnese muss Maraviroc ebenfalls mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen können einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre, durch orthostatische Hypotonie ausgelöste Nebenwirkungen unterliegen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit starken CYP3A-Inhibitoren oder geboosterten Proteaseinhibitoren und Maraviroc behandelt werden, kann es zu einem erhöhten Risiko für orthostatische Hypotonien kommen. Dies ist auf eine mögliche Erhöhung der Maximalkonzentration von Maraviroc zurückzuführen, wenn Maraviroc bei diesen Patienten zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren oder geboosterten Proteaseinhibitoren gegeben wird.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig, eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Tropismus

Maraviroc ist als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie anzuwenden. Maraviroc ist optimalerweise mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, gegen die das Virus des Patienten empfindlich ist, zu kombinieren (siehe Abschnitt 5.1).

Maraviroc darf nur angewendet werden, wenn über eine ausreichend validierte und empfindliche Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschließlich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt, und kein CXCR4- tropes oder dual-/gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.1, 4.2 und 5.1). In den klinischen Studien mit Maraviroc wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet. Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht ableiten.

Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit. Daher ist es notwendig, die Therapie kurz nach einem Tropismus-Test zu beginnen.

Vormals unentdeckte Minoritäten von CXCR4-tropen Viren zeigen im Hintergrund eine vergleichbare Resistenz wie CCR5-trope Viren gegenüber anderen Klassen antiretroviraler Wirkstoffe.

Die Anwendung von Maraviroc bei bisher nicht vorbehandelten Patienten wird nicht empfohlen. Dies basiert auf den Ergebnissen einer klinischen Studie in dieser Population (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisanpassung

Da die Konzentrationen von Maraviroc und dessen therapeutische Wirkung beeinflusst werden können, muss der Arzt eine geeignete Dosisanpassung von Maraviroc sicherstellen, wenn es zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder -Induktoren angewendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Bitte beachten Sie auch die entsprechenden Fachinformationen der anderen antiretroviralen Arzneimittel, die in der Kombinationstherapie angewendet werden.

Osteonekrose

Obwohl man von einer multifaktoriellen Ätiologie (einschließlich Anwendung von Kortikoiden, Alkoholkonsum, ausgeprägte Immunsuppression und erhöhtem Body-Mass-Index) ausgeht, wurden, besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART), Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, bei Gelenksteifigkeit oder Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen.

Mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem

CCR5-Antagonisten können möglicherweise die Immunantwort auf bestimmte Infektionen verändern. Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, wie z. B. aktiver Tuberkulose und invasiven Pilzinfektionen berücksichtigt werden. In den Zulassungsstudien war im Behandlungsarm mit Maraviroc und in dem mit Placebo die Häufigkeit von AIDS-definierenden Infektionen vergleichbar.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Maraviroc ist ein Substrat des Cytochroms P450 CYP3A4. Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, kann die Plasmakonzentration von Maraviroc reduzieren und dessen therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Plasmakonzentration von Maraviroc erhöhen. Wenn Maraviroc zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder CYP3A4-Induktoren gegeben wird, wird eine Dosisanpassung von Maraviroc empfohlen. Weitere Informationen zu gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln folgen weiter unten (siehe Tabelle 2).

Studien an Lebermikrosomen und rekombinanten Enzymsystemen haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen keines der bedeutenden P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) inhibiert. Maraviroc zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxykortison/Kortison in der Niere, was auf eine fehlende Inhibition oder Induktion von CYP3A4 in vivo hinweist. Bei höheren Maraviroc-Expositionen kann eine mögliche Inhibition von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden. Auf Basis der In-vitro-Daten und der klinischen Ergebnisse ist das Potenzial von Maraviroc, die Pharmakokinetik von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln zu beeinflussen, niedrig.

Die renale Clearance beträgt ca. 23 % der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Da sowohl passive wie auch aktive Prozesse beteiligt sind, besteht die Möglichkeit einer Konkurrenz um die Ausscheidung mit anderen renal eliminierten Wirkstoffen. Die gleichzeitige Anwendung von Maraviroc zusammen mit Tenofovir (Substrat der renalen Elimination) und Co-trimoxazol (enthält Trimethoprim, einen renalen Kationentransport-

Hemmer) zeigte jedoch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maraviroc. Darüber hinaus zeigte die gleichzeitige Anwendung von Maraviroc zusammen mit Lamivudin/Zidovudin keine Auswirkungen von Maraviroc auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (wird hauptsächlich renal eliminiert) oder Zidovudin (Metabolismus nicht über P450, renale Elimination). In vitro hemmt Maraviroc das P-Glykoprotein (IC50 = 183 µm). In vivo hat Maraviroc jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Es ist nicht auszuschließen, dass Maraviroc die Exposition mit Dabigatranetexilat, einem Substrat des P-Glycoproteins, erhöhen kann.

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für Erwachsenea bei Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Wirkstoffe nach

 

Auswirkungen auf den

Dosierungsempfehlungen für

Therapiegebiet geordnet

 

Plasmaspiegel

Erwachsene

(CELSENTRI-Dosis

 

Geometrisches Mittel der

bei gleichzeitiger Gabe

in der Studie)

 

Veränderung,

 

 

 

wenn keine andere Angabe

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

 

Antiretrovirale Arzneimittel

 

 

 

Pharmakokinetische Verstärker

 

 

 

Cobicistat

 

Die Wechselwirkung wurde nicht

Bei gleichzeitiger Gabe mit einem

 

 

untersucht.

Cobicistat-enthaltenden Regime

 

 

Cobicistat ist ein starker CYP3A-

sollte die Dosis von CELSENTRI

 

 

auf 2 x täglich 150 mg reduziert

 

 

Inhibitor.

werden.

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg 2 x tägl.

 

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

Es werden keine signifikanten

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

 

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

Wechselwirkungen

 

 

Die Konzentration von Maraviroc

beobachtet/erwartet. 2 x täglich

 

 

wurde nicht untersucht. Es

CELSENTRI 300 mg und NRTIs

 

 

werden keine Auswirkungen

können ohne Dosisanpassung

 

 

erwartet.

zusammen gegeben werden.

Tenofovir 300 mg 1 x tägl.

 

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

 

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

 

 

 

Die Konzentration von Tenofovir

 

 

 

wurde nicht untersucht. Es

 

 

 

werden keine Auswirkungen

 

 

 

erwartet.

 

Zidovudin 300 mg 2 x tägl.

 

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

 

Zidovudin Cmax: ↔ 0,92

 

 

 

Die Konzentration von Maraviroc

 

 

 

wurde nicht untersucht. Es

 

 

 

werden keine Auswirkungen

 

 

 

erwartet.

 

Integraseinhibitoren

Elvitegravir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86

Elvitegravir ist als Einzelsubstanz

150 mg/100 mg 1 x tägl.

(2,33-3,51)

nur in Kombination mit bestimmten

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15

Ritonavir-geboosterten

 

(1,71-2,69)

Proteaseinhibitoren indiziert.

 

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

Von Elvitegravir per se wird keine

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

 

Auswirkung auf die Exposition von

 

(0,96-1,18)

Maraviroc in einem klinisch

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

relevanten Ausmaß erwartet; der

 

(0,89-1,15)

beobachtete Effekt wird Ritonavir

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09

zugesprochen.

 

(0,95-1,26)

Somit sollte die Dosis von

 

 

 

 

CELSENTRI im Einklang mit der

 

 

Empfehlung für die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit entsprechenden

 

 

PI/Ritonavir-Kombinationen (siehe

 

 

„HIV-Proteaseinhibitoren“)

 

 

angepasst werden.

