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Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsEviplera
ATC-CodeJ05AR08
Substanzemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
HerstellerGilead Sciences International Ltd  

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (als Hydrochlorid) und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 277 mg Lactose-Monohydrat und 4 Mikrogramm Gelborange S, Aluminiumsalz (E110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosaviolette, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 19 mm x 8,5 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt, die andere Seite ist unbeschriftet.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Eviplera wird zur Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus Typ 1) und einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml angewendet, bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI), Tenofovir oder Emtricitabin assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Eviplera sollte von einem genotypischen Resistenztest begleitet werden und/oder historische Resistenzdaten sollten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie mit Eviplera sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette Eviplera einmal täglich oral. Eviplera muss zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn ein Patient die Einnahme von Eviplera um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Eviplera um mehr als 12 Stunden versäumt, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera erbricht, sollte er eine weitere Eviplera Tablette zum Essen einnehmen. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von Eviplera erbricht, ist bis zur nächsten gewohnten Einnahme keine weitere Eviplera Dosis erforderlich.

Dosisanpassung

Falls Eviplera gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, wird für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Rifabutin empfohlen, eine zusätzliche 25 mg-Tablette Rilpivirin pro Tag gleichzeitig mit Eviplera einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eviplera wurde nicht bei Patienten im Alter von über 65 Jahren untersucht. Bei älteren Patienten sollte Eviplera mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Die Behandlung mit Eviplera führte zu einem frühzeitigen geringfügigen Anstieg des mittleren Serumkreatininspiegels, der im Zeitverlauf stabil blieb und als klinisch nicht relevant angesehen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min). Für die Eviplera- Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit- Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn der potentielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potentiellen Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Anwendung von Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min). Bei diesen Patienten ist eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich, die mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung (Klasse A oder B nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) vor. Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wenn Eviplera bei Patienten, die mit HIV und Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Eviplera muss einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, Eviplera im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht zerkaut, zerkleinert oder zerteilt werden, da dies die Resorption von Eviplera beeinträchtigen kann.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eviplera darf nicht gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet werden, da es dadurch (aufgrund einer CYP3A-Enzyminduktion oder einer Erhöhung des Magen-pH) zu einem signifikanten Absinken der Plasmakonzentration von Rilpivirin und nachfolgend zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Eviplera kommen kann:

Antikonvulsiva, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

antimykobakterielle Substanzen, wie Rifampicin, Rifapentin

Protonenpumpenhemmer, z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

systemisches Glukokortikoid Dexamethason, außer als Einzelgabe

Johanniskraut (Hypericum perforatum).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung

Eviplera wurde nicht bei Patienten nach virologischem Versagen einer anderen antiretroviralen Therapie untersucht. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Anwendung bei Patienten mit vorherigem Versagen einer NNRTI-haltigen Therapie zu empfehlen. Die Anwendung von Eviplera sollte von einem Resistenztest begleitet werden und/oder historische Resistenzdaten sollten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase 3 (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin mit einer Baseline-Viruslast von > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko für virologisches Versagen auf (17,6 % unter Rilpivirin versus 7,6 % unter Efavirenz) als Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml (5,9 % unter Rilpivirin versus 2,4 % unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin betrug die Rate des virologischen Versagens 9,5 % zu Woche 48 und 11,5 % zu Woche 96, im Behandlungsarm Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz lag sie bei 4,2 % bzw. 5,1 %. In der Analyse von Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenzarm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Im Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine Lamivudin- /Emtricitabin-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiovaskulär

In supratherapeutischen Dosen (75 mg und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm (EKG) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.2). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes sollte mit Vorsicht erfolgen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Eviplera sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid oder andere Cytidin-Analoga, wie z. B. Lamivudin, enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin

Diese wird nicht empfohlen, da die Exposition von Didanosin nach der gleichzeitigen Anwendung mit Tenofovirdisoproxilfumarat signifikant erhöht ist, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet.

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min). Bei diesen Patienten ist eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich, die mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel sollte die Einnahme von Eviplera vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Einnahme von Eviplera und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Eviplera gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Eviplera zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach

3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Eviplera erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des

Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da es sich bei Eviplera um ein

Kombinationsarzneimittel handelt und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht geändert werden können, muss bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance nachgewiesenermaßen auf < 50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, die Therapie mit Eviplera abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Für beide Phase 3-Studien (C209 und C215) wurde eine Substudie mit DEXA-Scan [Dual Energy X- ray Absorptiometry] durchgeführt, die die Auswirkung von Rilpivirin auf die Veränderung der Ganzkörper-Knochenmineraldichte (BMD) und des Knochenmineralgehalts (BMC) zu Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zu Kontrollgruppen sowohl insgesamt als auch getrennt nach Basistherapie untersuchten. Die DEXA-Substudien zeigten ein leichtes, aber statistisch signifikantes Absinken der Ganzkörper-BMD und des BMC im Vergleich zum Ausgangswert, das für Rilpivirin und die Kontrollgruppe zu Woche 48 und Woche 96 vergleichbar war. Es bestand kein Unterschied in der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Ganzkörper-BMD oder BMC unter Rilpivirin im Vergleich zur Kontrollgruppe sowohl in der Gesamtpopulation wie auch bei Patienten unter einer Basistherapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant größer in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant größer. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur- Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko sollten alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte die aktuellen Therapieleitlinien für die HIV-Therapie beachten.

Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger antiretroviraler Therapie zur Behandlung einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der angewendeten Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurden nicht bestimmt. In pharmakodynamischen Studien haben Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Absetzen der Therapie mit Eviplera bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Eviplera absetzen, sollten auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera wurden nicht bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Lebererkrankungen bestimmt. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Emtricitabin wird nur unwesentlich durch Leberenzyme metabolisiert, sodass der Einfluss von Leberfunktionsstörungen begrenzt sein sollte. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Leberinsuffizienz (CPT-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung von Rilpivirinhydrochlorid erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wurde Rilpivirinhydrochlorid nicht untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tenofovir wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht und es ist keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich.

Es ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörungen eine Anpassung der Dosierung von Eviplera erforderlich wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Eviplera sollte bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse B) mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Anomalien der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Schwere Hautreaktionen

Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von Eviplera berichtet, darunter auch Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie. Diese Symptome klangen nach dem Absetzen von Eviplera wieder ab. Sobald schwerwiegende Haut- und/oder Schleimhautreaktionen beobachtet werden, muss Eviplera abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Ältere Patienten

Die Anwendung von Eviplera bei Patienten im Alter von über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Eviplera Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

Eviplera enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eviplera enthält den Farbstoff Gelborange S, Aluminiumsalz (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Eviplera Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Eviplera auftreten. Wechselwirkungsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Rilpivirin wird vorwiegend durch Cytochrom P450 (CYP3A) metabolisiert. Arzneimittel mit CYP3A-induzierender oder -hemmender Wirkung können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera und CYP3A-induzierenden Arzneimitteln wurde ein Absinken der Plasmakonzentration von Rilpivirin beobachtet, das nachfolgend zu einem potentiellen Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera mit Protonenpumpenhemmern wurde (aufgrund eines Anstiegs des Magen-pH) ein Absinken der Plasmakonzentration von Rilpivirin beobachtet, das in Folge zu einem potentiellen Verlust der therapeutischen Wirkung von Eviplera führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Eviplera sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofoviralafenamid enthalten. Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin sollen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit Eviplera angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eviplera soll nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden

Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. aber nicht ausschließlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 (auch als Aldesleukin bezeichnet) sollte die Anwendung von Eviplera vermieden werden.

Andere NNRTI

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und anderen NNRTI wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung wird Vorsicht empfohlen

Cytochrom-P450-Hemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, welche die Enzymaktivität von CYP3A hemmen, wurde ein Anstieg der Plasmakonzentration von Rilpivirin beobachtet.

QT-verlängernde Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Arzneimitteln, die bekanntermaßen das Risiko für Torsade de Pointes erhöhen, sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Informationen zu einer potentiellen pharmakodynamischen Wechselwirkung zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln, die im Elektrokardiogramm das QTc-Intervall verlängern, sind begrenzt. In einer Studie an Probanden bewirkten supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) im EKG eine Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1).

P-Glykoprotein-Substrate

In vitro hemmt Rilpivirin das P-Glykoprotein (der IC50–Wert beträgt 9,2 μM). In einer klinischen Studie beeinflusste Rilpivirin die Pharmakokinetik von Digoxin nicht signifikant. Dennoch kann nicht ganz ausgeschlossen werden, dass Rilpivirin die Verfügbarkeit von anderen durch P-Glykoprotein transportierten Arzneimitteln erhöht, die empfindlicher gegenüber der intestinalen P-Glykoproteinhemmung sind (z. B. Dabigatranetexilat).

