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Clopidogrel Teva Pharma B.V. (clopidogrel hydrobromide) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsClopidogrel Teva Pharma B.V.
ATC-CodeB01AC04
Substanzclopidogrel hydrobromide
HerstellerTeva Pharma B.V.  
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrobromid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 62,16 mg Lactose-Monohydrat und 10 mg hydriertes Rizinusöl.

6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

zugelassen

 

Hellrosafarbene bis rosafarbene kapselförmige Filmtabletten, mit Prägung “C75” uf der einen Seite der Tablette und glatter anderer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prävention atherothrombotischer Ereignisse

Clopidogrel ist indiziert bei:

Ereignisse vorliegt, die keine VKA-Therapie erhalten können und die ein geringes Blutungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombination mit ASS angezeigt zur Prophylaxe atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall.

erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend),

 

 

 

 

länger

 

mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit

 

nachgewiesener peripherer arter eller Verschlusskrankheit,

erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

 

-

 

nicht

 

 

akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

 

 

Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen

 

 

Koronarinterven on ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure

 

 

(ASS).

 

 

 

-

akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch

 

 

behand lt n Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt.

Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern

Bei

wachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre

 

Arzneimittel

 

 

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Erwachsene und ältere Patienten

Es werden ein Mal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

Wenn

-

-

-Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (in Kombination mit täglich 75 – 325 mg Acetylsalicylsäure [ASS]). Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde

nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

-Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis (Loading dose) von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden.

Die Therapie bei Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nachzugelassenAuftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen d r

Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).und

einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur gulär g planten Zeit.

 

 

 

 

länger

Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten

Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

 

 

 

 

Clopidogrel darf bei Kindern

 

angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der

Wirksamkeit bestehen (siehe Absc

ni 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

 

 

Die therapeutische Erfahru

g bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt

(siehe Abschnitt 4.4).

 

nicht

 

Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine hämorrhag sche Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Art derArzneimittelAnwe du g

Zum Einnehmen.

Es kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den in Abschnitt 2 genannten Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörungen.

Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie auch andere thrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nicht steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) erhalten. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe

Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist undzugelassenein thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel

7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte b i P tienten mit Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutunglängerzum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (ungewöhnliche Lokalisation ode Dauer) melden sollten.

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten ei thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen,nichtNierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist

potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der bestätigten Diagnose e ner erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt und behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Es Arzneimittelwurde von erworbener Hämophi ie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer bestätigten isolierten Verläng rung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne

Vor kurzem aufg tr ner Schlaganfall

Nach akutem ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19- Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bez. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautauschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytopenie und Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung dergleichen oder einer anderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit zugelassen

Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwe den (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagisch r Di these vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Clopidogrel Teva Pharma B.V. enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactoselänger-Malabso ption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Ma enverstimmung und Durchfall hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien: Die gleichzenichtge Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch

aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.

die „InternationalArzneimittelNormalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichz ige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden,

die gleichzeitig Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-indu ierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von zwei Mal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel- bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel- induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe Abschnitt 4.8).

NSARs: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSARs ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSARs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt

4.4).

Andere gleichzeitige Therapie: Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 seinem ktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzn imitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiv n M taboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist un ewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19- Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

SSRI: Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen undzugelassendas Blutungsrisiko rhöh n, sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Zu den Arzneimitteln, die CYP2C19 hemmen, gehörenlängerOm p azol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI):

(Aufsättigungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktion der Hemmung der Thrombozytenaggrega on um 39 % (Aufsättigungsdosis) und 21 % (Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im Abstand von 12 Stunden vermindertenichtdie Exposi ion gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 %

Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ere gnisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung von O eprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).

In BeobachtungsstudienArzneimittelund klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen

Eine weniger ausg prägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdosis) und 14 % (Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazol

reduziert. Dies war verbunden einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der

Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker (außer Cimetidin, einem CYP2C19-Inhibitor) oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel: Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige

Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9 verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE- Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

zugelassen

 

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht

anzuwenden.

länger

 

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryo ale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

nicht

 

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte währe d der Therapie mit Clopidogrel Teva Pharma B.V. abgestillt

werden.

FertilitätArzneimittel

In Tierstudien konnte n cht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschin

Clopidogrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit um Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als 44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.

In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dies s Erg bnis war in allen Subgruppen, definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder Heparin-Therapie, konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht zerebraler schwerer Blutungen od r rebr ler Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.

