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Daronrix (Whole virion, inactivated, containing...) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J07BB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsDaronrix
ATC-CodeJ07BB01
SubstanzWhole virion, inactivated, containing antigen*: A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) * produced in eggs
HerstellerGlaxoSmithKline Biologicals S.A.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Daronrix, Suspension zur Injektion in einer Fertigspritze

Pandemischer Grippe-Impfstoff (Ganzvirus, inaktiviert, adjuvantiert)

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ganzvirus-Grippe-Impfstoff eines pandemischen Erregerstamms, inaktiviert, der ein Antigen* enthält entsprechend:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)***

15 Mikrogramm**

pro Impfdosis (0,5 ml)

*

angezüchtet in Hühnereiern

 

**

Haemagglutinin

 

*** adjuvantiert an Aluminiumphosphat

0,45 Milligramm Al3+

 

und an hydratisiertes Aluminiumhydroxid

0,05 Milligramm Al3+

Dieser Impfstoff entspricht den Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und dem EU- Beschluss im Falle einer Pandemie.

Sonstige Bestandteile:

Thiomersal

50 Mikrogramm

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Suspension zur Injektion.

Milchig-weiße Suspension.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Influenza im Falle einer offiziell erklärten pandemischen Situation. Ein pandemischer Grippe-Impfstoff sollte gemäß offiziellen Richtlinien angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1)

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Daronrix wurde mit einem Haemagglutiningehalt von 15 µg HA pro Impfdosis bei Erwachsenen ab dem vollendeten 18. Lebensjahr bis zum vollendeten 60. Lebensjahr nach einem 0-21-Tage- Impfschema untersucht.

Erwachsene ab dem vollendeten 18. Lebensjahr bis zum vollendeten 60. Lebensjahr erhalten zwei Impfungen mit Daronrix. Die erste Impfung erfolgt an einem vereinbarten Termin. Die zweite Impfung sollte mindestens drei Wochen nach der ersten verabreicht werden, um die maximale Wirksamkeit zu erzielen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen unter 18 Jahren vor. Daher muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Anwendung des Impfstoffes in dieser Altersgruppe vom behandelnden Arzt bewertet werden.

Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Die Impfung sollte intramuskulär verabreicht werden.

4.3Gegenanzeigen

Frühere anaphylaktische Reaktion (d.h. lebensbedrohliche) auf einen der Bestandteile des Impfstoffes oder auf in Spuren enthaltene Restbestandteile (z. B. von Eiern, Hühnereiweiß, Gentamicinsulfat). In einer pandemischen Situation kann es auch in solchen Fällen angebracht sein, den Impfstoff anzuwenden, sofern die Voraussetzungen für eine unverzügliche Wiederbelebung gegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.4.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit (andere als anaphylaktische Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile, gegen Thiomersal oder Restbestandteile von z.B. Eiern, Hühnereiweiß, Gentamicinsulfat sollte dieser Impfstoff nur mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes entsprechende medizinische Behandlung und Beaufsichtigung gewährleistet sein.

Falls es die pandemische Situation zulässt, sollte die Impfung von Patienten mit einer fiebrigen Erkrankung oder einer akuten Infektion aufgeschoben werden.

Daronrix sollte unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden.

Bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression kann die Immunantwort unzureichend sein.

Eine schützende Immunantwort wird möglicherweise nicht bei jedem Geimpften aufgebaut (siehe Abschnitt 5.1).

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daronrix sollte nicht zur gleichen Zeit mit anderen Impfstoffen verabreicht werden. Falls jedoch eine gleichzeitige Impfung angezeigt ist, sollte der Impfstoff an einer anderen Körperstelle injiziert werden. Es sollte beachtet werden, dass Nebenwirkungen hierdurch verstärkt werden können.

Bei Personen unter immunsuppressiver Therapie ist die Immunantwort möglicherweise reduziert.

Nach der Grippeschutzimpfung wurden falsch positive Ergebnisse bei serologischen Untersuchungen mittels ELISA zum Nachweis von Antikörpern gegen HIV-1, Hepatitis C und insbesondere HTLV-1 beobachtet. Im Western Blot werden diese Ergebnisse nicht bestätigt. Die vorübergehend falsch positiven Reaktionen könnten auf die IgM-Antwort aufgrund der Impfung zurückzuführen sein.

