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Enviage (aliskiren) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - C09XA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsEnviage
ATC-CodeC09XA02
Substanzaliskiren
HerstellerNovartis Europharm Ltd.
Behandlung der essenziellen Hypertonie.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enviage 150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

zugelassen

 

Hellrosa, bikonvexe, runde Tablette mit dem Aufdruck „IL“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendunglänger

Die empfohlene Dosierung von Enviage beträgt einmal t glich 150 mg. Bei Patienten, deren Blutdruck

nicht ausreichend kontrolliert wird, kannnichtdie Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht werden.

Der blutdrucksenkende Effekt zeigt s h m Wesentlichen innerhalb von zwei Wochen (85-90%) nach Therapiebeginn mit einmal täglich 150 mg.

EnviageArzneimittelkann entweder allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Enviage sollte einmal tägl ch mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden. Enviage sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Eingeschrä kte Ni r nfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforde lich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Für ältere Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Enviage wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Ciclosporin, einem hochpotenten P-gp-Inhibitor, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (Chinidin, Verapamil) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die andere das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmende Arzneimittel erhalten u d/oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Diabetes mellitus, haben während d r Therapie mit Aliskiren ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkalämie.

Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III – IV) angewendet werden.

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Enviage abgesetzt werden.

Angioödeme

 

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, wurde auch bei

 

zugelassen

Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioöd me berichtet. Enviage sollte

unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Üb rwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis

oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen

zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

länger

 

Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. bei Behandlung mit

hochdosierten Diuretika) könnte

ach E leitung der Behandlung mit Enviage eine symptomatische

Hypotonie auftreten. Dieser Zusta

d ist vor der Verabreichung von Enviage auszugleichen,

Eingeschränkte Nierenfunk on

In klinischen Studien wurde Enviage nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin ≥ 150 μmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und ≥ 177 μmol/l oder 2,00 mg/dl bei Männ rn und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min), Dialyse, nephrotischem Sy drom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Wegen fehlender Daten zur Sicherheit ist bei Patienten mit Hypertonie und stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Arzneimittel

nicht

 

Wie andere Arzneistoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktionsstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Nierenarterienstenose

Für die Anwendung von Enviage bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, besteht jedoch ein

erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterienstenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von 300 mg Aliskiren und 200 mg Ketoconazol führte zu einer Zunahme der Aliskiren-AUC um 76%. Da aber von P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol angenommen werden kann, dass sie die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen, ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit moderaten P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Für Enviage sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit häufig zur Behandlung von Hypertonie oder Diabetes angewendeten Arzneimitteln bekannt.

Die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersuchten Arzneistoffe umfassten Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Ramipril und Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Valsartan (↓28%), Metformin (↓28%), Amlodipin

(↑29%) oder Cimetidin (↑19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Enviage um 20% bis 30%. Bei

zugelassen

Atorvastatin, Valsartan, Metformin oder Amlodipin. Daher ist w der für Enviage noch für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassun n rforderlich.

Verabreichung mit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Enviage im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabe von Enviage hatte keinen signifikantenlängerEinfluss auf die Pharmakokinetik von

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin kann durch Enviage leicht verringert werden.

Vorläufige Daten weisen darauf hin,nichtdass Irbesar an die AUC und Cmax von Enviage reduziert.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp eine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Enviage ist. Substanzen, die P-gp duzieren (Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die

Bioverfügbarkeit von Enviage er iedrigen.

WechselwirkungenArzneimittelmit CYP450

Aliskiren hemmt nicht d e CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A). Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskiren die systemische Expos tion von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen abgebaut werd n, n cht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. D shalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP450-Isoe zymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch P- gp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig CYP3 4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe unter „Wechselwirkungen mit P- Glykoprotein“).

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. Induktoren von P-gp (Johanniskraut, Rifampizin) könnten daher die Bioverfügbarkeit von Enviage verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das „Gewebe-zu-Plasma Konzentrationsverhältnis“ erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidin beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady-State AUC und Cmax um 50%.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der Aliskiren-Plasmaspiegel (AUC und Cmax) um 80%. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Die Veränderung der Aliskiren-Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Von P-gp-Inhibitoren kann angenommen werden, dass sie die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit K toconazol oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

Potente P-gp-Inhibitoren

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um das ca. 2,5-fache und die AUC um das ca. 5-fache erhöht.

Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Daher wird die gleichzeitige

Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp Inhibitoren kontraindi iert (siehe Abschnitt 4.3).

Furosemid

länger

zugelassen

 

Bei gleichzeitiger Gabe von EnviageAliskiren und Furosemid wurden AUC und Cmax von Furosemid um 28% bzw. 49% reduziert. Daher wird empfohlen, bei Ei leitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid die Wirkung zu überwachen, um in klinischen Fällen von Volumenüberlastung eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Al sk ren verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)nicht

Patienten bei gleichzeit ger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und NSAIDsArzneimittelzu einer weiteren Versch echterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren

Kalium und kaliu sparende Diuretika

Aufgrund der Erfahrungen bei der Anwendung anderer Präparate, die auf das Renin-Angiotensin- System wirken, könnte die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparate , kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Substanzen, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels bewirken können (z.B. Heparin), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten.

Grapefruitsaft

Aufgrund des Fehlens von Daten kann eine mögliche Wechselwirkung zwischen Grapefruitsaft und Aliskiren nicht ausgeschlossen werden. Enviage sollte deshalb nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Enviage

Warfarin

Die Auswirkungen von Enviage auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Nahrungsaufnahme

Es wurde gezeigt, dass sehr fettreiche Nahrung die Aufnahme von Enviage deutlich verringert.

4.8 Nebenwirkungen

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Enviage war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Wie andere Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das RAS, sollte Enviage nicht während des ersten Schwangerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ärzte, die auf das RAS wirkende Präparate verschreiben, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko dieser Substanzen während der Schwangerschaft

aufklären. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Enviage

entsprechend abgesetzt werden.

zugelassen

 

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Enviage wird in die Milch von stillenden Ratten abgegeben. Daher wird die Anwendung bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auflängerdie Verkeh stüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken von Fah z ugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass bei jeder antihyp rtensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können. Enviage hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

als 2.300 länger als 6 Monate und mehr als 1.200 länger als 1 Jahr behandelt. Die Inzidenz von Nebenwirkungen zeigte keine Abhä gigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass Index, Rasse oder

Die Unbedenklichkeit von Enviage wurdenichtan mehr als 7.800 Patienten untersucht; davon wurden mehr

Nebenwirkungen waren m Allgemeinen leicht und vorübergehend, und erforderten nur selten einen Therapieabbruch. Als häuf gste Nebenwirkung trat Diarrhö auf.

ethnischerArzneimittelZugehörigkeit. Die Behandlung mit Enviage führte zu einer Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, die bis zu in r Dosierung von 300 mg mit Placebo vergleichbar war. Die

Die Inzidenz von Husten war bei Patienten unter Placebo (0,6%) und Enviage (0,9%) ähnlich.

Die unerwü schten Wirkungen (Tabelle 1) sind unter folgenden Überschriften entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Diarrhö

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag

Selten:Angioödeme

Während der Behandlung mit Enviage kam es zum Auftreten von Angioödemen. In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Enviage selten Angioödeme auf, wobei. die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Hydrochlorothiazid war. Fälle von Angioödemen

wurden auch nach Markteinführung berichtet (Häufigkeit nicht bekannt). Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hinweisen (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge), sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Laboruntersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch relevante Veränderungen von Standardlaborparametern selten mit der Verabreichung von Enviage assoziiert. In klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie hatte Enviage keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Nüchterntriglyzeride, Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit: Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenprozent) beobachtet. Bei keinem Patie ten wurde die Therapie aufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei and r n Substanzen beobachtet, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) und Angiotensin-Rezeptorblockern.

Serumkalium: Anstiege des Serumkaliums waren bei nur mit Enviage behand t n P tienten mit essentieller Hypertonie geringgradig und selten (0,9% im Vergleich zu 0,6% unt r Placebo). In einer Studie, in der Enviage in Kombination mit einem ACEI bei Diabetikern an ewendet wurde, war der Anstieg der Serumkaliumwerte jedoch häufiger (5,5%). Daher ist bei Diabetikern, Patienten mit Nierenerkrankungen und bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei der Anwendung von Enviage, wie bei

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktionsstörungen und über akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

anderen Substanzen, die auf das RAS-System wirken, eine regelmäßige Überwachung der Elektrolyte

und der Nierenfunktion angezeigt.

länger

zugelassen

 

 

 

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen l egen nur begrenzte Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von

Aliskiren. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung

 

Arzneimittel

nicht

einzuleiten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Renin-Inhibitor, ATC-Code: C09XA02

Aliski en ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert und die Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II- Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninaktivität (PRA) verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpatienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

Hypertonie

Bei Bluthochdruckpatienten senkte Enviage bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach

2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrechterhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit. Enviage wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahren untersucht.

