German
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsEvotaz
ATC-CodeJ05AR
Substanzatazanavir sulfate / cobicistat
HerstellerBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EVOTAZ 300 mg/150 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Atazanavirsulfat entsprechend 300 mg Atazanavir und 150 mg Cobicistat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rosafarbene, ovale, bikonvexe, ca. 19 mm x 10,4 mm große Filmtablette mit Prägung „3641“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

EVOTAZ ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1- infizierten Erwachsenen indiziert. Die HI-Viren dieser Patienten dürfen keine bekanntermaßen mit Resistenz gegen Atazanavir verbundenen Mutationen aufweisen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette EVOTAZ einmal täglich zum Essen (siehe Abschnitt 5.2).

Hinweis zu versäumten Dosen

Wenn die Einnahme von EVOTAZ um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt wird, sollen die Patienten angewiesen werden, die verschriebene Dosis EVOTAZ unverzüglich zusammen mit Nahrung einzunehmen. Wenn das Versäumnis später als 12 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit bemerkt wird, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt, sondern mit dem üblichen Dosierungsschema fortgefahren werden.

Spezielle Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung

Aufgrund der sehr geringen Elimination von Cobicistat und Atazanavir durch die Niere, sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für EVOTAZ bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Für Dialyse-Patienten wird die Einnahme von EVOTAZ nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es wurde gezeigt, dass Cobicistat die Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt, ohne die glomeruläre Funktion der Niere zu beeinträchtigen. Eine Behandlung mit EVOTAZ sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, wenn für einen gleichzeitig angewendeten Wirkstoff (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil oder Adefovir) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Hinsichtlich der Anwendung von EVOTAZ bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Atazanavir und Cobicistat werden durch das hepatische System metabolisiert. Atazanavir sollte bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung darf Atazanavir jedoch nicht angewendet werden. Für Cobicistat ist bei Patienten mit leichter oder mittlerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Cobicistat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

EVOTAZ sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. EVOTAZ darf bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 3 Monaten darf EVOTAZ nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der. Sicherheit bestehen. Diese betreffen insbesondere das potenzielle Risiko eines Kernikterus in Verbindung mit Atazanavir.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EVOTAZ bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

EVOTAZ wird einmal täglich zum Essen eingenommen (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtablette sollte im Ganzen geschluckt werden. Sie darf nicht zerkaut, gebrochen oder zerkleinert werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit nachstehenden Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4- Isoform von Cytochrom-P450 sind, da dies zu einem Wirksamkeitsverlust führen kann (siehe Abschnitt 4.5):

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Antiepileptika)

Johanniskraut (Hypericum perforatum) (ein pflanzliches Mittel)

Rifampicin (ein antimykobakteriell wirkendes Mittel)

Gleichzeitige Anwendung mit nachstehenden Arzneimitteln, da dies zu schweren oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5):

Colchicin, wenn es bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung angewendet wird (Mittel gegen Gicht) (siehe Abschnitt 4.5)

Sildenafil, wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 für die gleichzeitige Anwendung bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion), Avanafil (PDE5-Inhibitoren)

Simvastatin und Lovastatin (HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren) (siehe Abschnitt 4.5)

Substrate von CYP3A4 oder die UGT1A1-Isoform von UDP-Glucuronyltransferase mit geringer therapeutischer Breite:

Alfuzosin (Alpha-1-Adrenorezeptorantagonist)

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Chinidin, systemisch angewendetes Lidocain (Antiarrhythmika/antianginöse Mittel)

Astemizol, Terfenadin (Antihistaminika)

Cisaprid (ein die gastrointestinale Motilität beeinflussendes Mittel)

Ergot-Derivative (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergonovin)

Pimozid, Quetiapin (Antipsychotika/Neuroleptika) (siehe Abschnitt 4.5)

Ticagrelor (Thrombozytenaggregationsinhibitor)

Triazolam, oral angewendetes Midazolam (Sedativa/Hypnotika) (zu Hinweisen für parenteral angewendetes Midazolam, siehe Abschnitt 4.5).

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Leitlinien getroffen werden.

Die Entscheidung zur Anwendung von EVOTAZ bei erwachsenen Patienten sollte anhand einer Untersuchung der individuellen Virenresistenz und der Behandlungsvorgeschichte der Patienten getroffen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von EVOTAZ ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. EVOTAZ sollte Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Atazanavir

Atazanavir wird vorwiegend über die Leber metabolisiert und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender signifikanter Lebererkrankung nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell letale hepatische Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit früherer Leberfunktionsstörung oder mit chronischer aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Cobicistat

Cobicistat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

EVOTAZ wird für Dialyse-Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Auswirkung auf die berechnete Kreatinin-Clearance

Es wurde gezeigt, dass Cobicistat die Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn EVOTAZ bei Patienten angewendet wird, bei denen die Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über das weitere klinische Vorgehen, einschließlich einer Dosisanpassung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, zu entscheiden. Für weitergehende Informationen wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Cobicistat verwiesen.

Eine Behandlung mit EVOTAZ sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, wenn für einen gleichzeitig angewendeten Wirkstoff eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil oder Adefovir; siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Da Atazanavir und Cobicistat in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse maßgeblich entfernt werden können (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Zurzeit liegen unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

QT-Verlängerung

Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir (ein Bestandteil von EVOTAZ) beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades) sollte EVOTAZ vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von EVOTAZ zusammen mit Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können und/oder bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Ungleichgewicht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Hämophilie-Patienten

Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Protease-Inhibitoren behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Protease-Inhibitor-Behandlung fortgesetzt oder nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt dass durch Atazanavir Dyslipidämien zu einem wesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UPD-Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam mit erhöhtem Bilirubin bei Patienten unter EVOTAZ auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu EVOTAZ sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibition assoziiert. Eine Kombination von EVOTAZ und Indinavir wurde nicht untersucht, und die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Cholelithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie in Betracht gezogen werden.

Nephrolithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie in Betracht gezogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis carinii. Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Hautausschlag und damit verbundene Syndrome

Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mittlere makulopapulöse Exantheme, die in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir (ein Bestandteil von EVOTAZ) auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. EVOTAZ oder andere Arzneimittel, die Atazanavir enthalten sollten abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühzeitige Diagnose und sofortiges Absetzen aller verdächtiger Arzneimittel erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von EVOTAZ assoziiert ist, darf die Behandlung mit EVOTAZ nicht wieder aufgenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit antiretroviralen Arzneimitteln

EVOTAZ ist für die gleichzeitige Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion indiziert. EVOTAZ darf nicht in Kombination mit Präparaten eigesetzt werden, die die gleichen Wirkstoffe (Atazanavir und Cobicistat) enthalten, oder mit Präparaten mit fixer Dosierung, die Cobicistat enthalten. EVOTAZ darf nicht in Kombination mit einem anderen antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das eine pharmakokinetische Verstärkung benötigt (z.B. ein anderer Protease-Inhibitor oder Elvitegravir), da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen und diese zu einer verringerten Plasmakonzentration von Atazanavir und/oder des anderen antiretroviralen Wirkstoffs führen können. Dies kann einen Verlust an therapeutischer Wirkung und die Entwicklung von Resistenzen zur Folge haben. Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit anderen Protease-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Da Atazanavir ein Bestandteil von EVOTAZ ist, wird die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Nevirapin oder Efavirenz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

EVOTAZ soll in Kombination mit Ritonavir oder Arzneimitteln, die Ritonavir enthalten, aufgrund der ähnlichen pharmakologischen Wirkung von Cobicistat und Ritonavir auf CYP3A nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Atazanavir wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Cobicistat ist ein starker, mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein CYP3A-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, ist kontraindiziert bzw. wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Dies kann, neben einer herabgesetzten Plasmakonzentration von Atazanavir durch die Induktion von CYP3A4, auch zu verringerten Plasmakonzentrationen von Cobicistat führen mit Cobicistat-Plasmaspiegeln, die für eine angemessene Verstärkung der pharmakologischen Wirkung von Atazanavir nicht ausreichen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln beobachtet, die durch CYP3A metabolisiert werden (einschließlich Atazanavir). Durch höhere Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können deren therapeutische Wirkungen sowie Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert sein. Bei durch CYP3A metabolisierten Arzneimitteln können diese erhöhten Plasmakonzentrationen potenziell zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlich verlaufenden Ereignissen führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann die Clearance von Atazanavir und Cobicistat vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atazanavir und Cobicistat führt (siehe Abschnitt 4.5).

Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1. Wird von mit Ritonavir geboostertem Atazanavir auf EVOTAZ umgestellt, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit EVOTAZ Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Cobicistat ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und wird in geringem Ausmaß durch CYP2D6 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Da Atazanavir Bestandteil von EVOTAZ ist, wird die Kombination von EVOTAZ mit Atorvastatin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

Bei der Verschreibung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil oder Avanafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die EVOTAZ erhalten, sollte besondere Vorsicht angewandt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von EVOTAZ mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und EVOTAZ wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Warfarin kann aufgrund erhöhter Warfarin- Plasmakonzentrationen potenziell schwere und/oder lebensbedrohliche Blutungen auslösen. Es wird empfohlen, die INR (International Normalized Ratio) zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) wird aufgrund verringerter Löslichkeit von Atazanavir bei dem durch PPIs verursachten Anstieg des Magen-pH- Werts nicht empfohlen (Abschnitt 4.5).

Vorschriften zur Kontrazeption

Bezüglich der Anwendung von EVOTAZ zusammen mit oralen Kontrazeptiva kann keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine andere Form der Empfängnisverhütung (nicht hormonell) ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.6).

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Für EVOTAZ wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da EVOTAZ Atazanavir und Cobicistat enthält, könnten alle Wechselwirkungen, die bei diesen Einzelwirkstoffen festgestellt wurden, auch unter EVOTAZ auftreten.

Komplexe oder unbekannte Arzneimittel-Wechselwirkungsmechanismen erlauben keinen Rückschluss aus den Wechselwirkungen von Ritonavir auf bestimmte Wechselwirkungen von Cobicistat. Die Empfehlungen für eine gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen Arzneimitteln können sich deshalb unterscheiden, je nachdem ob Atazanavir mit Ritonavir oder mit Cobicistat geboostert wird. Insbesondere ist mit Cobicistat geboostertes Atazanavir empfindlicher für CYP3A-Induktion (siehe Abschnitt 4.3 und die Wechselwirkungstabelle). Vorsicht ist auch geboten zu

Behandlungsbeginn, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Atazanavir/Cobicistat-Exposition beeinflussen Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert.

Cobicistat ist ein CYP3A-Substrat und wird in geringem Ausmaß durch CYP2D6 metabolisiert.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind (wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]), kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Atazanavir und/oder Cobicistat führen, was den Verlust der therapeutischen Wirkung und mögliche Resistenzentwicklung gegen Atazanavir zur Folge haben kann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die Ritonavir oder Cobicistat enthalten, welche starke Inhibitoren von CYP3A sind, kann zur zusätzlichen Verstärkung und Erhöhung der Plasmakonzentration von Atazanavir führen.

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Plasmakonzentration von Atazanavir und/oder Cobicistat erhöhen. Einige Beispiele für solche Arzneimittel sind unter anderem Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol (siehe Tabelle 1).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die mittelstarke bis schwache Induktoren von CYP3A sind, kann die Plasmakonzentration von Atazanavir und/oder Cobicistat verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie möglicher Resistenzentwicklung gegen Atazanavir führen kann. Einige Beispiele für solche Arzneimittel sind unter anderem Etravirin, Nevirapin, Efavirenz, Boceprevir, Telaprevir, Fluticason und Bosentan (siehe Tabelle 1).

Arzneimittel, die durch Atazanavir/Cobicistat beeinflusst werden

Atazanavir ist ein CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor. Atazanavir ist ein schwacher bis mäßiger CYP2C8-Inhibitor. Es wurde gezeigt, dass Atazanavir in vivo weder seinen eigenen Metabolismus noch die Biotransformation einiger Arzneimittel erhöht, die durch CYP3A4 metabolisiert werden.

Cobicistat ist ein starker, mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher CYP2D6- Inhibitor. Cobicistat hemmt das Transporter P-Glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3.

Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 inhibiert.

Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP3A4 oder P-gp induziert. Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, eine geringe therapeutische Breite haben und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind zusammen mit EVOTAZ kontraindiziert. Zu diesem Arzneimitteln zählen Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Colchicin, Dronedaron, Mutterkorn-Derivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergonovin), Lovastatin, oral angewendetes Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Chinidin, Simvastatin, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie) Avanafil, systemisches Lidocain, Ticagrelor, Terfenadin und Triazolam (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit EVOTAZ sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln zu erwarten, die durch CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 und/oder UGT1A1 metabolisiert werden. Die

gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Substrate der Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.4). Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen EVOTAZ und Substraten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 sind nicht zu erwarten.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen zwischen EVOTAZ und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle 1 aufgeführt (ein Anstieg wird als “↑”, ein Abfall als “↓” und keine Veränderung als “↔” dargestellt).

Die in Tabelle 1 aufgeführten Empfehlungen beruhen entweder auf Wechselwirkungsstudien von nicht geboostertem Atazanavir, mit Ritonavir oder Cobicistat geboostertem Atazanavir oder vermuteten Wechselwirkungen aufgrund der Größenordnung der Wechselwirkung und dem Potenzial für schwere Nebenwirkungen oder Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von EVOTAZ. Sofern verfügbar werden 90 %-Konfidenzintervalle (CI) in Klammern angegeben. Die in Tabelle 1 aufgeführten Studien wurden, sofern nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen EVOTAZ und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Protease-Inhibitoren: EVOTAZ wird nicht zur Anwendung zusammen mit anderen Protease-Inhibitoren empfohlen, weil die gleichzeitige Anwendung möglicherweise keine adäquate Protease-Inhibitor-Exposition liefert.

Indinavir

Indinavir ist mit einer indirekten,

Die gleichzeitige Anwendung von

 

unkonjugierten

EVOTAZ und Indinavir wird nicht

 

Hyperbilirubinämie durch UGT-

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

 

Inhibition assoziiert.

 

Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg zweimal täglich

Bei gleichzeitiger Anwendung

Basierend auf diesen Daten und da

+ Zidovudin 300 mg zweimal

mit Atazanavir wurde keine

durch Cobicistat keine signifikante

täglich

signifikante Auswirkung auf die

Beeinträchtigung der

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

Konzentration von Lamivudin

Pharmakokinetik von NRTIs zu

 

und Zidovudin beobachtet.

erwarten ist, ist auch für die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

EVOTAZ mit diesen Arzneimitteln

 

 

nicht zu erwarten, dass es die

 

 

Exposition der gleichzeitig

 

 

gegebenen Arzneimittel signifikant

 

 

verändert.

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Didanosin (gepufferte Tabletten)

Atazanavir, gleichzeitige

Didanosin sollte nüchtern 2 Stunden

200 mg/ Stavudin 40 mg, beide als

Anwendung mit ddI+d4T

nach der Einnahme von EVOTAZ

Einzeldosis

(nüchtern)

(welches mit einer Mahlzeit

(Atazanavir 400 mg Einzeldosis)

Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 %

einzunehmen ist) eingenommen

 

↓79 %)

werden. Es ist nicht zu erwarten,

 

Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 %

dass die gleichzeitige Anwendung

 

↓82 %)

von EVOTAZ mit Stavudin die

 

Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 %

Exposition von Stavudin signifikant

 

↓73 %)

ändert.

 

Atazanavir, 1 Std. nach ddI+d4T

 

 

(nüchtern)

 

 

Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 %

 

 

↑67 %)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 %

 

 

↑18 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 %

 

 

↑73 %)

 

 

Die Atazanavir-Konzentrationen

 

 

waren bei gleichzeitiger

 

 

Anwendung mit Didanosin

 

 

(gepufferte Tabletten) und

 

 

Stavudin stark vermindert.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine verringerte Löslichkeit

 

 

von Atazanavir mit

 

 

zunehmendem pH-Wert, bedingt

 

 

durch das Antazidum in den

 

 

gepufferten Didanosin-Tabletten.

 

 

Es wurde keine signifikante

 

 

Wirkung auf die Didanosin- und

 

 

Stavudin-Konzentrationen

 

 

beobachtet.

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Didanosin (magensaftresistente

Didanosin (mit einer Mahlzeit)

 

Hartkapseln) 400 mg Einzeldosis

Didanosin AUC ↓34 % (↓40 %

 

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

↓26 %)

 

 

Didanosin Cmax ↓36 % (↓45 %

 

 

↓26 %)

 

 

Didanosin Cmin ↑13 % (↓9 %

 

 

↑41 %)

 

 

Es wurde keine signifikante

 

 

Wirkung auf die Atazanavir-

 

 

Konzentration bei gleichzeitiger

 

 

Anwendung mit Didanosin

 

 

(magensaftresistente Hartkapseln)

 

 

beobachtet. Die Einnahme

 

 

zusammen mit einer Mahlzeit

 

 

verringerte jedoch die Didanosin-

 

 

Konzentration.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir-DF kann die AUC und

(Tenofovir-DF) 300 mg einmal

↓19%)

Cmin von Atazanavir verringern. Bei

täglich

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

gleichzeitiger Anwendung mit

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

↓14%)

Tenofovir-DF wird empfohlen,

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

EVOTAZ und 300 mg Tenofovir-

 

↓32%)

DF mit dem Essen einzunehmen.

