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Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsClopidogrel BMS
ATC-CodeB01AC04
Substanzclopidogrel hydrogen sulphate
HerstellerBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Filmtablette.
Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat).

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopidogrel BMS 75 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Sonstige Bestandteile: jede Tablette enthält 3 mg Lactose und 3,3 mg hydrierteszugelassenRizinusöl. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Rosafarben, rund, bikonvex, mit Prägung „75” auf der einen Seite und „1171“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Clopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei:

Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem

 

Schlaganfall (7 Tage bis 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer

 

nicht

länger

 

arterieller Verschlusskrankheit.

Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

 

 

- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

 

Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen

 

Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure

ArzneimittelNon-Q-Wave-Myokardinfarkt): die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen

 

(ASS).

 

- akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch

 

behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt.

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Ältere

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel unabhängig von den Mahlzeiten gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

− akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden [in Kombination mit täglich 75 - 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine

Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

− akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann

 

einmal täglich in einer Dosis von 75 mg (in Kombination mit ASS) sowie mit oder ohne

 

Thrombolytika fortgesetzt werden.

 

 

 

Die Therapie bei Patienten über 75 Jahren sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen.

 

Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert

 

und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von

 

Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakogenetik

 

 

 

Eine genetisch bedingte verringerte CYP2C19 Aktivität („schlechte Metabolisierer“) ist mit

 

einer verminderten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die optimale Dosierung wurde für

 

diese Patienten noch nicht bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

 

Pädiatrische Patienten

 

 

 

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel in Kindern und Jugendlichen wurden

 

noch nicht nachgewiesen.

 

zugelassen

Eingeschränkte Nierenfunktion

 

 

 

 

 

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt

 

(siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Eingeschränkte Leberfunktion

 

 

 

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine

 

hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

länger

 

 

 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörungen.

 

 

Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen

 

Blutungen.

 

 

4.4

Besondere Warnhinweisenichtund Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ArzneimittelWenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie andere thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel auch, sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSARs), einschließlich COX-2-Inhibitoren, erhalten. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

thrombozytenfunktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu

Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine

zugelassen

 

Thrombotisch-Thrombozytopenische-Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Beim akuten ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Pharmakogenetik: Nach Literaturdaten zeigen Patienten mit einer genetisch bedingten verringerten CYP2C19 Aktivität eine geringere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Im Allgemeinen weisen sie eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen nach Myokardinfarkten auf als Patienten mit normaler CYP2C19 Funktion (siehe Abschnitt 5.2).

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinemlängeraktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt und zu einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit. Vom gleichzeitigen Gebrauch von Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, sollte abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bzgl. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2). Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Klasse der Protonen-Pumpen- Inhibitoren variiert, lassen klinische Studien eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und möglicherweise allen Substanzennichtdieser Klasse vermuten. Aus diesem Grund sollte der gleichzeitige Gebrauch von Protonen-Pumpen-Inhibitoren vermieden werden, es sei denn, er ist absolut notwendig. Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antacida, die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit ArzneimittelNierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden

(siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Clopidogrel BMS enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien: die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes

Blutungsrisiko haben und gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von zwei Mal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamischezugelassenWechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin: in einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe Abschnitt 4.8).

Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von

NSARs: in einer klinischen Studie mit Probandenlängerführte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und

Interaktionsstudien mit anderen NSARs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSARs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinalenichtBlutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von

NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere gleichzeitige Therapie:

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C219 in seinen aktiven Metaboliten überführt wird, ist zu Arzneimittelerwarten, dass die Einnahme von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem

verringerten Blutspiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und zu einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit führt. Von der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, sollte abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonen-Pumpen-Inhibitoren:

Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Klasse der Protonen-Pumpen-Inhibitoren variiert, lassen klinische Studien eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und möglicherweise allen Substanzen dieser Klasse vermuten. Aus diesem Grund sollte der gleichzeitige Gebrauch von Protonen-Pumpen-Inhibitoren vermieden werden, es sei denn, er ist absolut notwendig. Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antacida, die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer

Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Experimentelle Studien mit menschlichen Lebermikrosomen wiesen daraufzugelassenhin, dass der

Carboxylsäure-Metabolit von Clopidogrel die Aktivität von Cytochrom P450 2C9 hemmen kann. Dies könnte möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Phenytoin, Tolbutamid und NSARs führen, die durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine klinischen Daten über die Einnahme vonlängerClopidogrel während der Schwangerschaft

vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf nicht

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel-BMS-Therapie abgestillt werden.

Arzneimittel4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 42.000 Patienten untersucht. Mehr als 9.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY und COMMIT beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1,4 % und in der ASS-Gruppe 1,6 %.