In Monotherapiestudien mit Enviage zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer

Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich mit einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid - HCTZ) senkte 300 mg Enviagezugelassennach einer 12-wöchigen Behandlung den systolischen/diastolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber

14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ. Bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes war die Monotherapie mit Enviage sicher und wirksam.

Es liegen Studien zur Kombinationstherapie vor, bei denen Enviage zusätzlich mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem ACE-Hemmer Ramipril, dem Calcium-Kanalblock r Amlodipin, dem

Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und dem Beta-Blocker Atenolol gegeben wurde. Diese

Kombinationen wurden gut vertragen. Enviage bewirkte einen additiven bl tdrucksenkenden Effekt,

wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid oder Ramipril gegeben wurde. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf 5 mg des KalziumkanalblockerslängerAmlodipin ansp achen, bewirkte die zusätzliche

Gabe von Enviage 150 mg eine Blutdrucksenkung, die vergl ichbar war mit einer Dosiserhöhung von Amlodipin auf 10 mg, jedoch traten weniger Ödeme auf (Aliskir n 150 mg/Amlodipin 5 mg 2,1% vs. Amlodipin 10 mg 11,2%). In einer Studie, die spezifisch zur Untersuchung des Effekts der Kombinationstherapie geplant war, zeigte Enviage in Kombination mit dem Angiotensin-Rezeptor- Antagonisten Valsartan eine additive blutdrucksenkende Wirkung.

Bei adipösen Patienten mit Hypertonie,nichtdie nic ausreichend auf 25 mg HCTZ ansprachen, bewirkte

die zusätzliche Gabe von Enviage 300 mg eine weitere Blutdrucksenkung, die mit derjenigen einer zusätzlichen Behandlung mit Irbesartan 300 mg oder Amlodipin 10 mg vergleichbar war. Bei

Diabetikern mit Bluthochdruck bewirkte die zusätzliche Gabe von Enviage bei mit Ramipril

behandeltenArzneimittelPatienten eine additive Blutdrucksenkung bei gleichzeitig verminderter Inzidenz von Husten (1,8%) im Vergleich zur all inigen Ramiprilgabe (4,7%).

Bei den Patienten, die n kon rollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine „First-Dose“-Hypotonie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit Enviage allein b handelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (< 1%) während einer Kombinatio stherapie mit anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 3-Monatsstudie an 302 Patienten mit leichter, stabiler Herzinsuffizienz, die alle eine Standardtherapie zur Behandlung der stabilen Herzinsuffizienz erhielten, wurde die zusätzliche Gabe von 150 mg Enviage gut vertragen. Der Spiegel des B-Typs des natriuretischen Peptids (BNP) wurde unter Enviage im Vergleich zu Placebo um 25% gesenkt. Die klinische Relevanz dieser Reduktion ist jedoch unbekannt.

In einer 6-Monatsstudie an 599 Patienten mit Bluthochdruck, Typ 2 Diabetes mellitus und Nephropathie, die alle 100 mg Losartan und eine optimierte antihypertensive Therapie erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 300 mg Enviage im Vergleich zu Placebo zu einer 20%igen Senkung des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR) von 58 mg/mmol auf 46 mg/mmol. Der Anteil an Patienten, deren UACR während der Studie um mindestens 50% reduziert wurde, betrug 24,7% unter Enviage und 12,5% unter Placebo. Die klinische Relevanz einer Senkung des UACR in Abwesenheit

eines Effekts auf den Blutdruck ist nicht erwiesen. Enviage beeinflusste nicht die Serum-Kreatinin- Konzentration, war aber mit einer Zunahme der Häufigkeit (4,2% gegenüber. 1,9% für Placebo) der Serum-Kalium-Konzentration auf ≥6,0 mmol/l verknüpft. Dies war jedoch statistisch nicht signifikant.