Rilpivirin hemmt in vitro den Transporter MATE-2K mit einem IC50–Wert von < 2,7 nM. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Eviplera bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme und „↔“ keine Veränderung.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Eviplera bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale Arzneimittel

 

 

Nukleosidische oder Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI/N[t]RTI)

Didanosin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Die gleichzeitige Anwendung von

 

untersucht.

Eviplera und Didanosin wird nicht

Didanosin (400 mg einmal

Didanosin:

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

täglich)/Rilpivirin1

AUC: ↑ 12 %

 

 

Cmin: nicht untersucht

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Didanosin/

Die gleichzeitige Anwendung von

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirdisoproxilfumarat und

 

 

Didanosin führt zu einem Anstieg

 

 

der systemischen Exposition

 

 

gegenüber Didanosin um 40-60 %,

 

 

wodurch das Risiko für Didanosin-

 

 

bedingte Nebenwirkungen erhöht

 

 

sein kann. Selten wurde über

 

 

Pankreatitis und Laktatazidose,

 

 

mitunter tödlich, berichtet. Die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Tenofovirdisoproxilfumarat und

 

 

Didanosin 400 mg täglich war mit

 

 

einer signifikanten Abnahme der

 

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

 

CD4-Zellzahl assoziiert. Diese ist

 

 

möglicherweise durch eine

 

 

intrazelluläre Interaktion

 

 

verursacht, die zu einem Anstieg

 

 

an phosphoryliertem (d. h.

 

 

aktivem) Didanosin führte. Wurde

 

 

eine auf 250 mg verringerte

 

 

Didanosin-Dosis gleichzeitig mit

 

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

 

angewendet, wurde bei

 

 

verschiedenen untersuchten

 

 

Kombinationen eine hohe Rate an

 

 

virologischem Versagen bei der

 

 

Behandlung der HIV-1-Infektion

 

 

berichtet.

 

Proteasehemmer (PI) – geboostert

(gemeinsame Anwendung mit niedrig dosiertem Ritonavir)

Atazanavir/Ritonavir/

Wechselwirkungen wurden nicht

Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin

untersucht.

Eviplera und Ritonavir-geboosterten

Atazanavir/Ritonavir/

Wechselwirkungen wurden nicht

PI führt zu einem Anstieg der

Rilpivirin

untersucht.

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

(Hemmung der CYP3A-Enzyme).

 

 

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Atazanavir (300 mg einmal

Atazanavir:

 

 

täglich)/Ritonavir (100 mg einmal

AUC: ↓ 25 %

 

täglich)/

Cmax: ↓ 28 %

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmin: ↓ 26 %

 

(300 mg einmal täglich)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 37 %

 

 

Cmax: ↑ 34 %

 

 

Cmin: ↑ 29 %

 

Darunavir/Ritonavir/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Emtricitabin

untersucht.

 

Darunavir (800 mg einmal

Darunavir:

 

täglich)/Ritonavir (100 mg einmal

AUC: ↔

 

täglich)/Rilpivirin1

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 130 %

 

 

Cmin: ↑ 178 %

 

 

Cmax: ↑ 79 %

 

Darunavir (300 mg einmal

Darunavir:

 

täglich)/Ritonavir (100 mg einmal

AUC: ↔

 

täglich)/

Cmin: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovir:

 

(300 mg einmal täglich)

 

 

AUC: ↑ 22 %

 

 

Cmin: ↑ 37 %

 

Arzneimittel nach

 

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

 

Mittlere prozentuale

 

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

 

Cmax, Cmin

 

Lopinavir/Ritonavir/

 

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Emtricitabin

 

untersucht.

 

Lopinavir (400 mg zweimal

 

Lopinavir:

 

täglich)/Ritonavir (100 mg

 

AUC: ↔

 

zweimal täglich)/Rilpivirin1

 

Cmin: ↓ 11 %

 

(Weichkapsel)

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rilpivirin:

 

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

 

 

Cmin: ↑ 74 %

 

 

 

Cmax: ↑ 29 %

 

Lopinavir (400 mg zweimal

 

Lopinavir/Ritonavir:

 

täglich)/Ritonavir (100 mg

 

AUC: ↔

 

zweimal täglich)/

 

Cmax: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

Cmin: ↔

 

(300 mg einmal täglich)

 

Tenofovir:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↑ 32 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

CCR5-Antagonisten

 

 

Maraviroc/Emtricitabin

 

Wechselwirkungen wurden nicht

Es sind keine klinisch relevanten

 

 

untersucht.

Arzneimittelwechselwirkungen zu

Maraviroc/Rilpivirin

 

Wechselwirkungen wurden nicht

erwarten.

 

 

untersucht.

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Maraviroc (300 mg zweimal

 

AUC: ↔

täglich)/

 

Cmax: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

Tenofovir-Konzentrationen

 

(300 mg einmal täglich)

 

wurden nicht gemessen, kein

 

 

 

Effekt erwartet.

 

Integrase-Strangtransfer-Hemmer

 

 

Raltegravir/Emtricitabin

 

Wechselwirkungen wurden nicht

Es sind keine klinisch relevanten

 

 

untersucht.

Arzneimittelwechselwirkungen zu

Raltegravir/Rilpivirin

 

Raltegravir:

erwarten.

 

 

AUC: ↑ 9 %

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

 

Cmin: ↑ 27 %

 

 

Cmax: ↑ 10 %

 

 

 

Rilpivirin:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

Raltegravir (400 mg zweimal

 

Raltegravir:

 

täglich)/

 

AUC: ↑ 49 %

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

C12h: ↑ 3 %

 

 

 

Cmax: ↑ 64 %

 

 

 

(Wechselwirkungsmechanismus

 

 

 

nicht bekannt)

 

 

 

Tenofovir:

 

 

 

AUC: ↓ 10 %

 

 

 

C12h: ↓ 13 %

 

 

 

Cmax: ↓ 23 %

 

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
Cmax: ↑ 44 % Cmin: ↑ 84 %
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

Andere antivirale Substanzen

 

 

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ledipasvir:

Keine Dosisanpassung empfohlen.

(90 mg/400 mg einmal täglich)/

AUC: ↔

Die erhöhte Tenofovir-Exposition

Emtricitabin/Rilpivirin/

Cmax: ↔

könnte zu mit

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmin: ↔

Tenofovirdisoproxilfumarat

(200 mg/25 mg/300 mg einmal

Sofosbuvir:

assoziierten unerwünschten

täglich)

Ereignissen, darunter

 

AUC: ↔

Nierenfunktionsstörungen, führen.

 

Cmax: ↔

Die Nierenfunktion muss engmaschig

 

GS-3310074:

überwacht werden (siehe

 

Abschnitt 4.4).

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91 %

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir:

Keine Dosisanpassung empfohlen.

(400 mg/100 mg einmal täglich)

AUC: ↔

Die erhöhte Tenofovir-Exposition

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovird

Cmax: ↔

könnte zu mit

isoproxilfumarat

GS-3310074:

Tenofovirdisoproxilfumarat

(200 mg/25 mg/300 mg einmal

assoziierten unerwünschten

täglich)

AUC: ↔

Ereignissen, darunter

 

Cmax: ↔

Nierenfunktionsstörungen, führen.

 

Cmin: ↔

Die Nierenfunktion muss engmaschig

 

 

überwacht werden (siehe Abschnitt

 

 

4.4).

 

 

 

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

Sofosbuvir/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

untersucht.

 

Sofosbuvir (400 mg einmal

Sofosbuvir:

 

täglich)/ Rilpivirin (25 mg einmal

AUC: ↔

 

täglich)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvir/Tenofovirdisoproxilfu

Wechselwirkungen wurden nicht

 

marat

untersucht.

 

Ribavirin/Tenofovirdisoproxilfum

Ribavirin:

Keine Dosisanpassung erforderlich.

arat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: nicht berechnet

 

Telaprevir (750 mg alle

Telaprevir:

Keine Dosisanpassung erforderlich.

8 Stunden)/Rilpivirin

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 78 %

 

 

Cmin: ↑ 93 %

 

 

Cmax: ↑ 49 %

 

Antivirale Substanzen gegen Herpesviren

 

Famciclovir/Emtricitabin

Famciclovir:

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: nicht berechnet

 

 

Emtricitabine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: nicht berechnet

 

Antimykotika

 

 

Ketoconazol/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Die gleichzeitige Anwendung von

 

untersucht.

Eviplera und Azol-Antimykotika

Ketoconazol (400 mg einmal

Ketoconazol:

kann zu einem Anstieg der

täglich)/Rilpivirin1

AUC: ↓ 24 %

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

Cmin: ↓ 66 %

führen (Hemmung der

 

Cmax: ↔

CYP3A-Enzyme).

