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Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsDaklinza
ATC-CodeJ05AX14
Substanzdaclatasvir dihydrochloride
HerstellerBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Daklinza 30 mg Filmtabletten

Daklinza 60 mg Filmtabletten

Daklinza 90 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Daklinza 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Daclatasvirdihydrochlorid entsprechend 30 mg Daclatasvir.

Daklinza 60 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Daclatasvirdihydrochlorid entsprechend 60 mg Daclatasvir.

Daklinza 90 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Daclatasvirdihydrochlorid entsprechend 90 mg Daclatasvir.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede 30 mg-Filmtablette enthält 58 mg Lactose.

Jede 60 mg-Filmtablette enthält 116 mg Lactose.

Jede 90 mg-Filmtablette enthält 173 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Daklinza 30 mg Filmtabletten

Grüne bikonvexe fünfeckige Tablette mit den Abmessungen 7,2 mm x 7,0 mm und mit der Prägung "BMS" auf der einen Seite und "213" auf der anderen Seite.

Daklinza 60 mg Filmtabletten

Hellgrüne bikonvexe fünfeckige Tablette mit den Abmessungen 9,1 mm x 8,9 mm und mit der Prägung "BMS" auf der einen Seite und "215" auf der anderen Seite.

Daklinza 90 mg Filmtabletten

Hellgrüne bikonvexe runde Tablette mit 10,16 mm Durchmesser und mit der Prägung "BMS" auf der einen Seite und "011" auf der anderen Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Daklinza wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen, siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Daklinza sollte durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der chronischen Hepatitis C erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Daklinza ist 60 mg einmal täglich, zum Einnehmen. Daklinza kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Daklinza muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Daklinza sollten auch die Fachinformationen (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) der anderen Arzneimittel des Regimes zurate gezogen werden.

Tabelle 1: Empfehlungen zur Interferon-freien Kombinationstherapie mit Daklinza

Patientenpopulation*

 

Regimen und Behandlungsdauer

 

 

 

 

HCV GT 1 oder 4

Patienten ohne Zirrhose

 

Daklinza + Sofosbuvir für 12 Wochen

 

 

 

Patienten mit Zirrhose

 

 

CP A oder B

 

Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen

 

 

oder

 

 

Daklinza + Sofosbuvir (ohne Ribavirin) für 24 Wochen

CP C

 

Daklinza + Sofosbuvir +/- Ribavirin für 24 Wochen

 

 

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Patienten ohne Zirrhose

 

Daklinza + Sofosbuvir für 12 Wochen

 

 

 

Patienten mit Zirrhose

 

Daklinza + Sofosbuvir +/- Ribavirin für 24 Wochen

 

 

(siehe Abschnitt 5.1)

 

 

Rezidivierende HCV-Infektion nach einer Lebertransplantation (GT 1, 3 oder 4)

Patienten ohne Zirrhose

 

Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen

 

 

(siehe Abschnitt 5.1)

 

 

 

Patienten mit CP A oder B Zirrhose

 

 

GT 1 oder 4

 

Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen

GT 3

 

Daklinza + Sofosbuvir +/- Ribavirin für 24 Wochen

 

 

 

Patienten mit CP C Zirrhose

 

Daklinza + Sofosbuvir +/- Ribavirin für 24 Wochen

 

 

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1)

 

 

 

GT: Genotyp; CP: Child-Pugh

 

 

*Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Zu Dosierungsempfehlungen zusammen mit antiviralen Arzneimitteln gegen HIV siehe Abschnitt 4.5.

Daklinza + Peginterferon alfa + Ribavirin

Dieses Regime ist eine alternativ empfohlenes Behandlungsregimen für mit Genotyp 4 infizierte Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose. Daklinza wird 24 Wochen lang in Kombination mit 24-48 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet:

-wenn der Patient nicht-nachweisbare HCV-RNA-Titer sowohl in Woche 4 als auch in Woche 12 erreicht, sollten alle 3 Komponenten des Regimes insgesamt 24 Wochen angewendet werden.

-wenn der Patient nicht-nachweisbare HCV-RNA-Titer erreicht, jedoch nicht in Woche 4 sowie in Woche 12, sollte Daklinza nach 24 Wochen abgesetzt werden, aber die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin für eine Gesamtdauer von 48 Wochen weitergeführt werden.

Dosierungsempfehlungen für Ribavirin

Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Daklinza ist abhängig vom Körpergewicht (1.000 mg bei Patienten< 75 kg und 1.200 mg bei Patienten≥ 75 kg) (siehe dazu die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) von Ribavirin).

Bei Patienten mit Child-Pugh A, B oder C Zirrhose oder Patienten, die nach einer Lebertransplantation ein Rezidiv der HCV-Infektion erlitten, liegt die empfohlene Dosis von Ribavirin bei 600 mg täglich mit einer Mahlzeit. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis auf ein Maximum von 1.000-1.200 mg täglich erhöht werden (1.000 mg bei Patienten< 75 kg und 1.200 mg bei

Patienten≥ 75 kg). Wenn die Anfangsdosis nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis reduziert werden wie klinisch indiziert, basierend auf den Hämoglobin- und Kreatinin-Clearance-Werten (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Ribavirin bei Koadministration mit Daklinza Regimen bei Patienten mit Zirrhose oder nach einer Lebertransplantation

Laborwerte/Klinische Kriterien

Dosierungsempfehlung für Ribavirin

Hämoglobin

 

>12 g/dl

600 mg täglich

> 10 bis ≤12 g/dl

400 mg täglich

> 8,5 bis ≤10 g/dl

200 mg täglich

≤8,5 g/dl

Absetzen von Ribavirin

Kreatinin-Clearance

 

>50 ml/min

entsprechend den oben genannten

 

Empfehlungen für Hämoglobin

>30 to ≤50 ml/min

200 mg jeden zweiten Tag

≤30 ml/min oder Hämodialyse

Absetzen von Ribavirin

 

 

Dosierungsänderung, Unterbrechung und Abbruch der Behandlung

Eine Dosierungsänderung von Daklinza zum Management von Nebenwirkungen wird nicht empfohlen. Wenn eine der Komponenten des Regimes wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden muss, darf Daklinza nicht als Monotherapie angewendet werden.

Es gibt keine virologischen Abbruchkriterien für die Behandlung mit der Kombination von Daklinza mit Sofosbuvir.

Behandlungsabbruch bei Patienten mit ungenügendem virologischem Ansprechen während der Behandlung mit Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin

Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit ungenügendem virologischem Ansprechen während der Behandlung ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virologic response) erreichen. Deswegen wird bei diesen Patienten ein Behandlungsabbruch empfohlen. Die HCV-RNA-Grenzwerte, bei denen ein Behandlungsabbruch erfolgen sollte (d.h. Abbruchkriterien) sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Abbruchkriterien bei Patienten, die Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten, mit ungenügendem virologischen Ansprechen während der Behandlung

HCV-RNA

Vorgehen

 

 

Behandlungswoche 4: >1000 I.E./ml

Absetzen von Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin

 

 

Behandlungswoche 12: ≥25 I.E./ml

Absetzen von Daklinza, Peginterferon alfa und Ribavirin

 

 

Behandlungswoche 24: ≥25 I.E./ml

Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin (die

 

Behandlung mit Daklinza ist mit Woche 24 beendet)

 

 

Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikation

Starke Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzyms 3A4 (CYP3A4)

Die Daklinza-Dosis sollte auf 30 mg einmal täglich reduziert werden, wenn es zusammen mit starken Inhibitoren von CYP3A4 angewendet wird.

Moderate Induktoren von CYP3A4

Die Daklinza-Dosis sollte auf 90 mg einmal täglich erhöht werden, wenn es zusammen mit moderaten Induktoren von CYP3A4 angewendet wird. Siehe Abschnitt 4.5.

Versäumte Dosen

Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie eine versäumte Dosis Daklinza sobald wie möglich nachholen sollten, wenn sie sich innerhalb von 20 Stunden daran erinnern. Wenn sie sich jedoch später als 20 Stunden nach dem geplanten Einnahmezeitpunkt daran erinnern, sollte diese Dosis ausgelassen und mit der nächsten Dosis zum geplanten Zeitpunkt fortgefahren werden.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Menschen

Es ist keine Dosisanpassung für Daklinza erforderlich bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Die Dosis von Daklinza muss bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Es ist keine Dosisanpassung für Daklinza erforderlich bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A, score 5-6), mittlerer (Child-Pugh B, score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh C, score ≥10) Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Daklinza wird mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Filmtabletten sollten nicht gekaut oder zerbrochen werden, da der Wirkstoff unangenehm schmeckt.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Koadministration mit Arzneimitteln, die starke Induktoren für Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glycoprotein-Transporter (P-gp) sind, da dies zu einer geringeren Exposition und Wirksamkeitsverlust von Daklinza führen kann. Solche Wirkstoffe sind unter anderem Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, systemisch angewendetes Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut (Hypericum perforatum).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Daklinza darf nicht als Monotherapie angewendet werden. Daklinza muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.1 und 4.2).

Schwere Bradykardie und Herzblock

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir sowie Amiodaron als Begleitmedikation mit oder ohne gleichzeitige Einnahme Herzfrequenz senkender Arzneimittel beobachtet. Der hierfür verantwortliche Mechanismus ist nicht bekannt.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron wurde durch die klinische Entwicklung von Sofosbuvir plus direkt wirkende antivirale Mittel (DAAs) eingeschränkt. Die Fälle sind potenziell lebensbedrohlich; daher sollte Amiodaron nur bei mit Daklinza und Sofosbuvir behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, Patienten beim Einleiten einer Therapie mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir engmaschig zu überwachen. Patienten, bei denen ein hohes Risiko für Bradyarrhythmie festgestellt wurde, sollten in einer angemessenen klinischen Umgebung über einen Zeitraum von 48 Stunden durchgehend überwacht werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollten auch Patienten, die Amiodaron in den vorangegangen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir eingeleitet werden soll, entsprechend überwacht werden.

Alle Patienten, die Daklinza und Sofosbuvir in Kombination mit Amiodaron mit oder ohne Einnahme anderer Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken, erhalten, sollten darüber hinaus hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Spezifische Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen

Zu Empfehlungen zu Behandlungsregimen bei verschiedenen HCV-Genotypen siehe Abschnitt 4.2. Zu Angaben zur Genotyp-spezifischen virologischen und klinischen Aktivität siehe Abschnitt 5.1. Daten, die die Behandlung einer Genotyp-2-Infektion mit Daklinza und Sofosbuvir stützen, sind begrenzt.