In der CURE-Studie war die Rate schwerer Blutungen unter Clopidogrel + ASS abhängig von der ASS-Dosis (< 100 mg: 2,6 %; 100 – 200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %) ebenso wie die Rate schwerer

2,3 %), 3 - 6 Monate (Clopidogrel: 3,8 %; Placebo: 1,6 %), 6 - 9 Monate (Clopidogrel: 3,2 %; Placebo: 1,5 %), 9 - 12 Monate (Clopidogrel: 1,9 %; Placebo: 1,0 %).

Blutungen unter Placebo + ASS (< 100 mg: 2,0 %; 100 – 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Das Risiko für Blutungen (lebensbedrohliche, schwere, leichte und andere) verringertezugelassensich im Verlauf der Studie: 0 - 1 Monat (Clopidogrel: 9,6 %; Placebo: 6,6 %), 1 - 3 Monate (Clopidogrel: 4,5 %; Placebo:

Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel + ASS innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten: 4,4 % unter Clopidogrel + ASS gegenüber 5,3 % unter Placebo + ASS. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für Clopidogrel + ASS gegenüber 6,3 % für Placebo + ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel + ASS (17,4 %) gegenüber Placebo + ASS (12,9 %) erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar (Clopidogrel + ASS: 1,3 % und Placebo + ASS: 1,1 %). Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder Heparintherapie konsistent.

 

 

 

 

länger

 

 

Systemorganklasse

 

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr Selten

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

nicht

Thrombozytopenie,

Neutropenie,

Thrombotisch-

 

Blutes und des

 

Leukopenie,

inklusive

Thrombozytopenische

 

Lymphsystems

 

Eosinophilie

schwere

Purpura (TTP, siehe

 

 

 

 

Neutropenie

Abschnitt 4.4),

 

 

 

 

 

aplastische Anämie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Panzytopenie,

 

 

 

 

 

 

Agranulozytose,

 

 

 

 

 

 

schwere

 

 

 

 

 

 

Thrombozytopenie,

 

 

 

 

 

 

Granulozytopenie,

 

 

 

 

 

 

Anämie

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Serumkrankheit,

 

Immunsystems

 

 

 

 

anaphylaktische

 

 

 

 

 

 

Reaktionen

 

Psychiatrische

 

 

 

 

Halluzinationen,

 

Erkrankungen

 

 

 

 

Verwirrtheit

 

Erkrankungen des

 

 

Intrakranielle

 

Geschmacksstörungen

 

Nervensystems

 

 

Blutungen (einige

 

 

 

Arzneimittel

 

 

Fälle mit tödlichem

 

 

 

 

 

 

Ausgang),

 

 

 

 

 

 

Kopfschmerzen,

 

 

 

 

 

 

Parästhesien,

 

 

 

 

 

 

Schwindel/

 

 

 

 

 

 

Benommenheit

 

 

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen (Clopidogrel + ASS: 0,6 % und Placebo + ASS: 0,5 %).

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

 

Augenerkrankungen

 

Augenblutungen

 

 

 

 

 

(konjunktival,

 

 

 

 

 

okular, retinal)

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Vertigo

 

 

Ohrs und des

 

 

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Hämatome

Flatulenz

 

Schwere Blutungen,

 

 

 

zugelassenulceröser und

 

 

 

 

 

Blutungen operativer

 

 

 

 

 

Wunden, Vaskulitis,

 

 

 

 

 

Hypotonie

 

Erkrankungen der

Epistaxis

 

 

Atemwegsblutungen

 

Atemwege, des

 

 

 

(Hämoptyse,

 

Brustraums und

 

 

 

Lungenblutungen),

 

Mediastinums

 

 

 

Bronchospasmen,

 

 

 

 

 

interstitielle

 

 

 

 

 

Pneumonie

 

Erkrankungen des

gastrointestinale

Ulcus ventriculi und

retroperitoneale

Gastrointestinale und

 

Gastrointestinaltrakts

Blutungen,

Ulcus duodeni,

Blutungen

retroperitoneale

 

 

Durchfall,

Gastritis,

 

Blutungen mit

 

 

Bauchschmerzen,

Erbrechen,

 

tödlichem Ausgang,

 

 

Dyspepsie

Übelkeit,

 

Pankreatitis, Colitis

 

 

 

Verstopfung,

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

lymphozytärer

 

 

 

 

 

Colitis), Stomatitis

 

Leber- und

 

 

 

akutes Leberversagen,

 

Gallenerkrankungen

 

 

 

Hepatitis, Leberwerte

 