Fluconazol2

Rilpivirin:

Bei einer Dosis von 25 mg Rilpivirin

Itraconazol2

AUC: ↑ 49 %

ist keine Dosisanpassung

Posaconazol2

Cmin: ↑ 76 %

erforderlich.

Voriconazol2

Cmax: ↑ 30 %

 

Ketoconazol/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

Antimykobakterielle Arzneimittel

 

 

Rifabutin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Die gleichzeitige Anwendung kann

 

untersucht.

einen signifikanten Abfall der

Rifabutin (300 mg einmal

Rifabutin:

Plasmakonzentration von Rilpivirin

täglich)/Rilpivirin3

AUC: ↔

bewirken (CYP3A-Enzyminduktion).

 

Cmin: ↔

Wenn Eviplera gleichzeitig mit

 

Cmax: ↔

Rifabutin angewendet wird, wird für

 

 

die Dauer der gleichzeitigen

 

25-O-Desacetylrifabutin:

Anwendung von Rifabutin

 

AUC: ↔

empfohlen, eine zusätzliche 25 mg-

 

Cmin: ↔

Tablette Rilpivirin pro Tag

 

Cmax: ↔

gleichzeitig mit Eviplera

Rifabutin (300 mg einmal

Rilpivirin:

einzunehmen.

 

täglich)/Rilpivirin (25 mg einmal

AUC: ↓ 42 %

 

täglich)

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

Rifabutin (300 mg einmal

Rilpivirin:

 

täglich)/Rilpivirin (50 mg einmal

AUC: ↑ 16 %*

 

täglich)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43 %*

 

 

*im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin

 

 

alleine einmal täglich

 

Rifabutin/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

Rifampicin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Eviplera darf nicht in Kombination

 

untersucht.

mit Rifampicin angewendet werden,

Rifampicin (600 mg einmal

Rifampicin:

da die gleichzeitige Anwendung

täglich)/Rilpivirin1

AUC: ↔

einen signifikanten Abfall der

 

Cmin: nicht untersucht

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

Cmax: ↔

bewirken kann

 

 

(CYP3A-Enzyminduktion). Dies

 

25-Desacetylrifampicin:

kann zu einem Verlust der

 

AUC: ↓ 9 %

therapeutischen Wirksamkeit von

 

Cmin: nicht untersucht

Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3).

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

Rifampicin (600 mg einmal

Rifampicin:

 

täglich)/

AUC: ↔

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Cmax: ↔

 

(300 mg einmal täglich)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

Rifapentin2

Wechselwirkungen mit den

Eviplera darf nicht in Kombination

 

Wirkstoffen von Eviplera wurden

mit Rifapentin angewendet werden,

 

nicht untersucht.

da die gleichzeitige Anwendung

 

 

einen signifikanten Abfall der

 

 

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

bewirken kann

 

 

(CYP3A-Enzyminduktion). Dies

 

 

kann zu einem Verlust der

 

 

therapeutischen Wirksamkeit von

 

 

Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3).

Makrolidantibiotika

 

 

Clarithromycin

Wechselwirkungen mit den

Die Kombination von Eviplera mit

Erythromycin

Wirkstoffen von Eviplera wurden

diesen Makrolidantibiotika kann zu

 

nicht untersucht.

einem Anstieg der

 

 

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

führen (Hemmung der

 

 

CYP3A-Enzyme).

 

 

Wenn möglich, sollten Alternativen

 

 

wie z. B. Azithromycin in Betracht

 

 

gezogen werden.

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin

Wechselwirkungen mit den

Eviplera darf nicht in Kombination

Oxcarbazepin

Wirkstoffen von Eviplera wurden

mit diesen Antikonvulsiva

Phenobarbital

nicht untersucht.

angewendet werden, da die

Phenytoin

 

gleichzeitige Anwendung einen

 

 

signifikanten Abfall der

 

 

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

bewirken kann

 

 

(CYP3A-Enzyminduktion). Dies

 

 

kann zu einem Verlust der

 

 

therapeutischen Wirksamkeit von

 

 

Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3).

GLUKOKORTIKOIDE

 

 

Dexamethason (systemisch, außer

Wechselwirkungen mit den

Eviplera sollte nicht in Kombination

bei Einzelgabe)

Wirkstoffen von Eviplera wurden

mit systemischem Dexamethason

 

nicht untersucht.

(außer als Einzelgabe) angewendet

 

 

werden, da die gleichzeitige

 

 

Anwendung einen signifikanten

 

 

dosisabhängigen Abfall der

 

 

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

bewirken kann

 

 

(CYP3A-Enzyminduktion). Dies

 

 

kann zu einem Verlust der

 

 

therapeutischen Wirksamkeit von

 

 

Eviplera führen (siehe Abschnitt 4.3).

 

 

Insbesondere für die Langzeit-

 

 

Behandlung sollten Alternativen in

 

 

Betracht gezogen werden.

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

PROTONENPUMPENHEMMER

 

 

Omeprazol/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Eviplera darf nicht in Kombination

 

untersucht.

mit Protonenpumpenhemmern

Omeprazol (20 mg einmal

Omeprazol:

angewendet werden, da die

täglich)/Rilpivirin1

AUC: ↓ 14 %

gleichzeitige Anwendung einen

 

Cmin: nicht untersucht

signifikanten Abfall der

 

Cmax: ↓ 14 %

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

bewirken kann (reduzierte

 

Rilpivirin:

Resorption, Erhöhung des

Lansoprazol2

AUC: ↓ 40 %

Magen-pH). Dies kann zu einem

Rabeprazol2

Cmin: ↓ 33 %

Verlust der therapeutischen

Pantoprazol2

Cmax: ↓ 40 %

Wirksamkeit von Eviplera führen

Esomeprazol2

 

(siehe Abschnitt 4.3).

Omeprazol/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

H2-REZEPTORANTAGONISTEN

 

 

Famotidin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Die Kombination von Eviplera mit

 

untersucht.

H2-Antagonisten sollte mit

Famotidin (Einzeldosis von 40 mg,

Rilpivirin:

besonderer Vorsicht angewendet

eingenommen 12 Stunden vor

AUC: ↓ 9 %

werden, da die gleichzeitige

Einnahme von

Cmin: nicht untersucht

Anwendung einen signifikanten

Rilpivirin)/Rilpivirin1

Cmax: ↔

Abfall der Plasmakonzentration von

 

 

Rilpivirin bewirken kann (reduzierte

Cimetidin2

 

Resorption, Erhöhung des

Nizatidin2

 

Magen-pH). Es sollten nur

Ranitidin2

 

H2-Antagonisten verwendet werden,

Famotidin (Einzeldosis von 40 mg,

Rilpivirin:

die einmal täglich dosiert werden

eingenommen 2 Stunden vor

AUC: ↓ 76 %

können. Es sollte ein striktes

Einnahme von

Cmin: nicht untersucht

Dosierungsschema (Einnahme der

Rilpivirin)/Rilpivirin1

Cmax: ↓ 85 %

H2-Antagonisten mindestens

Famotidin (Einzeldosis von 40 mg,

Rilpivirin:

12 Stunden vor oder mindestens

eingenommen 4 Stunden nach

AUC: ↑ 13 %

4 Stunden nach Einnahme von

Einnahme von

Cmin: nicht untersucht

Eviplera) angewendet werden.

Rilpivirin)/Rilpivirin1

Cmax: ↑ 21 %

 

Famotidin/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

ANTAZIDA

 

 

Antazida (z. B. Aluminium- oder

Wechselwirkungen mit den

Die Kombination von Eviplera mit

Magnesiumhydroxid,

Wirkstoffen von Eviplera wurden

Antazida sollte mit Vorsicht

Calciumcarbonat)

nicht untersucht.

angewendet werden, da die

 

 

gleichzeitige Anwendung einen

 

 

signifikanten Abfall der

 

 

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

bewirken kann (reduzierte

 

 

Resorption, Erhöhung des

 

 

Magen-pH). Antazida sollten nur

 

 

mindestens 2 Stunden vor oder

 

 

mindestens 4 Stunden nach der

 

 

Einnahme von Eviplera

 

 

eingenommen werden.

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

NARKOTISCHE ANALGETIKA

 

 

Methadon/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Bei Beginn der gemeinsamen

 

untersucht.

Anwendung von Methadon mit

Methadon (60-100 mg einmal

R(-) Methadon:

Eviplera sind keine

täglich, individuelle

AUC: ↓ 16 %

Dosisanpassungen erforderlich. Es

Dosierung)/Rilpivirin

Cmin: ↓ 22 %

werden jedoch klinische Kontrollen

 

Cmax: ↓ 14 %

empfohlen, da bei manchen Patienten

 

 

die Erhaltungstherapie mit Methadon

 

Rilpivirin:

möglicherweise angepasst werden

 

AUC: ↔*

muss.