4.6Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Schwangeren vor. Daher muss das Nutzen- Risiko-Verhältnis bei Anwendung des Impfstoffes in der Schwangerschaft vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der offiziellen Empfehlungen bewertet werden. Daten über Impfungen von Schwangeren mit einem interpandemischen, trivalenten Impfstoff weisen nicht darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse bei Feten und Mutter auf den Impfstoff zurückzuführen sind.

Daronrix kann während der Stillzeit verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Der Impfstoff hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8Nebenwirkungen

Klinische Studien

Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit unterschiedlichen Formulierungen (H5N1, H2N2 und H9N2) (N=941) des Modell-Impfstoffes beobachtet wurden, werden unten aufgelistet (weitere Informationen über Modell-Impfstoffe siehe Abschnitt 5.1). 201 Probanden erhielten den monovalenten Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoff (A/H5N1).

Die Inzidenz der Symptome bei Probanden im Alter von über 60 Jahren war im Vergleich zur Inzidenz bei Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren geringer.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nach folgenden Häufigkeiten entsprechend aufgelistet:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Nasopharyngitis, Rhinitis

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: verstärkte Schweißsekretion, Hautblutungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Schmerzen und Rötung an der Injektionsstelle, Mattigkeit

Häufig: Schwellungen und Verhärtung an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Fieber Gelegentlich: Juckreiz an der Injektionsstelle

Diese Nebenwirkungen klingen üblicherweise innerhalb von 1-2 Tagen nach der Impfung ohne Behandlung ab.

Post-Marketing-Beobachtungen

Während der Post-Marketing-Beobachtung von interpandemischen (saisonalen), trivalenten Impfstoffen wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100):

Allgemeine Hautreaktionen einschließlich Pruritus, Urtikaria oder unspezifische Hautausschläge.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000):

Neuralgie, Parästhesie, Krampfanfälle, vorübergehende Thrombozytopenie.

Es wurde von allergischen Reaktionen berichtet, die in seltenen Fällen zum Schock führten.

Sehr selten (<1/10.000):

Vaskulitis mit vorübergehend renaler Beteiligung.

Neurologische Erkrankungen wie Enzephalomyelitis, Neuritis und Guillain-Barré-Syndrom

Daronrix enthält Thiomersal (eine quecksilberhaltige, organische Verbindung) als Konservierungsmittel. Daher können möglicherweise Sensibilisierungsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.9Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Grippe-Impfstoff, ATC-Code: J07BB01

Dieser Abschnitt beschreibt die klinischen Erfahrungen mit einem Modell-Impfstoff, der nach einem 2-Dosen-Schema verabreicht wird.

Modell-Impfstoffe enthalten Influenza-Antigene, die sich von denen der gegenwärtig zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neuartige“ Antigene betrachtet werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für Impfungen immunologisch naiv ist. Die mit dem Modell-Impfstoff erhaltenen Daten werden eine Impfstrategie unterstützen, die wahrscheinlich für einen Pandemie-Impfstoff verwendet wird: Die Daten zur Immunogenität, Sicherheit und Reaktogenität sind für Pandemie-Impfstoffe relevant.

Eine klinische Studie hat die Immunogenität des monovalenten Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus- Impfstoffes (A/H5N1) mit einem Haemagglutinin-Gehalt von 15 µg HA pro Dosis bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren (N=49) im Rahmen eines 0-21-Tage-Impfschemas bewertet.

Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor für Anti-HA- Antikörper waren wie folgt:

Anti-HA-Antikörper

21 Tage nach der ersten Dosis

21 Tage nach der zweiten Dosis

 

 

 

Seroprotektionsrate*

50,0 % (95 % CI: 35,2; 64,8)

70,8 % (95 % CI: 55,9; 83,0)

Serokonversionsrate

47,9 % (95 % CI: 33,3; 62,8)

70,8 % (95 % CI: 55,9; 83,0)

Serokonversionsfaktor

6 (95 % CI: 3,5; 10,1)

12,4 (95 % CI: 7,1; 21,8)

*Anti-HA ≥1:40

 

 

In dieser klinischen Studie wurde auch die Immunogenität des monovalenten Aluminium- adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoff (A/H5N1) mit einem Haemagglutinin-Gehalt von 27 µg HA pro

Dosis bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren (N=49) im Rahmen eines 0-21-Tage- Impfschemas bewertet.

Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor für Anti-HA- Antikörper waren 21 Tage nach der ersten Dosis wie folgt:

Anti-HA-Antikörper

21 Tage nach der ersten Dosis

 

 

Seroprotektionsrate*

73,5 % (95 % CI: 58,9; 85,0)

Serokonversionsrate

69,4 % (95 % CI: 54,6; 81,7)

Serokonversionsfaktor

14,5 (95 % CI: 8,3; 25,4)

*Anti-HA ≥1:40

 

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen unter 18 Jahren vor.

Obwohl keine klinischen Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen über 60 Jahren vorliegen, wurde in einer klinische Studie bei dieser Altersgruppe die Immunogenität einer Modell-Formulierung mit unterschiedlichen Antigen-Dosen eines Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoffes (A/H9N2), der an Tag 0 und 21 verabreicht wurde, ausgewertet. Diese Ergebnisse zeigten, dass ein höherer Antigen-Gehalt bei Personen über 60 Jahren im Vergleich zur Erwachsenenpopulation (18-60 Jahren) notwendig ist, um einen optimalen Schutz zu gewährleisten.

Die Persistenz der Antikörper der Modell-Impfstoffe variiert. Bei einem interpandemischen, trivalenten Impfstoff beträgt sie gewöhnlich 6 bis 12 Monate. Für Daronrix liegen mit dem H5N1- Virusstamm jedoch noch keine Daten vor.

In einer klinischen Studie, in der die Modell-Formulierung des Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus- Impfstoffes (A/H9N2) mit einem Gehalt von 3,8 µg HA im Rahmen eines 0-10-Tage-Impfschemas beurteilt wurde, zeigte sich, dass ein schnelleres Eintreten des Schutzes erreicht werden konnte im Vergleich zu dem empfohlenen 0-21-Tage-Impfschema. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Dauer des Schutzes kürzer sein könnte. In Fällen, in denen ein schnell eintretender Schutz benötigt wird, könnte daher eine dritte Dosis notwendig sein, um die Dauer des Schutzes sicherzustellen.

Daronrix wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Entfällt.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Entfällt.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat

Kaliumdihydrogenphosphat

Kaliumchlorid

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Thiomersal

Wasser für Injektionszwecke

Adjuvanzien, siehe Abschnitt 2.

6.2Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C- 8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Stopfen (aus Butyl) für eine Dosis - Packungsgrößen zu 1 und 10 mit oder ohne Nadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Der Impfstoff sollte vor der Anwendung Raumtemperatur erreicht haben. Vor Gebrauch schütteln.

7.INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgien

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10.STAND DER INFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Daronrix, Suspension zur Injektion

Pandemischer Grippe-Impfstoff (Ganzvirus, inaktiviert, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ganzvirus-Grippe-Impfstoff eines pandemischen Erregerstamms, inaktiviert, der ein Antigen* enthält entsprechend:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)***

15 Mikrogramm**

pro Impfdosis (0,5 ml)

*

angezüchtet in Hühnereiern

 

**

Haemagglutinin

 

*** adjuvantiert an Aluminiumphosphat

0,45 Milligramm Al3+

 

und an hydratisiertes Aluminiumhydroxid

0,05 Milligramm Al3+

Dieser Impfstoff entspricht den Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und dem EU- Beschluss im Falle einer Pandemie.

Sonstige Bestandteile:

Thiomersal

50 Mikrogramm

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zur Injektion.

Milchig-weiße Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Influenza im Falle einer offiziell erklärten pandemischen Situation. Ein pandemischer Grippe-Impfstoff sollte gemäß offiziellen Richtlinien angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Daronrix wurde mit einem Haemagglutiningehalt von 15 µg HA pro Impfdosis bei Erwachsenen ab dem vollendeten 18. Lebensjahr bis zum vollendeten 60. Lebensjahr nach einem 0-21-Tage- Impfschema untersucht.