In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel + ASS-Gruppe höher als in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7 % vs. 4,3 %). Schwere Blutungen waren in beiden Gruppen

hauptsächlich extrakraniellen Ursprungs (Clopidogrel + ASS-G uppe: 5,3 %; Placebo + ASS-Gruppe:

3,5 %), vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5 % vs. 1,8 %).

zugelassen

Schlaganfälle (0,8 % bzw. 0,6 %).

länger

 

Es traten deutlich mehr intrakranielle Blutungen in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe im Vergleich zu der Placebo + ASS-Gruppe auf (1,4 % bzw. 0,8 %).

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher Blutungen (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 1,1%; Placebo + ASS-Gruppe: 0,7%) und hämorrhagischer

Tabellarische Auflistung der Nebenwnichtrkungen

Nebenwirkungen, die entweder währe d klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in der

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

folgendenArzneimittelTabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten, nicht

 

 

 

 

 

bekannt*

Erkrankungen des

 

 

Thrombozyto-

Neutropenie,

thrombotisch-

Blutes und des

 

 

penie,

inklusive

thrombozytope-

Lymphsystems

 

 

Leukopenie,

schwere

nische Purpura

 

 

 

Eosinophilie

Neutropenie

(TTP, siehe

 

 

 

 

 

Abschnitt 4.4),

 

 

 

 

 

aplastische Anämie,

 

 

 

 

 

Panzytopenie,

 

 

 

 

 

Agranulozytose,

 

 

 

 

 

schwere

 

 

 

 

 

Thrombozytopenie,

 

 

 

 

 

erworbene

 

 

 

 

 

Hämophilie A,

 

 

 

 

 

Granulozytop nie,

 

 

 

 

 

Anämie

Erkrankungen des

 

 

 

 

Serumkrankheit,

Immunsystems

 

 

 

 

phylaktische

 

 

 

 

 

Reaktionen,

 

 

 

 

 

kreuzreaktive

 

 

 

 

 

Arzneimittel-

 

 

 

 

 

Überempfindlichkeit

 

 

 

 

 

unter

 

 

 

 

 

Thienopyridinen

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

(wie z. B.

 

 

 

 

 

Ticlopidin,

 

 

 

 

 

Prasugrel) (siehe

 

 

 

 

 

Abschnitt 4.4)*

Psychiatrische

 

 

länger

 

Halluzinationen,

Erkrankungen

 

 

 

Verwirrtheit

Erkrankungen des

 

 

intrakranielle

 

Geschmacks-

Nervensystems

 

 

Blutungen (einige

 

störungen

 

 

 

Fälle mit

 

 

 

 

 

tödlichem

 

 

 

 

nichtAusgang),

 

 

 

 

 

Kopfschmerzen,

 

 

 

 

 

Parästhesien,

 

 

 

 

 

Schwindel/

 

 

 

 

 

Benommenheit

 

 

Augenerkrankung

 

 

Augenblutungen

 

 

 

 

 

(konjunktival,

 

 

 

 

 

okular, retinal)

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

Vertigo

 

Ohrs und des

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Hämatome

 

 

 

schwere Blutungen,

 

 

 

 

 

Blutungen

 

 

 

 

 

operativer Wunden,

 

 

 

 

 

Vaskulitis,

 

 

 

 

 

Hypotonie

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten, nicht

 

 

 

 

 

bekannt*

Erkrankungen der

Epistaxis

 

 

 

Atemwegsblutungen

Atemwege, des

 

 

 

 

(Hämoptyse,

Brustraums und

 

 

 

 

Lungenblutungen),

Mediastinums

 

 

 

 

Bronchospasmen,

 

 

 

 

 

interstitielle

 

 

 

 

 

Pneumonie,

 

 

 

 

 

eosinophile

 

 

 

 

 

Pneumonie

Erkrankungen des

gastrointestinale

Ulcus ventriculi

retroperitone-

gastrointestinale und

Gastrointestinal-

Blutungen,

und Ulcus

ale Blutungen

retroperitoneale

trakts

Durchfall,

duodeni,

 

Blutungen mit

 

Bauchschmer-

Gastritis,

 

tödlich m Ausga g,

 

zen, Dyspepsie

Erbrechen,

 

Pankr atitis, Colitis

 

 

Übelkeit,

 

(ein chließlich

 

 

Verstopfung,

 

ulzerö er und

 

 

Flatulenz

 

ymphozytärer

 

 

 

 

 

Colitis), Stomatitis

Leber- und

 

 

 