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*basierend auf historischen

 

 

Kontrollen

 

Methadon/

Methadon:

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGETIKA

 

 

Paracetamol/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

untersucht.

 

Paracetamol (500 mg

Paracetamol:

 

Einzeldosis)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: nicht untersucht

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

ORALE KONTRAZEPTIVA

 

 

Ethinylestradiol/Norethindron/

Wechselwirkungen wurden nicht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Emtricitabin

untersucht.

 

Ethinylestradiol (0,035 mg einmal

Ethinylestradiol:

 

täglich)/Rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Norethindron (1 mg einmal

Cmax: ↑ 17 %

 

täglich)/Rilpivirin

Norethindron:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin:

AUC: ↔*

Cmin: ↔* Cmax: ↔*

*basierend auf historischen Kontrollen

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

Ethinylestradiol/Norethindron/

Ethinylestradiol:

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimat/Ethinylestradiol/

Norgestimat:

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Tenofovirdisoproxilfumarat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: nicht berechnet

 

 

Ethinylestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARRHYTHMIKA

 

 

Digoxin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

untersucht.

 

Digoxin/Rilpivirin

Digoxin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: nicht untersucht

 

 

Cmax: ↔

 

Digoxin/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

ANTIKOAGULANTIEN

 

 

Dabigatranetexilat

Wechselwirkungen mit den

Das Risiko einer Erhöhung der

 

Wirkstoffen von Eviplera wurden

Plasmakonzentration von Dabigatran

 

nicht untersucht.

kann nicht ausgeschlossen werden

 

 

(Hemmung des intestinalen

 

 

P-Glykoproteins).

 

 

Die Kombination von Eviplera mit

 

 

Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht

 

 

angewendet werden.

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

Tacrolimus/Tenofovirdisoproxilfu

Tacrolimus:

Keine Dosisanpassung erforderlich.

marat/Emtricitabin

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: nicht berechnet

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: nicht berechnet

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: nicht berechnet

 

ANTIDIABETIKA

 

 

Metformin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

untersucht.

 

Metformin (850 mg Einzeldosis)/

Metformin:

 

Rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: nicht untersucht

 

 

Cmax: ↔.

 

Arzneimittel nach

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Eviplera

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC,

 

 

Cmax, Cmin

 

Metformin/Tenofovirdisoproxil-

Wechselwirkungen wurden nicht

 

fumarat

untersucht.

 

PFLANZLICHE PRODUKTE

 

 

Johanniskraut

Wechselwirkungen mit den

Eviplera darf nicht in Kombination

(Hypericum perforatum)

Wirkstoffen von Eviplera wurden

mit Präparaten angewendet werden,

 

nicht untersucht.

die Johanniskraut enthalten, da die

 

 

gleichzeitige Anwendung einen

 

 

signifikanten Abfall der

 

 

Plasmakonzentration von Rilpivirin

 

 

bewirken kann. Dies kann zu einem

 

 

Verlust der therapeutischen

 

 

Wirksamkeit von Eviplera führen

 

 

(siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER

 

Atorvastatin/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

untersucht.

 

Atorvastatin (40 mg einmal

Atorvastatin:

 

täglich)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

Atorvastatin/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

PHOSPHODIESTERASE-TYP-5(PDE-5)-HEMMER

 

Sildenafil/Emtricitabin

Wechselwirkungen wurden nicht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

 

untersucht.

 

Sildenafil (50 mg Einzeldosis)/

Sildenafil:

 

Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: nicht untersucht

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Sildenafil/

Wechselwirkungen wurden nicht

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

untersucht.

 

1Diese Wechselwirkungsstudie zur Beurteilung des maximalen Effekts auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel wurde mit einer höheren als der für Rilpivirinhydrochlorid empfohlenen Dosis durchgeführt. Die Dosierungsempfehlung gilt für die empfohlene Rilpivirin-Dosis von 25 mg einmal täglich.

2Dies sind Arzneimittel innerhalb derselben Klasse, für die ähnliche Wechselwirkungen prognostiziert werden könnten.

3Diese Wechselwirkungsstudie zur Beurteilung des maximalen Effekts auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel wurde mit einer höheren als der für Rilpivirinhydrochlorid empfohlenen Dosis durchgeführt.

4Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Eviplera muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Eviplera oder dessen Wirkstoffen bei Schwangeren vor. Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Rilpavirin bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität mit den Wirkstoffen von Eviplera (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Eviplera während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gehen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Eviplera Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Das Stillen soll während der Behandlung mit Eviplera unterbrochen werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder auf keinen Fall stillen.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluß auf die Fertilität von Eviplera sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid oder Tenofovirdisoproxilfumarat in Bezug auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eviplera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten allerdings darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung der Wirkstoffe von Eviplera über Erschöpfung, Schwindelgefühle und Somnolenz berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Einschätzung, ob der Patient in der Lage ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde mittels Anwendung der Einzelkomponenten bei nicht vorbehandelten Patienten untersucht (Phase 3-Studien C209 und C215). Das Eintablettenregime (single tablet regimen, STR), Eviplera, wurde bei virologisch supprimierten Patienten untersucht, bei denen eine Umstellung von einem Behandlungsregime mit einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor (Phase 3-Studie GS-US-264-0106) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Phase 2b-Studie GS-US-264-0111) erfolgte. Bei nicht vorbehandelten Patienten waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, Übelkeit (9 %), Schwindelgefühl (8 %), anomale Träume (8 %), Kopfschmerzen (6 %), Diarrhoe (5 %) und Schlaflosigkeit (5 %) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase 3-Studien C209 und C215, siehe

Abschnitt 5.1). Bei virologisch supprimierten Patienten, deren Therapie auf Eviplera umgestellt wurde, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, Müdigkeit (3 %), Diarrhoe (3 %), Übelkeit (2 %) und Schlaflosigkeit (2 %) (48-Wochen-Daten aus der Phase 3-Studie GS-US-264-0106). Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in diesen Studien stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.

Bei mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Eviplera behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Eviplera bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erkenntnissen seit der Markteinführung, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in Tabelle 2 nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen von Eviplera im tabellarischen Überblick gemäß den Erfahrungen aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung zu Eviplera und seinen einzelnen Wirkstoffen

Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Neutropenie1, Abnahme der Leukozytenzahl2, Abnahme des Hämoglobins2, Abnahme der

Thrombozytenzahl2

 

Gelegentlich:

Anämie1, 4

Erkrankungen des

Immunsystems

Häufig:

Allergische Reaktion1

Gelegentlich:

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)2, erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern)2,

Hypophosphatämie3, 5

 

Häufig:

Hypertriglyceridämie1, 2, Hyperglykämie1, verminderter Appetit2

Gelegentlich:

Hypokaliämie3, 5

Selten:

Laktatazidose3

Psychiatrische

Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlaflosigkeit1, 2

Häufig:

Depressionen2, depressive Verstimmung2, Schlafstörungen2, anomale Träume1, 2

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen1, 2, 3, Schwindelgefühl1, 2, 3

Häufig:

Somnolenz2

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Erhöhte Pankreas-Amylase-Werte2, Erbrechen1, 2, 3, Diarrhoe1, 3, Übelkeit1, 2, 3

 

Erhöhte Amylase-Werte, einschließlich erhöhter Pankreas-Amylase1, erhöhte Serum-Lipase-

Häufig:

Werte1, 2, Bauchschmerzen1, 2, 3, abdominelle Beschwerden2, Völlegefühl3,

 

Verdauungsstörungen1, Flatulenz3, Mundtrockenheit2

Gelegentlich:

Pankreatitis3

Häufigkeit

Nebenwirkung

 

 

 

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Sehr häufig:

Erhöhte Transaminasen (AST und/oder ALT)1, 2, 3

Häufig:

Erhöhtes Bilirubin1, 2

 

 

Selten:

Hepatitis3, Hepatosteatose3

 

 

Erkrankungen der

Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Sehr häufig:

Hautausschlag1, 2, 3

 

 

Häufig:

Vesikulobullöser Hautausschlag1, pustulöser Hautausschlag1, Urtikaria1, Verfärbung der Haut

(verstärkte Pigmentierung)1, 4, makulopapulärer Hautausschlag1, Pruritus1

 

 

Gelegentlich:

Angioödem1, 3, 6, schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen7

Skelettmuskulatur

-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Sehr häufig:

Erhöhte Kreatinkinase1

 

 

Gelegentlich:

Rhabdomyolyse3, 5, Muskelschwäche3, 5

 

Selten:

Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache von

Frakturen)3, 5, 8, Myopathie3, 5

 

 

 

 

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

 

 

Gelegentlich:

proximale renale Tubulopathie einschließlich Fanconi-Syndrom3, erhöhter Kreatininwert3,

Proteinurie3

 

 

 

 

 

 

 

 

Selten:

(Akutes oder chronisches) Nierenversagen3, akute tubuläre Nekrose3, Nephritis (einschließlich

akuter interstitieller Nephritis)3, 8, nephrogener Diabetes insipidus3

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Asthenie1, 3

 

 

 

 

Häufig:

Schmerzen1, Müdigkeit2

 

 

Nebenwirkung,

die für Emtricitabin gemeldet wurde.