Raltegravir 400 mg 2 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Es werden keine klinisch

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

signifikanten Wechselwirkungen

 

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

beobachtet. 2 x täglich

 

CELSENTRI 300 mg und

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

Raltegravir können ohne

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg 1 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

Bei gleichzeitiger Gabe mit

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

Efavirenz ohne einen

 

Die Konzentration von Efavirenz

Proteaseinhibitor oder andere

 

wurde nicht untersucht. Es

starke CYP3A4-Inhibitoren muss

 

werden keine Auswirkungen

die Dosis von CELSENTRI auf 2 x

 

erwartet.

täglich 600 mg erhöht werden. Zur

 

 

gleichzeitigen Gabe mit Efavirenz

 

 

mit einem Proteaseinhibitor siehe

 

 

die Empfehlungen weiter unten.

Etravirin 200 mg 2 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirin ist nur zur Anwendung

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

mit geboosterten

 

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

Proteaseinhibitoren zugelassen. Zur

 

gleichzeitigen Gabe mit Etravirin

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

mit einem Proteaseinhibitor siehe

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

unten.

Nevirapin 200 mg 2 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↔ Verglichen

Der Vergleich mit historischen

(Maraviroc 300 mg

mit historischen Kontrollwerten

Kontrollwerten lässt vermuten, dass

Einmalgabe)

Maraviroc Cmax: ↑ Verglichen mit

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

historischen Kontrollwerten

und Nevirapin ohne

 

Die Konzentration von Nevirapin

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden können.

 

werden keine Auswirkungen

 

 

erwartet.

 

Hepatitis-C-Virus-Proteaseinhibitoren

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53;

2 x täglich Maraviroc 150 mg bei

800 mg 3 x tägl.

3,59)

gleichzeitiger Gabe mit Boceprevir

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54;

 

 

4,36)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

 

 

Es ist unwahrscheinlich, dass die

 

 

Konzentrationen von Boceprevir

 

 

durch die gleichzeitige Gabe von

 

 

Maraviroc beeinflusst werden

 

 

(basierend auf historischen Daten

 

 

und dem Eliminationsweg von

 

 

Boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94;

2 x täglich Maraviroc 150 mg bei

750 mg 3 x tägl.

11,34)

gleichzeitiger Gabe mit Telaprevir

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92;

 

 

10,32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Es ist unwahrscheinlich, dass die

 

 

Konzentrationen von Telaprevir

 

 

durch die gleichzeitige Gabe von

 

 

Maraviroc beeinflusst werden

 

 

(basierend auf historischen Daten

 

 

und dem Eliminationsweg von

 

 

Telaprevir).

 

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs)

 

 

Atazanavir 400 mg 1 x tägl.

Maraviroc AUC12: ↑ 3,57

Bei gleichzeitiger Gabe mit einem

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

Proteaseinhibitor (außer

 

Die Konzentration von

Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

 

Atazanavir wurde nicht

die CELSENTRI-Dosis 300 mg 2 x

 

untersucht. Es werden keine

tägl.) muss die Dosis von

 

Auswirkungen erwartet.

CELSENTRI auf 2 x täglich

Atazanavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 4,88

150 mg verringert werden.

300 mg/100 mg 1 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

 

 

Atazanavir/Ritonavir wurde nicht

 

 

untersucht. Es werden keine

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Lopinavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

 

 

Lopinavir/Ritonavir wurde nicht

 

 

untersucht. Es werden keine

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Saquinavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

 

 

Saquinavir/Ritonavir wurde nicht

 

 

untersucht. Es werden keine

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Darunavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Die Konzentrationen von

 

 

Darunavir und Ritonavir

 

 

entsprachen historischen Werten.

 

Nelfinavir

Zur gleichzeitigen Gabe mit

 

 

Nelfinavir liegen nur begrenzte

 

 

Daten vor. Nelfinavir ist ein

 

 

starker CYP3A4-Inhibitor, durch

 

 

den man eine Erhöhung der

 

 

Konzentration von Maraviroc

 

 

erwarten kann.

 

Indinavir

Zur gleichzeitigen Gabe mit

 

 

Indinavir liegen nur begrenzte

 

 

Daten vor. Indinavir ist ein

 

 

starker CYP3A4-Inhibitor.

 

 

Populationspharmakokinetische

 

 

Analysen in Phase-III-Studien

 

 

lassen vermuten, dass bei

 

 

gleichzeitiger Gabe mit Indinavir

 

 

eine Dosisverringerung von

 

 

Maraviroc notwendig wird, um

 

 

die gewünschte Maraviroc-

 

 

Konzentration zu erhalten.

 

Tipranavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Die Konzentrationen von

 

 

Tipranavir und Ritonavir

 

 

entsprachen historischen Werten.

 

Fosamprenavir/Ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

Die gleichzeitige Anwendung wird

700 mg/100 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

nicht empfohlen. Die beobachtete

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Maraviroc C12: ↑ 4,74

signifikante Abnahme der Cmin-

 

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

Werte von Amprenavir kann bei

 

Patienten zu einem virologischen

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

Versagen führen.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNRTI + Proteaseinhibitoren

 

 

Efavirenz 600 mg 1 x tägl. +

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Lopinavir/Ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

mit Efavirenz und einem

400 mg/100 mg 2 x tägl.

Die Konzentration von Efavirenz,

Proteaseinhibitor muss die

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Lopinavir/Ritonavir wurde nicht

Dosierung von CELSENTRI auf

 

untersucht. Es werden keine

2 x täglich 150 mg verringert

 

Auswirkungen erwartet.

werden (außer

Efavirenz 600 mg 1 x tägl.+

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

Saquinavir/Ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

die Dosis 2 x täglich 600 mg).

1000 mg/100 mg 2 x tägl.

Die Konzentration von Efavirenz,

 

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Saquinavir/Ritonavir wurde nicht

Die gleichzeitige Anwendung von

 

untersucht. Es werden keine

CELSENTRI mit

 

Auswirkungen erwartet.

Fosamprenavir/Ritonavir wird nicht

Efavirenz und

Nicht untersucht. Aufgrund der

empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir oder

inhibitorischen Wirkung von

 

Darunavir/Ritonavir

Atazanavir/Ritonavir oder

 

 

Darunavir/Ritonavir ohne

 

 

Efavirenz wird eine erhöhte

 

 

Exposition erwartet.

 

Etravirin und

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Darunavir/Ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

mit Etravirin und einem

(Maraviroc 150 mg 2 x tägl.)

Etravirin AUC12: ↔ 1,00

Proteaseinhibitor muss die

 

Dosierung von CELSENTRI auf

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,08

2 x täglich 150 mg verringert

 

Etravirin C12: ↓ 0,81

werden.

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

Die gleichzeitige Anwendung von

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

CELSENTRI mit

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

Fosamprenavir/Ritonavir wird nicht

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

empfohlen.

 

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirin und

Nicht untersucht. Aufgrund der

 

Lopinavir/Ritonavir,

inhibitorischen Wirkung von

 

Saquinavir/Ritonavir oder

Lopinavir/Ritonavir,

 

Atazanavir/Ritonavir

Saquinavir/Ritonavir oder

 

 

Atazanavir/Ritonavir ohne

 

 

Efavirenz wird eine erhöhte

 

 

Exposition erwartet.

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Sulfamethoxazol/Trimethoprim

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

800 mg/160 mg 2 x tägl.