 

Tenofovir:

Atazanavir erhöht die Konzentration

 

von Tenofovir. Eine höhere

 

AUC: ↑24 % (↑21 % ↑28 %)

Konzentration könnte die

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

Tenofovir-bedingten

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

Nebenwirkungsreaktionen

 

Es ist zu erwarten, dass die

verstärken, einschließlich

 

Nierenfunktionsstörungen.

 

gleichzeitige Anwendung von

Patienten, die Tenofovirdisoproxil

 

Tenofovir-DF und Cobicistat die

erhalten, sollten auf Tenofovir-

 

Plasmakonzentration von

bedingte Nebenwirkungsreaktionen

 

Tenofovir erhöht.

kontrolliert werden.

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55 %

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

zwischen Atazanavir und

 

 

Tenofovir-DF ist nicht bekannt.

 

Tenofoviralafenamid 10 mg einmal

Tenofoviralafenamid

Bei gleichzeitiger Anwendung von

täglich/Emtricitabin 200 mg

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

Tenofoviralafenamid/Emtricitabin

einmal täglich

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

und EVOTAZ ist die empfohlene

(Atazanavir 300 mg einmal täglich

 

Dosis von

mit Cobicistat 150 mg einmal

Tenofovir:

Tenofoviralafenamid/Emtricitabin

täglich)

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

10/200 mg einmal täglich.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Tenofoviralafenamid 10 mg einmal

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

Die gleichzeitige Anwendung von

täglich

 

EVOTAZ und Tenofoviralafenamid

(Atazanavir 300 mg einmal täglich

Cobicistat:

25 mg zur Behandlung einer HBV-

mit Cobicistat 150 mg einmal

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

Infektion wird nicht empfohlen.

täglich)

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Es ist zu erwarten, dass die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Tenofoviralafenamid und

 

 

Cobicistat die

 

 

Plasmakonzentrationen von

 

 

Tenofoviralafenamid und

 

 

Tenofovir erhöhen.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg einmal täglich

Atazanavir

EVOTAZ wird nicht zur

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

Atazanavir AUC ↓74% (↓78%

gleichzeitigen Anwendung mit

 

↓68%)

Efavirenz empfohlen. Efavirenz

 

Atazanavir Cmax ↓59% (↓77%

senkt die Konzentration von

 

↓49%)

Atazanavir und voraussichtlich auch

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

die Plasmakonzentration von

 

↓90%)

Cobicistat. Dies könnte zu einem

 

 

Verlust der therapeutischen

Efavirenz 600 mg Einzeldosis

Efavirenz:

Wirkung von EVOTAZ sowie zu

(Cobicistat 150 mg einmal täglich)

AUC: ↔7 % (↓11 % ↓3 %)

einer Resistenzentwicklung gegen

 

Cmax: ↓13 % (↓20 % ↓6 %)

Atazanavir führen (siehe Abschnitt

 

Cmin: Nicht bestimmt

4.4).

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

zwischen Efavirenz und

 

 

Atazanavir oder Efavirenz und

 

 

Cobicistat ist eine Induktion von

 

 

CYP3A4 durch Efavirenz.

 

Etravirin

Es ist zu erwarten, dass die

EVOTAZ wird nicht zur

 

gleichzeitige Anwendung von

gleichzeitigen Anwendung mit

 

Etravirin und EVOTAZ die

Etravirin empfohlen, da dies zu

 

Plasmakonzentrationen von

einem Verlust der therapeutischen

 

Atazanavir und Cobicistat

Wirkung sowie zu einer

 

verringert.

Resistenzentwicklung gegen

 

Der

Atazanavir führen kann.

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Induktion von CYP3A4

 

 

durch Etravirin.

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Nevirapin 200 mg zweimal täglich

Nevirapin AUC ↑25 % (↑17 %

EVOTAZ wird nicht zur

(Atazanavir 300 mg einmal täglich

↑34 %)

gleichzeitigen Anwendung mit

mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)

Nevirapin Cmax ↑17 % (↑9 %

Etravirin empfohlen und könnte zu

 

↑25 %)

einem Verlust der therapeutischen

Bei HIV-infizierten Patienten

Nevirapin Cmin ↑32 % (↑22 %

Wirkung von EVOTAZ sowie zu

durchgeführte Studie

↑43 %)

einer Resistenzentwicklung gegen

 

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

Atazanavir führen. Es ist zu

 

erwarten, dass die gleichzeitige

 

↓29%)

Anwendung von Nevirapin und

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

EVOTAZ die Plasmakonzentration

 

↓14%)

von Nevirapin erhöht, wodurch die

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

Gefahr einer Nevirapin-assoziierten

 

↓60%)

Toxizität gesteigert werden kann

 

Es ist zu erwarten, dass die

(siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Nevirapin und Cobicistat die

 

 

Plasmakonzentration von

 

 

Cobicistat verringert und von

 

 

Nevirapin möglicherweise erhöht.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Induktion von CYP3A4

 

 

durch Nevirapin und eine

 

 

Hemmung von CYP3A4 durch

 

 

Atazanavir und Cobicistat.

 

Rilpivirin

Es ist zu erwarten, dass sich

Die gleichzeitige Anwendung von

 

durch EVOTAZ die

EVOTAZ mit Rilpivirin kann ohne

 

Plasmakonzentrationen von

Dosierungsanpassung durchgeführt

 

Rilpivirin erhöhen.

werden, da der erwartete Anstieg

 

Der

der Rilpivirinkonzentration als nicht

 

klinisch relevant betrachtet wird.

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A.

 

Integrase-Inhibitoren

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Es ist zu erwarten, dass sich

EVOTAZ und Dolutegravir können

 

durch EVOTAZ die

ohne Dosierungsanpassung

 

Plasmakonzentrationen von

angewendet werden.

 

Dolutegravir erhöhen. Es ist nicht

 

 

zu erwarten, dass Dolutegravir

 

 

die Pharmakokinetik von

 

 

EVOTAZ beeinflusst.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist die Inhibition von UGT1A1

 

 

durch Atazanavir.

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Raltegravir 400 mg zweimal

Raltegravir AUC ↑72 %

Für Raltegravir ist keine

täglich

Raltegravir Cmax ↑53 %

Dosierungsanpassung erforderlich,

(Atazanavir 400 mg)

Raltegravir C12hr ↑95 %

wenn es gleichzeitig mit EVOTAZ

 

Der Mechanismus ist eine

angewendet wird.

 

 

 

Hemmung von UGT1A1 durch

 

 

Atazanavir.

 

CCR5-Antagonisten

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc ist ein CYP3A-

Wenn Maraviroc und EVOTAZ

 

Substrat. Seine

gleichzeitig angewendet werden,

 

Plasmakonzentration erhöht sich,

sollte Maraviroc in einer Dosierung

 

wenn es zusammen mit starken

von 150 mg zweimal täglich

 

CYP3A-Inhibitoren angewendet

angewendet werden. Weitere

 

wird.

Einzelheiten hierzu sind der

 

 

Zusammenfassung der Merkmale

 

Es ist nicht zu erwarten, dass

des Arzneimittels von Maraviroc zu

 

Maraviroc die Konzentrationen

entnehmen.

 

von Atazanavir und Cobicistat

 

 

beeinflusst.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat

 

HCV-Protease-Inhibitoren

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg dreimal täglich

Boceprevir AUC ↔5 %

Die gleichzeitige Anwendung von

(Atazanavir 300 mg/ Ritonavir

Boceprevir Cmax ↔7 %

Boceprevir und EVOTAZ wird

100 mg einmal täglich)

Boceprevir Cmin ↔18 %

nicht empfohlen.

 

Atazanavir AUC ↓35 %

 

 

Atazanavir Cmax ↓25 %

 

 

Atazanavir Cmin ↓49 %

 

 

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

von Boceprevir und

 

 

Atazanavir/Ritonavir hat zur

 

 

verringerten Exposition

 

 

gegenüber Atazanavir und

 

 

Ritonavir geführt.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist nicht bekannt.