 

Nebenwirkung, die für Rilpivirinhydrochlorid gemeldet wurde.

 

Nebenwirkung, die für Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet wurde.

 

Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung

 

der Haut (verstärkte Pigmentierung) (siehe Abschnitt 4.8, Kinder und Jugendliche).

Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor,

 

wird Tenofovirdisoproxilfumarat nicht als Ursache betrachtet.

 

Es handelte sich um eine seltene Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxilfumarat. Diese wurde auch als Nebenwirkung

 

von Emtricitabin im Rahmen der U

berwachung nach der Markteinfu

hrung gemeldet, nicht jedoch in randomisierten,

 

kontrollierten klinischen HIV-

Studien mit Emtricitabin bei Erwachsenen oder Kindern beobachtet. Die

 

 

̈

 

̈

 

Häufigkeitskategorie „Gelegentlich“ ist eine Scha tzung anhand von statischenti Berechnungen, die auf der Gesamtzahl

 

der Patienten basieren, die in diesen klinischen

Studien Emtricitabin erhielten (n = 1.563).

 

̈

 

7Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung von Eviplera (Fixkombination) gemeldet, aber nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder sämtlichen Wirkstoffen dieses Arzneimittels behandelt wurden (n = 1.261). Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

8Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung von Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet, aber nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien oder im Rahmen des Expanded Access Programms für Tenofovirdisoproxilfumarat beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (n = 7.319).

Laboranomalien

Lipide

Zu Woche 96 betrug im Rilpivirinarm in den gepoolten Phase 3-Studien C209 und C215 mit nicht vorbehandelten Patienten die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und für Triglyceride (nüchtern) -7 mg/dl. Zu Woche 48 betrug in der Phase 3-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) -24 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) -2 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) -16 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -64 mg/dl.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörungen

Da Eviplera Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Didanosin wird nicht empfohlen, da dies zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60 % führt, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhöht sein kann (siehe Abschnitt 4.5). Selten wurde über Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, berichtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von Eviplera berichtet, darunter Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend. Eviplera wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Anwendung von Emtricitabin (einem der Wirkstoffe von Eviplera) bei pädiatrischen Patienten wurden zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen berichtet wurden, folgende Nebenwirkungen häufiger beobachtet: Anämie trat bei pädiatrischen Patienten häufig (9,5 %) und Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung) sehr häufig auf (siehe Abschnitt 4.8, Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen).

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Ältere Patienten

Die Anwendung von Eviplera bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Eviplera Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da Tenofovirdisoproxilfumarat nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Eviplera behandelten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion

Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat bei HIV-infizierten Patienten mit HBV- oder HCV-Koinfektion ähnelte dem von Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten, die allein mit HIV infiziert sind.

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung

Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion traten nach Beendigung der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Eviplera und seinen einzelnen Wirkstoffen stehen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden, einschließlich Überwachung des klinischen Status des Patienten, Überwachung der Vitalfunktionen und EKG (QT-Intervall).

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei Überdosierung mit Eviplera. Bis zu 30 % der Emtricitabin- Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können. Da Rilpivirin in hohem Maß proteingebunden ist, ist eine umfassende Entfernung des Wirkstoffs durch Dialyse unwahrscheinlich.

Die Verabreichung von Aktivkohle kann unterstützend zur Entfernung von nicht resorbiertem Rilpivirinhydrochlorid verwendet werden.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen. ATC-Code: J05AR08

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin aus der Klasse der HIV-1-NNRTI. Rilpivirin wirkt über die nicht-kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass eine vollständige Phosphorylierung sowohl von Emtricitabin als auch von Tenofovir in Zellen erfolgen kann, wenn Emtricitabin und Tenofovir kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die RT von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor. Durch Rilpivirin werden die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht gehemmt.

Antivirale Aktivität in vitro

Bei der Dreifach-Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir wurde in Zellkulturen eine synergistische antivirale Wirkung nachgewiesen.

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an mononukleären Zellen des peripheren Blutes beurteilt. Die EC50-Werte (mittlere effektive Konzentration) für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM.

In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

In Kombinationsstudien zu Emtricitabin mit NRTI (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), NNRTI (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PI (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.

Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten zwischen 2.510 und 10.830 nM (920 bis 3.970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung von HIV-2-Infektionen mit Rilpivirinhydrochlorid angesichts des Fehlens klinischer Daten nicht empfohlen.

Rilpivirin zeigte auch antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich zwischen 0,07 und 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und von primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich zwischen 2,88 und 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml).

Die antivirale Wirkung von Tenofovir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten des peripheren Blutes beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,04 bis 8,5 µM.

In Zellkulturen zeigte Tenofovir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,5 bis 2,2 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 1,6 bis 5,5 µM).

In Kombinationsstudien zu Tenofovir mit NRTI (Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin und Zidovudin), NNRTI (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin) und PI (Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) wurden additive bis synergistische Effekte beobachtet.

Resistenz

Basierend auf allen verfügbaren in vitro-Daten und auf den an nicht vorbehandelten Patienten erhobenen Daten kann das Vorhandensein folgender Resistenz-assoziierter Mutationen der reversen Transkriptase von HIV-1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Eviplera beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.

Eine Beeinträchtigung durch andere als die oben genannten NNRTI-assoziierten Mutationen (z.B. K103N oder L100I als einzelne Mutationen) kann nicht ausgeschlossen werden, da dies in vivo nicht an einer ausreichenden Anzahl von Patienten untersucht wurde.

Die Anwendung von Eviplera sollte wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln von einem Resistenztest begleitet werden und/oder historische Resistenzdaten sollten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In Zellkulturen

In vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten wurden Resistenzen gegen Emtricitabin oder Tenofovir beschrieben – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution in der RT oder bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution in der RT. Zusätzlich wurde eine K70E-Substitution in der reversen Transkriptase von HIV-1 durch Tenofovir selektiert, die in geringem Ausmaß die Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin vermindert. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat ist bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, zu vermeiden. Die K65R-, M184V- und K65R+M184V-Mutationsvarianten von HIV-1 bleiben vollständig empfindlich gegenüber Rilpivirin.

Rilpivirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtypen unterschiedlichen Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowie NNRTI-resistenten HIV-1-Viren selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.

Bei nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten

Für die Resistenzanalyse wurde eine weiter gefasste Definition von virologischem Versagen angewendet als bei der primären Analyse der Wirksamkeit. In der kumulativen gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten hatten, wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien ein erhöhtes Risiko für virologisches Versagen bei Patienten im Rilpivirinarm beobachtet (11,5% im Rilpivirinarm und 4,2% im Efavirenzarm) während in der Analyse von Woche 48 bis Woche 96 geringe, unter den Behandlungsarmen ähnliche virologische Versagensraten beobachtet wurden (15 Patienten oder 2,7% im Rilpivirinarm und 14 Patienten oder 2,6% im Efavirenzarm).

Von diesen virologischen Versagen traten 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml auf.

In der gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase 3-Studien C209 und C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wurde bei 78 Patienten virologisches Versagen festgestellt. Für 71 dieser Patienten lagen genotypische Resistenzdaten vor. Folgende mit der NNRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei diesen Patienten im Rahmen dieser Analyse am häufigsten: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Die häufigsten Mutationen waren zu den Analysen in Woche 48 und Woche 96 die gleichen. Das Vorhandensein der Mutationen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinträchtigte jedoch das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Behandlung mit Rilpivirin auf, gewöhnlich in Kombination mit der M184I- Substitution. Im Rilpivirinarm entwickelten 52% der Patienten mit virologischem Versagen gleichzeitig mit NNRTI- und NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen. Folgende mit einer NRTI- Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patienten: K65R, K70E, M184V/I und K219E während der Behandlungsphase.

Im Rilpivirinarm entwickelten sich bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (7/288), als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100.000 Kopien/ml (30/262). Unter den Patienten, die eine Resistenz gegen Rilpivirin entwickelt haben, hatten

4/7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100.000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs.

Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Patienten

Studie GS-US-264-0106: Von 469 mit Eviplera behandelten Patienten (317 Patienten mit Umstellung auf Eviplera zu Studienbeginn [Evipleraarm] und 152 Patienten mit Umstellung zu Woche 24 [Arm mit späterer Umstellung]) wurden die HI-Viren von insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung untersucht, wobei für alle Virusisolate genotypische und phänotypische Daten vorlagen. Bis Woche 24 entwickelten die HI-Viren von zwei Patienten mit Umstellung auf Eviplera zu Studienbeginn (2 von 317 Patienten, 0,6 %) und ein Patient, bei dem das Behandlungsregime auf der Basis eines mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitors beibehalten wurde (Stayed-on-Baseline-[SBR-]Arm) (1 von 159 Patienten, 0,6 %), eine genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegenüber den Studienmedikationen. Nach Woche 24 entwickelte das HIV-1 von 2 weiteren Patienten im Evipleraarm bis Woche 48 eine Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9 %). Bei den übrigen 3 mit Eviplera behandelten Patienten trat keine Resistenz des Virus auf.

Die am häufigsten aufgetretenen Resistenzmutationen bei den HI-Viren der mit Eviplera behandelten Patienten waren M184V/I und E138K in der reversen Transkriptase. Die Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir blieb bei allen untersuchten Viren erhalten. Von den 24 mit Eviplera behandelten Patienten, die bereits zu Studienbeginn HIV-1 mit der NNRTI-assoziierten K103N-Substitution aufwiesen, behielten 17 von 18 Patienten im Evipleraarm und 5 von 6 Patienten im SBR-Arm die virologische Suppression nach Umstellung auf Eviplera über 48 bzw. 24 Behandlungswochen bei. Bei einem Patienten mit vorbestehender K103N-Substitution zu Studienbeginn kam es bis Woche 48 zu virologischem Versagen mit zusätzlich auftretender Resistenz.

Studie GS-US-264-0111: Bis Woche 48 ist es bei den 2 Patienten mit virologischem Versagen aus der Gruppe von Patienten, deren Therapie von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera umgestellt wurde, nicht zur Resistenzentwicklung gekommen (0 von 49 Patienten).

Kreuzresistenz

Zwischen Rilpivirin-resistenten HIV-1-Varianten und Emtricitabin oder Tenofovir bzw. zwischen Emtricitabin- oder Tenofovir-resistenten Varianten und Rilpivirin wurde keine signifikante Kreuzresistenz nachgewiesen.

In Zellkulturen

Emtricitabin

Emtricitabin-resistente Viren mit M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegen Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Viren mit Substitutionen, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin (Thymidinanalog-assoziierte Mutationen [TAM]; M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) aufwiesen, blieben empfindlich gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Viren mit der K103N-Substitution oder anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Rilpivirin und andere NNRTI assoziiert sind, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.

Rilpivirinhydrochlorid

In einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an den mit NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, darunter die am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin antivirale Aktivität gegen 64 (96 %) dieser Stämme. K101P und Y181V/I waren als einzige Resistenz-assoziierte Mutationen mit einem Empfindlichkeitsverlust gegenüber Rilpivirin assoziiert. Die K103N-Substitution alleine resultierte nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination von K103N und L100I in einer 7-fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer weiteren Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9-fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6-fach verminderten Empfindlichkeit für zielspezifische Mutationsvarianten.

Tenofovirdisoproxilfumarat

Die K65R- und auch die K70E-Mutation vermindern die Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt erhalten.

Patienten mit HIV-1-Viren, die drei oder mehr TAM exprimierten, zu denen entweder die M41L- oder die L210W-Substitution in der Reversen Transkriptase zählten, wiesen ein reduziertes Ansprechen gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat auf.

Das virologische Ansprechen auf Tenofovirdisoproxilfumarat war bei Patienten, bei denen HIV-1- Viren die mit Abacavir-/Emtricitabin-/Lamivudin-Resistenz assoziierte M184V-Substitution exprimierten, nicht reduziert.

HIV-1-Viren mit K103N-, Y181C- oder Rilpivirin-assoziierter Substitution mit NNRTI-Resistenz waren empfindlich gegenüber Tenofovir.

Nicht vorbehandelte Patienten

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse bezüglich Resistenz, einschließlich Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs, für Patienten angegeben, die in den Phase 3-Studien (gepoolte Daten aus C209 und C215) Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten und virologisches Versagen entwickelten.

Tabelle 3: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz und Kreuzresistenz (gepoolte Daten) für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

 

Bei Patienten mit

Bei Patienten mit

Bei Patienten mit einer

 

phänotypischen

einer

Baseline-Viruslast von

 

Daten (n = 66)

Baseline-Viruslast

> 100.000 Kopien/ml

 

 

von ≤ 100.000

(n = 44)

 

 

Kopien/ml (n = 22)

 

Resistenz gegen Rilpivirin1

31/66

4/22

27/44

Kreuzresistenz2 gegenüber

 

 

 

Etravirin

28/31

25/27

Efavirenz

27/31

24/27

Nevirapin

13/31

12/27

Resistenz gegen

40/66

9/22

31/44

Emtricitabin/Lamivudin

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Resistenz gegen Tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (> 3,7-fache Veränderung im Vergleich zur Kontrollgruppe).

2Phänotypische Resistenz (Antivirogramm).

Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Patienten

In der Studie GS-US-264-0106 wiesen bis Woche 48 4 der 469 Patienten, die von einem Behandlungsregime auf der Basis eines mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitors auf Eviplera umgestellt wurden, HIV-1 mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber mindestens einem der Wirkstoffe von Eviplera auf. Eine De-novo-Resistenz gegen Emtricitabin/Lamivudin wurde in

4 Fällen beobachtet, und in 2 Fällen auch gegen Rilpivirin, mit einer nachfolgenden Kreuzresistenz gegen Efavirenz (2/2), Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2).

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Der Effekt von Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 erwachsenen Probanden mittels 13 Messungen in einem Zeitraum von 24 Stunden im Steady State beurteilt. Die Gabe von Rilpivirinhydrochlorid in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert.

Bei Verabreichung von supratherapeutischen Rilpivirinhydrochlorid-Dosen von 75 mg einmal täglich bzw. 300 mg einmal täglich an erwachsene Probanden betrugen die maximalen mittleren synchronisierten (95%ige obere Konfidenzgrenze) Unterschiede im QTcF-Intervall im Vergleich zu Placebo nach Korrektur des Ausgangswerts 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid 75 mg einmal täglich bzw. 300 mg einmal täglich im Steady State resultierte in

einer mittleren Cmax, die etwa um das 2,6-fache bzw. 6,7-fache höher war als die mittlere Cmax im Steady State, die unter der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid-Dosis von 25 mg einmal täglich

beobachtet wurde.

Klinische Erfahrung

Nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten

Die Wirksamkeit von Eviplera basiert auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten (n = 1.368) mit Plasma-HIV-1-RNA-Werten

≥ 5.000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und Abwesenheit spezifischer mit der NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen gescreent. Das Design dieser Studien ist identisch mit Ausnahme der Basistherapie (BR). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In Studie C209 (n = 690) war die

Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTI: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60 %, n = 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30 %, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10 %,

n = 68).

In der gepoolten Analyse für C209 und C215 von Patienten, die eine Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, waren die demographischen Daten und Ausgangs- Charakteristika zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenzarm ausgewogen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demographische Daten und Ausgangs-Charakteristika der Erkrankung. Für die in den Rilpivirin- bzw. Efavirenzarm randomisierten Patienten betrug der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert 5,0 bzw. 5,0 log10 Kopien/ml und die medianen CD4-Zellzahlen lagen bei 247 x 106 Zellen/l bzw.

261 x 106 Zellen/l.