Eine vorteilhafte Wirkung von Enviage auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Elektrokardiographie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit Standard- und Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

zugelassen

 

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma nach 1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2-3%. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5-7 Tagen erreicht und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteil ngsvolumen im Steady-State etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelsta k (47-51%) und konzentrationsunabhängig.

länger werden metabolisiert. Das für den Metabolismusnicht verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der

Metabolismus und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34-41 Stunden). Der größte Teil von Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis

Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität/Nichtlinearität

Die AliskirenArzneimittel-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3- bzw. 2,6fachen

Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im „Steady-State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägter sein. Mechanismen, die für d e Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein mögl cher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatob l är n Ausscheidung.

Patientencharakteristika

Aliski en ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Bei älteren Personen (> 65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Geschlecht, Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady-State waren die relative AUC und Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8- und 2-mal höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis von Enviage erforderlich, jedoch ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungen nicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das karzinogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Dickdarm- Adenom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von

1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein Irritationspotenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und

zwar im Vergleich zu einer 9- bis 11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren zugelassen

Schleimhautkonzentration, die bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial.

Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro-Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In- vivo-Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu

600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale

Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei

Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeint ächtigt. Die Dosierung bei Ratten und Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1- bis 4- bzw. 5-mal höher waren als die maximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 m ).

Sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine Nebe wirkungen auf zentralnervöse,

respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie bei wiederholter

 

 

nicht

Anwendung standen in Übereinstimmung mit demlängerbekannten lokalen Irritationspotenzial oder den

erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Arzneimittel

 

Liste der sonstigen B s andteile

Crospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristalline C llulose

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Macrogol

Talkum

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PA/Alu/PVC)

Die Packungen enthalten 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 84 (3x28), 98 (2x49) und 280 (20x14) Tabletten sind Bündelpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

zugelassen

 

Novartis Europharm Limited

 

länger

Wimblehurst Road

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Vereinigtes Königreich

 

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

 

 

 

EU/1/07/406/001-010

 

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

 

 

nicht

 

22.08.2007

 

 

10.

STAND DER INFORMATION

 

 

Arzneimittel

 

 

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enviage 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hellrote, bikonvexe, ovale Tablette mit dem Aufdruck „IU“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

zugelassen

4.1

Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendunglänger

Die empfohlene Dosierung von Enviage beträgt einmal t glich 150 mg. Bei Patienten, deren Blutdruck

nicht ausreichend kontrolliert wird, kannnichtdie Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht werden.

Der blutdrucksenkende Effekt zeigt s h m Wesentlichen innerhalb von zwei Wochen (85-90%) nach Therapiebeginn mit einmal täglich 150 mg.

EnviageArzneimittelkann entweder allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Enviage sollte einmal tägl ch mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden. Enviage sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Eingeschrä kte Ni r nfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforde lich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Für ältere Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Enviage wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Ciclosporin, einem hochpotenten P-gp-Inhibitor, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (Chinidin, Verapamil) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die andere das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmende Arzneimittel erhalten u d/oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Diabetes mellitus, haben während d r Therapie mit Aliskiren ein erhöhtes Risiko für eine Hyperkalämie.

Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III – IV) angewendet werden.

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Enviage abgesetzt werden.

Angioödeme

 

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, wurde auch bei

 

zugelassen

Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioöd me berichtet. Enviage sollte

unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Üb rwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Wenn Zunge, Glottis

oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen

zu ergreifen, um die Atemwege des Patienten offenzuhalten.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

länger

 

Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. bei Behandlung mit

hochdosierten Diuretika) könnte

ach E leitung der Behandlung mit Enviage eine symptomatische

Hypotonie auftreten. Dieser Zusta

d ist vor der Verabreichung von Enviage auszugleichen,

Eingeschränkte Nierenfunk on

In klinischen Studien wurde Enviage nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin ≥ 150 μmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und ≥ 177 μmol/l oder 2,00 mg/dl bei Männ rn und/oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min), Dialyse, nephrotischem Sy drom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Wegen fehlender Daten zur Sicherheit ist bei Patienten mit Hypertonie und stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Arzneimittel

nicht

 

Wie andere Arzneistoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktionsstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Nierenarterienstenose

Für die Anwendung von Enviage bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, besteht jedoch ein

erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterienstenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von 300 mg Aliskiren und 200 mg Ketoconazol führte zu einer Zunahme der Aliskiren-AUC um 76%. Da aber von P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol angenommen werden kann, dass sie die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen, ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit moderaten P-gp-Inhibitoren wie Ketoconazol angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Für Enviage sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit häufig zur Behandlung von Hypertonie oder Diabetes angewendeten Arzneimitteln bekannt.