 

akutes

Gallenerkrankungen

 

 

 

 

Leberversagen,

 

 

 

 

 

Hepatitis,

 

 

 

 

 

Leberwerte

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

außerhalb der Norm

Erkrankungen der

Bluterguss

Ausschlag,

 

bullöse Dermatitis

Haut und des

 

Juckreiz,

 

(toxische epidermale

Unterhautzell-

 

Blutungen der

 

Nekrolyse, Stevens-

gewebes

 

Haut (Purpura)

 

Johnson-Syndrom,

 

nicht

länger

 

Erythema

 

 

multiforme),

 

 

Angioödem,

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel-

 

 

 

induziertes

 

 

 

Hypersensitivitäts-

 

 

 

syndrom,

Arzneimittel

 

 

 

Arzneimittelexanthe

 

 

 

m mit Eosinophilie

 

 

 

und systemischen

 

 

 

Symptomen

 

 

 

(DRESS),

 

 

 

erythematöses oder

 

 

 

exfoliatives

 

 

 

Exanthem,

 

 

 

Urtikaria, Ekzem,

 

 

 

Lichen planus

Skelettmuskulatur-,

 

 

 

Blutungen im

Bindegewebs- und

 

 

 

 

Muskel- bzw.

Knochenerkran-

 

 

 

 

Skelettbereich

kungen

 

 

 

 

(Hämarthrose),

 

 

 

 

 

Arthritis, Arthralgie,

 

 

 

 

 

Myalgie

Erkrankungen der

 

Hämaturie

 

Glomerulonephritis,

Nieren und

 

 

 

 

Anstieg des

Harnwege

 

 

 

 

Serumkreatinins

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten, nicht

 

 

 

 

bekannt*

Allgemeine

Blutung an

 

 

Fieber

Erkrankungen und

Punktions-

 

 

 

Beschwerden am

stellen

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

Untersuchungen

 

Blutungszeit

 

 

 

 

verlängert,

 

 

 

 

Neutrophilenzahl

 

 

 

 

vermindert,

 

 

 

 

Thrombozyten-

 

 

 

 

zahl vermindert

 

 

 

 

 

zugelassen

*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.

 

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden länger

Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. We eine rasche Normalisierung der

Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentra sfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

5.

nicht

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigens haften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC-04.

ClopidogrelArzneimittelmuss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozyte aggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv

Wirkmechanismus

 

Clopidogrel ist

Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation.

die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein GPIIb/IIIa Komplexes, so dass es zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von

5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 5 Doppelblindstudien mit über 88.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den vier Studien CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A, in denen Clopidogrel mit Placebo,

jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde. zugelassen

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periph re arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (<35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlag nf ll (zwischen

7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle V rschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.

16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten,längerdie 2 Jahre lang behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten (CI: 0 bis 20) unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneut

ischämischen Ereignissen (kombinierter

Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedin

t m Tod) im Vergleich zu ASS. In der

„Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-

Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95 % CI: 0,2 bis

ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Untersch ed zwis en Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem e tsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt,

ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003)

Arzneimittel

nicht

in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten ha en, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: -5,7

bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in

die Studie aufg no en wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch

unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppe a alyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahre.

Da die C PRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

Akutes Koronarsyndrom

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in

Kombination mit ASS (75 - 325 mg ein Mal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der Placebo- Gruppe 719 (11,4 %), eine 20 %ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10 – 28 %;

p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %, wenn

eine aorto-koronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0-1, 1-3 , 3-6, 6-9 und 9-12 Monate verhi dert mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4 % (CI: -26,9; 26,7), von 6 % (CI: -33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: -31,6; 44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

zugelassen Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt err icht (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %) nd an GP-IIb/IIIa- Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 % (CI: 6,5 %; 28,3 %).

Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4,6 %] inlängerder Clopidogrel-Gruppe und 363 [5,8 %] in der Placebo-Gruppe). Auf die Rate der Rehospi alisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris

refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe

1.187 (18,8 %) – eine relative Risikoreduktion zu Gu

sten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95 %

CI von 6 - 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war prim

bedingt durch die statistisch signifikante

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulatnichtonen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus, Revaskularisationspf ichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten (17 % der Gesam population der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen wurden, gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um

wurde keine Wirkung beobachtet.

Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.