Tabelle 4: Demographische Angaben und Baseline-Werte von antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten der Studien C209 und C215 (gepoolte Daten für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96

 

Rilpivirin + Emtricitabin/

Efavirenz + Emtricitabin/

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirdisoproxilfumarat

 

n = 550

n = 546

Demographische Charakteristika

 

 

Medianes Alter, (Spanne), in

36,0

36,0

Jahren

(18-78)

(19-69)

Geschlecht

 

 

Männlich

78 %

79 %

Weiblich

22 %

21 %

Ethnische Zugehörigkeit

 

 

Weiß

64 %

61 %

Farbig/afro-amerikanisch

25 %

23 %

Asiatisch

10 %

13 %

Andere

1 %

1 %

Erhebung gemäß lokalen

1 %

1 %

Vorschriften nicht gestattet

 

 

Baseline-Werte der Erkrankung

 

 

Medianer Ausgangswert der

5,0

5,0

Plasma-HIV-1-RNA (Spanne),

(2-7)

(3-7)

log10 Kopien/ml

 

 

Medianer Ausgangswert der

CD4+-Zellzahl (Spanne),

(1-888)

(1-857)

x 106 Zellen/l

 

 

Prozentsatz der Patienten mit

7,7 %

8,1 %

Hepatitis-B-/-C-Virus-Koinfektion

 

 

Tabelle 5 zeigt eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens

(< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) und des virologischen Versagens, getrennt nach Ausgangs-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase 3-Studien C209 und C215 für Patienten unter Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) sowohl zu Woche 48 als auch zu Woche 96. Die Ansprechrate (bestätigte nicht nachweisbare Viruslast < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zu Woche 96 war zwischen dem Rilpivirinarm und dem Efavirenzarm vergleichbar. Die Inzidenz eines virologischen Versagens war zu Woche 96 im Rilpivirinarm höher als im Efavirenzarm; die meisten Fälle von virologischem Versagen traten allerdings innerhalb der ersten

48 Behandlungswochen auf. Im Efavirenzarm waren zu Woche 96 Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen häufiger als im Rilpivirinarm.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien C209 und C215 (gepoolte Daten für Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 48 (primär) und Woche 96

 

Rilpivirin +

 

Efavirenz +

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

Emtricitabin/

 

Emtricitabin/

Emtricitabin/

Emtricitabin/

 

Tenofovirdiso-

 

Tenofovirdiso-

Tenofovirdiso-

Tenofovirdiso-

 

proxilfumarat

 

proxilfumarat

proxilfumarat

proxilfumarat

 

n = 550

 

n = 546

n = 550

n = 546

 

Woche 48

Woche 96

Gesamtan-

83,5 % (459/550)

 

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

sprechrate

(80,4; 86,6)

 

(79,2; 85,6)

 

 

(HIV-1-RNA

 

 

 

 

 

< 50 Kopien/ml

 

 

 

 

 

[TLOVRa])b

 

 

 

 

 

Nach Baseline-Viruslast (Kopien/ml)

 

 

 

≤ 100.000

89,6 % (258/288)

 

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

 

(86,1; 93,1)

 

(80,4; 89,2)

 

 

> 100.000

76,7 % (201/262)

 

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

 

(71,6; 81,8)

 

(75,8; 84,9)

 

 

Nach Baseline-CD4-Zellzahl (x 106 Zellen/l)

 

 

 

 

< 50

51,7 % (15/29)

 

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

 

(33,5; 69,9)

 

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9 % (123/152)

 

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

 

(74,7; 87,2)

 

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3 % (215/249)

 

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

 

(82,1; 90,6)

 

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

 

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

 

(83,5; 94,7)

 

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Kein Ansprechen

 

 

 

 

 

Virologisches

9,5 % (52/550)

 

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

Versagen (alle

 

 

 

 

 

Patienten)

 

 

 

 

 

Nach Baseline-Viruslast (Kopien/ml)

 

 

 

≤ 100.000

4,2 % (12/288)

 

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100.000

15,3 % (40/262)

 

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Tod

 

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Aufgrund von

2,2 % (12/550)

 

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

Nebenwirkungen

 

 

 

 

 

(NW) abgesetzt

 

 

 

 

 

Aus anderen

4,9 % (27/550)

 

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

Gründen als NW

 

 

 

 

 

abgesetzte

 

 

 

 

 

n = Gesamtzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe.

aITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response.

bDer Unterschied in der Ansprechrate beträgt 1 % (95 %-Konfidenzintervall -3 % bis 6 %) mit normaler Approximationsmethode.

cEs traten 17 neue virologische Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100.000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von „virologischem Versagen“ zu „aus anderen Gründen als NW abgesetzt“ am häufigsten vertreten ist.

dEs traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100.000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die

Reklassifizierung von „virologischem Versagen“ zu „ aus anderen Gründen als NW abgesetzt“ am häufigsten vertreten ist.

ee z. B. Lost to Follow-Up, Non-Compliance, Einwilligung zurückgezogen.

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirinhydrochlorid hat sich gegenüber Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz hinsichtlich des Erreichens von HIV-1-RNA- Werten < 50 Kopien/ml als nicht unterlegen erwiesen.

Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 x 106 Zellen/l im Rilpivirinarm und +222 x 106 Zellen/l im Efavirenzarm.

Zu Woche 96 traten verglichen mit Woche 48 keine neuen Kreuzresistenzmuster auf. In Tabelle 6 sind die Resistenz-Ergebnisse für Patienten mit gemäß Protokoll definiertem virologischem Versagen und phänotypischer Resistenz zu Woche 96 angegeben.

Tabelle 6: Ergebnisse der Studien C209 und C215 zu phänotypischer Resistenz (gepoolte Daten der Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) zu Woche 96 (auf der Basis der Resistenzanalyse)

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

Emtricitabin/Tenofovir-

Emtricitabin/Tenofovir-

 

disoproxilfumarat

disoproxilfumarat

 

n = 550

n = 546

Resistenz gegen

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

Emtricitabin/Lamivudin

 

 

Resistenz gegen Rilpivirin

5,6 % (31/550)

Resistenz gegen Efavirenz

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

Bei Patienten, bei denen die Eviplera-Behandlung versagt hatte und die eine Resistenz gegen Eviplera entwickelten, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegenüber anderen zugelassenen NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.

Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patienten Studie GS-US-264-0106

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihr erstes oder ihr zweites antiretrovirales Behandlungsregime ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen eine der drei Komponenten von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera zu Studienbeginn (Evipleraarm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrem antiretroviralen Ausgangsregime über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n = 159), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19-73), 88 % waren Männer, 77 % waren Weiße, 17 % waren Farbige und 17 % waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 x 106 Zellen/l (Spanne 42-1,484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen des Ausgangsregimes.

Die Behandlungsergebnisse bis Woche 24 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie GS-US-264-0106 zu Woche 24a

 

Evipleraarm (n = 317)

SBR (Stayed on Baseline

 

 

Regimen)-Arm (n = 159)

Virologischer Erfolg nach

94 % (297/317)

90 % (143/159)

24b Behandlungswochen

 

 

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

 

 

Virologisches Versagenc

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Keine virologischen Daten im

 

 

Woche-24-Fenster

 

 

Studienmedikation wegen unerwünschter

2 % (6/317)

0 %

Ereignisse oder Tod abgesetztd

 

 

Studienmedikation aus anderen Gründen

3 % (11/317)

3 % (5/159)

abgesetzt und letzter verfügbarer

 

 

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/mle

 

 

Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber

0 %

2 % (3/159)

weiter unter Studienmedikation

 

 

Mediane Zunahme der CD4-Zahl gegenüber dem

+10

+22

Ausgangswert (x 106 Zellen/l)

 

 

aDas Woche-24-Zeitfenster reicht von Tag 127 bis Tag 210 (einschließlich).

b„Snapshot-Analyse“

cUmfasst Patienten, die im Woche-24-Zeitfenster einen HIV-1-RNA-Wert ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen oder Tod ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.

dUmfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Woche-24-Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.

eUmfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.

Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung des HIV-1-RNA-Wertes

< 50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95 %-Konfidenzintervall]: + 3,8 % [-1,6 % bis 9,1 %]).

In der Gruppe der Patienten des SBR-Arms, die ihr Ausgangsregime 24 Wochen lang beibehalten haben und dann auf Eviplera umgestellt wurden, wiesen 92 % (140/152) der Patienten nach 24-wöchiger Behandlung mit Eviplera einen HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml auf; dies entspricht den Woche-24-Ergebnissen bei Patienten, die zu Studienbeginn auf Eviplera umgestellt wurden.

Zu Woche 48 zeigten 89 % (283/317) der zu Studienbeginn auf Eviplera umgestellten Patienten (Evipleraarm) einen HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml, bei 3 % (8/317) wurde virologisches Versagen festgestellt (HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml) und bei 8 % (26/317) der Patienten lagen für das Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor. Von den 26 Patienten ohne Daten für das Woche-48-Zeitfenster schieden 7 Patienten wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod und

16 Patienten aus anderen Gründen vorzeitig aus, und für 3 Patienten lagen keine Daten vor, diese Patienten wurden aber weiter mit der Studienmedikation behandelt. Der Medianwert der Veränderung der CD4-Zellzahl zu Woche 48 betrug in der On-Treatment-Analyse +17 x 106 Zellen/l.

Sieben von 317 Patienten (2 %) im Evipleraarm und 6 von 152 Patienten (4 %) im Arm mit späterer Umstellung setzten die Studienmedikation wegen eines unerwünschten Ereignisses, das während der Behandlung auftrat (treatment-emergent AE, TEAE), endgültig ab. Im SBR-Arm schied dagegen kein Patient wegen eines TEAE vorzeitig aus.