Die klinischen Daten aus der Studie ALLY-3 (AI444218) stützen eine 12-wöchige Behandlungsdauer mit Daklinza + Sofosbuvir bei behandlungsnaiven und bei vorbehandelten Patienten mit Genotyp 3- Infektion ohne Zirrhose. Bei Patienten mit Zirrhose wurden geringere SVR-Raten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Daten aus Arzneimittel-Härtefall-Programmen (Compassionate-Use-Programmen), in die Patienten mit Genotyp 3-Infektion und Zirrhose eingeschlossen wurden, stützen die 24-wöchige Anwendung von Daklinza + Sofosbuvir bei diesen Patienten. Die Bedeutung der Zugabe von Ribavirin zu diesem Regime ist nicht geklärt (siehe Abschnitt 5.1).

Klinische Daten, die die Behandlung einer HCV-Genotyp 4 und 6-Infektion mit Daklinza und Sofosbuvir stützen, sind begrenzt. Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit Genotyp 5- Infektion vor (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Child-Pugh C Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza zur Behandlung der HCV-Infektion bei Patienten mit Child-Pugh C Lebererkrankung wurde in der klinischen Studie ALLY-1 nachgewiesen (AI444215, Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen); jedoch wurden geringere SVR-Raten beobachtet als bei Patienten mit Child-Pugh A und B. Daher wird bei Patienten mit Child-Pugh C ein konservatives Behandlungsregime Daklinza + Sofosbuvir +/- Ribavirin für 24 Wochen vorgeschlagen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Ribavirin kann je nach klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten zusätzlich gegeben werden.

Koinfektion mt HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Erneute Behandlung mit Daclatasvir

Die Wirksamkeit von Daklinza als Bestandteil eines Wiederbehandlungsregimes bei Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber einem NS5A-Inhibitor wurde nicht nachgewiesen.

Schwangerschaft und Anforderungen an die Empfängnisverhütung

Daklinza soll nicht während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, angewendet werden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung sollte auch noch 5 Wochen nach Ende der Therapie mit Daklinza fortgeführt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Wenn Daklinza zusammen mit Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen und Warnhinweise für Ribavirin. Bei allen Tierarten, die Ribavirin ausgesetzt waren, wurden signifikante teratogene und/oder embryotoxische Wirkungen nachgewiesen. Deshalb muss mit äußerster Sorgfalt darauf geachtet werden, eine Schwangerschaft bei Patientinnen und Partnerinnen von Patienten zu verhüten (siehe die Fachinformation /Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Ribavirin).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Koadministration von Daklinza kann die Konzentration anderer Arzneimitteln beeinflussen und andere Arzneimitteln können die Konzentration von Daclatasvir beeinflussen. Siehe Abschnitt 4.3 bezüglich einer Liste von Arzneimitteln, deren gemeinsame Anwendung mit Daklinza wegen eines möglichen Wirksamkeitsverlustes kontraindiziert ist. Siehe Abschnitt 4.5 bezüglich gesicherter oder anderer möglicherweise relevanter Arzneimittel-Wechselwirkungen.

Kinder und Jugendliche

Daklinza wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patientengruppe bisher nicht erwiesen ist.

Wichtige Information über sonstige Bestandteile von Daklinza

Daklinza enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindikationen bei gleichzeitiger Anwendung (siehe Abschnitt 4.3)

Daklinza ist kontraindiziert in Kombination mit Arzneimitteln, die starke Induktoren für CYP3A4 und P-gp sind, z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, systemisch angewendetes Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut

(Hypericum perforatum), da dies zu einer geringeren Exposition und zu Wirksamkeitsverlust von Daklinza führen kann.

Mögliche Arzneimittel-Wechselwirkungen

Daclatasvir ist ein Substrat von CYP3A4, P-gp und dem Organo-Kation-Transporter (OCT) 1. Starke oder moderate Induktoren von CYP3A4 und P-gp können die Plasmaspiegel und therapeutische Wirksamkeit von Daclatasvir senken. Die Koadministration mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp ist kontraindiziert, wohingegen eine Dosisanpassung von Daklinza bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten Induktoren von CYP3A4 und P-gp empfohlen wird (siehe Tabelle 4). Starke Inhibitoren von CYP3A4 können die Plasmaspiegel von Daclatasvir erhöhen. Bei Koadministration mit starken Inhibitoren von CYP3A4 wird eine Dosisanpassung von Daklinza empfohlen (siehe Tabelle 4). Die Koadministration von Arzneimitteln, die die Aktivität von P-gp oder OCT1 inhibieren, hat wahrscheinlich einen begrenzten Einfluss auf die Daclatasvir-Exposition.

Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, dem Organo-Anion-Transporter-Polypeptid (OATP) 1B1, OCT1 und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Die Anwendung von Daklinza kann die systemische Exposition von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, OATP 1B1, OCT1 oder BCRP sind, erhöhen, was deren therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verlängern bzw. verstärken kann. Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Tabelle 4).

Daclatasvir ist ein sehr schwacher Induktor von CYP3A4 und verursachte einen Rückgang der Midazolam-Exposition um 13%. Da es sich dabei jedoch um einen begrenzten Einfluss handelt, ist keine Dosisanpassung von gleichzeitig angewendeten CYP3A4-Substraten erforderlich.

Siehe auch die Fachinformationen (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) der anderen Arzneimittel und die Angaben zu deren Wechselwirkungen.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten:

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Daklinza verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Tabellarische Übersicht über Arzneimittel-Wechselwirkungen

Tabelle 4 enthält Informationen aus Wechselwirkungsstudien mit Daclatasvir einschließlich klinischer Empfehlungen bei nachgewiesenen oder möglicherweise signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen. Eine klinisch relevante Konzentrationserhöhung wird mit dem Zeichen “↑” dargestellt, eine klinisch relevante Verringerung mit “↓”, keine klinisch relevante Veränderung mit “↔”. Soweit vorhanden sind die Quotienten der geometrischen Mittel mit den 90%- Konfidenzintervall (CI) in Klammern angegeben. Die in Tabelle 4 aufgeführten Studien wurden, soweit nicht anders angegeben, an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt. Die Tabelle ist nicht allumfassend.

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL,

HCV

 

 

 

 

Nukleotidanaloge Polymerase-Inhibitoren

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg einmal

↔ Daclatasvir *

Es ist keine

täglich

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

Daklinza oder Sofosbuvir

täglich)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

erforderlich.

Die Studie wurde bei Patienten

GS-331007 **

 

mit chronischer HCV-Infektion

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

durchgeführt.

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

* Daclatasvir wurde mit einer

 

 

historischen Referenz verglichen

 

 

(Daten aus 3 Studien mit Daclatasvir

 

 

60 mg einmal täglich zusammen mit

 

 

Peginterferon alfa und Ribavirin).

 

 

** GS-331007 ist der im Kreislauf

 

 

befindliche Hauptmetabolit der

 

 

Prodrug Sofosbuvir.

 

Proteaseinhibitoren (PIs)

 

 

 

 

 

Boceprevir

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Dosis von Daklinza sollte

 

zu erwarten, da Boceprevir CYP3A4

auf 30 mg einmal täglich

 

inhibiert:

reduziert werden, wenn es

 

↑ Daclatasvir

zusammen mit Boceprevir oder

 

 

anderen starken CYP3A4-

 

 

Inhibitoren angewendet wird.

Simeprevir 150 mg einmal

↑ Daclatasvir

Es ist keine

täglich

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

Daklinza oder Simeprevir

täglich)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

erforderlich

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

Telaprevir 500 mg q12h

↑ Daclatasvir

Die Dosis von Daklinza sollte

(Daclatasvir 20 mg einmal

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

auf 30 mg einmal täglich

täglich)

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

reduziert werden, wenn es

 

 

zusammen mit Telaprevir oder

 

↔ Telaprevir

anderen starken CYP3A4-

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

Inhibitoren angewendet wird.

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprevir 750 mg q8h

↑ Daclatasvir

 

(Daclatasvir 20 mg einmal

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

täglich)

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

CYP3A4 Inhibition durch Telaprevir

 

Andere antivirale Arzneimittel, HCV

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µg

↔ Daclatasvir

Es ist keine

einmal wöchentlich und

AUC: ↔

Dosierungsanpassung von

Ribavirin 1000 mg oder

Cmax: ↔

Daklinza, Peginterferon alfa

1200 mg/Tag verteilt auf 2

Cmin: ↔

oder Ribavirin erforderlich.

Dosen

 

 

(Daclatasvir 60 mg einmal

↔ Peginterferon alfa

 

täglich)

Cmin: ↔

 

Die Studie wurde bei Patienten

↔ Ribavirin

 

mit chronischer HCV-Infektion

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

durchgeführt.

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

* Die PK-Parameter für Daclatasvir,

 

 

das in dieser Studie zusammen mit

 

 

Peginterferon alfa und Ribavirin

 

 

angewendet wurde, waren ähnlich wie

 

 

diejenigen in einer Studie, in der

 

 

HCV-infizierte Patienten eine 14-

 

 

tägige Daclatasvir-Monotherapie

 

 

erhielten. Die PK-Tiefstwerte für

 

 

Peginterferon alfa waren bei Patienten,

 

 

die Peginterferon alfa, Ribavirin und

 

 

Daclatasvir erhielten, ähnlich wie bei

 

 

Patienten, die Peginterferon alfa,

 

 

Ribavirin und Placebo erhielten.

 

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL,

HIV oder HBV

 

 

 

 

Proteaseinhibitoren (PIs)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/Ritonavir

↑ Daclatasvir

Die Dosis von Daklinza sollte

100 mg einmal täglich

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

auf 30 mg einmal täglich

(Daclatasvir 20 mg einmal

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

reduziert werden, wenn es

täglich)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

zusammen mit

 

 

Atazanavir/Ritonavir,

 

CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir

Atazanavir/Cobicistat oder

 

 

anderen starken CYP3A4-

 

* Ergebnisse sind auf die 60 mg-Dosis

Inhibitoren angewendet wird.

 

normiert.

 

Atazanavir/Cobicistat

Interaktion nicht untersucht,

 

 

ist jedoch zu erwarten, da

 

 

Atazanavir/Cobicistat CYP3A4

 

 

inhibieren:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Darunavir 800 mg/Ritonavir

↔ Daclatasvir

Es ist keine

100 mg einmal täglich

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 30 mg einmal

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

Daklinza 60 mg täglich oder

täglich)

 

Darunavir/Ritonavir

 

↔ Darunavir

(800 mg/100 mg einmal oder

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

600 mg/100 mg zweimal

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

täglich) oder

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

Darunavir/Cobicistat

 

 

erforderlich.

Darunavir/Cobicistat

Interaktion nicht untersucht, es wird

 

 

jedoch erwartet:

 

 

↔ Daclatasvir

 

Lopinavir 400 mg/Ritonavir

↔ Daclatasvir

Es ist keine

100 mg zweimal täglich

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 30 mg einmal

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

Daklinza 60 mg täglich oder

täglich)

 

Lopinavir/Ritonavir

 

↔ Lopinavir*

erforderlich.