23,9Arzneimittel% für den zw co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erzielte. Auß rd m warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Lipidsenker, Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS- Dosis (75 - 325 mg ein Mal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST-Hebungs- Myokardinfarkt wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo (n = 1.739), beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg

bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der Entlassung angiographisch nachgewiesener Verschluss der Infarkt-zugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten ≥ 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Placebo- Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7

Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alt r und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

Prozentpunkten und einer Odds-ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssenzugelasseninfarktbezoge er

In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich

innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf H rzinf rkt und typischen

EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung od r Linksschenkelblock)

vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in

Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenha sentlassung.

Die co-primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes,

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risikolängerfür Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002),

eines Schlaganfalls oder Todes. Der Anteil an Frauen in der unte suchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil der Patienten ≥ 60 Jahre bei 58,4 % (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent nicht

über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach 24 Stunden beobachtet.

Vorhofflimmern

Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufwiesen.

In dieArzneimittelACTIVE-W- und die ACTIVE-A-Studie, gesonderte Prüfungen innerhalb des ACTIVE- Programms, wurden Pat en en mit Vorhofflimmern (VHF) aufgenommen, die wenigstens einen

Auf Grundlage der E nschlusskriterien schlossen Ärzte Patienten in die ACTIVE-W ein, wenn diese Kandidaten für ne Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA, wie z. B. Warfarin) waren. In die ACTIVE- -Studie wurden Patienten aufgenommen, die keine VKA-Therapie erhalten konnten, weil sie ungeeig et waren oder die Therapie ablehnten.

Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirksamer war als mit Clopidogrel und ASS.

Die ACTIVE-A-Studie (n = 7.554) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter-Studie, die Clopidogrel 75 mg/Tag + ASS (n = 3.772) mit Placebo + ASS (n = 3.782) verglichen hat. Die empfohlene Dosis für ASS war 75 – 100 mg/Tag. Patienten wurden bis zu 5 Jahre behandelt.

Patienten, die im ACTIVE-Programm randomisiert wurden, zeichneten sich durch nachgewiesenes Vorhofflimmern aus, d. h. entweder permanentes VHF oder wenigstens zwei Episoden von intermittierendem VHF in den letzten sechs Monaten und wenigstens einen der folgenden Risikofaktoren:

Alter ≥ 75 Jahre oder Alter zwischen 55 und 74 Jahren und entweder Diabetes mellitus, der eine medikamentöse Therapie erfordert, einen bereits nachgewiesenen Myokardinfarkt oder eine bekannte

Kinder und Jugendliche

koronare Herzkrankheit, behandelter systemischer Bluthochdruck, vorheriger Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacke (TIA), oder nicht zerebraler systemischer Embolus, linksventrikuläre Dysfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 %; oder eine nachgewiesene periphere Verschlusskrankheit. Der mittlere CHADS2-Score betrug 2.0 (Bereich 0-6).

Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patienten waren peptisches Ulkus innerhalb der vorangegangenen 6 Monate, frühere intrazerebrale Blutungen, signifikante Thrombozytopenie (Plättchenzahl < 50 x 109/l), Bedarf an Clopidogrel oder einem oralen Antikoagulans (OAC), oder Unverträglichkeit gegenüber einem der beiden Wirkstoffe.

Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in der ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen Patienten konnten aufgrund der ärztlichen Einschätzung, einer unzuverlässigen INR-Kontrolle („International

Normalized Ratio“), der Neigung zu Stürzen und Schädeltraumen oder eines spezifischen Blutungsrisikos keine VKA einnehmen; bei 26 % der Patienten gründetezugelassensich die ärztliche Entscheidung auf der Ablehnung des Patienten, VKA einzunehmen.

Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe lag bei 41,8 %. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 41,6 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Insgesamt 23,0 % der Patienten erhie ten Anti rrhythmika, 52,1 % Betablocker, 54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % Statine.

Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten Auftretens von Schlaganfall, MI, nicht zerebraler systemischer Embolie, vaskulär bedingtem Tod), lag bei 832

(22,1 %) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und bei 924 (24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe

(relative Risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI von 2,4länger% bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem durch die

reduzierte Häufigkeit von Schlaganfällen. Schlaganfälle trat b i 296 Patienten (7,8 %) auf, die Clopdiogrel + ASS erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %), die Placebo + ASS erhielten (relative Risikoreduktion 28,4 %; 95% CI von 16,8 % bis 38,3 %; p = 0,00001).

In einer Dosis-Eskalationsstudie mitnicht86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von

24 Monaten mit einem Thrombose-R s ko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 and 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15 mg/kg nur bei

Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren prozentualen Hemmung

von Arzneimittel49,3 % (5 µM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit vergleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich 75 mg Clopidogrel einnehmen.