Studie GS-US-264-0111

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer Umstellung von einem Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-STR auf das Eviplera-STR wurden im Rahmen einer offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten durften zuvor nur Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil als erstes antiretrovirales Behandlungsregime über mindestens drei Monate erhalten haben und mussten wegen Efavirenz-

Unverträglichkeit eine Umstellung des Regimes verlangt haben. Die Patienten mussten über mindestens 8 Wochen vor Studieneintritt eine stabile virale Suppression aufweisen, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen eine der drei Komponenten von Eviplera gezeigt haben und mussten beim Screening einen HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml haben. Die Umstellung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf Eviplera erfolgte ohne Auswaschphase. Bei den 49 Patienten, die mindestens eine Dosis Eviplera erhielten, zeigte sich zu Woche 12 und Woche 24 in 100 % der Fälle eine anhaltende Suppression (HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml). Zu Woche 48 hielt die Suppression bei 94 % (46/49) der Patienten weiterhin an, während bei 4 % (2/49) der Patienten virologisches Versagen beobachtet wurde (HIV-1-RNA

≥ 50 Kopien/ml). Für einen Patienten (2 %) lagen im Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor; die Studienmedikation wurde wegen eines Prüfplanverstoßes (d.h. aus anderen Gründen als unerwünschte Ereignisse oder Tod) abgesetzt, und der letzte verfügbare HIV-1-RNA-Wert lag bei < 50 Kopien/ml.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eviplera eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von HIV-1 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioäquivalenz einer Eviplera Filmtablette mit einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel in Kombination mit einer Rilpivirin (als Hydrochlorid)-25-mg-Filmtablette und einer Tenofovirdisoproxil (als Fumarat)-245-mg-Filmtablette wurde nach Einzelgabe bei nicht nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Eviplera zum Essen wird Emtricitabin schnell und weitgehend resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 2,5 Stunden nach Verabreichung eintraten. Maximale Plasmakonzentrationen von Tenofovir werden innerhalb von

2 Stunden erreicht, maximale Plasmakonzentrationen von Rilpivirin im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 5 Stunden. Nach oraler Verabreichung an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxilfumarat schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin aus den 200-mg-Hartkapseln wurde auf 93 % geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat-Tabletten betrug bei nüchternen Patienten etwa 25 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist nicht bekannt. Die Einnahme von Eviplera entweder mit einer leichten Mahlzeit (390 kcal) oder einer normalen Mahlzeit (540 kcal) ergab bei gesunden erwachsenen Probanden erhöhte Expositionen gegenüber Rilpivirin und Tenofovir im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Cmax von Rilpivirin stieg um 34 % (leichte Mahlzeit) bzw.

26 % (normale Mahlzeit) und die AUC um 9 % bzw. 16 %. Die Cmax von Tenofovir stieg um 12 % (leichte Mahlzeit) bzw. 32 % (normale Mahlzeit) und die AUC um 28 % bzw. 38 %. Die Expositionen

gegenüber Emtricitabin wurden durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, muss Eviplera zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Nach der intravenösen Anwendung lag das Verteilungsvolumen der Einzelkomponenten Emtricitabin und Tenofovir bei ungefähr 1.400 ml/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe der Einzelkomponenten Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. In vitro lag die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine konzentrationsunabhängig in einem Bereich von 0,02-200 µg/ml bei < 4 %. In vitro betrug die Bindung von Rilpivirin an humane Plasmaproteine (vorwiegend Albumin) etwa 99,7 %. In vitro betrug die Bindung von Tenofovir in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % bei Plasmaproteinen bzw. 7,2 % bei Serumproteinen.

Biotransformation

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro-Versuche deuten darauf hin, dass Rilpivirinhydrochlorid vorwiegend einem oxidativen Metabolismus unterworfen ist, der durch das Cytochrom-P450(CYP)3A-System vermittelt wird. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir ein Substrat für CYP450-Enzyme ist. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoenzyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt sind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglucuronyl-Transferase.

Elimination

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin

(ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit bei ca.

10 Stunden.

Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Rilpivirin beträgt ca. 45 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 14C-Rilpivirin wurden durchschnittlich 85 % bzw. 6,1 % der Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin gefunden. In den Fäzes machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25 % der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 % der Dosis) gefunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem (humaner organischer Anionentransporter 1 [hOAT1]), wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70–80 % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug ungefähr 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12–18 Stunden.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse HIV-infizierter Patienten ergab, dass die Pharmakokinetik von Rilpivirin keine Unterschiede innerhalb des untersuchten Altersbereichs (18 bis 78 Jahre) aufwies, wobei lediglich 2 Patienten 65 Jahre oder älter waren.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirin zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Kindern und Jugendlichen wird derzeit untersucht. Aufgrund nicht ausreichender Daten können keine Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min). Für die Eviplera- Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit- Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn angenommen wird, dass der potentielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potentiellen Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Anwendung von Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min). Bei diesen Patienten ist eine Anpassung der Dosierungsintervalle von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich, die mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Parameter wurden hauptsächlich nach der Gabe von Einzeldosen Emtricitabin 200 mg bzw. Tenofovirdisoproxil 245 mg bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand der Kreatinin-Clearance (ClCr) zu Beginn bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6 %) bei Patienten mit einer leichten, auf 25 µg•h/ml (23 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6 %) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng•h/ml (12 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng•h/ml (30 %) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ng•h/ml (42 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ng•h/ml (45 %) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Exposition gegenüber Emtricitabin über 72 Stunden auf 53µg•h/ml (19 %) und gegenüber Tenofovir über

48 Stunden auf 42.587 ng•h/ml (29 %).

Zur Untersuchung der Unbedenklichkeit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2 bis 4-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Tenofovir und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD könnten die Plasmakonzentrationen aufgrund einer Veränderung der Resorption, Verteilung und/oder des Metabolismus des Wirkstoffes als Folge der Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Da Rilpivirin in hohem Maß an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse umfassend entfernt werden kann (siehe Abschnitt 4.9).

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Eviplera wird nicht vorgeschlagen. Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung geboten. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wurde Eviplera nicht untersucht, weshalb die Einnahme von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Rilpivirinhydrochlorid wird vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse A) und 8 Patienten mit einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse B) mit jeweils 8 gematchten Kontrollen verglichen wurden, war nach Mehrfachverabreichung die Exposition gegenüber Rilpivirin bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung um 47 % und bei Patienten mit einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung um 5 % erhöht. Rilpivirin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelgradigen Funktionsstörung signifikant erhöht ist.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche Cmax-Wert (% Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden 223 (34,8 %) ng/ml, die AUC0-∞ betrug 2.050 (50,8 %) ng•h/ml. Bei Patienten mit einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung lag Cmax bei 289 (46,0 %) ng/ml und die AUC bei 2.310 (43,5 %) ng•h/ml. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung lag Cmax bei 305 (24,8 %) ng/ml, die AUC lag bei 2.740 (44,0 %) ng•h/ml.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion

Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-B- und/oder -C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Rilpivirin hat.

Umstellung von einem Efavirenz-enthaltenden Behandlungsregime

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie GS-US-264-0111 (siehe Abschnitt 5.1) deuten darauf hin, dass der kurze Zeitraum einer erniedrigten Rilpivirin-Exposition die antivirale Wirksamkeit von Eviplera nicht beeinträchtigt. Aufgrund der Abnahme der Plasmaspiegel von Efavirenz, nahm die induzierende Wirkung ab und die Rilpivirinkonzentrationen begannen sich zu normalisieren. Während des Zeitraums sinkender Plasmaspiegel von Efavirenz und steigender Plasmaspiegel von Rilpivirin nach der Umstellung wies keiner der Patienten Plasmaspiegel von Efavirenz oder Rilpivirin unterhalb der entsprechenden IC90-Werte zum gleichen Zeitpunkt auf. Nach der Umstellung von einem Efavirenz- enthaltenden Behandlungsregime ist keine Dosisanpassung erforderlich.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Rilpivirinhydrochlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet.

Kanzerogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches kanzerogenes Potential. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rilpivirin in begrenztem Umfang die Plazenta passiert. Es ist nicht bekannt, ob bei Schwangeren ein Transfer von Rilpivirin durch die Plazenta stattfindet. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität von Rilpivirin festgestellt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten, Hunden und Affen nach Exposition über oder im humantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schliessen Nieren- und Knochenveränderungen sowie eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter BMD (Ratten und Hunde) diagnostiziert.

In einmonatigen oder kürzeren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Polysorbat 20

Povidon

Vorverkleisterte Maisstärke

Tablettenfilm

Hypromellose

Indigocarmin, Aluminiumsalz

Lactose-Monohydrat

Polyethylenglykol

Eisen(III)-oxid

Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

Titandioxid

Triacetin

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen, die 30 Filmtabletten und Siliciumdioxid-Gel-Trockenmittel enthält.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und Umkartons, die 90 (3 Flaschen mit jeweils 30) Filmtabletten enthalten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. November 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juli 2016

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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