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Simeprevir

Es ist zu erwarten, dass EVOTAZ

Die gleichzeitige Anwendung von

 

die Plasmakonzentrationen von

Simeprevir und EVOTAZ wird

 

Simeprevir erhöht. Simeprevir

nicht empfohlen.

 

kann die Plasmakonzentrationen

 

 

von Atazanavir und/oder

 

 

Cobicistat erhöhen.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A.

 

Telaprevir 750 mg dreimal täglich

Telaprevir AUC ↓20 % (↓24 %

Für Telaprevir ist keine

(Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg

↓15 %)

Dosierungsanpassung erforderlich,

einmal täglich)

Telaprevir Cmax ↓21 % (↓26 %

wenn es gleichzeitig mit EVOTAZ

 

↓16 %)

angewendet wird.

 

Telaprevir Cmin ↓15 % (↓25 %

Klinische und Laborüberwachung

 

↓2 %)

 

 

auf Hyperbilirubinämie wird

 

Atazanavir AUC ↑17 % (↓3 %

empfohlen.

 

↑43 %)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85 % (↑40 %

 

 

↑144 %)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg dreimal täglich

Telaprevir AUC ↔

 

(Cobicistat 150 mg einmal täglich

Telaprevir Cmax

 

in Kombination mit Elvitegravir)

Telaprevir Cmin

 

 

Cobicistat AUC ↔

 

 

Cobicistat Cmax

 

 

Cobicistat Cmin ↑232 %

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

ANTIBIOTICS

 

 

 

 

 

Clarithromycin 500 mg zweimal

Clarithromycin AUC ↑94 %

Es sollten andere Antibiotika in

täglich

(↑75 % ↑116 %)

Erwägung gezogen werden.

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

Clarithromycin Cmax ↑50 %

 

 

(↑32 % ↑71 %)

 

 

Clarithromycin Cmin ↑160 %

 

 

(↑135 % ↑188 %)

 

 

14-OH-Clarithromycin

 

 

14-OH-Clarithromycin AUC

 

 

↓70 % (↓74 % ↓66 %)

 

 

14-OH-Clarithromycin Cmax

 

 

↓72 % (↓76 % ↓67 %)

 

 

14-OH-Clarithromycin Cmin

 

 

↓62 % (↓66 % ↓58 %)

 

 

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 %

 

 

↑43 %)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 %

 

 

↑20 %)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Clarithromycin kann die

 

 

Konzentration von Atazanavir

 

 

und Cobicistat erhöhen. Es ist zu

 

 

erwarten, dass bei gleichzeitiger

 

 

Anwendung mit EVOTAZ die

 

 

Exposition gegenüber

 

 

Clarithromycin steigt.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir und/oder

 

 

Cobicistat und Clarithromycin.

 

ANTIDIABETIKA

 

 

 

 

 

Metformin

Cobicistat bewirkt eine reversible

Bei Patienten, die gleichzeitig

 

Hemmung von MATE1, und die

EVOTAZ einnehmen, werden die

 

Metformin-Konzentration kann

sorgfältige Überwachung des

 

bei gleichzeitiger Anwendung

Patienten und die Anpassung der

 

von EVOTAZ erhöht sein.

Metformin-Dosis empfohlen.

 

 

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketoconazol 200 mg einmal täglich

Es wurde keine signifikante

Vorsicht ist geboten. Für die

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

Auswirkung auf Atazanavir-

gleichzeitige Anwendung von

 

Konzentrationen beobachtet.

EVOTAZ und Ketoconazol oder

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Itraconazol

Itraconazol ist wie Ketoconazol

Itraconazol liegen keine besonderen

 

ein potenter Inhibitor und ein

Dosierungsempfehlungen vor.

 

Substrat von CYP3A4.

Wenn eine gleichzeitige

 

Die Konzentrationen von

Anwendung erforderlich ist, sollte

 

die tägliche Dosis Ketoconazol oder

 

Ketoconazol, Itraconazol

Itraconazol 200 mg nicht

 

und/oder Cobicistat können bei

übersteigen.

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

EVOTAZ erhöht sein.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir, Cobicistat und

 

 

Ketoconazol oder Itraconazol.

 

Voriconazol

Auswirkungen nicht bekannt

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig

 

 

mit EVOTAZ angewendet werden,

 

 

es sei denn, die Abschätzung des

 

 

Nutzen/Risiko-Verhältnisses

 

 

rechtfertigt die Anwendung von

 

 

Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

 

 

EVOTAZ kann eine klinische

 

 

Überwachung erforderlich sein.

Fluconazol 200 mg einmal täglich

Bei gleichzeitiger Anwendung

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

(Atazanavir 300 mg und Ritonavir

von Atazanavir/ Ritonavir mit

EVOTAZ wird eine klinische

100 mg einmal täglich)

Fluconazol wurden die

Überwachung empfohlen.

 

Konzentrationen von Atazanavir

 

 

und Fluconazol nicht signifikant

 

 

beeinflusst.

 

 

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

 

mit Cobicistat kann die

 

 

Konzentration von Fluconazol

 

 

erhöht sein.

 

GICHTTHERAPEUTIKA

 

 

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Colchicin

Die Plasmakonzentration von

Bei Patienten mit Nieren- oder

 

Colchicin kann bei gleichzeitiger

Leberfunktionsstörung sollte

 

Anwendung mit EVOTAZ erhöht

EVOTAZ nicht gleichzeitig mit

 

sein.

Colchicin angewendet werden.

 

Der

Empfohlene Dosierung von

 

Colchicin bei Anwendung mit

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

EVOTAZ bei Patienten ohne

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

Nieren- oder

 

durch Atazanavir und Cobicistat

 

Leberfunktionsstörung: Bei

 

 

 

 

Patienten mit normaler Nieren- und

 

 

Leberfunktion wird eine

 

 

Verringerung der Colchicindosis

 

 

oder eine Unterbrechung der

 

 

Colchicinbehandlung empfohlen,

 

 

wenn eine Behandlung mit

 

 

EVOTAZ erforderlich ist.

 

 

 

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

 

 

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

 

Rifabutin 150 mg zweimal

Rifabutin AUC ↑48 % (↑19 %

Die gleichzeitige Anwendung von

wöchentlich (Atazanavir 300 mg

↑84 %)*

EVOTAZ und Rifabutin wird nicht

einmal täglich mit Ritonavir 100 mg

Rifabutin Cmax ↑149 % (↑103 %

empfohlen. Wenn die Kombination

einmal täglich)

↑206 %)*

erforderlich ist, beträgt die

 

 

Rifabutin Cmin ↑40 % (↑5 %

empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg

 

↑87 %)*

dreimal pro Woche an festen Tagen

 

25-O-Desacetylrifabutin AUC

(z.B. Montag, Mittwoch, Freitag).

 

Eine verstärkte Überwachung auf

 

↑990 % (↑714 % ↑1361 %)*

Rifabutin-assoziierte

 

 

25-O-Desacetylrifabutin Cmax

Nebenwirkungen einschließlich

 

↑677 % (↑513 % ↑883 %)*

Neutropenie und Uveitis ist

 

 

25-O-Desacetylrifabutin Cmin

angezeigt, da mit einer Erhöhung

 

↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)*

der Rifabutin

‑Exposi

 

*Im Vergleich zu Rifabutin

rechnen ist. Bei Patienten, die die

 

dreimalige wöchentliche Dosis von

 

150 mg einmal täglich allein.

jeweils 150 mg nicht tolerieren,

 

Gesamt Rifabutin und 25-O-

wird eine weitere Dosisreduktion

 

Desacetylrifabutin AUC ↑119 %

von Rifabutin auf 150 mg zweimal

 

(↑78 % ↑169 %).

wöchentlich an festen Tagen

 

Rifabutin 150 mg jeden 2. Tag

Cobicistat:

empfohlen. Es ist zu bedenken, dass

/Elvitegravir 150 mg einmal

AUC: ↔

eine zweimal wöchentliche

 

täglich/Cobicistat 150 mg einmal

Cmax: ↔

Dosierung von 150 mg

 

täglich

Cmin: ↓66 %

möglicherweise keine optimale

 

Rifabutin:

Rifabutin-Exposition gewährleistet

 

und es dadurch zum Risiko einer

 

AUC: ↔8 %

Rifamycin-Resistenz und zu

 

 

Cmax: ↔9%

Therapieversagen kommen kann.