Erwachsene ab dem vollendeten 18. Lebensjahr bis zum vollendeten 60. Lebensjahr erhalten zwei Impfungen mit Daronrix. Die erste Impfung erfolgt an einem vereinbarten Termin. Die zweite Impfung sollte mindestens drei Wochen nach der ersten verabreicht werden, um die maximale Wirksamkeit zu erzielen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen unter 18 Jahren vor. Daher muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Anwendung des Impfstoffes in dieser Altersgruppe vom behandelnden Arzt bewertet werden.

Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Die Impfung sollte intramuskulär verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Frühere anaphylaktische Reaktion (d.h. lebensbedrohliche) auf einen der Bestandteile des Impfstoffes oder auf in Spuren enthaltene Restbestandteile (z. B. von Eiern, Hühnereiweiß, Gentamicinsulfat). In einer pandemischen Situation kann es auch in solchen Fällen angebracht sein, den Impfstoff anzuwenden, sofern die Voraussetzungen für eine unverzügliche Wiederbelebung gegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.4.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit (andere als anaphylaktische Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile, gegen Thiomersal oder Restbestandteile von z.B. Eiern, Hühnereiweiß, Gentamicinsulfat sollte dieser Impfstoff nur mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes entsprechende medizinische Behandlung und Beaufsichtigung gewährleistet sein.

Falls es die pandemische Situation zulässt, sollte die Impfung von Patienten mit einer fiebrigen Erkrankung oder einer akuten Infektion aufgeschoben werden.

Daronrix sollte unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden.

Bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression kann die Immunantwort unzureichend sein.

Eine schützende Immunantwort wird möglicherweise nicht bei jedem Geimpften aufgebaut (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daronrix sollte nicht zur gleichen Zeit mit anderen Impfstoffen verabreicht werden. Falls jedoch eine gleichzeitige Impfung angezeigt ist, sollte der Impfstoff an einer anderen Körperstelle injiziert werden. Es sollte beachtet werden, dass Nebenwirkungen hierdurch verstärkt werden können.

Bei Personen unter immunsuppressiver Therapie ist die Immunantwort möglicherweise reduziert.

Nach der Grippeschutzimpfung wurden falsch positive Ergebnisse bei serologischen Untersuchungen mittels ELISA zum Nachweis von Antikörpern gegen HIV-1, Hepatitis C und insbesondere HTLV-1 beobachtet. Im Western Blot werden diese Ergebnisse nicht bestätigt. Die vorübergehend falsch positiven Reaktionen könnten auf die IgM-Antwort aufgrund der Impfung zurückzuführen sein.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Schwangeren vor. Daher muss das Nutzen- Risiko-Verhältnis bei Anwendung des Impfstoffes in der Schwangerschaft vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der offiziellen Empfehlungen bewertet werden. Daten über Impfungen von Schwangeren mit einem interpandemischen, trivalenten Impfstoff weisen nicht darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse bei Feten und Mutter auf den Impfstoff zurückzuführen sind.

Daronrix kann während der Stillzeit verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Der Impfstoff hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Klinische Studien

Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit unterschiedlichen Formulierungen (H5N1, H2N2 und H9N2) (N=941) des Modell-Impfstoffes beobachtet wurden, werden unten aufgelistet (weitere Informationen über Modell-Impfstoffe siehe Abschnitt 5.1). 201 Probanden erhielten den monovalenten Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoff (A/H5N1).

Die Inzidenz der Symptome bei Probanden im Alter von über 60 Jahren war im Vergleich zur Inzidenz bei Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren geringer.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nach folgenden Häufigkeiten entsprechend aufgelistet:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Nasopharyngitis, Rhinitis

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: verstärkte Schweißsekretion, Hautblutungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Schmerzen und Rötung an der Injektionsstelle, Mattigkeit

Häufig: Schwellungen und Verhärtung an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Fieber Gelegentlich: Juckreiz an der Injektionsstelle

Diese Nebenwirkungen klingen üblicherweise innerhalb von 1-2 Tagen nach der Impfung ohne Behandlung ab.