 

 

 

 

außerhalb der Norm

 

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr Selten

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

nicht

Ausschlag,länger

 

bullöse Dermatitis

 

Bluterguss

 

 

Haut und des

 

Juckreiz, Blutungen

 

(toxische epidermale

 

Unterhautzellgewebes

 

der Haut (Purpura)

 

Nekrolyse, Stevens-

 

 

 

 

 

Johnson-Syndrom,

 

 

 

 

 

Erythema

 

ArzneimittelBeschwerden am

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

Angioödem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erythematöses

 

 

 

 

 

Exanthem, Urtikaria,

 

 

 

 

 

Ekzem, Lichen planus

 

Skelettmuskulatur-,

 

 

 

Blutungen im

 

Bindegewebs- und

 

 

 

Muskel- bzw.

 

Knochenerkrankungen

 

 

 

Skelettbereich

 

 

 

 

 

(Hämarthrose),

 

 

 

 

 

Arthritis, Arthralgie,

 

 

 

 

 

Myalgie

 

Erkrankungen der

 

Hämaturie

 

Glomerulonephritis,

 

Nieren und Harnwege

 

 

 

Anstieg des

 

 

 

 

 

Serumkreatinins

 

Allgemeine

Blutung an

 

 

Fieber

 

Erkrankungen und

Punktionsstellen

 

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

Untersuchungen

Blutungszeit verlängert, Neutrophilenzahl vermindert, Thrombozytenzahl vermindert

4.9 Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließendenzugelassen

Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer,länger exkl. Heparin,

ATC-Code: B01AC-04.

Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein GPIIb/IIIa Komplexes, so dass es zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind

Thrombozyten für den Rest ihrernichtLebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

ArzneimittelDa der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht

alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von

5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 4 Doppelblindstudien mit über 80.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den drei Studien CURE, CLARITY und COMMIT, in denen Clopidogrel mit Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen

Akutes Koronarsyndrom

7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der „Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (Relative Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten [CI: 0 bis 20] unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003) in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein

signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 bis

18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die

Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch

unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine

Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel beizugelassenPatienten über 75 Jahre

geringer war als der bei Patienten ≤ 75 Jahre.

länger

 

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der Relativen Risikoreduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

In die CURE-Studie wurden 12.562nichtPatienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt

hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar

mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte ArzneimittelTroponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige

Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in Kombination mit ASS (75 - 325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der Placebo-Gruppe 719 (11,4 %) – eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10 - 28 %; p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die Relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %, wenn eine aorto-koronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 und 9 - 12 Monate verhindert mit einer Relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4 % (CI: -26,9; 26,7), von 6 % (CI: -33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: -31,6; 44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 % (CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder

refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe 1.187 (18,8 %) – eine Relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrelzugelassen-Gruppe von 14 % (95 % CI von 6 - 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante

Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz [287 (4,6 %) in der Clopidogrel-Gruppe und 363 (5,8 %) in der Placebo-Gruppe]. Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus, Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen wurden, gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um 23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Lipidsenker, Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosis (75 - 325 mg einmal täglich).

länger

Die Wirksamkeit und Verträglichkeitnichtvon Clopidogrel bei Patienten mit akutem

ST-Hebungs-Myokardinfarkt wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten

Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten

ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten ArzneimittelClopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo (n = 1.739),

beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der Entlassung angiographisch nachgewiesener Verschluss der Infarkt-zugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten ≥ 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen Infarkt-bezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock) vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung. Die co-primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach

24 Stunden beobachtet.

Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8zugelassen%, der Anteil der Patienten ≥ 60 Jahre bei 58,4 % (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens 50 %.

Distribution

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Metabolisierung

nicht

länger

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über

zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-

Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel- ArzneimittelZwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In

vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch die Thrombozytenaggregation.

Eliminatation

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Clopidogrel wird durch mehrere polymorphe CYP450 Enzyme aktiviert. CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes , wie an der des Hauptmetaboliten beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggretionshemmende Effekt (gemessen mit einem ex vivo Thrombozytenaggregationsassay) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19 Genotyp. Das CYP2C19*1 Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele machen bei Weißen 85 % und bei Asiaten 99 % der Allele mit reduzierter Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten

Metabolisierung verbunden sind, schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf. Die publizierten Häufigkeiten für die verbreiteten CYP2C19 Phenotypen und Genotypen sind in folgender Tabelle aufgelistet.