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

und Sulfamethoxazol/Trimethoprim

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von

können ohne Dosisanpassung

 

Sulfamethoxazol/Trimethoprim

zusammen gegeben werden.

 

wurde nicht untersucht. Es

 

 

werden keine Auswirkungen

 

 

erwartet.

 

Rifampicin 600 mg 1 x tägl.

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

Bei gleichzeitiger Gabe mit

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

Rifampicin und ohne einen

 

Die Konzentration von

CYP3A4-Inhibitor muss die Dosis

 

Rifampicin wurde nicht

von CELSENTRI auf 2 x täglich

 

untersucht. Es werden keine

600 mg erhöht werden. Bei HIV-

 

Auswirkungen erwartet.

Patienten wurde diese

 

 

Dosisanpassung nicht untersucht.

 

 

Siehe auch Abschnitt 4.4.

Rifampicin und Efavirenz

Eine Kombination mit zwei

Die gleichzeitige Gabe von

 

Induktoren wurde nicht

CELSENTRI mit Rifampicin und

 

untersucht. Hier besteht

Efavirenz wird nicht empfohlen.

 

möglicherweise das Risiko für

 

 

suboptimale Konzentrationen mit

 

 

der Gefahr eines Verlustes der

 

 

 

antiviralen Wirkung und der

 

 

 

Entwicklung von Resistenzen.

 

Rifabutin und

 

Nicht untersucht. Rifabutin wird

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Proteaseinhibitoren

 

als schwächerer Induktor als

mit Rifabutin und

 

 

Rifampicin angesehen. Wenn

Proteaseinhibitoren muss die

 

 

Rifabutin mit Proteaseinhibitoren

Dosierung von CELSENTRI auf

 

 

kombiniert wird, die starke

2 x täglich 150 mg verringert

 

 

CYP3A4-Inhibitoren sind, wird

werden (außer

 

 

in der Summe ein inhibierender

Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt

 

 

Effekt auf Maraviroc erwartet.

die Dosis 2 x täglich 300 mg).

 

 

 

Siehe auch Abschnitt 4.4.

 

 

 

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

 

CELSENTRI mit

 

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir wird nicht

 

 

 

empfohlen.

Clarithromycin

 

Nicht untersucht, aber beide sind

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Telithromycin

 

starke CYP3A4-Inhibitoren,

mit Clarithromycin und

 

 

sodass eine Erhöhung der

Telithromycin muss die Dosierung

 

 

Maraviroc-Konzentration

von CELSENTRI auf 2 x täglich

 

 

erwartet werden kann.

150 mg verringert werden.

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin,

 

Nicht untersucht, aber sie sind

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

Phenobarbital,

 

starke CYP3A4-Induktoren,

mit Carbamazepin, Phenobarbital

Phenytoin

 

sodass eine Verringerung der

oder Phenytoin ohne einen starken

 

 

Maraviroc-Konzentration

CYP3A4-Inhibitor muss die

 

 

erwartet werden kann.

Dosierung von CELSENTRI auf

 

 

 

2 x täglich 600 mg erhöht werden.

ANTIMYKOTIKA

 

 

Ketoconazol 400 mg 1 x tägl.

 

Maraviroc AUCτ: ↑ 5,00

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

 

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

mit Ketoconazol muss die

 

 

Die Konzentration von

Dosierung von CELSENTRI auf

 

 

Ketoconazol wurde nicht

2 x täglich 150 mg verringert

 

 

untersucht. Es werden keine

werden.

 

 

Auswirkungen erwartet.

 

Itraconazol

 

Nicht untersucht, aber Itraconazol

Bei gleichzeitiger Gabe zusammen

 

 

ist ein starker CYP3A4-Inhibitor,

mit Itraconazol muss die Dosierung

 

 

sodass eine Erhöhung der

von CELSENTRI auf 2 x täglich

 

 

Maraviroc-Exposition erwartet

150 mg verringert werden.

 

 

werden kann.

 

Fluconazol

 

Fluconazol wird als mäßiger

In Kombination mit Fluconazol

 

 

CYP3A4-Inhibitor eingestuft.

muss CELSENTRI 2 x täglich

 

 

Populationspharmakokinetische

300 mg mit Vorsicht angewendet

 

 

Analysen lassen vermuten, dass

werden.

 

 

keine Dosisanpassung von

 

 

 

Maraviroc notwendig ist.

 

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

 

 

HCV-Virustatika

 

Pegyliertes Interferon und

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

 

Ribavirin wurden nicht

und pegyliertes Interferon oder

 

 

untersucht. Es werden keine

Ribavirin können ohne

 

 

Wechselwirkungen erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

 

gegeben werden.

MEDIKAMENTENMISSBRAUCH

 

Methadon

 

Nicht untersucht. Es werden

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

 

keine Wechselwirkungen

und Methadon kann ohne

 

erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

Buprenorphin

Nicht untersucht. Es werden

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

keine Wechselwirkungen

und Buprenorphin kann ohne

 

erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

LIPIDSENKER

 

 

Statine

Nicht untersucht. Es werden

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

 

keine Wechselwirkungen

und Statine können ohne

 

erwartet.

Dosisanpassung zusammen

 

 

gegeben werden.

ANTIARRHYTHMIKA

 

 

Digoxin 0,25 mg

Digoxin AUCt: ↔ 1,00

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

Einzeldosis

Digoxin Cmax: ↔ 1,04

und Digoxin können ohne

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

Der Einfluss von Maraviroc auf

 

 

Digoxin in einer Dosis von

 

 

zweimal täglich 600 mg wurde

 

 

nicht untersucht.

ORALE KONTRAZEPTIVA

 

 

Ethinylestradiol 30 mcg 1 x

Ethinylestradiol AUCτ: ↔ 1,00

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

tägl.

Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,99

und Ethinylestradiol kann ohne

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

 

Levonorgestrel 150 mcg 1 x

Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

tägl.

Levonorgestrel Cmax: ↔ 1,01

und Levonorgestrel kann ohne

(Maraviroc 100 mg 2 x tägl.)

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

 

SEDATIVA

 

 

Benzodiazepine

 

 

Midazolam 7,5 mg Einmalgabe

Midazolam AUC: ↔ 1,18

2 x täglich CELSENTRI 300 mg

(Maraviroc 300 mg 2 x tägl.)

Midazolam Cmax: ↔ 1,21

und Midazolam kann ohne

 

Die Konzentration von Maraviroc

Dosisanpassung zusammen

 

wurde nicht untersucht. Es

gegeben werden.

 

werden keine Wechselwirkungen

 

 

erwartet.

 

PHYTOPHARMAKA

 

 

Johanniskraut

Bei gleichzeitiger Gabe von

Die gleichzeitige Anwendung von

(Hypericum perforatum)

Maraviroc und Johanniskraut

Maraviroc und Johanniskraut oder

 

wird ein deutlicher Abfall der

Produkten, die Johanniskraut

 

Maraviroc-Konzentration

enthalten, wird nicht empfohlen.

 

erwartet. Dies führt zu

 

 

suboptimalen Konzentrationen

 

 

von Maraviroc, was zu einem

 

 

Verlust der antiviralen

 

 

Wirksamkeit und einer möglichen

 

 

Resistenzbildung führen kann.