Post-Marketing-Beobachtungen

Während der Post-Marketing-Beobachtung von interpandemischen (saisonalen), trivalenten Impfstoffen wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100):

Allgemeine Hautreaktionen einschließlich Pruritus, Urtikaria oder unspezifische Hautausschläge.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000):

Neuralgie, Parästhesie, Krampfanfälle, vorübergehende Thrombozytopenie.

Es wurde von allergischen Reaktionen berichtet, die in seltenen Fällen zum Schock führten.

Sehr selten (<1/10.000):

Vaskulitis mit vorübergehend renaler Beteiligung.

Neurologische Erkrankungen wie Enzephalomyelitis, Neuritis und Guillain-Barré-Syndrom

Daronrix enthält Thiomersal (eine quecksilberhaltige, organische Verbindung) als Konservierungsmittel. Daher können möglicherweise Sensibilisierungsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Grippe-Impfstoff, ATC-Code: J07BB01

Dieser Abschnitt beschreibt die klinischen Erfahrungen mit einem Modell-Impfstoff, der nach einem 2-Dosen-Schema verabreicht wird.

Modell-Impfstoffe enthalten Influenza-Antigene, die sich von denen der gegenwärtig zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neuartige“ Antigene betrachtet werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für Impfungen immunologisch naiv ist. Die mit dem Modell-Impfstoff erhaltenen Daten werden eine Impfstrategie unterstützen, die wahrscheinlich für einen Pandemie-Impfstoff verwendet wird: Die Daten zur Immunogenität, Sicherheit und Reaktogenität sind für Pandemie-Impfstoffe relevant.

Eine klinische Studie hat die Immunogenität des monovalenten Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus- Impfstoffes (A/H5N1) mit einem Haemagglutinin-Gehalt von 15 µg HA pro Dosis bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren (N=49) im Rahmen eines 0-21-Tage-Impfschemas bewertet.

Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor für Anti-HA- Antikörper waren wie folgt:

Anti-HA-Antikörper

21 Tage nach der ersten Dosis

21 Tage nach der zweiten Dosis

 

 

 

Seroprotektionsrate*

50,0 % (95 % CI: 35,2; 64,8)

70,8 % (95 % CI: 55,9; 83,0)

Serokonversionsrate

47,9 % (95 % CI: 33,3; 62,8)

70,8 % (95 % CI: 55,9; 83,0)

Serokonversionsfaktor

6 (95 % CI: 3,5; 10,1)

12,4 (95 % CI: 7,1; 21,8)

*Anti-HA ≥1:40

 

 

In dieser klinischen Studie wurde auch die Immunogenität des monovalenten Aluminium- adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoff (A/H5N1) mit einem Haemagglutinin-Gehalt von 27 µg HA pro

Dosis bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren (N=49) im Rahmen eines 0-21-Tage- Impfschemas bewertet.

Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor für Anti-HA- Antikörper waren 21 Tage nach der ersten Dosis wie folgt:

Anti-HA-Antikörper

21 Tage nach der ersten Dosis

 

 

Seroprotektionsrate*

73,5 % (95 % CI: 58,9; 85,0)

Serokonversionsrate

69,4 % (95 % CI: 54,6; 81,7)

Serokonversionsfaktor

14,5 (95 % CI: 8,3; 25,4)

*Anti-HA ≥1:40

 

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen unter 18 Jahren vor.

Obwohl keine klinischen Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen über 60 Jahren vorliegen, wurde in einer klinische Studie bei dieser Altersgruppe die Immunogenität einer Modell-Formulierung mit unterschiedlichen Antigen-Dosen eines Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoffes (A/H9N2), der an Tag 0 und 21 verabreicht wurde, ausgewertet. Diese Ergebnisse zeigten, dass ein höherer Antigen-Gehalt bei Personen über 60 Jahren im Vergleich zur Erwachsenenpopulation (18-60 Jahren) notwendig ist, um einen optimalen Schutz zu gewährleisten.

Die Persistenz der Antikörper der Modell-Impfstoffe variiert. Bei einem interpandemischen, trivalenten Impfstoff beträgt sie gewöhnlich 6 bis 12 Monate. Für Daronrix liegen mit dem H5N1- Virusstamm jedoch noch keine Daten vor.