Häufigkeit von CYP2C19 Pheno- und Genotyp

 

 

 

Häufigkeit (%)

 

 

 

 

 

Weiß

Schwarz

Chinesen

 

 

 

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

Starke Metabolisierung: CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mittelstarke Metabolisierung: CYP2C19*1/*2 oder *1/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwache Metabolisierung: CYP2C19*2/*2, *2/*3 oder

 

 

 

*3/*3

 

 

 

 

 

 

Erhaltungsdosen von 75 mg. Eine geringere Exposition gegenüber dem zugelassenaktiven Metaboliten resultiert

 

 

 

 

Bis heute wurde der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei 227 Patienten in sieben publizierten Studien untersucht. Die

reduzierte CYP2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt Cmax

Thrombozytenreaktivität. Bis jetzt wurde eine verminderte Plättchenhemmung nach Clopidogrel für mittelstarke und schwache Metabolisierer in 21 veröffentlichten Studien mit 4.520 Patienten beschrieben. Der relative Unterschied in der thrombozytenhemmenden Antwort zwischen den unterschiedlichen Genotypen schwankt über alle Studien in Abhängigkeit von der benutzen Messmethode, ist aber typischerweise größer als 30 %.

und AUC des aktiven Metaboliten um 30-50 %- nachlängereiner Loading-Dosis von 300 oder 600 mg und in einer geringeren Thrombozytenaggregationshemmung oder einer höheren restlichen

Der Zusammenhang zwischen demnichtCYP2C19-Genotyp und dem Ergebnis der Clopidogrel- Behandlung wurde in zwei post-hoc Analysen von klinischen Studien (Teilstudien von CLARITY [n = 465] und TRITON-TIMI 38 [n = 1.477]) und 5 Kohortenstudien (insgesamt n = 6.489) untersucht. Bei CLARITY und in einer der Kohortenstudien (n = 765; Trenk) unterschied sich die kardiovaskuläre Ereignisrate hinsichtlich des Genotyps nicht signifikant. In TRITON-TIMI 38 und in 3 der Kohortenstudien (n=3.516; Collet, Sibbin, Giusti) zeigten Patienten mit einem eingeschränkten

ArzneimittelMetabolisierungsstatus (mittelstark und schwach zusammengefasst) eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Vergleich zu den starken Metabolisierern. In der fünften Kohortenstudie (n = 2. 208; Simon) wurde die Zunahme dieser Ereignisse nur bei den schwachen Metabolisierern gefunden.

Pharmakogentische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19- Aktivität verbunden sind, identifizieren.

Es könnte genetische Varianten von anderen CYP450 Enzymen geben, die einen Einfluss auf die Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel haben.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min), war die Hemmung der ADP- induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeiten war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind aufzugelasseneine Beeinflussung der metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im Vergleich

wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- undlängerIn-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte Magenverträglichkeit beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen und/oder Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entspricht einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

pharmakokinetische Studien mitnichtradioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, und es zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter

Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Arzneimittel

Kern:

Mannitol (E 421)

Macrogol 6000

Mikrokristalline Cellulose

Hydriertes Rizinusöl

Hyprolose (5,0 – 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Überzug:

Hypromellose (E 464)

Lactose

Triacetin (E 1518)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

3 Jahre
Poliermittel:
Carnaubawachs

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

zugelassen 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

In PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen: Nicht über 30 °C lagern.

In Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung oder Aluminium/Aluminium-Blisterpackung in

Faltschachteln mit 7, 14, 28, 30, 84, 90 und 100 Filmtabletten.

 

 

 

länger

Perforierte PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung oder Aluminium/Aluminium-Blisterpackung zur

Abgabe von Einzeldosen in Faltschachteln mit 50 x 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

 

 

nicht

 

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

 

 

7.

INHABER DER ZULASSUNG

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

 

Arzneimittel

 

 

Uxbridge Business Park

 

 

Sanderson Road

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

Vereinigtes Königreich

 

 

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

 

EU/1/08/464/001 - Faltschachtel mit 14 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/002 - Faltschachtel mit 14 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/003 - Faltschachtel mit 28 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/004 - Faltschachtel mit 28 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/005 - Faltschachtel mit 30 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/006 - Faltschachtel mit 30 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/007 - Faltschachtel mit 50 x 1 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/008 - Faltschachtel mit 50 x 1 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/009 - Faltschachtel mit 84 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/010 - Faltschachtel mit 84 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/011 - Faltschachtel mit 90 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/012 - Faltschachtel mit 90 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/013 - Faltschachtel mit 100 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

10. STAND DER INFORMATION

Datum der Zulassung: 16. Juli 2008

EU/1/08/464/014 - Faltschachtel mit 100 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/018 - Faltschachtel mit 7 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen EU/1/08/464/019 - Faltschachtel mit 7 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Ausführliche Informationen zu Arzneimittel-Agentur (EMEA)

Arzneimittel

 

 

zugelassen

diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

 

nicht

länger

 

 

 

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopidogrel BMS 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 300 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat).