 

a Für Dosierungsempfehlungen von Maraviroc bei Kinden, die gleichzeitig eine antiretrovirale Therapie und andere Arzneimittel erhalten, siehe Tabelle 1.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Maraviroc bei Schwangeren vor. Die Auswirkung von Maraviroc auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität bei hohen Konzentrationen. Die primäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei den untersuchten Arten eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Maraviroc darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Maraviroc in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Maraviroc in erheblichen Mengen in die Milch übergeht. Die primäre pharmakologische Wirkung (CCR5-Rezeptor-Affinität) war bei den untersuchten Arten eingeschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge besteht.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Maraviroc auf die Fertilität des Menschen vor. Bei Ratten traten keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität auf (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Maraviroc kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Maraviroc über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Maraviroc sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen, Fahrrad zu fahren oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene

Die Beurteilung der behandlungsbedingten Nebenwirkungen basiert auf den gepoolten Daten der zwei Phase-IIb/III-Studien bei vorbehandelten erwachsenen Patienten (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) und einer Studie bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten (MERIT) mit einer CCR5-tropen HIV-1-Infektion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die in den Phase-IIb/III-Studien mit der vorgeschriebenen Dosierung am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall, Erschöpfung und Kopfschmerzen. Diese

Nebenwirkungen waren häufig (≥ 1/100 bis < 1/10).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeiten aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die nachfolgenden Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind nicht bezogen auf die Dauer der Exposition.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet wurden

Organsystem

Nebenwirkung

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre

Pneumonie, ösophageale

Gelegentlich

Erkrankungen

Candidiasis

 

Gutartige, bösartige und

Gallengangkrebs, diffuses

Selten

unspezifische Neubildungen

großzelliges B-Zell-Lymphom,

 

(einschließlich Zysten und

Hodgkin-Lymphom,

 

Polypen)

Knochenmetastasen,

 

 

Lebermetastasen,

 

 

Peritonealmetastasen,

 

 

Nasopharynxkarzinom,

 

 

Ösophaguskarzinom

 

Erkrankungen des Blutes und

Anämie

Häufig

des Lymphsystems

Panzytopenie,

Selten

 

Granulozytopenie

 

Stoffwechsel- und

Anorexie

Häufig

Ernährungsstörungen

 

 

 

 

 

Psychiatrische Erkrankungen

Depressionen, Schlaflosigkeit

Häufig

Erkrankungen des

Krämpfe und Anfallsleiden

Gelegentlich

Nervensystems

 

 

Herzerkrankungen

Angina pectoris

Selten

Gefässerkrankungen

Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich

 

(siehe Abschnitt 4.4)

 

Erkrankungen des

Bauchschmerzen, Blähungen,

Häufig

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung der Alanin-

Häufig

 

Aminotransferase und Aspartat-

 

 

Aminotransferase

 

 

Hyperbilirubinämie, Erhöhung

Gelegentlich

 

der Gammaglutamyltransferase

 

 

Toxische Hepatitis,

Selten

 

Leberversagen, Leberzirrhose,

 

 

Erhöhung der alkalischen

 

 

Phosphatase

 

 

Leberversagen mit

Sehr selten

 

Kennzeichen für eine Allergie

 

Erkrankungen der Haut und des

Exanthem

Häufig

Unterhautzellgewebes

Stevens-Johnson-Syndrom /

Selten / nicht bekannt

 

Toxische Epidermale Nekrolyse

 

Skelettmuskulatur-,

Myositis, Erhöhung der

Gelegentlich

Bindegewebs- und

Kreatinphosphokinase

 

Knochenerkrankungen

Muskelatrophie

Selten

Erkrankungen der Nieren und

Nierenversagen, Proteinurie

Gelegentlich

Harnwege

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

Asthenie

Häufig

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es wurden Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typ, die typischerweise innerhalb von 2 bis 6 Wochen nach dem Beginn der Therapie auftraten und Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und

Reaktionen der Leber einschließen, berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4). Reaktionen der Haut und Leber können einzeln oder in Kombination auftreten.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Durch orthostatische Hypotonie verursachte Fälle von Synkopen wurden berichtet.

Laborwertveränderungen

Tabelle 4 zeigt die Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 nach ACTG-Kriterien mit einer Häufigkeit von ≥ 1 %, basierend auf den maximalen Veränderungen der Laborwerte unabhängig vom Ausgangswert.

Tabelle 4: Maximale Veränderungen der Laborwerte (unabhängig vom Ausgangswert). Laborwertveränderungen Grad 3 bis 4 (ACTG-Kriterien) mit einer Häufigkeit von 1 %.

Studien MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2 (gepoolte Analyse, max. 48 Wochen).

Laborparameter

 

Grenzwert

Maraviroc 300 mg

Placebo + OBT

 

 

 

zweimal täglich +

 

 

 

 

OBT

 

 

 

 

N = 421*

N = 207*

 

 

 

(%)

(%)

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Aspartat-

 

>5 x ULN

4,8

2,9

Aminotransferase

 

 

 

 

Alanin-

 

>5 x ULN

2,6

3,4

Aminotransferase

 

 

 

 

Gesamtbilirubin

 

>5 x ULN

5,5

5,3

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

 

Amylase

 

>2 x ULN

5,7

5,8

Lipase

 

>2 x ULN

4,9

6,3

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

 

 

Absolute

<750/mm3

4,3

1,9

Neutrophilenzahl

 

 

 

ULN: Oberer Grenzwert des Normalbereiches OBT: Optimierte Hintergrundtherapie

* Prozentangabe basierend auf der Gesamtzahl der Patienten, die für jeden Laborparameter untersucht wurden

Die MOTIVATE-Studien wurden über 96 Wochen hinaus verlängert, mit einer anschließenden Beobachtungsphase, die auf 5 Jahre ausgedehnt wurde, um die langfristige Sicherheit von Maraviroc zu beurteilen. Die für die Langzeitsicherheit relevanten Endpunkte (LTS/SE) umfassten Tod, AIDS- definierende Ereignisse, Leberversagen, Myokardinfarkt/Myokardischämie, Malignome, Rhabdomyolyse und andere schwerwiegende Infektionen. Die Häufigkeit dieser Endpunkte entsprach bei Patienten, die in dieser Beobachtungsphase mit Maraviroc behandelt wurden, den Häufigkeiten, die zu früheren Zeitpunkten in diesen Studien beobachtet wurden.

Bei nicht vorbehandelten Patienten war die Häufigkeit von Laborwertveränderungen im Grad 3 bis 4 nach ACTG-Kriterien in der Maraviroc- und der Efavirenz-Therapiegruppe vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Sicherheitsdaten aus der Studie A4001031 zu Woche 48, bei der 103 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren Maraviroc (zweimal täglich) mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimised background therapy, OBT) erhielten. Insgesamt betrachtet war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil in klinischen Studien ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die höchste Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1200 mg. Das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie stellte die dosislimitierende Nebenwirkung dar.

Bei Hunden und Affen kam es bei Plasmakonzentrationen, die dem 6- bzw. 12-Fachen der beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosierung von 300 mg zweimal täglich erwarteten Konzentration entsprachen, zu einer Verlängerung des QT-Intervalls. In den Phase-III-Studien mit der empfohlenen Dosis von Maraviroc und in einer speziellen Pharmakokinetikstudie zur Überprüfung einer möglichen Verlängerung des QT-Intervalls durch Maraviroc wurde jedoch im Vergleich zu Placebo + OBT keine klinisch signifikante QT-Verlängerung festgestellt.