 

Cmin: ↔6%

Die offiziellen Leitlinien zur

 

 

25-O-Desacetylrifabutin:

sachgemäßen Therapie von

 

 

Tuberkulose bei HIV-infizierten

 

AUC: ↑525%

Patienten sind zu Rate zu ziehen.

 

Cmax: ↑384%

 

 

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

 

Der

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat

 

 

Rifampicin 600 mg einmal täglich

Rifampicin ist ein starker

Rifampicin verringert die

 

(Atazanavir 300 mg einmal täglich

Induktor von CYP3A4, von dem

Plasmakonzentration von

 

mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)

gezeigt wurde, dass es eine

Atazanavir erheblich, was zu einem

 

Abnahme der Atazanavir-AUC

Verlust der therapeutischen

 

 

um 72 % hervorruft, was zu

Wirkung von EVOTAZ sowie zu

 

virologischen Versagen und

einer Resistenzentwicklung gegen

 

Resistenzentwicklung führen

Atazanavir führen könnte. Die

 

kann.

Kombination von Rifampicin und

 

Der

EVOTAZ ist kontraindiziert (siehe

 

Abschnitt 4.3).

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

 

ist eine Induktion von CYP3A4

 

 

 

durch Rifampicin.

 

 

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE

 

 

 

 

H2-Rezeptor-Antagonisten

 

 

 

 

 

Ohne Tenofovir

 

 

Famotidin 20 mg zweimal täglich

Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 %

Für Patienten, die kein Tenofovir

(Atazanavir 300 mg/ Ritonavir

↑1 %)

einnehmen: EVOTAZ einmal

100 mg einmal täglich) bei HIV-

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

täglich sollte mit dem Essen und

infizierten Patienten

↓7%)

gleichzeitig mit einer Dosis des H2-

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

Rezeptor-Antagonisten und/oder

 

↑18%)

mindestens 10 Stunden später

 

 

eingenommen werden. Die Dosis

 

 

des H2-Rezeptor-Antagonisten

 

 

sollte eine Dosis äquivalent zu

 

 

zweimal täglich 20 mg Famotidin

 

 

nicht übersteigen.

Mit Tenofovir-DF 300 mg einmal täglich

 

 

 

 

Famotidin 20 mg zweimal täglich

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

Für Patienten, die Tenofovir-DF

(Atazanavir 300 mg/Ritonavir

↓2%)

einnehmen, wird die gleichzeitige

100 mg/Tenofovir-DF 300 mg

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

Anwendung von EVOTAZ mit

einmal täglich, gleichzeitige

↓1%)

einem H2-Rezeptor-Antagonisten

Anwendung)

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

nicht empfohlen.

 

↓6%)

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine verringerte Löslichkeit

 

 

von Atazanavir, da H2-Blocker

 

 

den pH-Wert im Magen erhöhen.

 

Protonenpumpen-Inhibitoren

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg einmal täglich

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

Die gleichzeitige Anwendung von

(Atazanavir 400 mg einmal täglich, 2

↓93%)

EVOTAZ mit

Stunden nach Omeprazol)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

Protonenpumpeninhibitoren wird

 

↓95%)

nicht empfohlen.

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg einmal täglich

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(Atazanavir 300 mg einmal täglich

↓73%)

 

mit Ritonavir 100 mg einmal täglich,

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

2 Stunden nach Omeprazol)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Omeprazol 20 mg einmal täglich

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

vormittags (Atazanavir 300 mg

↓25%)

 

einmal täglich mit Ritonavir 100 mg

Atazanavir Cmax ↓39% (↓64%

 

einmal täglich nachmittags, 12

↓19%)

 

Stunden nach Omeprazol)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine verringerte Löslichkeit

 

 

von Atazanavir, da durch

 

 

Protonenpumpeninhibitoren der

 

 

pH-Wert im Magen angehoben

 

 

wird.

 

Antazida

 

 

 

 

 

Antazida und gepufferte

Verringerte Atazanavir-

EVOTAZ sollte zwei Stunden vor

Arzneimittel

Plasmaspiegel können in Folge

oder eine Stunde nach Antazida

 

eines erhöhten Magen-pH-Wertes

oder gepufferten Arzneimitteln

 

auftreten, wenn Antazida,

eingenommen werden.

 

einschließlich gepufferter

 

 

Arzneimittel, zusammen mit

 

 

EVOTAZ eingenommen werden

 

ALPHA-1-ADRENOREZEPTORANTAGONISTEN

 

 

 

 

Alfuzosin

Möglicherweise erhöhte

Die gleichzeitige Anwendung von

 

Alfuzosinkonzentrationen, die zu

EVOTAZ mit Alfuzosin ist

 

Hypotonie führen können.

kontraindiziert (siehe Abschnitt

 

Der

4.3).

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat

 

ANTIKOAGULANZIEN

 

 

 

 

 

Warfarin

Die gleichzeitige Anwendung mit

Die gleichzeitige Anwendung mit

 

EVOTAZ hat das Potenzial,

EVOTAZ hat das Potenzial,

 

einen Anstieg der

aufgrund der erhöhten Warfarin-

 

Plasmakonzentration von

Exposition schwerwiegende

 

Warfarin hervorzurufen.

und/oder lebensbedrohliche

 

Der

Blutungen hervorzurufen, wurde

 

jedoch nicht untersucht. Es wird

 

Wechselwirkungsmechanismus

eine Überwachung der INR-Werte

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

(International Normalized Ratio)

 

durch Atazanavir und Cobicistat

empfohlen.

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Rivaroxaban

Die gleichzeitige Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von

 

von EVOTAZ und Rivaroxaban

EVOTAZ und Rivaroxaban ist zu

 

kann zur erhöhten Exposition

vermeiden.

 

gegenüber Rivaroxaban und zu

 

 

vermehrten Blutungen führen.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

und P-gp durch Cobicistat.

 

Dabigatran

Die Dabigatran-Konzentration

Bei gleichzeitiger Anwendung von

 

kann durch gleichzeitige

Dabigatran und P-gp-Hemmern

 

Anwendung mit EVOTAZ

wird eine klinische Überwachung

 

beeinflusst werden.

empfohlen.

 

Der

Mit einem Blutgerinnungstest lassen

 

Wechselwirkungsmechanismus

sich Patienten identifizieren, deren

 

ist eine Hemmung von P-gp

Blutungsrisiko infolge einer

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

gesteigerten Dabigatran-Exposition

 

 

erhöht ist.

Ticagrelor

Die gleichzeitige Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von

 

von

EVOTAZ mit Ticagrelor ist

 

EVOTAZ und Ticagrelor kann

kontraindiziert.

 

die Konzentrationen des

Es wird die Anwendung anderer

 

Antikoagulanzmittels erhöhen.

Antikoagulanzmittel, die nicht

 

 

durch CYP-Inhibition oder -

 

Der

Induktion beeinflusst werden (z.B.

 

Wechselwirkungsmechanismus

Prasugrel), empfohlen (siehe

 

ist eine Hemmung von CYP3A

Abschnitt 4.3).

 

und/oder P-Glykoprotein durch

 

 

Atazanavir und Cobicistat.

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

 

Carbamazepin

Es ist zu erwarten, dass diese

Die gleichzeitige Anwendung von

Phenobarbital

Antiepileptika die

EVOTAZ mit diesen Antiepileptika

Phenytoin

Plasmakonzentrationen von

ist kontraindiziert (siehe

 

Atazanavir und/oder Cobicistat

Abschnitt 4.3).

 

verringern.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Induktion von CYP3A

 

 

durch das Antiepileptikum.

 

ANTIHISTAMINIKA

 

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ darf nicht in

Die gleichzeitige Anwendung von

Terfenadin

Kombination mit Arzneimitteln

EVOTAZ mit Astemizol und

 

angewendet werden, die

Terfenadin ist kontraindiziert (siehe

 

Substrate von CYP3A4 sind und

Abschnitt 4.3).

 

eine geringe therapeutische Breite

 

 

haben.

 

ANTINEOPLASTIKA UND IMMUNSUPPRESSIVA

Antineoplastika

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir hemmt die UGT und

Wenn EVOTAZ zusammen mit

 

kann Auswirkungen auf den

Irinotecan angewendet wird, sollten

 

Metabolismus von Irinotecan

die Patienten engmaschig auf mit

 

haben, was zu einer erhöhten

Irinotecan assoziierte

 

Irinotecan-Toxizität führen kann.

Nebenwirkungsreaktionen

 

 

überwacht werden.

Dasatinib

Die Konzentrationen dieser

Die Konzentrationen dieser

Nilotinib

Arzneimittel können bei

Arzneimittel können bei

Vinblastin

gleichzeitiger Anwendung mit

gleichzeitiger Anwendung mit

Vincristin

EVOTAZ erhöht sein.

