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Clopidogrel Teva Generics B.V. (clopidogrel hydrochloride) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsClopidogrel Teva Generics B.V.
ATC-CodeB01AC04
Substanzclopidogrel hydrochloride
HerstellerTeva Pharma B.V.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopidogrel Teva Generics B.V. 75 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil:

Jede Filmtablette enthält 13 mg hydriertes Rizinusöl.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

zugelassen

 

Rosafarbene, runde, leicht konvexe Filmtabletten.

 

4.

KLINISCHE ANGABEN

 

4.1

Anwendungsgebiete

 

Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis längerweni er als 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Versch usskrankheit.

Patienten mit akutem Koronarsyndrom:nicht

-akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), e nschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen

Koronarintervention ein Ste t implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure

(ASS)Arzneimittel.

-akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt.

Erwachsene und Ältere

Es werden ein Mal täglich 75 mg Clopidogrel unabhängig von den Mahlzeiten gegeben. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg ein Mal täglich fortgesetzt werden [in Kombination mit täglich 75 - 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte ein Mal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis (Loading dose) von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapie bei Patienten über 75 Jahren sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die

Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakogenetik

Eine genetisch bedingte verringerte CYP2C19 Aktivität („schlechte Metabolisierer“) ist mit einer verminderten Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die optimale Dosierung wurde für diese Patienten noch nicht bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Pädiatrische Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel in Kindern und Jugendlichen wurden noch nicht nachgewiesen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktions törung, die eine hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

 

 

zugelassen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörungen.

länger

 

 

 

Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-G schwüren oder intrakraniellen

Blutungen.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutung und hämatologische Störungennicht

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine

Bestimmung des Blutbildes und/oder ein a deres geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der BehandlungArzneimittelder klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie andere thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel auch, sollte Clopidogrel mit

Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen e n erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSARs), einschließlich COX-2-I hibitoren, erhalten. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenfunktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch-Thrombozytopenische-Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine Thrombotisch-Thrombozytopenische- Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Nach Literaturdaten zeigen Patienten mit einer genetisch bedingten verringerten CYP2C19 Aktivität eine geringere systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und eine verminderte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Im Allgemeinen weisen sie eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen nach Myokardinfarkten auf als Patienten mit

normaler CYP2C19 Funktion (siehe Abschnitt 5.2).

zugelassen

 

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten ver toffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die k inische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gl ichz itigen Gebrauch von Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bzgl. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

länger

 

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrun en mit Clopidogrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

 

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen

Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweisenicht

verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Arzneimittel

Durchfall

 

4.5 Wechselwi kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antikoagulanzien

wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von zwei Mal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel- bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel- induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe Abschnitt 4.8).

NSARs: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSARs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSARs ein

erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnachzugelassensollte die gleichzeitige Gabe von

NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (si he Abschnitt 4.4).

Andere gleichzeitige Therapie:

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C219 zu seinem aktiven Metabolit n verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch von Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, abgeraten werdenlänger(si he Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehören Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazo , Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.nicht

Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI):

In einer klinischen Cross-over-Studie wurde Clopidogrel alleine (300 mg-Aufsättigungsdosis gefolgt

von 75 mg/Tag)Arzneimittelund zusammen mit Omeprazol (80 mg gleichzeitig mit Clopidogrel) über 5 Tage gegeben. Die Exposition gegenüb r d m aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde um 45 % (Tag 1)

und 40 % (Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel gemeinsam mit Omeprazol gegeben wurde. Die Inhibition der Plättchenaggregation (IPA) mit 5 µ M ADP wurde im Mittel um 39 % (24 Stunden) und 21 % (Tag 5) verringert, w nn Clopidogrel gemeinsam mit Omeprazol gegeben wurde. In einer anderen Studie wurde g z igt, dass die Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Omeprazol, die wahrscheinlich du ch die Inhibition von CYP2C19 durch Omeprazol verursacht wird, nicht verhindert wurde, wenn Clopidogrel und Omeprazol im Abstand von 12 Stunden gegeben wurden. Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4). Zur Wechselwirkung von Clopidogrel mit anderen PPIs gibt es keine schlüssigen Daten.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H 2-Blocker (außer Cimetidin, das ein CYP2C19-Inhibitor ist) oder Antacida, die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel:

Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Experimentelle Studien mit menschlichen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, dass der Carboxylsäure-Metabolit von Clopidogrel die Aktivität von Cytochrom P450 2C9 hemmen kann. Dies könnte möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Arzneistoffen wie Phenytoin, Tolbutamid und NSARs führen, die durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert werden. Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die zugelassenPatienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodi t toren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten rhalt n ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von längerClopido rel während der Schwangerschaft

vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehe , Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entw klung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen

(siehe Abschnitt 5.3).

nicht

 

zum Bedienen Arzneimittelvon Maschinen.