Die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersuchten Arzneistoffe umfassten Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat, Ramipril und Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Valsartan (↓28%), Metformin (↓28%), Amlodipin (↑29%) oder Cimetidin (↑19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Enviage um 20% bis 30%. Bei Verabreichung mit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Enviage im Steady-State um 50%. Die

zugelassen

gleichzeitige Gabe von Enviage hatte keinen signifikantenlängerEinfluss auf die Pharmakokinetik von

Atorvastatin, Valsartan, Metformin oder Amlodipin. Daher ist w der für Enviage noch für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassun n rforderlich.

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin kann durch Enviage leicht verringert werden.

Vorläufige Daten weisen darauf hin,nichtdass Irbesar an die AUC und Cmax von Enviage reduziert.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp eine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Enviage ist. Substanzen, die P-gp duzieren (Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die

Bioverfügbarkeit von Enviage er iedrigen.

WechselwirkungenArzneimittelmit CYP450

Aliskiren hemmt nicht d e CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A). Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskiren die systemische Expos tion von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen abgebaut werd n, n cht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. D shalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP450-Isoe zymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch P- gp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig CYP3 4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe unter „Wechselwirkungen mit P- Glykoprotein“).

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein

In präklinischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. Induktoren von P-gp (Johanniskraut, Rifampizin) könnten daher die Bioverfügbarkeit von Enviage verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das „Gewebe-zu-Plasma Konzentrationsverhältnis“ erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin, Amlodipin oder Cimetidin beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady-State AUC und Cmax um 50%.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der Aliskiren-Plasmaspiegel (AUC und Cmax) um 80%. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Absorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Die Veränderung der Aliskiren-Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu 600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Von P-gp-Inhibitoren kann angenommen werden, dass sie die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit K toconazol oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

Potente P-gp-Inhibitoren

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Ciclosporin (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um das ca. 2,5-fache und die AUC um das ca. 5-fache erhöht.

Die Zunahme könnte bei höheren Dosierungen von Aliskiren größer sein. Daher wird die gleichzeitige

Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp Inhibitoren kontraindi iert (siehe Abschnitt 4.3).

Furosemid

länger

zugelassen

 

Bei gleichzeitiger Gabe von EnviageAliskiren und Furosemid wurden AUC und Cmax von Furosemid um 28% bzw. 49% reduziert. Daher wird empfohlen, bei Ei leitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid die Wirkung zu überwachen, um in klinischen Fällen von Volumenüberlastung eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Al sk ren verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)nicht

Patienten bei gleichzeit ger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) könnte die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und NSAIDsArzneimittelzu einer weiteren Versch echterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren

Kalium und kaliu sparende Diuretika

Aufgrund der Erfahrungen bei der Anwendung anderer Präparate, die auf das Renin-Angiotensin- System wirken, könnte die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparate , kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Substanzen, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels bewirken können (z.B. Heparin), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten.

Grapefruitsaft

Aufgrund des Fehlens von Daten kann eine mögliche Wechselwirkung zwischen Grapefruitsaft und Aliskiren nicht ausgeschlossen werden. Enviage sollte deshalb nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Warfarin

Die Auswirkungen von Enviage auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Nahrungsaufnahme

Es wurde gezeigt, dass sehr fettreiche Nahrung die Aufnahme von Enviage deutlich verringert.

4.8 Nebenwirkungen

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Aliskiren bei Schwangeren vor. Enviage war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Wie andere Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das RAS, sollte Enviage nicht während des ersten Schwangerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ärzte, die auf das RAS wirkende Präparate verschreiben, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potenzielle Risiko dieser Substanzen während der Schwangerschaft

aufklären. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Enviage

entsprechend abgesetzt werden.

zugelassen

 

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Enviage wird in die Milch von stillenden Ratten abgegeben. Daher wird die Anwendung bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auflängerdie Verkeh stüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Lenken von Fah z ugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass bei jeder antihyp rtensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können. Enviage hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

als 2.300 länger als 6 Monate und mehr als 1.200 länger als 1 Jahr behandelt. Die Inzidenz von Nebenwirkungen zeigte keine Abhä gigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass Index, Rasse oder

Die Unbedenklichkeit von Enviage wurdenichtan mehr als 7.800 Patienten untersucht; davon wurden mehr

Nebenwirkungen waren m Allgemeinen leicht und vorübergehend, und erforderten nur selten einen Therapieabbruch. Als häuf gste Nebenwirkung trat Diarrhö auf.

ethnischerArzneimittelZugehörigkeit. Die Behandlung mit Enviage führte zu einer Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, die bis zu in r Dosierung von 300 mg mit Placebo vergleichbar war. Die

Die Inzidenz von Husten war bei Patienten unter Placebo (0,6%) und Enviage (0,9%) ähnlich.