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

* der Effekt von 60 mg Daclatasvir auf

 

 

Lopinavir könnte höher sein.

 

Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

 

 

 

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

↔ Daclatasvir

Es ist keine

300 mg einmal täglich

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

Daklinza oder Tenofovir

täglich)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

erforderlich.

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

Lamivudin

Interaktion nicht untersucht, es wird

Es ist keine

Zidovudin

jedoch erwartet:

Dosierungsanpassung von

Emtricitabin

↔ Daclatasvir

Daklinza oder den NRTIs

Abacavir

↔ NRTI

erforderlich.

Didanosin

 

 

Stavudin

 

 

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg einmal

↓ Daclatasvir

Die Dosis von Daklinza sollte

täglich

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

auf 90 mg einmal täglich erhöht

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

werden, wenn es zusammen mit

täglich/120 mg einmal täglich)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

Efavirenz angewendet wird.

 

Induktion von CYP3A4 durch

 

 

Efavirenz

 

 

* Ergebnisse sind auf die 60 mg-Dosis

 

 

normiert.

 

Etravirin

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Da keine Daten vorliegen, wird

Nevirapin

zu erwarten, da Etravirin oder

die gleichzeitige Anwendung

 

Nevirapin CYP3A4 induzieren:

von Daklinza und Etravirin oder

 

↓ Daclatasvir

Nevirapin nicht empfohlen.

Rilpivirin

Interaktion nicht untersucht, es wird

Es ist keine

 

jedoch erwartet:

Dosierungsanpassung von

 

↔ Daclatasvir

Daklinza oder Rilpivirin

 

↔ Rilpivirin

erforderlich.

Integrase-Inhibitoren

 

 

 

 

 

Dolutegravir 50 mg einmal

↔ Daclatasvir

Es ist keine

täglich

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

Daklinza oder Dolutegravir

täglich)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

erforderlich.

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Hemmung von P-gp und BCRP durch

 

 

Daclatasvir

 

Raltegravir

Interaktion nicht untersucht, es wird

Es ist keine

 

jedoch erwartet:

Dosierungsanpassung von

 

↔ Daclatasvir

Daklinza oder Raltegravir

 

↔ Raltegravir

erforderlich.

Elvitegravir, Cobicistat,

Interaktion für diese Fix-Dosis-

Die Dosis von Daklinza sollte

Emtricitabin,

Kombination nicht untersucht, ist

auf 30 mg einmal täglich

Tenofovirdisoproxilfumarat

jedoch zu erwarten, da Cobicistat

reduziert werden, wenn es

 

CYP3A4 inhibiert:

zusammen mit Cobicistat oder

 

↑ Daclatasvir

anderen starken CYP3A4-

 

 

Inhibitoren angewendet wird.

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

Fusionsinhibitor

 

 

 

 

 

Enfuvirtid

Interaktion nicht untersucht, es wird

Es ist keine

 

jedoch erwartet:

Dosierungsanpassung von

 

↔ Daclatasvir

Daklinza oder Enfuvirtid

 

↔ Enfuvirtid

erforderlich.

CCR5-Rezeptor-Antagonist

 

 

 

 

 

Maraviroc

Interaktion nicht untersucht, es wird

Es ist keine

 

jedoch erwartet:

Dosierungsanpassung von

 

↔ Daclatasvir

Daklinza oder Maraviroc

 

↔ Maraviroc

erforderlich.

SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE

 

 

 

 

H2-Rezeptor-Antagonisten

 

 

 

 

 

Famotidin 40 mg Einzeldosis

↔ Daclatasvir

Es ist keine

(Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

Dosierungsanpassung von

 

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

Daklinza erforderlich.

 

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Erhöhung des pH-Werts im Magen

 

Protonenpumpeninhibitoren

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg einmal

↔ Daclatasvir

Es ist keine

täglich

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

Daklinza erforderlich.

 

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Erhöhung des pH-Werts im Magen

 

ANTIBIOTIKA

 

 

 

 

 

Clarithromycin

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Dosis von Daklinza sollte

Telithromycin

zu erwarten, da diese Antibiotika

auf 30 mg einmal täglich

 

CYP3A4 inhibieren:

reduziert werden, wenn es

 

↑ Daclatasvir

zusammen mit Clarithromycin,

 

 

Telithromycin oder anderen

 

 

starken CYP3A4-Inhibitoren

 

 

angewendet wird.

Erythromycin

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Anwendung von Daklinza

 

zu erwarten, da dieses Antibiotikum

zusammen mit Erythromycin

 

CYP3A4 inhibiert:

kann zu erhöhten

 

↑ Daclatasvir

Plasmaspiegeln von Daclatasvir

 

 

führen. Vorsicht bei der

 

 

Anwendung.

Azithromycin

Interaktion nicht untersucht, es wird

Es ist keine

Ciprofloxacin

jedoch erwartet:

Dosierungsanpassung von

 

↔ Daclatasvir

Daklinza, Azithromycin oder

 

↔ Azithromycin oder Ciprofloxacin

Ciprofloxacin erforderlich.

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

ANTIKOAGULANZIEN

 

 

 

 

 

Dabigatranetexilat

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Es wird empfohlen, die

 

zu erwarten, da Daclatasvir P-gp

Behandlung sorgfältig zu

 

inhibiert:

überwachen, wenn eine

 

↑ Dabigatranetexilat

Behandlung mit Daklinza bei

 

 

Patienten begonnen werden soll,

 

 

die Dabigatranetexilat oder

 

 

andere intestinale P-gp-

 

 

Substrate mit engem

 

 

therapeutischem Fenster

 

 

erhalten.

Warfarin und andere

Interaktion nicht untersucht, es wird

Es ist keine

Vitamin-K-Antagonisten

jedoch erwartet:

Dosierungsanpassung von

 

↔ Daclatasvir

Daklinza oder Warfarin

 

↔ Warfarin

erforderlich. Eine engmaschige

 

 

Überwachung des INR-Werts

 

 

wird mit allen Vitamin-K-

 

 

Antagonisten empfohlen. Dies

 

 

kann durch Veränderungen der

 

 

Leberfunktionen während der

 

 

Behandlung mit Daklinza

 

 

begründet sein.

ANTIKONVULSIVA

 

 

 

 

 

Carbamazepin

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Anwendung von Daklinza

Oxcarbazepin

zu erwarten, da diese Antikonvulsiva

zusammen mit Carbamazepin,

Phenobarbital

CYP3A4 induzieren:

Oxcarbazepin, Phenobarbital,

Phenytoin

↓ Daclatasvir

Phenytoin oder anderen starken

 

 

CYP3A4-Induktoren ist

 

 

kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg einmal

↔ Daclatasvir

Es ist keine

täglich

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

Dosierungsanpassung von

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

Daklinza oder Escitalopram

täglich)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

erforderlich.

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketoconazol 400 mg einmal

↑ Daclatasvir

Die Dosis von Daklinza sollte

täglich

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

auf 30 mg einmal täglich

(Daclatasvir 10 mg Einzeldosis)

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

reduziert werden, wenn es

 

 

zusammen mit Ketoconazol oder

 

CYP3A4-Hemmung durch

anderen starken CYP3A4-

 

Ketoconazol

Inhibitoren angewendet wird.

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

Itraconazol

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

 

Posaconazol

zu erwarten, da diese Antimykotika

 

Voriconazol

CYP3A4 inhibieren:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Fluconazol

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Es ist ein moderater Anstieg der

 

zu erwarten, da dieses Antimykotikum

Daclatasvir-Plasmaspiegel zu

 

CYP3A4 inhibiert:

erwarten, aber es ist keine

 

↑ Daclatasvir

Dosierungsanpassung von

 

↔ Fluconazol

Daklinza oder Fluconazol

 

 

erforderlich.

ANTIMYKOBAKTERIELLE

WIRKSTOFFE

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg einmal

↓ Daclatasvir

Die Anwendung von Daklinza

täglich

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

zusammen mit Rifampicin,

(Daclatasvir 60 mg Einzeldosis)

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

Rifabutin, Rifapentin oder

 

 

anderen starken CYP3A4-

 

CYP3A4-Induktion durch Rifampicin

Induktoren ist kontraindiziert

Rifabutin

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

(siehe Abschnitt 4.3).

Rifapentin

zu erwarten, da diese

 

 

antimykobakteriellen Wirkstoffe

 

 

CYP3A4 induzieren:

 

 

↓ Daclatasvir

 

KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE

 

 

 

 

Antiarrhythmika

 

 

 

 

 

Digoxin 0,125 mg einmal

↑ Digoxin

Digoxin sollte zusammen mit

täglich

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

Daklinza mit Vorsicht

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

angewendet werden. Es sollte

täglich)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

anfänglich die niedrigstmögliche

 

 

Digoxin-Dosis verschrieben

 

 

werden. Die Digoxin-

 

P-gp-Hemmung durch Daclatasvir

Konzentration im Serum sollte

 

 

überwacht und die Digoxin-

 

 

Dosis anhand der Ergebnisse

 

 

titriert werden, um die

 

 

gewünschte klinische Wirkung

 

 

zu erzielen.

Amiodaron

Wechselwirkung nicht untersucht.

Nur anwenden, wenn keine

 

 

alternative Behandlung

 

 

verfügbar ist. Bei gleichzeitiger

 

 

Anwendung dieses

 

 

Arzneimittels mit Daklinza in

 

 

Kombination mit Sofosbuvir

 

 

wird eine engmaschige

 

 

Überwachung empfohlen (siehe

 

 

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Calciumkanalblocker

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Anwendung von Daklinza

Nifedipin

zu erwarten, da diese

zusammen mit einem dieser

Amlodipin

Calciumkanalblocker CYP3A4

Calciumkanalblocker kann zu

 

inhibieren:

erhöhten Plasmaspiegeln von

 

↑ Daclatasvir

Daclatasvir führen. Vorsicht bei

 

 

der Anwendung.

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

Verapamil

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Anwendung von Daklinza

 

zu erwarten, da Verapamil CYP3A4

zusammen mit Verapamil kann

 

und P-gp inhibiert:

zu erhöhten Plasmaspiegeln von

 

↑ Daclatasvir

Daclatasvir führen. Vorsicht bei

 

 

der Anwendung.