In einer klinischen Studie, in der die Modell-Formulierung des Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus- Impfstoffes (A/H9N2) mit einem Gehalt von 3,8 µg HA im Rahmen eines 0-10-Tage-Impfschemas beurteilt wurde, zeigte sich, dass ein schnelleres Eintreten des Schutzes erreicht werden konnte im Vergleich zu dem empfohlenen 0-21-Tage-Impfschema. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Dauer des Schutzes kürzer sein könnte. In Fällen, in denen ein schnell eintretender Schutz benötigt wird, könnte daher eine dritte Dosis notwendig sein, um die Dauer des Schutzes sicherzustellen.

Daronrix wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Entfällt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Entfällt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat

Kaliumdihydrogenphosphat

Kaliumchlorid

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Thiomersal

Wasser für Injektionszwecke

Adjuvanzien, siehe Abschnitt 2.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C- 8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml in einer Ampulle (Glas Typ I) für eine Dosis - Packungsgröße zu 100

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Der Impfstoff sollte vor der Anwendung Raumtemperatur erreicht haben. Vor Gebrauch schütteln.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Daronrix, Suspension zur Injektion in einem Mehrdosenbehältnis

Pandemischer Grippe-Impfstoff (Ganzvirus, inaktiviert, adjuvantiert)

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ganzvirus-Grippe-Impfstoff eines pandemischen Erregerstamms, inaktiviert, der ein Antigen* enthält entsprechend:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)***

15 Mikrogramm**

pro Impfdosis (0,5 ml)

*

angezüchtet in Hühnereiern

 

**

Haemagglutinin

 

*** adjuvantiert an Aluminiumphosphat

0,45 Milligramm Al3+

 

und an hydratisiertes Aluminiumhydroxid

0,05 Milligramm Al3+

Dieser Impfstoff entspricht den Empfehlung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und dem EU- Beschluss im Falle einer Pandemie.

Sonstige Bestandteile:

Thiomersal

50 Mikrogramm

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zur Injektion.

Milchig-weiße Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Influenza im Falle einer offiziell erklärten pandemischen Situation. Ein pandemischer Grippe-Impfstoff sollte gemäß offiziellen Richtlinien angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Daronrix wurde mit einem Haemagglutiningehalt von 15 µg HA pro Impfdosis bei Erwachsenen ab dem vollendeten 18. Lebensjahr bis zum vollendeten 60. Lebensjahr nach einem 0-21-Tage- Impfschema untersucht.

Erwachsene ab dem vollendeten 18. Lebensjahr bis zum vollendeten 60. Lebensjahr erhalten zwei Impfungen mit Daronrix. Die erste Impfung erfolgt an einem vereinbarten Termin. Die zweite Impfung sollte mindestens drei Wochen nach der ersten verabreicht werden, um die maximale Wirksamkeit zu erzielen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen unter 18 Jahren vor. Daher muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Anwendung des Impfstoffes in dieser Altersgruppe vom behandelnden Arzt bewertet werden.

Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Die Impfung sollte intramuskulär verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Frühere anaphylaktische Reaktion (d.h. lebensbedrohliche) auf einen der Bestandteile des Impfstoffes oder auf in Spuren enthaltene Restbestandteile (z. B. von Eiern, Hühnereiweiß, Gentamicinsulfat). In einer pandemischen Situation kann es auch in solchen Fällen angebracht sein, den Impfstoff anzuwenden, sofern die Voraussetzungen für eine unverzügliche Wiederbelebung gegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.4.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit (andere als anaphylaktische Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile, gegen Thiomersal oder Restbestandteile von z.B. Eiern, Hühnereiweiß, Gentamicinsulfat sollte dieser Impfstoff nur mit Vorsicht angewendet werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte für den seltenen Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes entsprechende medizinische Behandlung und Beaufsichtigung gewährleistet sein.

Falls es die pandemische Situation zulässt, sollte die Impfung von Patienten mit einer fiebrigen Erkrankung oder einer akuten Infektion aufgeschoben werden.