Die unerwü schten Wirkungen (Tabelle 1) sind unter folgenden Überschriften entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (<1/10.000), einschließlich Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Diarrhö

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag

Selten:Angioödeme

Während der Behandlung mit Enviage kam es zum Auftreten von Angioödemen. In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Enviage selten Angioödeme auf, wobei. die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Hydrochlorothiazid war. Fälle von Angioödemen

wurden auch nach Markteinführung berichtet (Häufigkeit nicht bekannt). Falls Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hinweisen (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge), sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Laboruntersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch relevante Veränderungen von Standardlaborparametern selten mit der Verabreichung von Enviage assoziiert. In klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie hatte Enviage keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Nüchterntriglyzeride, Nüchternglukose oder Harnsäure.

Hämoglobin und Hämatokrit: Es wurde ein geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenprozent) beobachtet. Bei keinem Patie ten wurde die Therapie aufgrund einer Anämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei and r n Substanzen beobachtet, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) und Angiotensin-Rezeptorblockern.

Serumkalium: Anstiege des Serumkaliums waren bei nur mit Enviage behand t n P tienten mit essentieller Hypertonie geringgradig und selten (0,9% im Vergleich zu 0,6% unt r Placebo). In einer Studie, in der Enviage in Kombination mit einem ACEI bei Diabetikern an ewendet wurde, war der Anstieg der Serumkaliumwerte jedoch häufiger (5,5%). Daher ist bei Diabetikern, Patienten mit Nierenerkrankungen und bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei der Anwendung von Enviage, wie bei

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktionsstörungen und über akutes Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

anderen Substanzen, die auf das RAS-System wirken, eine regelmäßige Überwachung der Elektrolyte

und der Nierenfunktion angezeigt.

länger

zugelassen

 

 

 

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen l egen nur begrenzte Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von

Aliskiren. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung

 

Arzneimittel

nicht

einzuleiten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Renin-Inhibitor, ATC-Code: C09XA02

Aliski en ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I blockiert und die Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II- Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninaktivität (PRA) verursachen, nimmt die PRA bei Bluthochdruckpatienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die klinischen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

Hypertonie

Bei Bluthochdruckpatienten senkte Enviage bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen bis zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach

2 Wochen beobachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrechterhalten und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit. Enviage wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahren untersucht.

In Monotherapiestudien mit Enviage zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer

Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich mit einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid - HCTZ) senkte 300 mg Enviagezugelassennach einer 12-wöchigen Behandlung den systolischen/diastolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber

14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ. Bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes war die Monotherapie mit Enviage sicher und wirksam.

Es liegen Studien zur Kombinationstherapie vor, bei denen Enviage zusätzlich mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem ACE-Hemmer Ramipril, dem Calcium-Kanalblock r Amlodipin, dem

Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und dem Beta-Blocker Atenolol gegeben wurde. Diese

Kombinationen wurden gut vertragen. Enviage bewirkte einen additiven bl tdrucksenkenden Effekt,

wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid oder Ramipril gegeben wurde. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf 5 mg des KalziumkanalblockerslängerAmlodipin ansp achen, bewirkte die zusätzliche

Gabe von Enviage 150 mg eine Blutdrucksenkung, die vergl ichbar war mit einer Dosiserhöhung von Amlodipin auf 10 mg, jedoch traten weniger Ödeme auf (Aliskir n 150 mg/Amlodipin 5 mg 2,1% vs. Amlodipin 10 mg 11,2%). In einer Studie, die spezifisch zur Untersuchung des Effekts der Kombinationstherapie geplant war, zeigte Enviage in Kombination mit dem Angiotensin-Rezeptor- Antagonisten Valsartan eine additive blutdrucksenkende Wirkung.