CORTICOSTEROIDE

 

 

 

 

 

Systemisches Dexamethason

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Anwendung von Daklinza

 

zu erwarten, da Dexamethason

zusammen mit systemischem

 

CYP3A4 induziert:

Dexamethason oder anderen

 

↓ Daclatasvir

starken CYP3A4-Induktoren ist

 

 

kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

PFLANZLICHE HEILMITTEL

 

 

 

 

 

Johanniskraut (Hypericum

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

Die Anwendung von Daklinza

perforatum)

zu erwarten, da Johanniskraut

zusammen mit Johanniskraut

 

CYP3A4 induziert:

oder anderen starken CYP3A4-

 

↓ Daclatasvir

Induktoren ist kontraindiziert

 

 

(siehe Abschnitt 4.3).

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

 

 

 

 

Ethinylestradiol 35 μg einmal

↔ Ethinylestradiol

Ein orales Kontrazeptivum, das

täglich für 21 Tage +

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

35 μg Ethinylestradiol und

Norgestimat

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

0,180/0,215/0,250 mg

0,180/0,215/0,250 mg einmal

 

Norgestimat enthält, wird zur

täglich für 7/7/7 Tage

↔ Norelgestromin

Anwendung zusammen mit

(Daclatasvir 60 mg einmal

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

Daklinza empfohlen. Andere

täglich)

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

orale Kontrazeptiva wurden

 

↔ Norgestrel

nicht untersucht.

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

Cyclosporin 400 mg

↔ Daclatasvir

Es ist keinerlei

Einzeldosis

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

Dosierungsanpassung

(Daclatasvir 60 mg einmal

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

erforderlich, wenn Daklinza

täglich)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

zusammen mit Cyclosporin,

 

 

Tacrolimus, Sirolimus oder

 

↔ Cyclosporin

Mycophenolat-Mofetil

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

angewendet wird.

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Tacrolimus 5 mg Einzeldosis

↔ Daclatasvir

 

(Daclatasvir 60 mg einmal

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

täglich)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolimus

Interaktion nicht untersucht, es wird

 

Mycophenolat-Mofetil

jedoch erwartet:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Immunsuppressivum

 

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

 

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

LIPIDSENKENDE WIRKSTOFFE

 

 

 

 

 

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

 

 

 

 

 

 

Rosuvastatin 10 mg

 

↑ Rosuvastatin

Vorsicht ist angebracht bei der

Einzeldosis

 

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

Anwendung von Daklinza

(Daclatasvir 60 mg einmal

 

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

zusammen mit Rosuvastatin

täglich)

 

 

oder anderen Substraten von

 

 

Hemmung von OATP 1B1 und BCRP

OATP 1B1 oder BCRP.

 

 

durch Daclatasvir

 

Atorvastatin

 

Interaktion nicht untersucht, ist jedoch

 

Fluvastatin

 

zu erwarten, da Daclatasvir

 

Simvastatin

 

OATP 1B1 und/oder BCRP inhibiert:

 

Pitavastatin

 

↑ Konzentration des Statins

 

Pravastatin

 

 

 

NARKOTISCHE ANALGETIKA

 

 

 

 

 

Buprenorphin/Naloxon,

 

↔ Daclatasvir

Eine Dosierungsanpassung von

8/2 mg bis 24/6 mg einmal

 

AUC: ↔*

Daklinza oder Buprenorphin

täglich individualisierte

 

Cmax: ↔*

sollte nicht erforderlich sein. Es

Dosis*

 

Cmin: ↔*

wird aber empfohlen, Patienten

(Daclatasvir 60 mg einmal

 

 

auf Anzeichen einer Opiat

täglich)

 

↑ Buprenorphin

toxizität zu überwachen.

* untersucht in

 

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

 

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

opioidabhängigen Erwachsenen

 

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

mit stabiler

 

 

 

Buprenorphin/Naloxon-

 

↑ Norbuprenorphin

 

Erhaltungstherapie.

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

 

Cmin: 1,46 1,12; 1,89)

 

 

 

* im Vergleich zu einer historischen

 

 

 

Referenz

 

Methadon, 40-120 mg einmal

 

↔ Daclatasvir

Es ist keine

täglich individualisierte

 

AUC: ↔*

Dosierungsanpassung von

Dosis*

 

Cmax: ↔*

Daklinza oder Methadon

(Daclatasvir 60 mg einmal

 

Cmin: ↔*

erforderlich.

täglich)

 

R-Methadon

 

* untersucht in

 

 

 

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

opioidabhängigen Erwachsenen

 

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

mit stabiler Methadon-

 

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

Erhaltungstherapie

 

* im Vergleich zu einer historischen

 

 

 

 

 

 

Referenz.

 

SEDATIVA

 

 

 

 

 

 

Benzodiazepine

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg Einzeldosis

 

↔ Midazolam

Es ist keine

(Daclatasvir 60 mg einmal

 

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

Dosierungsanpassung von

täglich)

 

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

Midazolam, anderen

Tabelle 4: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl.

Therapiegebiet

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

Triazolam

Interaktion nicht untersucht, es wird

Benzodiazepinen oder anderen

Alprazolam

jedoch erwartet:

CYP3A4-Substraten

 

↔ Triazolam

erforderlich, wenn sie

 

↔ Alprazolam

zusammen mit Daklinza

 

 

angewendet werden.

Es sind keine klinisch relevanten Beeinflussungen der Pharmakokinetik zu erwarten, wenn Daclatasvir zusammen mit einem der folgenden Arzneimittel angewendet wird: PDE-5-Inhibitoren, Arzneimittel aus der Klasse der ACE-Inhibitoren (z.B. Enalapril), Arzneimittel aus der Klasse der Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten (z.B. Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Candesartan, Valsartan), Disopyramid, Propafenon, Flecainid, Mexilitin, Chinidin oder Antazida.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten über die Anwendung von Daclatasvir bei Schwangeren.

Tierstudien mit Daclatasvir zeigten embryotoxische und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Daklinza soll während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine hochwirksame Empfängnisverhütung sollte auch nach Ende der Therapie mit Daklinza noch für 5 Wochen fortgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Da Daklinza in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind auch die Kontraindikationen und Warnhinweise für diese Arzneimittel zu beachten.

Für detaillierte Empfehlungen hinsichtlich Schwangerschaft und Empfängnisverhütung siehe die Fachinformationen (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) von Ribavirin und Peginterferon alfa.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Daclatasvir in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen und toxikologischen Daten vom Tier zeigen, dass Daclatasvir und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Mütter sollten angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Daklinza einnehmen.

Fertilität

Es sind keine Daten über die Auswirkungen von Daclatasvir auf die Fertilität beim Menschen verfügbar.

Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir wurde Schwindelgefühl berichtet und während der Behandlung mit Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden Schwindelgefühl, Aufmerksamkeitsstörungen, verschwommenes Sehen und verminderte Sehschärfe berichtet.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Daclatasvir basiert insgesamt auf Daten von 2215 Patienten mit chronischer HCV-Infektion, die Daklinza einmal täglich, entweder in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (n=679, gepoolte Daten) oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (n=1536, gepoolte Daten) in insgesamt 14 klinischen Studien erhielten.

Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Ermüdung, Kopfschmerz und Übelkeit. Nebenwirkungen vom Grad 3 wurden bei weniger als 1% der Patienten berichtet, kein Patient hatte eine Nebenwirkung vom Grad 4. Vier Patienten brachen die Behandlung mit Daklinza auf Grund von Nebenwirkungen ab, nur einer dieser Fälle wurde als mit der Studien-Therapie-zusammenhängend eingestuft.

Daklinza in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Ermüdung, Kopfschmerz, Pruritus, Anämie, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Neutropenie, Asthenie, Ausschlag, verminderter Appetit, trockene Haut, Alopezie, Pyrexie, Myalgie, Reizbarkeit, Husten, Diarrhoe, Dyspnoe und Arthralgie. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher (Häufigkeit 1% oder mehr) waren Neutropenie, Anämie, Lymphopenie und Thrombozytopenie. Das Sicherheitsprofil von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin war ähnlich dem von Peginterferon alfa und Ribavirin allein; dies gilt auch für Patienten mit Zirrhose.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 nach Behandlungsregime, Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmenden Schweregrades angegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen in klinischen Studien

 

 

 

 

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Daklinza + Sofosbuvir

Daklinza + Sofosbuvir

 

+ Ribavirin

 

 

N=203

N=476

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

 

sehr häufig

Anämie

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

häufig

verminderter Appetit

 

Psychiatrische Erkrankungen

 

 

häufig

Schlaflosigkeit,

Schlaflosigkeit

 

Reizbarkeit

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

sehr häufig

Kopfschmerz

Kopfschmerz

häufig

Schwindelgefühl,

Schwindelgefühl,

 

Migräne

Migräne

Gefäßerkrankungen

 

 

häufig

Hitzewallung

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

häufig

Dyspnoe,

 

 

Belastungsdyspnoe,

 

 

Husten, nasale

 

 

Kongestion

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

 

sehr häufig

Übelkeit

 

 

 

Tabelle 5: Nebenwirkungen in klinischen Studien

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Daklinza + Sofosbuvir

 

Daklinza + Sofosbuvir

 

+ Ribavirin

 

 

 

N=203

 

N=476

häufig

Diarrhoe, Erbrechen,

 

Übelkeit, Diarrhoe,

 

Bauchschmerzen,

 

Bauchschmerzen

 

gastroösophageale

 

 

 

Refluxerkrankung,

 

 

 

Obstipation, trockener

 

 

 

Mund, Flatulenz

 

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

häufig

Ausschlag, Alopezie,

 

 

 

 

Pruritus, trockene Haut

 

 

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

 

 

 

häufig

Arthralgie, Myalgie

 

 

Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

sehr häufig

Ermüdung

 

 

Ermüdung

Laborwertabweichungen

In den klinischen Studien mit Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin hatten 2% der Patienten einen Hämoglobin-Abfall vom Grad 3; all diese Patienten erhielten Daklinza + Sofosbuvir + Ribavirin. Ein Grad 3/4 Anstieg des Gesamt-Bilirubin wurde in 5% der Patienten beobachtet (alle Fälle bei Patienten mit entweder HIV-Koinfektion und Atazanavir als Begleitmedikation, mit Child-Pugh A, B oder C Zirrhose oder nach einer Lebertransplantation).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir sowie gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und/oder Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daklinza bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Erfahrungen hinsichtlich einer versehentlichen Überdosierung von Daclatasvir in klinischen Studien sind begrenzt. In Phase 1-Studien traten bei gesunden Probanden, die bis zu 14 Tage lang bis zu

100 mg einmal täglich oder Einzeldosen bis zu 200 mg erhielten, keine unerwarteten Nebenwirkungen auf.