Behandlung

Für eine Überdosierung mit Maraviroc gibt es kein spezifisches Antidot. Die Therapie einer Überdosierung besteht in generellen supportiven Maßnahmen, wie z. B. einer Lagerung des Patienten in Rückenlage, sowie einer sorgfältigen Überwachung der Vitalfunktionen, des Blutdrucks und des EKGs.

Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem, aktivem Maraviroc durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Anwendung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Maraviroc nur in geringem Ausmaß an Proteine bindet, kann eine Dialyse hilfreich bei der Elimination dieses Arzneimittels sein. Weitere Maßnahmen sollten gemäß den Empfehlungen der nationalen Giftzentrale, sofern vorhanden, erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneistoffe zur systemischen Anwendung, andere antivirale Arzneistoffe, ATC-Code: J05AX09

Wirkmechanismus

Maraviroc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten. Maraviroc bindet selektiv an den Chemokinrezeptor CCR5 beim Menschen, wodurch das Eindringen des CCR5-tropen HIV-1 in die Zielzellen verhindert wird.

Antivirale Aktivität in vitro

Maraviroc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität gegen Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen können (dual-trope oder CXCR4-trope Viren werden nachstehend gemeinsam als „CXCR4-nutzende Viren“ bezeichnet). Der serumadjustierte EC90-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1-Isolaten betrug 0,57 ng/ml (0,06 bis 10,7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen getesteten Subtypen. Die antivirale Aktivität von Maraviroc gegen HIV-2 wurde nicht untersucht. Detailinformationen finden sich im Abschnitt Pharmakologie des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für CELSENTRI auf der Internetseite der Europäischen Arzneimittel- Agentur (EMA).

Bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Zellkulturen zeigte die Kombination von Maraviroc mit einer Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase- Hemmer, Proteaseinhibitoren oder dem HIV- Fusionshemmer Enfuvirtid keinen antagonistischen Effekt.

Resistenz

Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Selektion von Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus), oder durch Selektion resistenter Viren, die weiterhin CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).

In vitro

Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Viren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam es zur Selektion von HIV-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Maraviroc. Die Viren mit Resistenz gegen Maraviroc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von einem CCR5-tropen Virus in ein CXCR4-tropes Virus.

Phänotypische Resistenz

Die Konzentrations-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100 %- ige inhibitorische Wirkung erreichten. Herkömmliche Änderungen in den IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.

Genotypische Resistenz

Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der Virushülle (das virale Protein, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet). Bei den verschiedenen Isolaten waren die Positionen dieser Mutationen uneinheitlich. Daher ist die Bedeutung dieser Mutationen für die Empfindlichkeit anderer Viren auf Maraviroc nicht bekannt.

Kreuzresistenz in vitro

In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber nukleosidischen Reverse- Transkriptase- Hemmer, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase- Hemmer, Proteaseinhibitoren und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem Proteaseinhibitor Saquinavir.

In vivo

Vorbehandelte Patienten

In den Zulassungsstudien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7,6 % der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual/gemischt-tropen Viruspopulationen.

Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Viren

Bei 60 % der Personen, die nicht auf die Behandlung mit Maraviroc ansprachen, wurde zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen. Im Behandlungsarm mit Placebo + OBT lag der Anteil bei 6 % der Therapieversager. Um die wahrscheinliche Herkunft des während der Behandlung aufgetretenen CXCR4 nutzenden Virus herauszufinden, wurden die Viren von 20 repräsentativen Personen (16 Personen aus dem Maraviroc-Arm und 4 Personen aus dem Behandlungsarm mit Placebo + OBT), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen werden konnte, einer detaillierten klonalen Analyse unterzogen. Aus dieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Virus eher von einem bereits vorhandenen CXCR4 nutzenden Virus stammt, das durch den Test vor Behandlungsbeginn nicht nachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus einem bei Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-tropen Virus entstanden wäre. Eine Analyse des Tropismus nach Versagen einer Behandlung mit Maraviroc mit CXCR4 nutzendem Virus bei Patienten mit einem bei Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-Virus zeigte, dass bei 33 von 36 Patienten mit einer Nachbeobachtungsphase von mehr als 35 Tagen die Viruspopulation zum CCR5-Tropismus zurückkehrte.

Auf der Basis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil gegenüber anderen antiretroviralen Arzneimitteln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Viren ähnlich zu sein wie das der CCR5-tropen Viruspopulationen zu Behandlungsbeginn. Daher muss bei der Auswahl der Behandlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Viren, die Teil der zunächst unentdeckten, CXCR4 nutzenden Virenpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie die CCR5-trope Viruspopulation.

Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Viren

Phänotypische Resistenz: Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Viren zum Zeitpunkt des Therapieversagens unter Maraviroc wiesen 22 von 58 Patienten Viren auf mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc. Bei den restlichen 36 Patienten ergab eine exploratorische virologische Analyse bei einer repräsentativen Gruppe keinen Hinweis auf ein Virus mit verringerter Empfindlichkeit; ein klinisch validierter Grenzwert für ein reduziertes virologisches Ansprechen ist bisher nicht ermittelt worden. Bei letzterer Gruppe ließen Hinweise auf eine mangelhafte Compliance schließen (niedrige und schwankende Wirkstoffspiegel und in vielen Fällen eine hohe verbleibende Residualaktivität der optimierten Basistherapie). Bei Patienten mit Therapieversagen bei ausschließlich R5-tropen Viren kann Maraviroc dennoch als aktiv erachtet werden, falls die maximale prozentuale Inhibition (MPI) ≥ 95 % beträgt (Pheno Sense Entry Assay). Die Residualaktivität in vivo bei Viren mit MPI-Werten < 95 % wurde noch nicht bestimmt.

Genotypische Resistenz

Aufgrund der hohen Variabilität der V3-Sequenzen und der geringen Anzahl der bisher analysierten Proben können derzeit keine wesentlichen Mutationen (V3-Loop) identifiziert werden.

Kinder und Jugendliche

Im Rahmen der Analyse zu Woche 48 (N = 103) wurden bei 5 von 23 Patienten (22 %) zum Zeitpunkt des virologischen Versagens nicht-CCR5-trope Viren nachgewiesen. Ein weiterer Patient hatte zum Zeitpunkt des virologischen Versagens ein CCR5-tropes Virus mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc, wobei diese verminderte Empfindlichkeit am Ende der Behandlung nicht mehr bestand. Patienten mit virologischem Versagen schienen im Allgemeinen sowohl für Maraviroc als auch für die anderen antiretroviralen Wirkstoffe ihrer Hintergrundtherapie eine geringe Therapietreue aufzuweisen. Insgesamt wurden bei den vorbehandelten Kindern und Jugendlichen ähnliche Resistenzmechanismen wie bei den erwachsenen Patientengruppen beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Studien an vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren

Die klinische Wirksamkeit von Maraviroc (in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Spiegel und CD4+-Zellzahlen im Plasma, wurde in zwei pivotalen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2; n = 1076) bei HIV-1 infizierten Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes Virus mit dem Trofile-Test von Monogram nachgewiesen worden war.

Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥ 1 nukleosidischer Reverse-Transkriptase- Hemmer, ≥ 1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase- Hemmer, ≥ 2 Proteaseinhibitoren und/oder Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 auf 300 mg Maraviroc (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Maraviroc zweimal täglich oder Placebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (außer niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.