Bei adipösen Patienten mit Hypertonie,nichtdie nic ausreichend auf 25 mg HCTZ ansprachen, bewirkte

die zusätzliche Gabe von Enviage 300 mg eine weitere Blutdrucksenkung, die mit derjenigen einer zusätzlichen Behandlung mit Irbesartan 300 mg oder Amlodipin 10 mg vergleichbar war. Bei

Diabetikern mit Bluthochdruck bewirkte die zusätzliche Gabe von Enviage bei mit Ramipril

behandeltenArzneimittelPatienten eine additive Blutdrucksenkung bei gleichzeitig verminderter Inzidenz von Husten (1,8%) im Vergleich zur all inigen Ramiprilgabe (4,7%).

Bei den Patienten, die n kon rollierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine „First-Dose“-Hypotonie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit Enviage allein b handelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (< 1%) während einer Kombinatio stherapie mit anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In einer 3-Monatsstudie an 302 Patienten mit leichter, stabiler Herzinsuffizienz, die alle eine Standardtherapie zur Behandlung der stabilen Herzinsuffizienz erhielten, wurde die zusätzliche Gabe von 150 mg Enviage gut vertragen. Der Spiegel des B-Typs des natriuretischen Peptids (BNP) wurde unter Enviage im Vergleich zu Placebo um 25% gesenkt. Die klinische Relevanz dieser Reduktion ist jedoch unbekannt.

In einer 6-Monatsstudie an 599 Patienten mit Bluthochdruck, Typ 2 Diabetes mellitus und Nephropathie, die alle 100 mg Losartan und eine optimierte antihypertensive Therapie erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 300 mg Enviage im Vergleich zu Placebo zu einer 20%igen Senkung des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR) von 58 mg/mmol auf 46 mg/mmol. Der Anteil an Patienten, deren UACR während der Studie um mindestens 50% reduziert wurde, betrug 24,7% unter Enviage und 12,5% unter Placebo. Die klinische Relevanz einer Senkung des UACR in Abwesenheit

eines Effekts auf den Blutdruck ist nicht erwiesen. Enviage beeinflusste nicht die Serum-Kreatinin- Konzentration, war aber mit einer Zunahme der Häufigkeit (4,2% gegenüber. 1,9% für Placebo) der Serum-Kalium-Konzentration auf ≥6,0 mmol/l verknüpft. Dies war jedoch statistisch nicht signifikant.

Eine vorteilhafte Wirkung von Enviage auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Elektrokardiographie

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit Standard- und Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

zugelassen

 

Nach oraler Resorption von Aliskiren werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma nach 1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2-3%. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5-7 Tagen erreicht und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteil ngsvolumen im Steady-State etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelsta k (47-51%) und konzentrationsunabhängig.

länger werden metabolisiert. Das für den Metabolismusnicht verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der

Metabolismus und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34-41 Stunden). Der größte Teil von Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis

Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität/Nichtlinearität

Die AliskirenArzneimittel-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3- bzw. 2,6fachen

Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im „Steady-State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägter sein. Mechanismen, die für d e Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein mögl cher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatob l är n Ausscheidung.

Patientencharakteristika

Aliski en ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischer Zugehörigkeit.

Bei älteren Personen (> 65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Geschlecht, Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden einer Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady-State waren die relative AUC und Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8- und 2-mal höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis von Enviage erforderlich, jedoch ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungen nicht signifikant beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das karzinogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Dickdarm- Adenom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von

1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein Irritationspotenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und

zwar im Vergleich zu einer 9- bis 11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren zugelassen

Schleimhautkonzentration, die bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial.

Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro-Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In- vivo-Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu

600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale

Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei

Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeint ächtigt. Die Dosierung bei Ratten und Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1- bis 4- bzw. 5-mal höher waren als die maximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 m ).

Sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine Nebe wirkungen auf zentralnervöse,

respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie bei wiederholter

 

 

nicht

Anwendung standen in Übereinstimmung mit demlängerbekannten lokalen Irritationspotenzial oder den

erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Arzneimittel

 

Liste der sonstigen B s andteile

Crospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristalline C llulose

Povidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Macrogol

Talkum

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PA/Alu/PVC)

Die Packungen enthalten 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) und 280 (20x14) Tabletten sind Bündelpackungen..

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nation en Anforderungen zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

zugelassen

 

Novartis Europharm Limited

 

länger

Wimblehurst Road

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Vereinigtes Königreich

 

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/406/011-020

nicht

 

9.

 

 

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.08.2007

 

 

10.

STAND DER INFORMATION

 

 

Arzneimittel

 

 

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