EVOTAZ erhöht sein, was

 

 

potenziell auch zu vermehrtem

 

Der

Auftreten der mit diesen

 

Wechselwirkungsmechanismus

Krebsarzneimitteln üblicherweise

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

einhergehenden Nebenwirkungen

 

durch Cobicistat.

führen kann.

Immunsuppressiva

 

 

 

 

 

Ciclosporin

Die Konzentrationen dieser

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Tacrolimus

Immunsuppressiva können bei

EVOTAZ wird eine engmaschigere

Sirolimus

gleichzeitiger Anwendung mit

Überwachung der therapeutischen

 

EVOTAZ erhöht sein.

Konzentrationen der

 

Der

Immunsuppressiva empfohlen.

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

 

ANTIPSYCHOTIKA

 

 

 

 

 

Pimozid

Die Konzentrationen dieser

Die Kombination von Pimozid oder

Quetiapin

Arzneimittel können bei

Quetiapin mit EVOTAZ ist

 

gleichzeitiger Anwendung mit

kontraindiziert (siehe

 

EVOTAZ erhöht sein.

Abschnitt 4.3).

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

 

KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE

 

 

 

 

Antiarrhythmika

 

 

 

 

 

Disopyramid

Die Konzentrationen dieser

Die gleichzeitige Anwendung mit

Flecainid

Antiarrhythmika können bei

EVOTAZ hat das Potenzial,

Mexiletin

gleichzeitiger Anwendung mit

schwerwiegende und/oder

Propafenon

EVOTAZ erhöht sein.

lebensbedrohliche

 

Der

Nebenwirkungsreaktionen

 

hervorzurufen. Bei gleichzeitiger

 

Wechselwirkungsmechanismus

Anwendung mit EVOTAZ ist

 

ist eine Hemmung von CYP3A

Vorsicht geboten, und es wird eine

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

Überwachung der therapeutischen

 

 

Konzentrationen dieser Arzneimittel

 

 

empfohlen.

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Amiodaron

Die Konzentrationen dieser

Amiodaron, Dronedaron, Chinidin

Dronedaron

Antiarrhythmika können bei

und systemisches Lidocain haben

Chinidin

gleichzeitiger Anwendung mit

eine geringe therapeutische Breite

Systemisches Lidocain

EVOTAZ erhöht sein.

und sind aufgrund der möglichen

 

Der

CYP3A-Hemmung durch EVOTAZ

 

kontraindiziert (siehe

 

Wechselwirkungsmechanismus

Abschnitt 4.3).

 

ist eine Hemmung von CYP3A

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

 

Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/

Die Plasmakonzentration von

Die Plasma-Spitzenkonzentration

Cobicistat (150 mg

Digoxin kann bei gleichzeitiger

von Digoxin ist bei gleichzeitiger

Mehrfachdosierung)

Anwendung mit EVOTAZ erhöht

Anwendung von Cobicistat erhöht.

 

sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

 

 

EVOTAZ sollte die Digoxin-Dosis

 

Digoxin:

titriert und die

 

AUC: ↔

Digoxinkonzentrationen überwacht

 

Cmax: ↑41%

werden. Zu Beginn sollte Digoxin in

 

Cmin: nicht bestimmt

der niedrigsten Dosierung

 

Der

verschrieben werden.

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von P-gp

 

 

durch Cobicistat.

 

Antihypertensiva

 

 

 

 

 

Metoprolol

Die Konzentrationen von

Bei gleichzeitiger Anwendung

Timolol

Betablockern können bei

dieser Betablocker mit EVOTAZ

 

gleichzeitiger Anwendung mit

wird eine enge klinische

 

EVOTAZ erhöht sein.

Überwachung empfohlen.

 

 

Möglicherweise ist eine

 

Der

Verringerung ihrer Dosis

 

Wechselwirkungsmechanismus

erforderlich.

 

ist eine Hemmung von CYP2D6

 

 

durch Cobicistat.

 

Calciumkanalblocker

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ darf nicht in

Die gleichzeitige Anwendung mit

 

Kombination mit Arzneimitteln

Bepridil ist kontraindiziert (siehe

 

angewendet werden, die

Abschnitt 4.3).

 

Substrate von CYP3A4 sind und

 

 

eine geringe therapeutische Breite

 

 

haben.

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Diltiazem 180 mg einmal täglich

Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 %

Bei gleichzeitiger Anwendung von

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

↑141 %)

Diltiazem mit Atazanavir, einem

 

Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 %

Bestandteil von EVOTAZ, ist die

 

↑119 %)

Exposition gegenüber Diltiazem

 

Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 %

und dem Metaboliten

 

↑173 %)

Desacetyldiltiazem erhöht. Eine

 

Desacetyldiltiazem AUC ↑165 %

anfängliche Dosisreduktion von

 

Diltiazem um 50 % sollte in

 

(↑145 % ↑187 %)

Betracht gezogen werden und eine

 

Desacetyldiltiazem Cmax ↑172 %

EKG-Überwachung wird

 

(↑144 % ↑203 %)

empfohlen.

 

Desacetyldiltiazem Cmin ↑121 %

 

 

(↑102 % ↑142 %)

 

 

Es wurde keine signifikante

 

 

Wirkung auf die Konzentrationen

 

 

von Atazanavir beobachtet. Im

 

 

Vergleich zu Atazanavir allein

 

 

war ein erhöhtes maximales PR-

 

 

Intervall zu beobachten.

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat

 

Amlodipin

Die Konzentrationen dieser

Vorsicht ist geboten. Eine

Felodipin

Calciumkanalblocker können bei

Dosistitration der

Nicardipin

gleichzeitiger Anwendung mit

Calciumkanalblocker sollte erwogen

Nifedipin

EVOTAZ erhöht sein.

werden. Eine EKG-Überwachung

Verapamil

Der

wird empfohlen.

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

dieser Arzneimittel mit EVOTAZ

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

wird eine klinische Überwachung

 

 

der therapeutischen Wirkung und

 

 

der Nebenwirkungen empfohlen.

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Endothelinrezeptorantagonisten

 

 

 

 

 

Bosentan

Die gleichzeitige Anwendung

Infolge der verringerten

 

von Bosentan und Cobicistat

Plasmakonzentration von Cobicistat

 

kann zu einer verringerten

kann sich auch die

 

Plasmakonzentration von

Plasmakonzentration von

 

Cobicistat führen.

Atazanavir verringern, was zu

 

 

einem Verlust der therapeutischen

 

Der

Wirkung sowie zur

 

Wechselwirkungsmechanismus

Resistenzentwicklung führen kann

 

ist eine Induktion von CYP3A4

 

 

durch Bosentan.

Die gleichzeitige Anwendung wird

 

 

nicht empfohlen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

CORTICOSTEROIDE

 

 

 

 

 

In erster Linie durch CYP3A

Wechselwirkungen mit

Die gleichzeitige Gabe von

metabolisierte Corticosteroide

Bestandteilen von EVOTAZ

EVOTAZ und Corticosteroiden, die

(einschließlich Betamethason,

wurden nicht untersucht.

durch CYP3A (z.B.

Budesonid, Fluticason, Mometason,

Die Plasmakonzentration dieser

Fluticasonpropionat oder andere

Prednison und Triamcinolon).

inhalativ oder nasal verabreichte

 

Arzneimittel kann erhöht werden,

Corticoide) metabolisiert werden,

 

wenn sie zusammen mit

kann das Risiko systemischer

 

EVOTAZ verabreicht werden,

Corticosteroidwirkungen wie

 

was zu einer reduzierten

Morbus Cushing und adrenaler

 

Cortisolkonzentration im Serum

Suppression erhöhen.

 

führt.

Die gleichzeitige Verabreichung mit

 

 

 

 

CYP3A-metabolisierten

 

 

Corticosteroiden wird nicht

 

 

empfohlen, es sei denn, der

 

 

potenzielle Nutzen für den Patienten

 

 

überwiegt das Risiko; in diesem Fall

 

 

sollten die Patienten im Hinblick

 

 

auf systemische

 

 

Corticosteroidwirkungen überwacht

 

 

werden. Alternative Corticosteroide,

 

 

die weniger stark vom CYP3A-

 

 

Metabolismus abhängen, z. B.

 

 

Beclomethason für die intranasale

 

 

oder inhalative Anwendung sollten

 

 

insbesondere für eine langfristige

 

 

Anwendung in Erwägung gezogen

 

 

werden.