Tabelle 5: Demografische Patientendaten und Ausgangswerte (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

Demografische Daten und

Maraviroc 300 mg zweimal

Placebo + OBT

Ausgangswerte

täglich + OBT

 

 

N = 426

N = 209

Alter (Jahre)

46,3

45,7

Spanne (Jahre)

21 bis 73

29 bis 72

Männer

89,7 %

88,5 %

Ethnische Gruppe:

 

 

Weiße/Schwarze/andere

85,2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

Mittlerer Ausgangswert des

4,85

4,86

HIV-1-RNA-Werts (log10

 

 

Kopien/ml)

 

 

Medianwert der anfänglichen

166,8

171,3

CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)

 

 

Spanne (Zellen/mm3)

2,0 bis 820,0

1,0 bis 675,0

Viruslast bei Screening

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

100.000 Kopien/ml

 

 

Anfängliche CD4+-Zellzahl

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

unter 200 Zellen/mm3

 

 

Anzahl (Prozentsatz) der

 

 

Patienten mit genotypischem

 

 

Empfindlichkeits-Score (GSS-

 

 

Score)

 

 

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

3

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

GeneSeq-Resistenztest

 

 

In den klinischen Zulassungsstudien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderen ethnischen Gruppen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehr limitierte Daten vorliegen.

Bei Patienten mit einem Therapieversagen aufgrund eines Wechsels des Tropismus zu dual/gemischt- tropen oder CXCR4-tropen Viren war die mittlere Zunahme der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert im Therapiearm Maraviroc 300 mg zweimal täglich + OBT (+ 56 Zellen/mm³) größer als bei den Versagern unter Placebo + OBT (+ 13,8 Zellen/mm³). Dies war unabhängig vom Tropismus.

Tabelle 6: Wirksamkeits-Therapieergebnisse nach 48 Wochen (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

Ergebnisse

Maraviroc 300 mg

Placebo +

Differenz1

 

zweimal täglich +

OBT

(Konfidenzintervall2)

 

OBT

 

 

 

N = 426

N = 209

 

Mittlere Veränderung des HIV-

 

 

 

1-RNA-Werts gegenüber dem

-1,837

-0,785

-1,055

Ausgangswert (log Kopien/ml)

 

 

(-1,327 bis -0,783)

Prozentualer Anteil Patienten

 

 

 

mit HIV-1-RNA-Wert unter

56,1 %

22,5 %

Odds Ratio: 4,76

400 Kopien/ml

 

 

(3,24 bis 7,00)

Prozentualer Anteil Patienten

 

 

 

mit HIV-1-RNA-Wert unter

45,5 %

16,7 %

Odds ratio: 4,49

50 Kopien/ml

 

 

(2,96 bis 6,83)

Mittlere Veränderung der

 

 

 

CD4+-Zellzahl gegenüber dem

122,78

59,17

63,13

Ausgangswert (Zellen/µl)

 

 

(44,28 bis 81,99)2

1p-Werte <0,0001

2Bei allen Wirksamkeits-Endpunkten war das Konfidenzintervall 95 %, außer für die Veränderung des HIV-1-RNA-Werts gegenüber dem Ausgangswert, bei dem es 97,5 % betrug

In einer retrospektiven Analyse der MOTIVATE-Studien mit einem empfindlicheren Screening-Assay zur Bestimmung des Tropismus (Trofile ES) betrug die Ansprechrate (<50 Kopien/ml nach

48 Wochen) bei Patienten mit nur CCR5-tropen Viren zu Behandlungsbeginn: 48,2 % unter Maraviroc und optimierter Hintergrundtherapie (OBT) (n=328) gegenüber 16,3 % unter Placebo und OBT (n=178).

Maraviroc 300 mg zweimal täglich + OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen wirksamer als Placebo + OBT (siehe Tabelle 7). Patienten mit einer sehr niedrigen CD4+-Zellzahl als Ausgangswert (z. B. <50 Zellen/µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg. Diese Patienten- Subgruppe hatte zu einem hohen Anteil Hinweise für eine schlechte Prognose, wie z. B. ausgeprägte Resistenzen und eine hohe Viruslast zu Behandlungsbeginn. Gegenüber Placebo + OBT wies Maraviroc jedoch immer noch einen signifikanten Behandlungsvorteil auf (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter

50 Kopien/ml erreichten (Gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

 

HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml

Subgruppen

Maraviroc 300 mg zweimal

Placebo + OBT

täglich + OBT

 

 

N = 426

N = 209

HIV-1-RNA-Wert bei Screening

 

 

(Kopien/ml):

 

 

< 100.000

58,4 %

26,0 %

100.000

34,7 %

9,5 %

 

 

 

CD4+-Ausgangszellzahl

 

 

(Zellen/µl):

16,5 %

2,6 %

< 50

36,4 %

12,0 %

50 bis 100

56,7 %

21,8 %

101 bis 200

57,8 %

21,0 %

201 bis 350

72,9 %

38,5 %

≥ 350

 

 

Anzahl aktiver, antiretroviraler

 

 

Arzneimittel in der OBT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

3

62 %

38,6 %

1 Basierend auf dem genotypischen Empfindlichkeits-Score (GSS-Score)

Studien bei vorbehandelten Patienten mit nicht CCR5-tropen Viren

Studie A4001029 war eine exploratorische Studie bei Patienten mit dual/gemischtem oder CXCR4- tropem HIV-1. Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2. Ohne dass sich negative Auswirkungen auf Viruslast oder CD4+-Zellzahlen gezeigt hätten, konnte in dieser Studie weder eine Überlegenheit noch eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Placebo + OBT gezeigt werden.

Studien bei nicht vorbehandelten Patienten

In einer randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wurde Maraviroc mit Efavirenz verglichen, beide in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n = 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA- Wert < 50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen gegenüber Efavirenz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3 % versus 69,3 %; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9 %). Von den mit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirksamkeit war in der Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI-Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin) höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).

Studien bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion

Die Sicherheit von Maraviroc in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Bezug auf die Leber wurde bei Hepatitis-C- und/oder Hepatitis-B-koinfizierten HIV-1-Patienten mit HIV- RNA < 50 Kopien/ml in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. 70 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 64; Child-Pugh-Klasse B, n = 6) wurden in die Maraviroc-Gruppe und 67 Patienten (Child-Pugh-Klasse A, n = 59; Child-Pugh-Klasse B, n = 8) wurden in die Placebo-Gruppe randomisiert.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Häufigkeit der ALT-Laborwertveränderungen vom Grad 3 und 4 (> dem 5-fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (ULN), wenn der ALT-

Ausgangswert ≤ ULN ist; oder > dem 3,5-fachen des Ausgangswerts, wenn der Ausgangswert der ALT > ULN ist) zu Woche 48. Ein Patient in jedem Behandlungsarm erreichte den primären Endpunkt zu Woche 48 (im Placebo-Arm in Woche 8 und im Maraviroc-Arm in Woche 36).

Studien bei vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit CCR5-tropen Viren

Die Studie A4001031 ist eine unverblindete, multizentrische Studie bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die mit dem CCR5-tropen HIV-1, welches durch den Trofile-Test mit erhöhter Empfindlichkeit nachgewiesen wurde, infiziert sind. Die Patienten mussten beim Screening > 1.000 Kopien HIV-RNA pro ml aufweisen.

Alle Patienten (N = 103) erhielten zweimal täglich Maraviroc und ein optimiertes Hintergrundregime (OBT). Die Dosis von Maraviroc basierte auf der Körperoberfläche und wurde angepasst, wenn der Patient starke CYP3A-Inhibitoren und/oder -Induktoren erhielt.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einem erfolgreichen Tropismus-Test wurde das dual-/gemischt- CXCR4-trope Virus bei ungefähr 40 % der untersuchten Proben nachgewiesen (ca. 30 % bei den 2- bis 6-Jährigen und ca. 45 % bei den 12- bis 18-Jährigen), was die Wichtigkeit einer Untersuchung auf Tropismus auch bei Kinden und Jugendlichen unterstreicht.