Es ist kein Antidot gegen eine Überdosierung von Daclatasvir bekannt. Eine Überdosierung von Daclatasvir sollte mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen behandelt werden einschließlich Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Daclatasvir höchstgradig an Protein gebunden wird (99%) und ein Molekulargewicht >500 aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse die Plasmakonzentration signifikant verringert.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkt wirkendes antivirales Mittel, ATC-Code: J05AX14

Wirkmechanismus

Daclatasvir ist ein Inhibitor des Nichtstrukturproteins 5A (NS5A), eines multifunktionellen Proteins, das ein wesentlicher Bestandteil des HCV-Replikationskomplexes ist. Daclatasvir hemmt sowohl die virale RNA-Replikation wie auch die Virus Assembly.

Antivirale Aktivität in Zellkultur

Daclatasvir ist ein Inhibitor der HCV-Genotypen 1a- und -1b-Replikation in zellbasierten Replikon- Assays mit effektiven Konzentrationen (50% Reduktion, EC50) von 0,003-0,050 bzw. 0,001-0,009 nM je nach Assay-Verfahren. Die EC50-Werte von Daclatasvir in den Replikon-Assays betrugen 0,003- 1,25 nM für die Genotypen 3a, 4a, 5a und 6a und 0,034-19 nM für den Genotyp 2a sowie 0,020 nM für den infektiösen Genotyp 2a-(JFH-1)-Virus.

Daclatasvir zeigte additive bis synergistische Interaktionen mit Interferon alfa, HCV- Nichtstrukturprotein 3 (NS3) PIs, HCV-Nichtstrukturprotein 5B (NS5B) nicht-nukleosidischen Inhibitoren und HCV-NS5B-Nucleosidanaloga in Untersuchungen dieser Kombinationen in zellbasierten HCV-Replikonsystemen. Es wurde kein Antagonismus der antiviralen Aktivität beobachtet.

Es wurde keine klinisch relevante antivirale Aktivität gegen eine Reihe von RNA- und DNA-Viren, einschließlich HIV beobachtet. Dies bestätigt, dass Daclatasvir, das ein HCV-spezifisches Target inhibiert, hochselektiv für HCV ist.

Resistenz in Zellkultur

Substitutionen, die bei den Genotypen 1-4 für Resistenz gegenüber Daclatasvir verantwortlich sind, wurden in einem zellbasierten Replikonsystem in der N-terminalen 100-Aminosäurenregion von NS5A identifiziert. L31V und Y93H waren häufig beobachtete Resistenz-Substitutionen beim Genotyp 1b, während M28T, L31V/M, Q30E/H/R und Y93C/H/N häufig beobachtete Resistenz- Substitutionen beim Genotyp 1a waren. Diese Substitutionen verursachen eine geringgradige Resistenz (EC50 <1 nM) für den Genotyp 1b und eine höhergradige Resistenz für den Genotyp 1a (EC50 bis zu 350 nM). Die resistentesten Varianten mit einer Einzel-Aminosäuren-Substitution waren beim Genotyp 2a F28S (EC50 >300 nM) und beim Genotyp 3a Y93H (EC50 >1.000 nM). Beim Genotyp 4 wurden Änderungen an den Aminosäuren 30 und 93 (EC50 <16 nM) häufig selektioniert.

Kreuzresistenz

HCV-Replikons mit Substitutionen, die Resistenz gegen Daclatasvir vermitteln, blieben vollständig empfindlich gegenüber Interferon alfa und anderen Anti-HCV-Wirkstoffen mit andersartigen Wirkmechanismen wie z.B. NS3-Protease- und (Nukleosidische und Nicht-nukleosidische) NS5B- Polymerase-Inhibitoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den klinischen Studien von Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die HCV-RNA-Plasmakonzentrationen mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) zur Verwendung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) des Tests lag bei 25 I.E./ml. SVR (sustained virologic response) war der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate. Diese war definiert als HCV- RNA-Konzentration unter LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12) in den Studien AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 und AI444043 und als HCV-RNA nicht-nachweisbar in Woche 24 nach Behandlungsende (SVR24) in der Studie AI444010.

Daklinza in Kombination mit Sofosbuvir

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir (60 mg einmal täglich) in Kombination mit Sofosbuvir (400 mg einmal täglich) bei der Behandlung von Patienten mit einer chronischen HCV- Infektion wurde in 4 offenen Studien (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 und ALLY-3) untersucht.

In der Studie AI444040 erhielten 211 Erwachsene mit einer HCV Genotyp 1, 2 oder 3 Infektion ohne Zirrhose Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin. Unter den 167 Patienten mit einer HCV- Infektion vom Genotyp 1 waren 126 therapienaiv und 41 hatten auf eine vorausgegangene Behandlung mit einem PI-Regime (Boceprevir oder Telaprevir) nicht angesprochen. Alle 44 Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (n=26) oder 3 (n=18) waren therapienaiv.

Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei 82 therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 und 24 Wochen bei allen anderen Patienten in dieser Studie. Die 211 Patienten waren im Mittel 54 Jahre (Bereich: 20 bis 70) alt, 83% waren Weiße, 12% Schwarze/Amerikaner afrikanischer Abstammung, 2% Asiaten und 20% waren Hispanos oder Latinos. Der mittlere Score im FibroTest (ein validierter nicht-invasiver diagnostischer Assay) betrug 0,460 (Bereich: 0,03 bis 0,89). Die Konversion des FibroTest-Scores in den entsprechenden METAVIR-Score legt nahe, dass 35% aller Patienten (49% der Patienten mit vorausgegangenem PI-Versagen, 30% der Patienten mit Genotyp 2 oder 3) eine Leberfibrose vom Grad ≥F3 hatten. Die meisten Patienten in dieser Studie (71%, einschließlich 98% der vorausgegangene PI-Versager) hatten IL-28B rs12979860 Nicht-CC-Genotypen.

SVR12 wurde von 99% der Patienten mit HCV-Genotyp 1, von 96% der Patienten mit Genotyp 2 und von 89% der Patienten mit Genotyp 3 erreicht (siehe Tabellen 6 und 7). Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (die Viruslastbestimmung in der Woche 4 ergab, dass mehr als 97% der Patienten auf die Behandlung ansprachen) und war nicht abhängig vom HCV-Subtyp (1a/1b), IL28B- Genotyp oder der Anwendung von Ribavirin. Unter den therapienaiven Patienten mit HCV-RNA- Ergebnissen sowohl von Nachbeobachtungswoche 12 als auch in Woche 24 lag die Übereinstimmung zwischen SVR12 und SVR24 unabhängig von der Behandlungsdauer bei 99,5%.

Therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 1, die eine 12-wöchige Behandlung erhielten, zeigten ein ähnliches Ansprechen wie diejenigen, die 24 Wochen lang behandelt wurden (Tabelle 6).

Tabelle 6: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 in Studie AI444040

 

 

therapienaiv

 

nach Versagen einer vorausgegangenen

 

 

 

Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir

 

 

 

 

 

Daclatasvir

Daclatasvir +

 

Daclatasvir

Daclatasvir +

 

 

+

Sofosbuvir +

Alle

+

Sofosbuvir +

Alle

 

Sofosbuvir

Ribavirin

N=126

Sofosbuvir

Ribavirin

N=41

 

N=70

N=56

 

N=21

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlungsende

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

HCV-RNA nicht

nachweisbar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

(insgesamt)*

 

 

 

 

 

 

12 Wochen

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

Behandlungs

(100%)

dauer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 Wochen

29/29

15/15 (100%)

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

Behandlungs

(100%)

(100%)

dauer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3 Leber-

--

--

41/41

--

--

20/20

fibrose

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen therapienaiven Patienten fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24.

Tabelle 7: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 in Studie AI444040

 

 

Genotyp 2

 

 

Genotyp 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daclatasvir

Daclatasvir

alle mit

Daclatasvir

Daclatasvir

alle mit

 

+

+

 

+

Genotyp 2

+

Genotyp 3

 

Sofosbuvir

Sofosbuvir

 

Sofosbuvir

Infizierten

Sofosbuvir

Infizierten

 

+ Ribavirin

+ Ribavirin

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlungsende

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA nicht

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

nachweisbar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

F3 Leber-

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

fibrose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisches Versagen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologischer

1 (8%)

1 (6%)

Durchbruch **

 

 

 

 

 

 

Rückfall **

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen Patient infiziert mit Genotyp 2 fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24.

**Der Patient erfüllte die ursprünglich im Protokoll definierten Kriterien für einen virologischen Durchbruch (bestätigter HCV RNA-Wert <LLOQ, nachweisbar in der Behandlungswoche 8).

Rückfall war definiert als HCV-RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach HCV-RNA < LLOQ am Behandlungsende. Rückfall beinhaltet alle Beobachtungen bis zur Nachbeobachtungswoche 24.

Fortgeschrittene Zirrhose und nach einer Lebertransplantation (ALLY-1)

In der Studie ALLY-1 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin bei 113 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und Zirrhose vom Grad Child-Pugh A, B oder C (n=60) oder einem HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation (n=53) untersucht. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion konnten in die Studie eingeschlossen werden. Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg einmal täglich, Sofosbuvir 400 mg einmal täglich und Ribavirin (600 mg Anfangsdosis) über einen Zeitraum von 12 Wochen und wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen nach der Behandlung überwacht (die Hauptcharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 8 zusammengefasst).

Tabelle 8: Demographie und Hauptcharakteristika der Erkrankung in der Studie ALLY-1

 

Zirrhose-Kohorte

Nach Lebertransplantation

 

N = 60

N = 53

Alter (Jahre): Median

58 (19-75)

59 (22-82)

(Bereich)

 

 

 

 

Ethnische Zugehörigkeit:

 

 

 

 

Weiß

(95%)

(96%)

Schwarz/Amerikaner

(5%)

(2%)

afrikanischer

 

 

 

 

Abstammung

 

 

 

 

Andere

 

(2%)

HCV-Genotyp:

 

 

 

 

1a

(57%)

(58%)

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

6 (10%)

(21%)

(7%)

 

Tabelle 8: Demographie und Hauptcharakteristika der Erkrankung in der Studie ALLY-1

 

Zirrhose-Kohorte

Nach Lebertransplantation

 

N = 60

N = 53

 

(2%)

Fibrosestadium:

 

 

 

 

F0

 

6 (11%)

F1

(2%)

(19%)

F2

(5%)

7 (13%)

F3

8 (13%)

(25%)

F4

(80%)

(30%)

Nicht berichtet

 

(2%)

CP-Klassen

 

 

Nicht bestimmt

CP A

(20%)

 

 

CP B

(53%)

 

 

CP C

(27%)

 

 

MELD Score:

 

 

Nicht bestimmt

Mittel

 

13,3

 

 

Median

 

13,0

 

 

Q1; Q3

10; 16

 

 

Min; Max

8; 27

 

 

SVR12 wurde von 83% (50/60) der Patienten in der Zirrhose-Kohorte erreicht (mit einem deutlichen Unterschied zwischen Patienten mit Child-Pugh A oder B (92-94%) und Patienten mit Child-Pugh C) und von 94% der Patienten in der Kohorte nach Lebertransplantation (Tabelle 9). Die SVR-Raten waren vergleichbar unabhängig von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B-Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel. In der Zirrhose-Kohorte unterzogen sich 4 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom 1-71 Tage nach der Behandlung einer Lebertransplantation; 3 der 4 Patienten erhielten nach der Lebertransplantation eine 12-wöchige Verlängerung der Behandlung und 1 Patient, der vor der Transplantation 23 Tage lang behandelt wurde, erhielt keine Verlängerung der Behandlung. Alle 4 Patienten erreichten SVR12.