Sonstige Bestandteile: jede Tablette enthält 12 mg Lactose und 13,2 mg hydriertes Rizinusöl. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosafarben, länglich, mit Prägung „300” auf der einen Seite und „1332“ auf der anderen Seite.

zugelassen

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

 

 

länger

Clopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei:

Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem

 

Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener

 

peripherer arterieller Verschlusskrankheit.

 

nicht

 

Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

 

- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non- Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS).

- akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt.

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Ältere

Diese 300-mg-Clopidogrel-Tablette ist als Aufsättigungsdosis bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom vorgesehen:

-akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (in Kombination mit täglich 75 - 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)). Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine

Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).Arzneimittel

-akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis (Loading dose) von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapie bei Patienten über 75 Jahren sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

 

Als Erhaltungsdosis werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel unabhängig von den Mahlzeiten

 

gegeben. Für diese Dosierung sind Tabletten mit 75 mg erhältlich.

Pharmakogenetik

 

 

 

Eine genetisch bedingte verringerte CYP2C19 Aktivität („schlechte Metabolisierer“) ist mit

 

einer verminderten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die optimale Dosierung wurde für

 

diese Patienten noch nicht bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

 

Pädiatrische Patienten

 

 

 

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel in Kindern und Jugendlichen wurden

 

noch nicht nachgewiesen.

 

 

Eingeschränkte Nierenfunktion

 

 

 

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt

 

(siehe Abschnitt 4.4).

 

zugelassen

Eingeschränkte Leberfunktion

 

 

 

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine

 

hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Gegenanzeigen

länger

 

 

 

 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörungen.

Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen.nicht

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ArzneimittelWegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn

während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie andere thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel auch, sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSARs), einschließlich COX-2-Inhibitoren, erhalten. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenfunktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine

mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Thrombotisch-Thrombozytopenische-Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopeniezugelassenund

Beim akuten ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Pharmakogenetik: Nach Literaturdaten zeigen Patienten mit einer genetisch bedingten verringerten

CYP2C19 Aktivität eine geringere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Im Allgemeinen weisen

sie eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen nach Myokardinfarkten auf als Patienten mit normaler CYP2C19 Funktion (siehe Abschnitt 5.2).

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten vonlängerClopidogrel führt und zu einer Verminderung der

erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem

klinischen Wirksamkeit. Vom gleichzeitigen Gebrauch von Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, sollte abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bzgl. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2). Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Klasse der Protonen-Pumpen- Inhibitoren variiert, lassen klinische Studien eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und möglicherweise allen Substanzen dieser Klasse vermuten. Aus diesem Grund sollte der gleichzeitige Gebrauch von Protonen-Pumpen-Inhibitoren vermieden werden, es sei denn, er ist absolut notwendig. Es gibt keine Erkenntnisse, dassnichtandere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antacida, die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden

(siehe Abschnitt 4.2).

ArzneimittelEs liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Clopidogrel BMS enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien: die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben und gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von zwei Mal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Abschnitt 4.8).

zugelassen

Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin: in einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder

indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit

akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen

bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe

 

 

länger

NSARs: in einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und

Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von

Interaktionsstudien mit anderen NSARs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSARs ein

erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von

NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt

4.4).

nicht

 

Andere gleichzeitige Therapie:

 

 

 

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C219 in seinen aktiven Metaboliten überführt wird, ist zu

erwarten, dass die Einnahme von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem

verringerten Blutspiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und zu einer Verringerung der

klinischen Wirksamkeit führt. Von der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die CYP2C19

Arzneimittel

 

 

hemmen, sollte abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonen-Pumpen-Inhibitoren:

Obwohl die Evidenz der CYP2C19-Hemmung in der Klasse der Protonen-Pumpen-Inhibitoren variiert, lassen klinische Studien eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und möglicherweise allen Substanzen dieser Klasse vermuten. Aus diesem Grund sollte der gleichzeitige Gebrauch von Protonen-Pumpen-Inhibitoren vermieden werden, es sei denn, er ist absolut notwendig. Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker oder Antacida, die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Experimentelle Studien mit menschlichen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, dass der Carboxylsäure-Metabolit von Clopidogrel die Aktivität von Cytochrom P450 2C9 hemmen kann. Dies könnte möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Phenytoin, Tolbutamid und

NSARs führen, die durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

zugelassen

4.6Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine klinischen Daten über die Einnahme vonlängerClopidogrel während der Schwangerschaft

vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

 

nicht

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle

Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel-BMS-Therapie abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

 

Arzneimittel

 

Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 42.000 Patienten untersucht. Mehr als 9.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY und COMMIT beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1,4 % und in der ASS-Gruppe 1,6 %.