52 % der Population waren weiblich und 69 % gehörten der schwarzen Bevölkerungsgruppe an, mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren (Altersspanne: 2 bis 17 Jahren). Zu Untersuchungsbeginn betrug der durchschnittliche HIV-1-RNA-Wert im Plasma 4,3 log10 Kopien/ml (Spanne von 2,4 bis 6,2 log10 Kopien/ml), die durchschnittliche CD4+-Zellzahl 551 Zellen/mm3 (Spanne von 1 bis

1.654 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Prozentsatz an CD4+-Zellen 21 % (Spanne von 0 % bis 42 %).

Nach einer Missing-, Switch- oder Discontinuation-equals-Failure-Analyse zu Woche 48, erreichten 48 % der Patienten, die mit Maraviroc und OBT behandelt wurden, HIV-1-RNA-Werte

< 48 Kopien/ml im Plasma und 65 % der Patienten einen HIV-1-RNA-Wert < 400 Kopien/ml im Plasma. Die durchschnittliche Erhöhung der CD4+-Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert bis zur Woche 48 betrug 247 Zellen/mm3 (5 %).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Maraviroc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte. Die medianen Spitzenplasmakonzentrationen von Maraviroc werden bei gesunden Probanden zwei Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300-mg-Tablette erreicht. Über diesen Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral angewendetem Maraviroc nicht dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis beträgt 23 %, bei einer 300-mg- Dosis werden 33 % geschätzt. Maraviroc ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein.

Bei Einnahme einer 300-mg-Tablette zusammen mit einem fettreichen Frühstück verringerten sich die

Cmax und die AUC von Maraviroc bei gesunden Probanden um 33 %. Bei Einnahme von 75 mg Maraviroc als Lösung zum Einnehmen zusammen mit einem fettreichen Frühstück verringerte sich

die AUC von Maraviroc bei gesunden erwachsenen Probanden um 73 %. Studien mit den Tabletten zeigten, dass der Effekt der Nahrung mit höheren Dosen abnahm.

In den Studien bei Erwachsenen (Anwendung von Tabletten-Formulierungen) oder bei Kindern und Jugendlichen (Anwendung von Tabletten-Formulierungen und flüssigen Darreichungsformen zum Einnehmen) gab es keine Einschränkungen hinsichtlich der Nahrungszufuhr. Die Ergebnisse deuteten auf keine relevanten Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit. Daher können die Maraviroc Tabletten und die Lösung zum Einnehmen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter ab 2 Jahren

und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Maraviroc liegt im Humanplasma zu ca. 76 % an Proteine gebunden vor und weist eine mäßige Affinität zu Albumin und saurem Alpha-1-Glykoprotein auf. Das Verteilungsvolumen von Maraviroc beträgt ca. 194 l.

Biotransformation

Studien am Menschen sowie In-vitro-Studien mit Lebermikrosomen und exprimierten Enzymen haben gezeigt, dass Maraviroc hauptsächlich über das Cytochrom-P450-System zu Abbauprodukten metabolisiert wird, die im Wesentlichen inaktiv gegen HIV-1 sind. In-vitro-Studien zeigen, dass CYP3A4 das wichtigste Enzym für die Metabolisierung von Maraviroc darstellt. Weiterhin haben In- vitro-Studien gezeigt, dass die polymorphen Enzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 nur unwesentlich zum Metabolismus von Maraviroc beitragen.

Nach einer oralen Einmaldosis von 300 mg besteht der größte zirkulierende Bestandteil (ca. 42 % der Radioaktivität) aus unverändertem Maraviroc. Der bedeutendste zirkulierende Metabolit beim Menschen ist ein sekundäres Amin (ca. 22 % der Radioaktivität), welches durch N-Dealkylierung entstanden ist. Dieser polare Metabolit weist keine wesentliche pharmakologische Aktivität auf. Weitere Metaboliten entstehen durch Monooxygenierung und haben nur einen unbedeutenden Anteil an der Radioaktivität des Plasmas.

Elimination

Es wurde eine Massenbilanz-/Exkretionsstudie durchgeführt, bei der eine Einzeldosis von 300 mg 14C-markiertem Maraviroc zum Einsatz kam. Nach 168 Stunden wurden ca. 20 % der Radioaktivität im Urin und 76 % in den Faeces wiedergefunden. Unverändertes Maraviroc war dabei der Hauptbestandteil im Urin (durchschnittlich 8 % der Dosis) und in den Faeces (durchschnittlich 25 % der Dosis). Der Rest wurde als Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe (30 mg) betrug die Halbwertszeit von Maraviroc 13,2 Stunden, 22 % der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden und die Werte für totale und renale Clearance lagen bei 44,0 l/h bzw. 10,17 l/h.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Während der Dosisfindung der klinischen Studie A4001031 wurden intensive Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Maraviroc bei 50 vorbehandelten, mit dem CCR5-tropen HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (Körpergewicht von 10,0 bis 57,6 kg) durchgeführt. An Tagen, an denen eine intensive pharmakokinetische Untersuchung durchgeführt wurde, wurde Maraviroc zusammen mit Nahrung angewendet und dahingehend optimiert, dass eine durchschnittliche Konzentration von > 100 ng/ml über das gesamte Dosierungsintervall (Cavg) erreicht wurde; an allen anderen Tagen wurde Maraviroc mit oder ohne Nahrung gegeben. Die Initialdosis von Maraviroc wurde anhand der Dosierung für Erwachsene basierenden auf durchschnittlichen Körperoberflächen in den Altersklassen skaliert (Referenz: durchschnittliche Körperoberfläche von Erwachsenen 1,73 m2). Zusätzlich wurde die Dosierung dahingehend angepasst, ob die Patienten starke CYP3A-Inhibitoren (38/50), starke CYP3A-Induktoren (2/50) oder andere Begleitmedikationen, die keine starken CYP3A-Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren (10/50) sind, als Teil ihrer OBT erhielten. Bei allen Patienten, einschließlich der zusätzlichen 47 Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren erhielten und nicht an der Dosisfindungsphase teilnahmen, wurden weniger Untersuchungen zur Pharmakokinetik durchgeführt (sparse pharmacokinetics). Der Einfluss von starken CYP3A-Inhibitoren und/oder -Induktoren auf die pharmakokinetischen Parameter von Maraviroc war bei Kindern und Jugendlichen dem bei Erwachsenen ähnlich.