Tabelle 9: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose oder HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation in der Studie ALLY-1

 

Zirrhose-Kohorte

Nach Lebertransplantation

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

Behandlungsende

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV-RNA nicht

nachweisbar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Rückfall

SVR12

Rückfall

 

 

 

 

 

Alle Patienten

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

 

 

 

 

 

Zirrhose

 

 

Nicht bestimmt

Nicht bestimmt

 

 

 

 

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

 

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotyp 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

 

 

Tabelle 9: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose oder HCV-Rezidiv nach einer Lebertransplantation in der Studie ALLY-1

 

Zirrhose-Kohorte

Nach Lebertransplantation

 

 

N=60

N=53

 

 

 

 

 

 

Genotyp 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotyp 4

4/4 (100%)

 

 

 

Genotyp 6

 

 

1/1 (100%)

 

* 2 Patienten hatten nachweisbare HCV-RNA zu Behandlungsende, einer dieser Patienten erreichte SVR

Koinfektion mit HCV/HIV (ALLY-2)

In der Studie ALLY-2 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir bei 153 Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C und HIV-Koinfektion untersucht; 101 Patienten waren nicht HCV vorbehandelt und 52 Patienten hatten auf eine vorausgegangene HCV- Therapie nicht angesprochen. Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion waren geeignet für den Einschluss in die Studie, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (Child- Pugh A). Die Dosis von Daclatasvir wurde entsprechend der gleichzeitigen antiretroviralen Therapie angepasst. Patientendemographien und Ausgangscharakteristika der Erkrankung sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Demographien und Ausgangscharakteristika in der Studie ALLY-2

 

Daclatasvir + Sofosbuvir

Patientendisposition

12 Wochen

 

 

N = 153

Alter (Jahre): Median (Bereich)

53 (24-71)

Ethnische Zugehörigkeit:

 

 

Weiß

(63%)

Schwarz/Amerikaner

(33%)

afrikanischer Abstammung

 

 

Andere

6 (4%)

HCV-Genotyp:

 

 

1a

104 (68%)

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Kompensierte Zirrhose

24 (16%)

Gleichzeitige HIV-Therapie:

 

 

PI-basierend

70 (46%)

NNRTI-basierend

40 (26%)

Andere

(27%)

Keine

2 (1%)

SVR12 wurde insgesamt von 97% (149/153) der Patienten, die 12 Wochen mit Daclatasvir und Sofosbuvir in der Studie ALLY-2 behandelt wurden, erreicht. Die SVR-Raten waren >94% über alle antiretroviralen Kombinationstherapieregime (cART), einschließlich der geboosterten PI-, NNRTI und Integraseinhibitor (INSTI)-basierten Therapien.

SVR-Raten waren unabhängig von HIV-Regime, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, IL28B- Genotyp oder HCV-RNA-Ausgangslevel vergleichbar. Die Ansprechraten je nach Vorbehandlung sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Ein dritter Behandlungsarm in der Studie ALLY-2 schloss 50 HCV-therapienaive HIV-koinfizierte Patienten ein, die Daclatasvir und Sofosbuvir 8 Wochen lang erhielten. Demographische und Ausgangscharakteristika dieser 50 Patienten waren im Allgemeinen vergleichbar mit denen der Patienten, die eine 12-wöchige Studienbehandlung erhielten. Die SVR-Rate der Patienten, die 8

Wochen lang behandelt wurden, war bei dieser Behandlungsdauer geringer (zusammengefasst in Tabelle 11).

Tabelle 11: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir in Patienten mit HCV/HIV Koinfektion in der Studie ALLY-2

 

8-wöchige

12-wöchige Therapie

 

Therapie

 

 

 

 

HCV-therapienaiv HCV-therapienaiv

HCV-

 

vorbehandelt*

 

N=50

N=101

 

N=52

 

 

 

 

 

 

 

Behandlungsende

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

HCV-RNA nicht

nachweisbar

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Ohne Zirrhose**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Mit Zirrhose**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotyp 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genotyp 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotyp 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotyp 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Virologisches Versagen

 

 

 

nachweisbare HCV-RNA zu

1/101 (1%)

Behandlungsende

 

 

 

Rückfall

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Fehlende Daten nach

2/50 (4%)

1/101 (1%)

Behandlungsende

 

 

 

*Hauptsächlich Interferon basierte Therapie +/- NS3/4 PI

**Zirrhose wurde bestimmt durch Leberbiospie, FibroScan >14,6 kPa oder FibroTest score ≥0,75 und Aspartataminotransferase (AST)/Thrombozyten-Ratio Index (APRI) >2. Bei 5 Patienten war der Zirrhosestatus unklar.

HCV-Genotyp 3 (ALLY-3)

In der Studie ALLY-3 wurde die 12-wöchige Anwendung der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir bei 152 mit HCV-Genotyp 3-infizierten Erwachsenen untersucht; 101 Patienten waren behandlungsnaiv und bei 51 Patienten hatte eine vorhergehende antivirale Therapie versagt. Im Median waren die Patienten 55 Jahre alt (Bereich: 24 bis 73); 90% der Patienten waren Weiße; 4% waren Schwarze/Amerikaner afrikanischer Abstammung; 5% waren Asiaten; 16% waren Hispanos oder Latinos. Die mediane Virenlast war 6,42 log10 I.E./ml, und 21% der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose. Die meisten Patienten (61%) hatten IL-28B rs12979860 non-CC-Genotypen.

SVR12 wurde bei 90% der behandlungsnaiven Patienten und bei 86% der vorbehandelten Patienten erreicht. Das Ansprechen erfolgte rasch (die Virenlast in Woche 4 zeigte, dass mehr als 95% der Patienten auf die Behandlung ansprachen) und wurde durch den IL28B-Genotyp nicht beeinflusst. Bei Patienten mit Zirrhose waren die SVR12-Raten geringer (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 12 Wochen, Patienten mit HCV-Genotyp 3 in der Studie ALLY-3

 

therapienaiv

vorbehandelt*

insgesamt

 

N=101

N=51

N=152

 

 

 

 

Behandlungsende

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV-RNA nicht nachweisbar

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

ohne Zirrhose**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

mit Zirrhose**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Virologisches Versagen

 

 

 

Virologischer Durchbruch

nachweisbare HCV-RNA zu

1 (1%)

1 (0,7%)

Behandlungsende

 

 

 

Rückfall

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Hauptsächlich Interferon basierte Behandlung, aber 7 Patienten hatten Sofosbuvir + Ribavirin und 2 Patienten einen Cyklophilin-Inhibitor erhalten.

**Zirrhose wurde bestimmt durch: Leberbiopsie (METAVIR F4) bei 14 Patienten, FibroScan >14,6 kPa bei 11 Patienten oder FibroTest-Score ≥0,75 und Index des Verhältnisses von Aspartataminotransferase (AST) zu (APRI) >2 bei 7 Patienten. Bei 11 Patienten fehlte der Zirrhosestatus oder er war nicht aussagekräftig (FibroTest- Score >0,48 bis <0,75 oder APRI >1 bis ≤2).

Compassionate Use

Patienten mit einer HCV-Infektion (über alle Genotypen), die unbehandelt innerhalb von 12 Monaten ein hohes Risiko für eine Dekompensation oder Tod hatten, wurden im Rahmen von Compassionate- Use-Programmen behandelt. Patienten mit Genotyp-3-Infektion wurden 12 oder 24 Wochen mit Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin behandelt, wobei die längere Behandlungsdauer in einer vorläufigen Auswertung mit einem geringeren Risiko für einen Rückfall (etwa 5%) verbunden war. Die Bedeutung der Zugabe von Ribavirin zum 24-wöchigen Behandlungsschema ist nicht geklärt. In einer Kohorte wurde die Mehrheit der Patienten mit Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin 12 Wochen behandelt. Die Rückfallrate war etwa 15% und für Patienten mit den Klassifizierungen Child Pugh A, B und C ähnlich. Die Programme erlauben keinen direkten Wirksamkeitsvergleich zwischen dem 12- und dem 24-wöchigen Regime.

Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin:

In den randomisierten, doppelblinden Studien AI444042 und AI444010 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (pegIFN/RBV) bei der Behandlung der chronischen HCV-Infektion bei therapienaiven Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung (einschließlich Zirrhose) untersucht. In Studie AI444042 waren Patienten, die mit HCV-Genotyp 4 infiziert waren, in Studie AI444010 Patienten infiziert mit Genotypen 1 oder 4, eingeschlossen. Studie AI444043 war eine offene, einarmige Studie von Daclatasvir mit pegIFN/RBV bei behandlungsnaiven Erwachsenen mit chronischer HCV-Genotyp-1-Infektion, die mit HIV koinfiziert waren.

AI444042: Patienten erhielten Daclatasvir (60 mg einmal täglich; n=82) oder Placebo (n=42) plus pegIFN/RBV über 24 Wochen. Patienten im Daclatasvir-Behandlungsarm, die nicht sowohl in

Woche 4 als auch in Woche 12 nicht-nachweisbare HCV-RNA-Titer erreicht hatten, und alle Patienten aus dem Placebo-Behandlungsarm wurden weitere 24 Wochen mit pegIFN/RBV behandelt. Die behandelten Patienten waren im Mittel 49 Jahre (Bereich: 20 bis 71) alt, 77% waren Weiße, 19% Schwarze/Amerikaner afrikanischer Abstammung und 4% waren Hispanos oder Latinos. Zehn Prozent der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose und 75% der Patienten waren vom IL-28B rs12979860 non-CC Genotyp. Die Ergebnisse der Studie AI444042 sind in Tabelle 13 dargestellt. Das Ansprechen auf die Behandlung erfolgte schnell (in der Behandlungswoche 4 hatten 91% der mit

Daclatasvir behandelten Patienten HCV RNA <LLOQ). Die SVR12-Raten waren höher bei Patienten mit IL-28B CC Genotyp als bei Patienten mit non-CC Genotypen und bei Patienten mit HCV- Ausgangslast unter 800.000 I.E./ml, aber durchgängig in allen Untergruppen höher bei mit Daclatasvir behandelten Patienten als bei Placebo-behandelten Patienten.