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Andere Antidepressiva

 

 

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Trazodon

Die Plasmakonzentration von

Bei gleichzeitiger Anwendung von

 

Trazodon kann bei gleichzeitiger

Trazodon und EVOTAZ ist

 

Anwendung mit EVOTAZ erhöht

Vorsicht geboten. Es sollte eine

 

sein.

niedrigere Dosis Trazodon in

 

Der

Betracht gezogen werden.

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

 

 

 

 

EREKTILE DYSFUNKTION

 

 

 

 

 

PDE5-Inhibitoren

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, Tadalafil und

Patienten müssen vor diesen

Tadalafil

Vardenafil werden durch

möglichen Nebenwirkungen

Vardenafil

CYP3A4 metabolisiert. Die

gewarnt werden, wenn sie PDE5-

Avanafil

gleichzeitige Anwendung mit

Inhibitoren zur Behandlung der

 

EVOTAZ kann zu einer erhöhten

erektilen Dysfunktion zusammen

 

Konzentration des PDE5-

mit EVOTAZ anwenden (siehe

 

Inhibitors und einem vermehrten

Abschnitt 4.4).

 

Auftreten von mit PDE5-

Zur Behandlung der erektilen

 

Inhibitoren assoziierten

 

Nebenwirkungen, einschließlich

Dysfunktion wird bei gleichzeitiger

 

Anwendung von EVOTAZ

 

Hypotonie, Sehstörungen und

 

empfohlen, dass Sildenafil mit

 

Priapismus, führen.

 

Vorsicht und in reduzierter Dosis

 

 

 

Der

von 25 mg alle 48 Stunden,

 

Tadalafil mit Vorsicht und in

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

reduzierter Dosis von 10 mg alle 72

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

Stunden und Vardenafil mit

 

durch Atazanavir und Cobicistat.

 

Vorsicht und in reduzierter Dosis

 

 

 

 

von nicht mehr als 2,5 mg alle 72

 

 

Stunden angewendet wird.

 

 

Verstärkte Überwachung auf

 

 

Nebenwirkungsreaktionen.

 

 

Die Kombination von Avanafil mit

 

 

EVOTAZ ist kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

 

Weitere Informationen über die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

EVOTAZ mit Sildenafil finden Sie

 

 

auch unter PULMONALE

 

 

ARTERIELLE HYPERTONIE in

 

 

dieser Tabelle.

PFLANZLICHE MITTEL

 

 

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Johanniskraut (Hypericum

Es ist zu erwarten, dass eine

Die gleichzeitige Anwendung von

perforatum)

gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ mit Mitteln, die

 

Johanniskraut mit EVOTAZ zu

Johanniskraut enthalten, ist

 

einer signifikanten Reduktion der

kontraindiziert. (siehe

 

Plasmakonzentration von

Abschnitt 4.3).

 

Cobicistat und Atazanavir führen

 

 

kann. Dieser Effekt kann durch

 

 

eine CYP3A4-Induktion

 

 

hervorgerufen werden. Es besteht

 

 

das Risiko des Verlusts der

 

 

therapeutischen Wirkung sowie

 

 

einer Resistenzentwicklung

 

 

gegen Atazanavir (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

 

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

 

 

 

 

Progestin/Estrogen

Die Konzentrationen von

Die gleichzeitige Anwendung von

 

Ethinylestradiol und

EVOTAZ mit hormonellen

 

Norethindron sind bei

Kontrazeptiva sollte vermieden

 

gleichzeitiger Anwendung eines

werden. Es wird die Verwendung

 

Kombinationspräparats mit

einer anderen (nicht hormonellen)

 

diesen Wirkstoffen mit

zuverlässigen Verhütungsmethode

 

Atazanavir erhöht. Der

empfohlen.

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung des

 

 

Metabolismus durch Atazanavir.

 

 

Die Effekte einer gleichzeitigen

 

 

Anwendung von EVOTAZ auf

 

 

Progestin und Estrogen sind nicht

 

 

bekannt.

 

LIPIDSENKENDE WIRKSTOFFE

 

 

 

 

 

HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren

 

 

 

 

 

Simvastatin

Der Metabolismus von

Die gleichzeitige Anwendung von

Lovastatin

Simvastatin und Lovastatin ist

Simvastatin oder Lovastatin mit

 

stark abhängig von CYP3A4 und

EVOTAZ ist kontraindiziert

 

die gleichzeitige Anwendung mit

aufgrund eines erhöhten Risikos für

 

EVOTAZ kann zu erhöhten

Myopathien einschließlich

 

Konzentrationen führen.

Rhabdomyolyse (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin

Das Risiko für Myopathien

Die gleichzeitige Anwendung von

 

einschließlich Rhabdomyolyse

Atorvastatin mit EVOTAZ wird

 

kann auch in Kombination mit

nicht empfohlen. Wenn die

 

Atorvastatin erhöht sein, das

Anwendung von Atorvastatin

 

ebenfalls durch CYP3A4

unbedingt erforderlich ist, sollte die

 

metabolisiert wird.

niedrigstmögliche Dosis von

 

 

Atorvastatin bei engmaschigen

 

 

Sicherheitskontrollen angewendet

 

 

werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach

 

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

 

Anwendung

 

 

 

 

Pravastatin

 

Auch wenn es nicht untersucht

Es ist Vorsicht geboten.

Fluvastatin

 

wurde, besteht die Möglichkeit

 

Pitavastatin

 

einer Erhöhung der Pravastatin-

 

 

 

oder Fluvastatin-Exposition,

 

 

 

wenn diese zusammen mit

 

 

 

Protease-Inhibitoren angewendet

 

 

 

werden. Pravastatin wird nicht

 

 

 

durch CYP3A4 metabolisiert.

 

 

 

Fluvastatin wird teilweise durch

 

 

 

CYP2C9 metabolisiert.

 

 

 

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

mit EVOTAZ können die

 

 

 

Plasmakonzentrationen von

 

 

 

Pitavastatin erhöht sein.

 

Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis)/

 

Rosuvastatin:

Die Tagesdosis von Rosuvastatin

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/

 

AUC: ↑38%

sollte nicht über 10 mg liegen. Das

Cobicistat (150 mg einmal täglich)

 

Cmax: ↑89%

Risiko für Myopathien

 

 

Cmin: ↑43%

einschließlich Rhabdomyolyse

 

 

Cobicistat:

könnte erhöht sein.

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Der

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

 

ist eine potenzielle Hemmung des

 

 

 

Transporters OATP1B1 durch

 

 

 

Cobicistat.

 

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

 

 

 

 

 

 

 

Salmeterol

 

Die gleichzeitige Anwendung mit

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

EVOTAZ kann zu erhöhten

Salmeterol mit EVOTAZ wird nicht

 

 

Konzentrationen von Salmeterol

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

und vermehrtem Auftreten von

 

 

 

mit Salmeterol assoziierten

 

 

 

Nebenwirkungen führen.

 

 

 

Der

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat

 

MUTTERKORN-DERIVATE

 

 

 

 

 

Dihydroergotamin

 

EVOTAZ darf nicht in

Die gleichzeitige Anwendung von

Ergometrin

 

Kombination mit Arzneimitteln

EVOTAZ und diesen Mutterkorn-

Ergotamin

 

angewendet werden, die

Derivaten ist kontraindiziert (siehe

Methylergonovin

 

Substrate von CYP3A4 sind und

Abschnitt 4.3).

 

 

eine geringe therapeutische Breite

 

 

 

haben.

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

NEUROLEPTIKA

 

 

 

 

 

Perphenazin

Die gleichzeitige Anwendung

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon

von Neuroleptika mit EVOTAZ

EVOTAZ kann eine

Thioridazin

kann zu erhöhten

Dosisreduzierung der Neuroleptika

 

Plasmakonzentrationen der

erforderlich werden, die durch

 

Neuroleptika führen.

CYP3A oder CYP2D6 metabolisiert

 

Der

werden.

 

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

und/oder CYP2D6 durch

 

 

Atazanavir und/oder Cobicistat.

 

OPIOIDE

 

 

 

 

 

Buprenorphin einmal täglich,

Buprenorphin AUC ↑67 %

Bei gemeinsamer Anwendung ist

stabile Erhaltungsdosis

Buprenorphin Cmax ↑37 %

eine klinische Überwachung

(Atazanavir 300 mg einmal täglich

Buprenorphin Cmin ↑69 %

bezüglich Sedierung und kognitiver

mit Ritonavir 100 mg einmal täglich)

Norbuprenorphin AUC ↑105 %

Effekte angezeigt. Eine Reduktion

 

der Buprenorphindosis kann in

 

Norbuprenorphin Cmax ↑61 %

Betracht gezogen werden.