Daronrix sollte unter keinen Umständen intravaskulär verabreicht werden.

Bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression kann die Immunantwort unzureichend sein.

Eine schützende Immunantwort wird möglicherweise nicht bei jedem Geimpften aufgebaut (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daronrix sollte nicht zur gleichen Zeit mit anderen Impfstoffen verabreicht werden. Falls jedoch eine gleichzeitige Impfung angezeigt ist, sollte der Impfstoff an einer anderen Körperstelle injiziert werden. Es sollte beachtet werden, dass Nebenwirkungen hierdurch verstärkt werden können.

Bei Personen unter immunsuppressiver Therapie ist die Immunantwort möglicherweise reduziert.

Nach der Grippeschutzimpfung wurden falsch positive Ergebnisse bei serologischen Untersuchungen mittels ELISA zum Nachweis von Antikörpern gegen HIV-1, Hepatitis C und insbesondere HTLV-1 beobachtet. Im Western Blot werden diese Ergebnisse nicht bestätigt. Die vorübergehend falsch positiven Reaktionen könnten auf die IgM-Antwort aufgrund der Impfung zurückzuführen sein.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Schwangeren vor. Daher muss das Nutzen- Risiko-Verhältnis bei Anwendung des Impfstoffes in der Schwangerschaft vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der offiziellen Empfehlungen bewertet werden. Daten über Impfungen von Schwangeren mit einem interpandemischen, trivalenten Impfstoff weisen nicht darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse bei Feten und Mutter auf den Impfstoff zurückzuführen sind.

Daronrix kann während der Stillzeit verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Der Impfstoff hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Klinische Studien

Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit unterschiedlichen Formulierungen (H5N1, H2N2 und H9N2) (N=941) des Modell-Impfstoffes beobachtet wurden, werden unten aufgelistet (weitere Informationen über Modell-Impfstoffe siehe Abschnitt 5.1). 201 Probanden erhielten den monovalenten Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoff (A/H5N1).

Die Inzidenz der Symptome bei Probanden im Alter von über 60 Jahren war im Vergleich zur Inzidenz bei Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren geringer.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nach folgenden Häufigkeiten entsprechend aufgelistet:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Nasopharyngitis, Rhinitis

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: verstärkte Schweißsekretion, Hautblutungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Schmerzen und Rötung an der Injektionsstelle, Mattigkeit

Häufig: Schwellungen und Verhärtung an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Fieber Gelegentlich: Juckreiz an der Injektionsstelle

Diese Nebenwirkungen klingen üblicherweise innerhalb von 1-2 Tagen nach der Impfung ohne Behandlung ab.

Post-Marketing-Beobachtungen

Während der Post-Marketing-Beobachtung von interpandemischen (saisonalen), trivalenten Impfstoffen wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100):

Allgemeine Hautreaktionen einschließlich Pruritus, Urtikaria oder unspezifische Hautausschläge.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000):

Neuralgie, Parästhesie, Krampfanfälle, vorübergehende Thrombozytopenie.

Es wurde von allergischen Reaktionen berichtet, die in seltenen Fällen zum Schock führten.

Sehr selten (<1/10.000):

Vaskulitis mit vorübergehend renaler Beteiligung.

Neurologische Erkrankungen wie Enzephalomyelitis, Neuritis und Guillain-Barré-Syndrom

Daronrix enthält Thiomersal (eine quecksilberhaltige, organische Verbindung) als Konservierungsmittel. Daher können möglicherweise Sensibilisierungsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Grippe-Impfstoff, ATC-Code: J07BB01

Dieser Abschnitt beschreibt die klinischen Erfahrungen mit einem Modell-Impfstoff, der nach einem 2-Dosen-Schema verabreicht wird.

Modell-Impfstoffe enthalten Influenza-Antigene, die sich von denen der gegenwärtig zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neuartige“ Antigene betrachtet werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für Impfungen immunologisch naiv ist. Die mit dem Modell-Impfstoff erhaltenen Daten werden eine Impfstrategie unterstützen, die wahrscheinlich für einen Pandemie-Impfstoff verwendet wird: Die Daten zur Immunogenität, Sicherheit und Reaktogenität sind für Pandemie-Impfstoffe relevant.