Tierexperimentelle

 

 

 

 

abgestillt

werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

 

Maschinen

 

 

 

die

Fähigkeit

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 42.000 Patienten untersucht. Mehr als 9.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY und COMMIT beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1,4 % und in der ASS-Gruppe 1,6 %.

In der CURE-Studie war die Rate schwerer Blutungen unter Clopidogrel + ASS abhängig von der ASS-Dosis (< 100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %) ebenso wie die Rate schwerer Blutungen unter Placebo + ASS (< 100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Das Risiko für Blutungen (lebensbedrohliche, schwere, leichte und andere) verringerte sich im Verlauf der Studie: 0-1 Monat (Clopidogrel: 9,6 %; Placebo: 6,6 %), 1-3 Monate (Clopidogrel: 4,5 %; Placebo: 2,3 %), 3-6 Monate (Clopidogrel: 3,8 %; Placebo: 1,6 %), 6-9 Monate (Clopidogrel: 3,2 %; Placebo: 1,5 %), 9-12 Monate (Clopidogrel: 1,9 %; Placebo: 1,0 %). Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel + ASS innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten: 4,4 % unter Clopidogrel + ASS gegenüber 5,3 % unter Placebo + ASS. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für Clopidogrel + ASS gegenüber 6,3 % für Placebo + ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel + ASS (17,4 %) g g über Placebo + ASS (12,9 %) erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar (Clopidogrel + ASS: 1,3 % und Placebo + ASS: 1,1 %). Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder Hep rintherapie konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Bl

t n en oder zerebraler Blutungen

niedrig und ähnlich in beiden Gruppen (Clopidogrel + ASS: 0,6 %

nd Placebo + ASS: 0,5 %).

zugelassen

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studi n od spontan berichtet wurden, sind in der

folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden

Einteilung: häufig ( 1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1.000 bis <1/100), selten (1/10.000 bis

<1/1.000), sehr selten (<1/10.000).

 

 

 

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

 

länger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

 

 

nicht

 

 

Erkrankungen des

 

Thrombozytopenie,

Neutropenie,

Thrombotisch-

Blutes und des

 

Leukopenie,

inklusive

Thrombozytopenische

Lymphsystems

 

Eosinophilie

schwere

Purpura (TTP, siehe

Arzneimittel

 

Neutropenie

Abschnitt 4.4),

 

 

aplastische Anämie,

 

 

Panzytopenie,

 

 

Agranulozytose,

 

 

schwere

 

 

Thrombozytopenie,

 

 

Granulozytopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

Anämie

Erkrankungen des

 

 

 

Serumkrankheit,

Immunsystems

 

 

 

anaphylaktische

 

 

 

 

Reaktionen

Psychiatrische

 

 

 

Halluzinationen,

Erkrankungen

 

 

 

Verwirrtheit

Erkrankungen des

 

Intrakranielle

 

Geschmacksstörungen

Nervensystems

 

Blutungen (einige

 

 

 

 

Fälle mit tödlichem

 

 

 

 

Ausgang),

 

 

 

 

Kopfschmerzen,

 

 

 

 

Parästhesien,

 

 

 

 

Schwindel/

 

 

 

 

Benommenheit

 

 

Systemorganklasse

Häufig

 

Gelegentlich

 

Selten

Sehr selten

Augenerkrankungen

 

 

Augenblutungen

 

 

 

 

 

 

(konjunktival,

 

 

 

 

 

 

okular, retinal)

 

 

 

Erkrankungen des Ohrs

 

 

 

 

Vertigo

 

und des Labyrinths

 

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Hämatome

 

 

 

 

Schwere Blutungen,

 

 

 

 

 

 

Blutungen operativer

 

 

 

 

 

 

Wunden, Vaskulitis,

 

 

 

 

 

 

Hypotonie

Erkrankungen der

Epistaxis

 

 

 

 

Atemwegsblutungen

Atemwege, des

 

 

 

 

 

(Hämoptyse,

Brustraums und

 

 

 

 

 

Lungenblutungen),

Mediastinums

 

 

 

 

 

Bronchospasmen,

 

 

 

 

 

 

interstitielle

 

 

 

 

 

 

Pneumonie

Erkrankungen des

gastrointestinale

Ulcus ventriculi und

retroperitoneale

Gastrointestinale und

Gastrointestinaltrakts

Blutungen,

 

Ulcus duodeni,

 

Blutungen

retroperitoneale

 

Durchfall,

 

Gastritis, Erbrechen,

zugelassen

Blutungen mit

 

Bauchschmerzen,

Übelkeit,

 

tödlichem Ausgang,

 

Dyspepsie

 

Verstopfung,

 

Pankreatitis, Colitis

 

 

 

Flatulenz

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

ulceröser und

 

 

 

 

 

lymphozytärer

 

 

 

 

 