In der CURE-Studie war die Rate schwerer Blutungen unter Clopidogrel + ASS abhängig von der ASS-Dosis (< 100 mg: 2,6 %; 100 - 200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %) ebenso wie die Rate schwerer Blutungen unter Placebo + ASS (< 100 mg: 2,0 %; 100 - 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Das Risiko für Blutungen (lebensbedrohliche, schwere, leichte und andere) verringerte sich im Verlauf der Studie: 0 - 1 Monat (Clopidogrel: 9,6 %; Placebo: 6,6 %), 1 - 3 Monate (Clopidogrel: 4,5 %; Placebo: 2,3 %), 3 - 6 Monate (Clopidogrel: 3,8 %; Placebo: 1,6 %), 6 - 9 Monate (Clopidogrel: 3,2 %;

4,4 % unter Clopidogrel + ASS gegenüber 5,3 % unter Placebo + ASS. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate

Placebo: 1,5 %), 9 - 12 Monate (Clopidogrel: 1,9 %; Placebo: 1,0 %). Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel + ASS innerhalb von 7 Tagen nachzugelassenkoronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten:

9,6 % für Clopidogrel + ASS gegenüber 6,3 % für Placebo + ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel + ASS (17,4 %) gegenüber Placebo + ASS (12,9 %) erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar (Clopidogrel + ASS: 1,3 % und Placebo + ASS: 1,1 %). Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder Heparintherapie konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen (Clopidogrel + ASS: 0,6 % und Placebo + ASS: 0,5 %).

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

 

Systemorganklasse

 

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr Selten

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Thrombozytopenie,

Neutropenie,

Thrombotisch-

 

Blutes und des

 

nicht

Leukopenie,länger

inklusive

Thrombozytopenische

 

Lymphsystems

 

Eosinophilie

schwere

Purpura (TTP, siehe

 

 

 

 

Neutropenie

Abschnitt 4.4),

 

 

 

 

 

aplastische Anämie,

 

 

 

 

 

Panzytopenie,

 

 

 

 

 

Agranulozytose,

 

 

 

 

 

schwere

 

 

 

 

 

Thrombozytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Granulozytopenie,

 

 

 

 

 

 

Anämie

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Serumkrankheit,

 

Immunsystems

 

 

 

 

anaphylaktische

 

 

 

 

 

 

Reaktionen

 

Psychiatrische

 

 

 

 

Halluzinationen,

 

Erkrankungen

 

 

 

 

Verwirrtheit

 

Erkrankungen des

 

 

Intrakranielle

 

Geschmacksstörungen

 

Nervensystems

 

 

Blutungen (einige

 

 

 

Arzneimittel

 

 

Fälle mit tödlichem

 

 

 

 

 

Ausgang),

 

 

 

 

 

Kopfschmerzen,

 

 

 

 

 

Parästhesien,

 

 

 

 

 

Schwindel/

 

 

 

 

 

 

Benommenheit

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

Augenblutungen

 

 

 

 

 

 

(konjunktival,

 

 

 

 

 

 

okular, retinal)

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

Vertigo

 

 

Ohrs und des

 

 

 

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Hämatome

 

 

Schwere Blutungen,

 

 

 

 

 

 

Blutungen operativer

 

 

 

 

 

 

Wunden, Vaskulitis,

 

 

 

 

 

 

Hypotonie

 

Leber- und

Epistaxis

 

zugelassenakutes Leberversagen,

 

Erkrankungen der

 

 

Atemwegsblutungen

 

Atemwege, des

 

 

 

 

(Hämoptyse,

 

Brustraums und

 

 

 

 

Lungenblutungen),

 

Mediastinums

 

 

 

 

Bronchospasmen,

 

 

 

 

 

 

interstitielle

 

 

 

 

 

 

Pneumonie

 

Erkrankungen des

gastrointestinale

Ulcus ventriculi und

retroperitoneale

Gastrointestinale und

 

Gastrointestinaltrakts

Blutungen,

Ulcus duodeni,

Blutungen

retroperitoneale

 

 

Durchfall,

Gastritis,

 

Blutungen mit

 

 

Bauchschmerzen,

Erbrechen,

 

tödlichem Ausgang,

 

 

Dyspepsie

Übelkeit,

 

Pankreatitis, Colitis

 

 

 