AI444010: Patienten erhielten Daclatasvir 60 mg einmal täglich (n=158) oder Placebo (n=78) plus pegIFN/RBV bis einschließlich Woche 12. Patienten, die der Daclatasvir-Behandlungsgruppe (60 mg einmal täglich) zugeteilt waren und bei denen in der Woche 4 HCV-RNA <LLOQ und in der

Woche 10 HCV-RNA nicht nachweisbar waren, wurden dann randomisiert für weitere 12 Wochen Behandlungsdauer entweder Daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV oder Placebo + pegIFN/RBV zugeteilt, für eine gesamte Behandlungsdauer von 24 Wochen. Patienten, die ursprünglich entweder Placebo zugeteilt waren oder die unter Daclatasvir-Behandlung in Woche 4 nicht HCV-RNA<LLOQ erreichten und auch in Woche 10 nicht unter die HCV-RNA Nachweisgrenze kamen, setzten die Behandlung mit pegIFN/RBV für insgesamt 48 Wochen Behandlungsdauer fort. Das mittlere Alter der Patienten in dieser Studie betrug 50 Jahre (Bereich: 18 bis 67). 79% der Patienten waren Weiße, 13% waren Schwarze/Amerikaner afrikanischer Abstammung, 1% waren Asiaten und 9% waren Hispanos oder Latinos. Sieben Prozent der Patienten hatten eine kompensierte Zirrhose; 92% hatten den HCV- Genotyp 1 (72% 1a und 20% 1b) und 8% hatten den HCV-Genotyp 4; 65% der Patienten hatten IL-28B rs12979860 non-CC-Genotypen.

Die Ergebnisse der Studie AI444010 für die Patienten, die mit Genotyp 4 infiziert waren, sind in Tabelle 13 dargestellt. Bei Genotyp 1 betrugen die SVR12-Raten 64% (54% bei 1a und 84% bei 1b) bei Patienten, die mit Daclatasvir + pegIFN/RBV behandelt wurden und 36% bei Patienten, die mit Placebo + pegIFN/RBV behandelt wurden. Bei den mit Daclatasvir-behandelten Patienten, für die HCV-RNA-Werte sowohl aus der Nachbeobachtungswoche 12 als auch aus der Nachbeobachtungswoche 24 vorlagen, lag die Übereinstimmung zwischen SVR12 und SVR24 bei 97% beim HCV-Genotyp 1 und bei 100% beim HCV-Genotyp 4.

Tabelle 13: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (pegIFN/RBV), therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 4

 

Studie AI444042

Studie AI444010

 

 

 

 

 

 

Daclatasvir +

pegIFN/RB

Daclatasvir +

pegIFN/RB

 

pegIFN/RBV

V

pegIFN/RBV

V

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Behandlungsende

 

 

 

 

HCV-RNA nicht

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

nachweisbar

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

ohne Zirrhose

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

mit Zirrhose

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

Virologisches Versagen

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologischer

8 (10%)

15 (36%)

Durchbruch

 

 

 

 

Rückfall

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war.

**Der Zirrhose-Status war für 4 Patienten in der Daclatasvir + pegIFN/RBV-Behandlungsgruppe nicht berichtet.

AI444043: 301 behandlungsnaive Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und HIV-Koinfektion (10% mit kompensierter Zirrhose) wurden mit Daclatasvir in Kombination mit pegIFN/RBV

behandelt. Die Dosierung von Daclatasvir war 60 mg einmal täglich mit Dosierungsanpassungen entsprechend der gleichzeitigen antiretroviralen Therapie (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit virologischem Ansprechen [HCV-RNA in Wochen 4 und 12 nicht nachweisbar] beendeten die Behandlung nach 24 Wochen, während Patienten ohne virologischem Ansprechen weitere 24 Wochen lang mit pegIFN/RBV behandelt wurden und so insgesamt 48 Wochen Studienmedikation erhielten. SVR12 wurde in dieser Studie von 74% der Patienten erreicht (Genotyp 1a: 70%, Genotyp 1b: 79%).

Langzeit-Wirksamkeitsdaten

Begrenzte Daten sind aus noch laufenden Nachbeobachtungsstudien zur Beurteilung der Nachhaltigkeit des Ansprechens bis zu 3 Jahre nach der Behandlung mit Daclatasvir verfügbar. Unter Patienten, die unter Daclatasvir und Sofosbuvir (± Ribavirin) eine SVR12 erreichten, sind bei einer mittleren Beobachtungszeit von 15 Monaten nach SVR12 keine Rückfälle aufgetreten. Unter Patienten die unter Daclatasvir +pegINF/RBV eine SVR12 erreichten, sind bei einer mittleren Beobachtungszeit von 22 Monaten nach SVR12 bei 1% Rückfälle aufgetreten.

Resistenz in klinischen Studien

Häufigkeit der NS5A-Resistenz assoziierten Varianten (RAVs)

In den klinischen Studien mit Daclatasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin wurden zu Studienbeginn häufig NS5A-RAVs beobachtet. In 9 Phase-2/3-Studien mit Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin oder in Kombination mit Sofosbuvir +/- Ribavirin wurden folgende Häufigkeiten solcher RAVs zu Studienbeginn beobachtet: 7% bei Genotyp 1a-Infektion (M28T, Q30-, L31- und/oder Y93), 11% bei Genotyp 1b-Infektion (L31 und/oder Y93H), 51% bei Genotyp 2- Infektion (L31M), 8% bei Genotyp 3-Infektion (Y93H) und 64% bei Genotyp 4-Infektion (L28 und/oder L30).

Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir

Einfluss der NS5A-RAVs zu Studienbeginn auf die Heilungsraten

Die oben beschriebenen NS5A-RAVs zu Studienbeginn hatten keinen wesentlichen Einfluss auf die Heilungsraten bei Patienten, die mit Sofosbuvir + Daclatasvir ± Ribavirin behandelt wurden, mit Ausnahme der Y93H-RAV bei einer Genotyp 3-Infektion (beobachtet bei 16/192 [8%] der Patienten). Die SVR12-Rate bei Genotyp 3-infizierten Patienten mit dieser RAV ist reduziert (in der Regel als Rückfall nach dem Ansprechen am Behandlungsende), insbesondere bei Patienten mit Zirrhose. Die Gesamtheilungsraten bei Genotyp 3-infizierten Patienten, die 12 Wochen lang mit Sofosbuvir + Daclatasvir (ohne Ribavirin) behandelt wurden, waren 7/13 (54%) bei vorhandener und 134/145 (92%) bei fehlender Y93H-RAV. Bei Genotyp 3-infizierten Patienten, die 12 Wochen lang mit Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin behandelt wurden, wurde zu Studienbeginn keine Y93H-RAV beobachtet, dadurch kann der Einfluss auf die SVR-Raten nicht beurteilt werden.

Resistenzentstehung

In einer gepoolten Analyse von 629 Patienten, die Daclatasvir und Sofosbuvir 12 oder 24 Wochen lang mit oder ohne Ribavirin in Phase 2 und 3 Studien erhielten, waren 34 Patienten für Resistenzanalysen aufgrund von virologischem Versagen oder frühem Studienabbruch und HCV-RNA von mehr als 1.000 I.E./ml qualifiziert. Beobachtete neu aufgetretene Varianten, die mit NS5B- Resistenz assoziiert sind, werden in Tabelle 14 berichtet.

Tabelle 14: Zusammenfassung von bedeutenden neu aufgetretenen HCV NS5A-Substitutionen während der Behandlungszeit oder der Nachbeobachtung bei HCV-Genotyp 1-3 infizierten Patienten, die SVR12 nicht erreichten

Kategorie/ Substitution, n (%)

 

Genotyp 1a

Genotyp 1b

Genotyp 2

Genotyp 3

 

N=301

N=79

N=44

N=197

 

 

Non-Responder (non-SVR12)

14*

2*

21**

mit Sequenzierungen zu und

nach Studienbeginn

 

 

 

 

 

mit neu aufgetretenen NS5A-

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

RAVs***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 14: Zusammenfassung von bedeutenden neu aufgetretenen HCV NS5A-Substitutionen während der Behandlungszeit oder der Nachbeobachtung bei HCV-Genotyp 1-3 infizierten Patienten, die SVR12 nicht erreichten

Kategorie/ Substitution, n (%)

Genotyp 1a

Genotyp 1b

Genotyp 2

Genotyp 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

P32-Deletion

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

 

 

 

 

 

*Patienten, für die keine Daten aus der Nachbeobachtung vorliegen.

**Ein Patient, der als Protokollversager (non-SVR) eingestuft war, erreichte eine SVR.

***NS5A-RAVs wurden kontrolliert an den Aminosäurepositionen 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 und 93.

Die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T trat nur bei einem mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten, der SVR12 nicht erreichte, auf.

Es liegen keine Daten vor zur Persistenz von mit Daclatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen später als 6 Monate nach Behandlungsende bei Patienten, die mit Daclatasvir und Sofosbuvir mit/ohne Ribavirin behandelt wurden. Für neu aufgetretene Substitutionen, die mit Daclatasvir-Resistenz assoziiert sind, wurde gezeigt, dass sie bei Patienten, die mit anderen Daclatasvir basierten Regimen behandelt wurden, 2 Jahre nach Behandlungsende und darüber hinaus bestehen bleiben.

Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin

Vor der Behandlung bestehende NS5A-RAVs (M28T, Q30, L31 und Y93 bei Genotyp 1a; L31 und Y93 bei Genotyp 1b) erhöhen das Risiko eines Nicht-Ansprechens der Behandlung bei therapienaiven Patienten, die mit dem Genotyp 1a und dem Genotyp 1b infiziert sind. Der Einfluss der NS5A-RAVs bei Studienbeginn auf die Heilungsraten einer Genotyp 4-Infektion ist unklar.

Im Falle eines Nicht-Ansprechens auf die Therapie mit Daclatasvir + Peginterferon alfa + Ribavirin traten NS5A-RAVs meistens bei Therapieversagen auf (139/153 Genotyp 1a und 49/57 Genotyp 1b). Die am häufigsten gefundenen NS5A-RAVs waren Q30E oder Q30R in Kombination mit L31M. Die Mehrheit der Genotyp 1a-Therapieversager zeigten NS5A-Varianten, die an Q30 gefunden wurden (127/139 Patienten [91%,]), und die Mehrheit der Genotyp 1b-Therapieversager zeigtenNS5A- Varianten, die an L31 (37/49 [76%]) und/oder Y93H (34/49 [69%]) gefunden wurden. Bei einer kleinen Anzahl Genotyp 4-infizierter Patienten, die nicht auf eine Therapie angesprochen hatten, wurden bei Therapieversagen die Substitutionen L28M und L30H/S festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Daclatasvir eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der chronischen Hepatitis C gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Daclatasvir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer HCV untersucht. Nach mehrfachen oral eingenommenen Dosen Daclatasvir 60 mg einmal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit chronischer HCV vom Genotyp 1 war das geometrische Mittel (Coefficient of Variation%) der Cmax von Daclatasvir 1534 (58) ng/ml, der AUC0-24h

14122 (70) ngh/ml und der Cmin 232 (83) ng/ml.