Colitis), Stomatitis

Leber- und

 

 

 

 

 

akutes Leberversagen,

Gallenerkrankungen

 

 

 

 

 

Hepatitis, Leberwerte

 

 

 

 

 

 

außerhalb der Norm

Erkrankungen der Haut

Bluterguss

 

Ausschlag, Juckreiz,

 

bullöse Dermatitis

und des

 

 

Blu ungenlängerder Haut

 

(toxische epidermale

Unterhautzellgewebes

 

 

(Purpura)

 

 

Nekrolyse, Stevens-

 

 

nicht

 

 

Johnson-Syndrom,

 

 

 

 

Erythema

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angioödem,

 

 

 

 

 

 

erythematöses

 

 

 

 

 

 

Exanthem, Urtikaria,

 

 

 

 

 

 

Ekzem, Lichen planus

Skelettmuskulatur-,

 

 

 

 

 

Blutungen im

Bindegewebs- und

 

 

 

 

 

Muskel- bzw.

Knochenerkrankungen

 

 

 

 

 

Skelettbereich

Arzneimittel

 

 

 

 

(Hämarthrose),

 

 

 

 

Arthritis, Arthralgie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Myalgie

Erkrankungen der

 

 

Hämaturie

 

 

Glomerulonephritis,

Nieren und Harnwege

 

 

 

 

 

Anstieg des

 

 

 

 

 

 

Serumkreatinins

Allgemeine

Blutung an

 

 

 

 

Fieber

Erkrankungen und

Punktionsstellen

 

 

 

 

Beschwerden am

 

 

 

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

 

Blutungszeit

 

 

 

 

 

 

verlängert,

 

 

 

 

 

 

Neutrophilenzahl

 

 

 

 

 

 

vermindert,

 

 

 

 

 

 

Thrombozytenzahl

 

 

 

 

 

vermindert

 

 

 

4.9 Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden. Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC-04.

Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitorzugelassender Thrombozytenaggregation.

Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die

Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv

die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenr z ptor (P2Y12) und die

nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein GPIIb/IIIa Komplexes, so dass es zu

einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktionlängerentsp icht der Geschwindigkeit der

Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogr l auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450nichtEnzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem

genetischen Polymorphismus oder können dur andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von

Wiederholte GabenArzneimittelvon täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittel en Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem

5 Tagen nach Beendigu g der Therapie.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 4 Doppelblindstudien mit über 80.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den drei Studien CURE, CLARITY und COMMIT, in denen Clopidogrel mit Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen

7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der

Akutes Koronarsyndrom

„Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS- Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (Relative Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten [CI: 0 bis 20] unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003) in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre

geringer war als der bei Patienten 75 Jahre.

zugelassen

 

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der Relativen Risikoreduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

(instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfa kt) eingeschlossen, die sich innerhalb von

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mitlängerakutem Ko onarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung

24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt

hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patie ten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardia e Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte

Aufsättigungsdosis mit anschließend 75nichtmg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in

Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Pa ien en wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige

Kombination mit ASS (75 - 325 mg ein Mal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die

Patienten wurden bis zu einem Jahr la g behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten

begleitende Heparin-Therapie n cht signifikant beeinflusst.

begleitend mit ArzneimittelGP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten eingesetzt, und die rela ive Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die

Die Zahl der Patienten, d den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) err icht n, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der Placebo-Gruppe 719 (11,4 %) – eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10 - 28 %; p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die Relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %, wenn eine aorto-koronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 und 9 – 12 Monate verhindert mit einer Relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4 % (CI: -26,9; 26,7), von 6 % (CI: -33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: -31,6; 44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa- Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 % (CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe

1.187 (18,8 %) – eine Relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95 % CI von 6 - 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz [287 (4,6 %) in der Clopidogrel-Gruppe und 363 (5,8 %) in der Placebo-Gruppe]. Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus, Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen wurden, gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um 23,9 %

für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der

gesamten Studie.

zugelassen

 

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagoni ten, Lipidsenker, Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel w r un bhängig von der ASS-Dosis (75 - 325 mg ein Mal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.länger

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten in erhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten

ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis,nichtgefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo (n = 1.739),

beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über

30 Tage nachbeobachtet. Der primäre E dpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der EntlassungArzneimittelangiographisch nachgewiesener Verschluss der Infarkt-zugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen

wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patient n 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen Infarkt- bezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock) vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung. Die co- primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei

27,8 %, der Anteil der Patienten 60 Jahre bei 58,4 % (26 % 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach

24 Stunden beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens 50 %.

Distribution

zugelassen

 

 

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro r versibel an

menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen

weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

 

 

Metabolisierung

 

 

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro

nd in vivo wird Clopidogrel über

zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel d

rch Esterasen hydrolisiert, wobei das

inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittlängerlt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo- Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel-

Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliertnichtwurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch die Thrombozytenaggregation.