 

Verstopfung,

 

(einschließlich

 

 

 

 

Flatulenz

 

ulceröser und

 

 

 

 

 

 

lymphozytärer

 

 

 

 

 

 

Colitis), Stomatitis

 

Gallenerkrankungen

 

 

 

 

Hepatitis, Leberwerte

 

 

 

 

 

 

außerhalb der Norm

 

Systemorganklasse

 

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr Selten

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

Bluterguss

Ausschlag,

 

bullöse Dermatitis

 

Haut und des

 

nicht

Juckreiz, Blutungen

 

(toxische epidermale

 

Unterhautzellgewebes

 

der Haut (Purpura)

 

Nekrolyse, Stevens-

 

 

 

 

länger

 

Johnson-Syndrom,

 

 

 

 

 

 

Erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

Angioödem,

 

 

 

 

 

 

erythematöses

 

Arzneimittel

 

 

verlängert,

 

Exanthem, Urtikaria,

 

 

 

 

Ekzem, Lichen planus

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

 

 

 

 

Blutungen im

 

Bindegewebs- und

 

 

 

 

Muskel- bzw.

 

Knochenerkrankungen

 

 

 

 

Skelettbereich

 

 

 

 

 

 

(Hämarthrose),

 

 

 

 

 

 

Arthritis, Arthralgie,

 

 

 

 

 

 

Myalgie

 

Erkrankungen der

 

 

Hämaturie

 

Glomerulonephritis,

 

Nieren und Harnwege

 

 

 

 

Anstieg des

 

 

 

 

 

 

Serumkreatinins

 

Allgemeine

Blutung an

 

 

Fieber

 

Erkrankungen und

Punktionsstellen

 

 

 

 

Beschwerden am

 

 

 

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

 

Blutungszeit

 

 

 

 

 

 

Neutrophilenzahl

 

 

 

 

 

 

vermindert,

 

 

 

 

 

 

Thrombozytenzahl

 

 

 

 

 

 

vermindert

 

 

4.9 Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl.zugelassenHeparin, ATC-Code: B01AC-04.

Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die

nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein GPIIb/IIIa Komplexes, so dass es zu Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefährlänger7-10 Tage) beeinträchtigt und die

einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind

Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus odernichtkönnen durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem

3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen ArzneimittelDosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die

Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 4 Doppelblindstudien mit über 80.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den drei Studien CURE, CLARITY und COMMIT, in denen Clopidogrel mit Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen

7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der

Akutes Koronarsyndrom

„Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (Relative Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten [CI: 0 bis 20] unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003) in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden zugelassenEreignis (Herzinfarkt,

signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die

Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten ≤ 75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen

zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der Relativen Risikoreduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardialelängerEnzyme oder mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit anschließendnicht75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in Kombination mit ASS (75 - 325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung

(instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar

Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die

begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

ArzneimittelDie Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der

Placebo-Gruppe 719 (11,4 %) - eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10 - 28 %; p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die Relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %, wenn eine aorto-koronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 und 9 - 12 Monate verhindert mit einer Relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4 % (CI: -26,9; 26,7), von 6 % (CI: -33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: -31,6; 44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der

Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 % (CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe

1.187 (18,8 %) – eine Relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95 % CI von 6 - 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz [287 (4,6 %) in der Clopidogrel-Gruppe und 363 (5,8 %) in der Placebo-Gruppe]. Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus,

Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen wurden,

gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um 23,9 %

für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der

gesamten Studie.

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten

kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten,zugelassenLipidsenker, Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosis (75 - 325 mg einmal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem

ST-Hebungs-Myokardinfarkt wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten

Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo (n = 1.739),

beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg

bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über

 

 

länger

30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein

vor der Entlassung angiographisch nachgewiesener Verschluss der Infarkt-zugehörigen Arterie, Tod

oder Reinfarkt vor der Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen

wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur

Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %,

der Anteil der Patienten ≥ 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika

 

nicht

 

(fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 %

ACE-Hemmer und 63 % Statine.

 

Arzneimittel

 

 

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen Infarkt-bezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock) vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung. Die co- primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes.

Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil der Patienten ≥ 60 Jahre bei 58,4 % (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach 24 Stunden beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens 50 %.