In einer randomisierten, doppelblinden, Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler nach systemisch-pulmonal Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2 mg/kg Clopidogrel (n = 467) oder Plac bo (n = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der zweistufigen Operation. Die mittlere Zeit zwischen Shunt-Anlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug 20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären, kombinierten Endpunkte Tod, Shunt-Thrombose oder kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem Alter bis zu 120 Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 90 [20, 5%] in der Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die häufigste berichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo- Gruppe; es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18 Monaten. Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht festgestellt.

Die CLARINET- und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösung durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie mit Erwachsenen zeigte diese Clopidogrel- Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht erhöhte Rate der Absorption bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens 50 %.

Verteilung

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an

menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen

weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

zugelassen

 

Biotransformation

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolysiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metabolit n) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopido r wird zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-

Clopidogrel-Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isolie t wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch die Th ombozytenaggregation.

Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30 – 60 Minuten nach Einnahme erreicht.

Elimination

nicht

länger

 

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen

Gabe von 75 mg hat Clopidogrel ei e Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Pharmakogenetik

EliminationshalbwertszeitArzneimitteldes hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wi derholter Gabe 8 Stunden.

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel- Zwischenprodukt s beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggr gationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombo-

zytenaggregatio sassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.

Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigem Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85 %) und bei asiatischen (99 %) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam- Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für Kaukasier, 4 % für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp der Patienten bestimmt werden kann.

Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe (ultraschnell, schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und 600 mg, gefolgt

von 150 mg/Tag jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71 % vermindert.

Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel größer als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war

damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten und

aggregation (5 µM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition zugelassender Plättchenaggregation) von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern redu iert war.

vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg/75-mg-Dosieru g erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinisch Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-An lyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt w rden, dass die

Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-M tabolisierern und um 72 % bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozyten-

Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutz n für Patienten, die mit Clopidogrel

behandelt werden, wurde in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel

behandelt wurden, untersucht haben und für die Ge

otypisierungen vorliegen: CURE (n = 2.721),

CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477) und

ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffen lich

Kohortenstudien.

länger

In der TRITON-TIMI 38- und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen

Arzneimittel

im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.nicht

In der CHARISMA- und

ner Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den

Langsam-Metabolisierern

m Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP- induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im V rgleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflu ung der metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhie ten.

In sehr hohen Dosierungen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian ine schlechte Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen und/oder Erbrechen).

pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entspricht

 

 

 

zugelassen

einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu M nsch n, die die therapeutische Dosis von

75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizität

untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

 

 

 

länger

 

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fer ili ät männlicher und weiblicher Ratten, und es zeigte

weder bei Ratten noch bei Kaninche

e ne teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter

Clopidogrel eine leicht verzögerte E

tw klung der Nachkommen beobachtet. Spezifische

nicht

 

 

TablettenkeArzneimitteln:

selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirek r Eff kt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste d sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (E 463)

Crospovidon (Typ A)

Hydriertes Rizinussöl

Natriumdodecylsulfat

24 Monate
Filmüberzug:
Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E 464)
Titandioxid (E 171) Macrogol 4000 Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Für die HDPE-Flaschen wurde die chemische und physikalische Stabilität in Gebr uch nachgewiesen für:

Flaschen mit 30 Tabletten: 30 Tage

 

Flaschen mit 100 Tabletten: 100 Tage

zugelassen

Alle restlichen unverbrauchten Tabletten sollten nach Ablauf dieser Zeit verworfen werden.

6.4

länger

 

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewah ung

 

Nicht über 25º C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

nicht - Ablösbare perforierte Blis rpackungen enthalten 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 oder 100x1

Perforierte ablösbare Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen, perforierte Aluminium-Aluminium-Bl sterpa kungen zur Abgabe von Einzeldosen und HDPE- Flaschen mit Polypropylenverschluss oder kindergesichertem Polypropylenverschluss und Silica- Trockengel.

NichtArzneimittelverwendetesoder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Filmtablette.

- Perforierte Blisterpackungen enthalten 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 oder 100x1 Filmtablette. - Flaschen enthalten 30 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglich rweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

7.INHABER DER ZULASSUNG

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Niederlande

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/10/649/001-016

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

16.06.2011

10. STAND DER INFORMATION

TT.Monat.JJJJ

 

 

zugelassen

 

 

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

 

 

nicht

länger

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

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