Eine klinische Studie hat die Immunogenität des monovalenten Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus- Impfstoffes (A/H5N1) mit einem Haemagglutinin-Gehalt von 15 µg HA pro Dosis bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren (N=49) im Rahmen eines 0-21-Tage-Impfschemas bewertet.

Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor für Anti-HA- Antikörper waren wie folgt:

Anti-HA-Antikörper

21 Tage nach der ersten Dosis

21 Tage nach der zweiten Dosis

 

 

 

Seroprotektionsrate*

50,0 % (95 % CI: 35,2; 64,8)

70,8 % (95 % CI: 55,9; 83,0)

Serokonversionsrate

47,9 % (95 % CI: 33,3; 62,8)

70,8 % (95 % CI: 55,9; 83,0)

Serokonversionsfaktor

6 (95 % CI: 3,5; 10,1)

12,4 (95 % CI: 7,1; 21,8)

*Anti-HA ≥1:40

 

 

In dieser klinischen Studie wurde auch die Immunogenität des monovalenten Aluminium- adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoff (A/H5N1) mit einem Haemagglutinin-Gehalt von 27 µg HA pro

Dosis bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren (N=49) im Rahmen eines 0-21-Tage- Impfschemas bewertet.

Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor für Anti-HA- Antikörper waren 21 Tage nach der ersten Dosis wie folgt:

Anti-HA-Antikörper

21 Tage nach der ersten Dosis

 

 

Seroprotektionsrate*

73,5 % (95 % CI: 58,9; 85,0)

Serokonversionsrate

69,4 % (95 % CI: 54,6; 81,7)

Serokonversionsfaktor

14,5 (95 % CI: 8,3; 25,4)

*Anti-HA ≥1:40

 

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen unter 18 Jahren vor.

Obwohl keine klinischen Daten zur Anwendung von Daronrix bei Personen über 60 Jahren vorliegen, wurde in einer klinische Studie bei dieser Altersgruppe die Immunogenität einer Modell-Formulierung mit unterschiedlichen Antigen-Dosen eines Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus-Impfstoffes (A/H9N2), der an Tag 0 und 21 verabreicht wurde, ausgewertet. Diese Ergebnisse zeigten, dass ein höherer Antigen-Gehalt bei Personen über 60 Jahren im Vergleich zur Erwachsenenpopulation (18-60 Jahren) notwendig ist, um einen optimalen Schutz zu gewährleisten.

Die Persistenz der Antikörper der Modell-Impfstoffe variiert. Bei einem interpandemischen, trivalenten Impfstoff beträgt sie gewöhnlich 6 bis 12 Monate. Für Daronrix liegen mit dem H5N1- Virusstamm jedoch noch keine Daten vor.

In einer klinischen Studie, in der die Modell-Formulierung des Aluminium-adjuvantierten Ganzvirus- Impfstoffes (A/H9N2) mit einem Gehalt von 3,8 µg HA im Rahmen eines 0-10-Tage-Impfschemas beurteilt wurde, zeigte sich, dass ein schnelleres Eintreten des Schutzes erreicht werden konnte im Vergleich zu dem empfohlenen 0-21-Tage-Impfschema. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Dauer des Schutzes kürzer sein könnte. In Fällen, in denen ein schnell eintretender Schutz benötigt wird, könnte daher eine dritte Dosis notwendig sein, um die Dauer des Schutzes sicherzustellen.

Daronrix wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Entfällt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Entfällt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat

Kaliumdihydrogenphosphat

Kaliumchlorid

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Thiomersal

Wasser für Injektionszwecke

Adjuvanzien, siehe Abschnitt 2.

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C- 8°C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml in einer Ampulle (Glas Typ I) für 10 Dosen – Packungsgröße zu 50

5 ml in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) für 10 Dosen – Packungsgröße zu 50 10 ml in einer Durchstechflasche (Glas Typ I) für 20 Dosen – Packungsgröße zu 50

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Der Impfstoff sollte vor der Anwendung Raumtemperatur erreicht haben. Vor Gebrauch schütteln.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

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