Resorption

Daclatasvir, als Tablette eingenommen, wurde nach mehrfachen oralen Dosen schnell resorbiert mit auftretenden Spitzenplasmakonzentrationen zwischen 1 und 2 Stunden.

Der Anstieg der Daclatasvir Cmax, AUC und Cmin erfolgte annähernd Dosis-proportional. Steady-state wurde nach 4 Tage bei einmal täglicher Einnahme erreicht. Die Exposition gegenüber Daclatasvir bei Anwendung der 60 mg-Dosierung war bei gesunden Probanden und bei HCV-infizierten Patienten vergleichbar.

In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Daclatasvir ein Substrat von P-gp ist. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung als Tablette ist 67%.

Auswirkung von Nahrung auf die orale Resorption

Bei gesunden Probanden verringerten sich Cmax und AUC von Daclatasvir im Vergleich zur nüchternen Einnahme um 28% bzw. 23%, wenn eine Daclatasvir 60 mg Tablette nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Bei der Einnahme einer Daclatasvir 60 mg Tablette nach einer leichten Mahlzeit kam es zu keiner Verringerung der Daclatasvir-Exposition.

Verteilung

Im Steady-state betrug die Proteinbindung von Daclatasvir bei HCV-infizierten Patienten ungefähr 99% und war dosisunabhängig im untersuchten Dosisbereich (1 mg bis 100 mg). Bei Patienten, die eine Tablette Daclatasvir 60 mg oral gefolgt von 100 μg [13C, 15N]-Daclatasvir intravenös erhielten, betrug das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady-state 47 l. In-vitro-Studien zeigen, dass Daclatasvir aktiv und passiv in die Leberzellen transportiert wird. Der aktive Transport wird durch OCT1 und andere nicht identifizierte Aufnahmetransporter vermittelt, jedoch nicht durch Organo- Anion-Transporter (OAT) 2, ein Natriumtaurocholat-kotransportierendes Polypeptid (sodium-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)) oder OATPs.

Daclatasvir ist ein Inhibitor von P-gp, OATP 1B1 und BCRP. In vitro ist Daclatasvir ein Inhibitor des Renalen-Aufnahme-Transporters (renal uptake transporter), des OAT1 und 3 und von OCT2, aber es ist kein klinischer Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Substraten dieser Transporter zu erwarten.

Biotransformation

In-vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Daclatasvir ein Substrat von CYP3A ist, wobei CYP3A4 die hauptsächlich für den Metabolismus verantwortliche CYP-Isoform ist. Keiner der Metaboliten im Kreislauf wurde mit einem Level höher als 5% der Konzentration der Ausgangssubstanz gefunden. Daclatasvir inhibierte in vitro nicht (IC50 > 40 µM) die CYP Enzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis von 14C–Daclatasvir bei gesunden Probanden wurden 88% der Gesamtradioaktivität in den Fäzes (53% als unveränderte Substanz) und 6,6% in den Urin (im Wesentlichen als unveränderte Substanz) ausgeschieden. Diese Daten zeigen, dass die Leber das Hauptorgan für die Clearance von Daclatasvir beim Menschen ist. In-vitro-Studien zeigen, dass Daclatasvir aktiv und passiv in die Leberzellen transportiert wird. Der aktive Transport wird durch OCT1 und andere nicht identifizierte Aufnahmetransporter vermittelt. Nach Mehrfachgabe von Daclatasvir bei HCV-infizierten Patienten lag die terminale Eliminationshalbwertszeit von Daclatasvir zwischen 12 bis 15 Stunden. Bei Patienten, die eine Tablette Daclatasvir 60 mg oral gefolgt von

100 μg [13C, 15N]-Daclatasvir intravenös erhielten, betrug die Gesamtclearance 4,24 l/h.

Spezielle Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer 60 mg oralen Dosis wurde bei nicht-HCV-infizierten Probanden mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Die AUC von ungebundenem Daclatasvir war geschätzt um 18%, 39% und 51% höher bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-(CLcr)-Werten von 60, 30 bzw. 15 ml/min im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Probanden mit terminaler Nierenfunktionsstörung, die auf Hämodialyse angewiesen waren, wiesen eine um 27%

höhere AUC von Daclatasvir und eine um 20% höhere AUC von ungebundenem Daclatasvir im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion auf (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Daclatasvir nach einer oralen 30 mg Einzeldosis wurde bei nicht-HCV- infizierten Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittlerer (Child-Pugh B) und schwerer (Child- Pugh C) Leberfunktionsstörung untersucht und mit der Pharmakokinetik von Probanden ohne Leberfunktionsstörung verglichen. Cmax und AUC des gesamten Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, jedoch hatte die Leberfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Konzentration von nicht gebundenem Daclatasvir (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Menschen

Die Analyse zur Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien zeigt, dass das Alter keinen offensichtlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Daclatasvir hat.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Daclatasvir bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als statistisch signifikante Kovariate bei der offensichtlichen oralen Clearance (CL/F) von Daclatasvir festgestellt. Weibliche Probanden hatten eine etwas geringere CL/F, aber die Größenordnung dieses Effekts auf die Daclatasvir-Exposition ist klinisch nicht von Bedeutung.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten aus klinischen Studien wurde die ethnische Zugehörigkeit (in den Kategorien “andere” [Patienten, die nicht weiß, schwarz oder asiatischer Abstammung waren] und “schwarz”) als eine statistisch signifikante Kovariate der offensichtlichen oralen Clearance (CL/F) und dem offensichtlichen Verteilungsvolumen (Vc/F) von Daclatasvir festgestellt, was eine etwas höhere Exposition als bei weißen Patienten ergab, aber die Größenordnung dieses Effekts auf die Daclatasvir-Exposition ist klinisch nicht von Bedeutung.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie

In Tierstudien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Expositionen, die ähnlich oder etwas höher waren, als die klinische AUC-Exposition, Auswirkungen auf die Leber (Kupffer-Zell- Hypertrophie/Hyperplasie, mononukleäre Zellinfiltrate und Gallengang-Hyperplasie) und Auswirkungen auf die Nebennieren (Veränderungen der zytoplasmatischen Vakuolisierung und Nebennierenrinden-Hypertrophie/Hyperplasie) beobachtet. Bei Hunden wurde bei einer Exposition, die das 9-fache der klinischen AUC-Exposition betrug, hypozelluläres Knochenmark mit korrelierenden krankhaften klinischen Veränderungen beobachtet. Keine dieser Wirkungen wurde beim Menschen beobachtet.

Karzinogenität und Mutagenität

Daclatasvir zeigte keine Karzinogenität bei Mäusen oder bei Ratten bei Expositionen, die das 8-fache bzw. 4-fache der klinischen AUC-Exposition betrugen. Bei in vitro Mutagenitäts-Tests (Ames), bei Mutationstests in Säugetierzellen (Ovarzellen des Chinesischen Hamsters) oder in einem in vivo oralen Mikronucleus-Test bei Ratten wurden keine Anzeichen für mutagene oder klastogene Aktivität gefunden.

Fertilität

Daclatasvir hatte bei keiner der getesteten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität von weiblichen Ratten. Der höchste AUC-Wert bei weiblichen Ratten ohne Auswirkung betrug das 18-fache der klinischen AUC-Exposition. Bei den männlichen Ratten waren die Auswirkungen auf die Fertilität limitiert auf verringertes Gewicht der Prostata-/Samenvesikel und auf minimal erhöhte

Spermienfehlbildung bei Dosen von 200 mg/kg/Tag. Jedoch hatte keines dieser Ereignisse einen negativen Einfluss auf die Fertilität oder die Anzahl der gezeugten lebensfähigen Nachkommen. Der dieser Dosis entsprechende AUC-Wert bei männlichen Tieren beträgt das 19-fache der klinischen AUC-Exposition.

Entwicklung des Fetus und des Embryos

Daclatasvir ist bei Ratten und Kaninchen bei oder über dem 4-fachen (Ratte) und 16-fachen (Kaninchen) der klinischen AUC-Exposition embryotoxisch und teratogen. Die toxischen Auswirkungen auf die Entwicklung waren erhöhte embryofetale Sterblichkeit, verringertes Körpergewicht des Fetus und vermehrtes Auftreten fetaler Missbildungen und Abweichungen. Bei Ratten betrafen die Missbildungen hauptsächlich Gehirn, Schädel, Augen, Ohren, Nase, Lippen, Gaumen oder Gliedmaßen und bei Kaninchen Rippen und den kardiovaskulären Bereich. Die maternale Toxizität einschließlich Mortalität, Abgänge, unerwünschte klinische Reaktionen, Gewichtsverlust und verringerte Nahrungsaufnahme wurde bei beiden Spezies bei Expositionen, die das 25-fache (Ratte) und 72-fache (Kaninchen) der klinischen AUC-Exposition betrugen, beobachtet.

Bei einer Untersuchung der prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag, was AUC-Werten entsprechend dem 2-fachen der klinischen AUC-Exposition entspricht, weder maternale noch Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei der höchsten Dosis

(100 mg/kg/Tag) umfasste die maternale Toxizität Mortalität und Dystokie. Die Entwicklungstoxizität umfasste eine leichte Verringerung der Lebensfähigkeit des Nachwuchses in der peri- und neonatalen Phase und eine Reduktion des Geburtsgewichtes, die bis ins Erwachsenenalter andauerte. Der mit dieser Dosis korrelierte AUC-Wert beträgt das 4-fache der klinischen AUC-Exposition.

Exkretion in die Muttermilch

Daclatasvir wurde in einer Konzentration, die 1,7- bis 2-mal so hoch war wie der maternale Plasmaspiegel, in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat

Tabletten-Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Eisen(II,III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

Daklinza 30 mg und 60 mg Filmtabletten 30 Monate

Daklinza 90 mg Filmtabletten 2 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen (PVC/PCTFE) transparente Blisterpackung versiegelt mit Aluminiumfolie.

Packungsgröße mit 28 Filmtabletten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. Packungsgröße mit 28 Filmtabletten in nicht-perforierten Kalender-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 22. August 2014

10.STAND DER INFORMATION

{MM.JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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