Elimination

oralen Gabe von 75 mg hat Clop dogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertsze t des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Nach Gabe einerArzneimitteloralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen

Pharmakogenetik

Clopidogrel wird du ch mehrere polymorphe CYP450 Enzyme aktiviert. CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes, wie an der des Hauptmetaboliten beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggretionshemmende Effekt (gemessen mit einem ex vivo Thrombozytenaggregationsassay) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19 Genotyp. Das CYP2C19*1 Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele korrespondieren mit einem verminderten Metabolismus. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3 Allele machen bei Weißen 85 % und bei Asiaten 99 % der Allele mit reduzierter Funktion aus. Andere Allele, die mit einer verringerten Metabolisierung verbunden sind, schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein, aber diese treten in der Gesamtbevölkerung weniger häufig auf. Die publizierten Häufigkeiten für die verbreiteten CYP2C19 Phenotypen und Genotypen sind in folgender Tabelle aufgelistet.

Häufigkeit von CYP2C19 Pheno- und Genotyp

Häufigkeit (%)

 

Weiß

Schwarz

Chinesen

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

Starke Metabolisierung: CYP2C19*1/*1

Mittelstarke Metabolisierung: CYP2C19*1/*2 oder *1/*3

Schwache Metabolisierung: CYP2C19*2/*2, *2/*3 oder *3/*3

Bis heute wurde der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei 227 Patienten in sieben publizierten Studien untersucht. Die reduzierte CYP2C19-Metabolisierung bei mittelstarken und schwachen Metabolisierern senkt Cmax und AUC des aktiven Metaboliten um 30-50 %- nach einer Loading-Dosis von 300 oder 600 mg und Erhaltungsdosen von 75 mg. Eine geringere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten resultiert in einer geringeren Thrombozytenaggregationshemmung oder einer höheren restlichen Thrombozytenreaktivität. Bis jetzt wurde eine verminderte Plättchenhemmungzugelassennach Clopidogrel für mittelstarke und schwache Metabolisierer in 21 veröffentlichten Studien mit 4.520 Patienten beschrieben. Der relative Unterschied in der thrombozytenhemmenden Antwort zwischen den unterschiedlichen Genotypen schwankt über alle Studien in Abhängigkeit von der benutzen Messmethode, ist aber typischerweise größer als 30 %.

Der Zusammenhang zwischen dem CYP2C19-Genotyp und dem Ergebnis der Clopidogrel- Behandlung wurde in zwei post-hoc Analysen von klinischen Studien (Teilstudien von CLARITY

3 der Kohortenstudien (n=3.516; Collet, Sibbin, Giusti)längerzeigten Patienten mit einem eingeschränkten Metabolisierungsstatus (mittelstark und schwach zusammengefasst) eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarktnicht und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im

[n = 465] und TRITON-TIMI 38 [n = 1.477]) und 5 Kohortenstudien (insgesamt n = 6.489)

untersucht. Bei CLARITY und in einer der Kohortenstudi n (n = 765; Trenk) unterschied sich die

kardiovaskuläre Ereignisrate hinsichtlich des Genotyps icht signifikant. In TRITON-TIMI 38 und in

Vergleich zu den starken Metabolisierern. In der fünften Kohortenstudie (n = 2. 208; Simon) wurde die Zunahme dieser Ereignisse nur bei den schwachen Metabolisierern gefunden.

Es könnte genetische Var anten von anderen CYP450 Enzymen geben, die einen Einfluss auf die Bildung des aktiven M taboliten von Clopidogrel haben.

PharmakogentischeArzneimittelUntersuchung n können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19- Aktivität verbunden sind, iden f z eren.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeiten war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflussung der metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte

Magenverträglichkeit beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionenzugelassenund/oder Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entspricht einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Unters chun en auf Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität längermännlich und weiblicher Ratten, und es zeigte

weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.

 

Arzneimittel

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABENnicht

6.1

Liste der sonstigen Bes andteile

Kern:

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A)

Macrogol 6000

Hydriertes Rizinusöl

Film:

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Talkum

Propylenglycol

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen mit 28, 30, 50, 56, 84, 90 und 100 Filmtabletten oder

perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 28x1, 28x1 (Kalenderpackung), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 und 100x1 Filmtabletten in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

zugelassen

 

Keine besonderen Anforderungen.

 

 

 

7.

INHABER DER ZULASSUNG

 

 

Teva Generics B.V.

 

 

 

Computerweg 10

 

länger

 

3542 DR Utrecht

 

 

 

 

 

Niederlande

nicht

 

 

8.

ZULASSUNG

 

 

ZULASSUNGSNUMMER(N)

 

 

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

10.

Arzneimittel

 

 

 

STAND DER INFORMATION

 

 

Ausführliche Info mationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel- gentur (EMA) http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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