Um die Dosierung zu vereinfachen und Dosierungsfehler zu verringern, wurden die auf der Körperoberfläche (m2) basierenden Bänder auf körpergewichtbasierten (kg) Bänder umgestellt (siehe Abschnitt 4.2). Die Verwendung von körpergewichtbasierten Dosierungen führt bei vorbehandelten, HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Maraviroc-Expositionen wie bei vorbehandelten Erwachsenen, die die empfohlene Dosis mit Begleitmedikationen erhielten. Bei pädiatrischen Patienten im Alter < 2 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

In den Studien der Phasen I/IIa sowie III (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysen durchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 300 mg Maraviroc bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min, n = 6) und bei terminaler Niereninsuffizienz mit der von gesunden Probanden (N = 6) verglichen. Die AUC(CV %) von Maraviroc betrug im geometrischen Mittel bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 1348,4 ng x h/ml (61 %), bei schwerer Nierenfunktionsstörung 4367,7 ng x h/ml (52 %), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 2677,4 ng x h/ml (40 %) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 2805,5 ng x h/ml (45 %). Die Cmax (CV %) betrug bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 335,6 ng/ml (87 %), bei schwerer Nierenfunktionsstörung 801,2 ng/ml (56 %), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 576,7 ng/ml (51 %) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 478,5 ng/ml (38 %). Bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz hatte die Dialyse nur einen minimalen Effekt auf die Exposition. Die bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung und bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz beobachteten Expositionen lagen im gleichen Bereich wie die, die in Studien mit Einzeldosen von 300 mg Maraviroc bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Maraviroc ohne einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten, ist daher keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Weiterhin wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik einer Mehrfachgabe von Maraviroc in Kombination mit 1000/100 mg Saquinavir/Ritonavir (starker CYP3A4-Inhibitor) zweimal täglich über 7 Tage bei Personen mit leichter (CLcr > 50 und ≤ 80 ml/min, n = 6) und mittelgradiger (CLcr ≥ 30 und ≤50 ml/min, n = 6) Nierenfunktionsstörung mit der von gesunden Probanden (n = 6) verglichen. Die Teilnehmer erhielten 150 mg Maraviroc in unterschiedlichen Dosierungsintervallen (gesunde Probanden: alle 12 Stunden; leichte Nierenfunktionsstörung: alle 24 Stunden; mittelgradiger Nierenfunktionsstörung: alle 48 Stunden). Die mittlere Konzentration von Maraviroc über 24 Stunden (Cavg) war 445,1 ng/ml bei Personen mit normaler Nierenfunktion, 338,3 ng/ml bei leichter Nierenfunktionsstörung und 223,7 ng/ml bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Bei Personen mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung war die Cavg von Maraviroc von Stunde 24 bis 48 mit

32,8 ng/ml niedrig. Daher können Dosierungsintervalle über 24 Stunden bei Personen mit Nierenfunktionsstörung zu unzureichenden Konzentrationen im Zeitraum 24 bis 48 Stunden führen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die Maraviroc zusammen mit einem starken CYP3A4- Inhibitor erhalten, ist eine Dosisanpassung nötig (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Leberfunktionsstörung

Maraviroc wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Maraviroc als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; n = 8) und mittelgradiger (Child-Pugh-Klasse B; n = 8) Leberfunktionsstörung mit der bei gesunden Personen (n = 8) verglichen. Im Vergleich zu den Personen mit normaler Leberfunktionsstörung waren die geometrischen Mittelwerte für Cmax und AUC bei den Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 25 % und bei den Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 32 % bzw. 46 % erhöht. Aufgrund begrenzter Daten von Patienten mit einer eingeschränkten metabolischen Kapazität und erhöhter renaler Clearance können die

Auswirkungen einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung hierbei unterschätzt werden. Die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ethnische Gruppe

Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Asiaten und Angehörigen der schwarzen Bevölkerung beobachtet. Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen vorhanden (100%ige Belegung der Rezeptoren) und eingeschränkt vorhanden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und beim Hund. Bei Mäusen und bei Menschen, denen durch einen genetischen Defekt die CCR5- Rezeptoren fehlten, wurden keine bedeutsamen nachteiligen Folgen berichtet.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Maraviroc bei supratherapeutischen Dosen das QTc- Intervall verlängern kann. Hinweise auf Arrhythmien bestanden nicht.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung bei Ratten haben die Leber als primäres Zielorgan der Toxizität herausgestellt (Erhöhung der Transaminasen, Hyperplasie des Gallengangs und Nekrosen).

Das kanzerogene Potenzial von Maraviroc wurde in einer 6-Monats-Studie an transgenen Mäusen und einer Studie an Ratten über 24 Monate untersucht. Bei Mäusen wurde, bei systemischen Expositionen (Messung der AUC0-24 des ungebundenen Wirkstoffs), die im Bereich vom 7- bis 39-Fachen der Konzentration beim Menschen nach Einnahme von 300 mg zweimal täglich lagen, keine statistisch signifikante Erhöhung der Tumorhäufigkeit berichtet. Bei einer systemischen Exposition, die um das 21-Fache über der des beim Menschen bei Einnahme von 300 mg zweimal täglich Erwarteten lag, verursachte Maraviroc bei Ratten Schilddrüsenadenome mit adaptiven Leberveränderungen. Dies wurde jedoch als wenig relevant für den Menschen bewertet. Weiterhin wurden in der Studie an Ratten bei einer systemischen Exposition, die mindestens um das 15-Fache über der beim Menschen erwarteten freien Exposition lag, Cholangiokarzinome (bei 2 von 60 Männchen unter 900 mg/kg) und Cholangiome (bei 1 von 60 Weibchen unter 500 mg/kg) beobachtet.

Maraviroc war nicht mutagen oder genotoxisch in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen einschließlich reverser Mutationstests bei Bakterien, Chromosomenaberrationstests bei Humanlymphozyten und Mikronukleustests bei Knochenmarkzellen der Ratte.

Maraviroc beeinflusste das Geschlechtsverhalten oder die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten nicht und ließ die Spermien von behandelten männlichen Ratten bis zu einer Dosis von 1.000 mg/kg unbeeinflusst. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht dem 39-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich.

Embryofötale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen bis zu Konzentrationen durchgeführt, die dem 39- und 34-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich entsprachen. Bei maternaltoxischen Dosen wiesen bei den Kaninchen sieben Föten äußerliche Anomalien auf und ein Fötus bei einer mittleren Dosis von 75 mg/kg.

Prä- und postnatale Entwicklungsstudien wurden an Ratten bis zu Konzentrationen durchgeführt, die dem 27-Fachen einer geschätzten freien AUC bei einer klinischen Dosis von 300 mg zweimal täglich

entsprachen. Bei den Nachkommen männlicher Ratten, die Maraviroc in hoher Dosierung erhielten, wurde eine leichte Erhöhung der motorischen Aktivität beim Absetzen und später im Erwachsenenalter beobachtet. Bei den Weibchen wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Andere Entwicklungsparameter dieser Jungtiere, einschließlich Fruchtbarkeit und Reproduktionsverhalten, blieben unbeeinträchtigt von der Maraviroc-Exposition ihrer Elterntiere.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure (wasserfrei)

Natriumcitrat (Ph. Eur.)

Sucralose

Natriumbenzoat

Erdbeeraroma (501440T)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch: 60 Tage

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. 60 Tage nach Anbruch verwerfen. Das Datum, an dem die Lösung zum Einnehmen zu verwerfen ist, sollte an die dafür vorgesehene Stelle auf dem Umkarton geschrieben werden. Das Datum sollte bei Anbruch der Flasche auf dem Umkarton ergänzt werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält 230 ml der Maraviroc 20mg/ml Lösung zum Einnehmen. Die Packung enthält außerdem einen thermoplastischen elastomeren Flaschenadapter zum Reindrücken und eine 10 ml Dosierspritze zur Verabreichung der Lösung in den Mund, die aus einem Polypropylen-Zylinder (mit ml-Graduierung) und einen Polyethylen-Kolben besteht.

Die Dosierspritze zur Verabreichung der Lösung in den Mund wird zur exakten Dosierung der verordneten Dosis mitgeliefert.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/418/013

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juli 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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