Distribution

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Metabolisierung

 

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in zugelassenvivo wird Clopidogrel über

zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydolisiert, wobei das

 

länger

inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo- Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel- Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmtnichtdadurch die Thrombozytenaggregation.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl Arzneimittelnach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Clopidogrel wird durch mehrere polymorphe CYP450 Enzyme aktiviert. CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes , wie an der des Hauptmetaboliten beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggretionshemmende Effekt (gemessen mit einem ex vivo Thrombozytenaggregationsassay) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19 Genotyp. Das CYP2C19*1 Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele machen bei Weißen 85 % und bei Asiaten 99 % der Allele mit reduzierter Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten Metabolisierung verbunden sind, schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf. Die publizierten Häufigkeiten für die verbreiteten CYP2C19 Phenotypen und Genotypen sind in folgender Tabelle aufgelistet.

Häufigkeit von CYP2C19 Pheno- und Genotyp

 

 

 

 

 

Häufigkeit (%)

 

 

 

 

 

 

Weiß

 

Schwarz

Chinesen

 

 

 

 

 

(n=1356)

 

(n=966)

(n=573)

 

 

 

Starke Metabolisierung: CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mittelstarke Metabolisierung: CYP2C19*1/*2 oder *1/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwache Metabolisierung: CYP2C19*2/*2, *2/*3 oder

 

 

 

 

 

*3/*3

 

 

 

zugelassen4.520 Patienten

 

 

 

mittelstarke und schwache Metabolisierer in 21 veröffentlichten

 

Studien mit

 

 

 

 

 

 

 

Bis heute wurde der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei 227 Patienten in sieben publizierten Studien untersucht. Die reduzierte CYP2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt Cmax und AUC des aktiven Metaboliten um 30-50 %- nach einer Loading-Dosis von 300 oder 600 mg und Erhaltungsdosen von 75 mg. Eine geringere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten resultiert in einer geringeren Thrombozytenaggregationshemmung oder einer höheren restlichen Thrombozytenreaktivität. Bis jetzt wurde eine vermindertelängerPlättchenhemmung nach Clopidogrel für

beschrieben. Der relative Unterschied in der thrombozytenhemmenden Antwort zwischen den unterschiedlichen Genotypen schwankt über alle Studien in Abhängigkeit von der benutzen Messmethode, ist aber typischerweise größer als 30 %.

Der Zusammenhang zwischen dem CYP2C19-Genotyp und dem Ergebnis der Clopidogrel- Behandlung wurde in zwei post-hoc Analysen von klinischen Studien (Teilstudien von CLARITY [n = 465] und TRITON-TIMI 38nicht[n = 1.477]) und 5 Kohortenstudien (insgesamt n = 6.489) untersucht. Bei CLARITY und in einer der Kohortenstudien (n = 765; Trenk) unterschied sich die kardiovaskuläre Ereignisrate hinsichtlich des Genotyps nicht signifikant. In TRITON-TIMI 38 und in 3 der Kohortenstudien (n=3.516; Collet, Sibbin, Giusti) zeigten Patienten mit einem eingeschränkten Metabolisierungsstatus (mittelstark und schwach zusammengefasst) eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im

Vergleich zu den starken Metabolisierern. In der fünften Kohortenstudie (n = 2. 208; Simon) wurde Arzneimitteldie Zunahme dieser Ereignisse nur bei den schwachen Metabolisierern gefunden.

Pharmakogentische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19- Aktivität verbunden sind, identifizieren.

Es könnte genetische Varianten von anderen CYP450 Enzymen geben, die einen Einfluss auf die Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel haben.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min), war die Hemmung der ADP- induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeiten war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian einezugelassenschlechte Magenverträglichkeit beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen und/oder Erbrechen).

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der

Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflussung der

metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entspricht einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizität

untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, und es zeigte

 

 

 

länger

weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter

Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische

pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz

selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte

Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.

 

 

nicht

 

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

 

Arzneimittel

 

 

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Mannitol (E 421)

Macrogol 6000

Mikrokristalline Cellulose

Hydriertes Rizinusöl

Hyprolose (5,0 – 16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Überzug: Hypromellose (E 464) Lactose

Triacetin (E 1518)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Pokiermittel:

Carnaubawachs
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Perforierte Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Faltschachteln mit 4 x 1, 30 x 1 und 100 x 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

zugelassen

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

 

7. INHABER DER ZULASSUNG

länger

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

 

 

 

Uxbridge Business Park

nicht

 

 

Sanderson Road

 

 

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

 

Vereinigtes Königreich

 

 

 

8. ZULASSUNGSNUMMERN

 

Arzneimittel

 

 

EU/1/08/464/015 - Faltschachtel mit 4 x 1 Filmtabletten in perforierten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

EU/1/08/464/016 - Faltschachtel mit 30 x 1 Filmtabletten in perforierten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

EU/1/08/464/017 - Faltschachtel mit 100 x 1 Filmtabletten in perforierten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 16. Juli 2008

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

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