 

Norbuprenorphin Cmin ↑101 %

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

und UGT1A1 durch Atazanavir.

 

 

Die Konzentrationen von

 

 

Atazanavir wurden nicht

 

 

signifikant beeinflusst.

 

Buprenorphin/ Naloxon in

Buprenorphin AUC: ↑35%

 

Kombination mit Cobicistat

Buprenorphin Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorphin Cmin: ↑12%

 

 

Naloxon AUC: ↓28%

 

 

Naloxon Cmax: ↓28%

 

 

Der

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Cobicistat.

 

Methadon, stabile Erhaltungsdosis

Bei gleichzeitiger Anwendung

Es ist keine Dosisanpassung

(Atazanavir 400 mg einmal täglich)

mit Atazanavir wurde keine

notwendig, wenn Methadon

 

signifikante Wirkung auf die

zusammen mit EVOTAZ

 

Methadonkonzentrationen

angewendet wird.

 

beobachtet. Da Cobicistat keine

 

 

signifikanten Wirkungen auf die

 

 

Methadonkonzentrationen hatte,

 

 

ist keine Wechselwirkung zu

 

 

erwarten, wenn Methadon

 

 

gleichzeitig mit EVOTAZ

 

 

angewendet wird.

 

 

 

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE

 

 

 

 

PDE5-Inhibitoren

 

 

 

 

 

Sildenafil

Die gleichzeitige Anwendung mit

Für Sildenafil zur Behandlung der

 

EVOTAZ kann zu erhöhten

pulmonalen arteriellen Hypertonie

 

Konzentrationen des PDE5-

wurde für eine gleichzeitige

 

Inhibitors und vermehrtem

Anwendung mit EVOTAZ keine

 

Auftreten mit PDE5-Inhibitoren

sichere und wirksame Dosis

 

assoziierter Nebenwirkungen

ermittelt. Sildenafil ist

 

führen.

kontraindiziert, wenn es zur

 

Der

Behandlung der pulmonalen

 

arteriellen Hypertonie eingesetzt

 

Wechselwirkungsmechanismus

wird (siehe Abschnitt 4.3).

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Atazanavir und Cobicistat

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam und Triazolam

EVOTAZ darf nicht gleichzeitig mit

Triazolam

werden weitgehend durch

Triazolam oder oral

 

CYP3A4 metabolisiert. Eine

eingenommenem Midazolam

 

gleichzeitige Anwendung mit

angewendet werden (siehe

 

EVOTAZ kann einen starken

Abschnitt 4.3), während bei

 

Konzentrationsanstieg dieser

gleichzeitiger Anwendung von

 

Benzodiazepine bewirken.

EVOTAZ mit parenteral

 

Basierend auf Daten für andere

verabreichtem Midazolam Vorsicht

 

CYP3A4-Inhibitoren ist zu

geboten ist. Wenn EVOTAZ

 

erwarten, dass die

gleichzeitig mit parenteralen

 

Plasmakonzentrationen von

Darreichungsformen von

 

Midazolam bei oraler

Midazolam angewendet wird, sollte

 

Anwendung signifikant höher

dies auf einer Intensivstation oder in

 

sind. Daten über die gleichzeitige

einer ähnlichen Umgebung erfolgen,

 

Anwendung von parenteral

in der eine engmaschige klinische

 

verabreichtem Midazolam mit

Überwachung und entsprechende

 

anderen Protease-Inhibitoren

medizinische Betreuung im Falle

 

deuten auf einen möglichen 3- bis

einer Atemdepression und/oder

 

4-fachen Anstieg der Midazolam-

verlängerten Sedierung

 

Plasmaspiegel hin.

gewährleistet ist. Eine

 

 

Dosisanpassung für Midazolam

 

 

sollte erwogen werden, besonders

 

 

wenn mehr als eine Einzeldosis

 

 

Midazolam verabreicht wird.

Buspiron

Die Konzentrationen dieser

Bei diesen Sedativa/ Hypnotika

Clorazepat

Sedativa/ Hypnotika können bei

kann eine Dosisreduktion

Diazepam

gleichzeitiger Anwendung mit

erforderlich sein. Die Überwachung

Estazolam

EVOTAZ erhöht sein.

der Wirkstoffkonzentration wird

Flurazepam

Der

empfohlen.

Zolpidem

 

 

Wechselwirkungsmechanismus

 

 

ist eine Hemmung von CYP3A4

 

 

durch Cobicistat.

 

GASTROINTESTINALE MOTILITÄT BEEINFLUSSENDE MITTEL

Arzneimittel nach

Wechselwirkung

Empfehlungen bzgl. gleichzeitiger

Behandlungsgebiet

 

Anwendung

 

 

 

Cisaprid

EVOTAZ darf nicht in

Die gleichzeitige Anwendung von

 

Kombination mit Arzneimitteln

EVOTAZ und Cisaprid ist

 

angewendet werden, die

kontraindiziert (siehe

 

Substrate von CYP3A4 sind und

Abschnitt 4.3).

 

eine geringe therapeutische Breite

 

 

haben.

 

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von EVOTAZ bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von EVOTAZ während der Schwangerschaft darf nur in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

Atazanavir

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Atazanavir, das die Mutter während der Schwangerschaft eingenommen hat, bei Neugeborenen und Säuglingen die physiologische Hyperbilirubinämie exazerbiert und zu einem Kernikterus führt. Präpartual sollte eine zusätzliche Überwachung in Betracht gezogen werden.

Cobicistat

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cobicistat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Atazanavir, eine aktive Komponente von EVOTAZ, wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Cobicistat und seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Cobicistat und seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Frauen angewiesen werden, während der Einnahme von EVOTAZ nicht zu stillen.

Fertilität

Der Einfluss von EVOTAZ auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In einer präklinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne das Paarungsverhalten oder die Fertilität zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3). Daten beim Menschen zum Einfluss von Cobicistat auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

EVOTAZ hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten die Patienten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Behandlungen, die Atazanavir oder Cobicistat enthielten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil insgesamt basiert auf vorhandenen Daten aus klinischen Studien, die mit Atazanavir und mit entweder Cobicistat oder Ritonavir geboostertem Atazanavir durchgeführt wurden und auf Daten nach Markteinführung.

Da EVOTAZ Atazanavir und Cobicistat enthält, können Nebenwirkungen erwartet werden, die mit jedem der einzelnen Wirkstoffe assoziiert werden.

In der klinischen Studie GS-US-216-0114, einer randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Phase- III-Studie, in der 692 nicht vorbehandelte Patienten mindestens eine Dosis von mit Cobicistat geboostertem (n=344) oder mit Ritonavir geboostertem (n=348) Atazanavir jeweils zusammen mit anderen antiretroviralem Arzneimitteln erhielten, waren während 144 Wochen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter mit Cobicistat geboostertem Atazanavir mit erhöhten Bilirubinwerten assoziiert (siehe Tabelle 2).

Von diesen 692 Patienten wurden 613 Patienten (300 mit Atazanavir/ Cobicistat und 313 mit Atazanavir/ Ritonavir) mindestens 48 Wochen lang behandelt und 496 Patienten (250 mit Atazanavir/ Cobicistat und 246 mit Atazanavir/ Ritonavir) mindestens 144 Wochen lang behandelt.

In zwei kontrollierten klinischen Studien für eine Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 1.806 erwachsenen Patienten, die einmal täglich 400 mg Atazanavir

(1.151 Patienten, 52 Wochen mediane Dauer und 152 Wochen Höchstdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir geboostert mit 100 mg Ritonavir erhielten (655 Patienten, 96 Wochen mediane Dauer und 108 Wochen Höchstdauer), waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit, Durchfall und Ikterus. In der Mehrheit der Fälle, wurde Ikterus innerhalb von wenigen Tagen bis wenige Monate nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) und selten (≥1/10.000 bis 1/1.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse

 

Nebenwirkungen

Häufigkeit

 

 

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

gelegentlich

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

häufig

gesteigerter Appetit

gelegentlich

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

häufig

Schlaflosigkeit, abnorme Träume

gelegentlich

Depression, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Angst

Erkrankungen des Nervensystems

häufig

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz, Dysgeusie

 

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

 

gelegentlich

periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie

Augenerkrankungen

 

sehr häufig

Okulärer Ikterus

Herzerkrankungen

 

gelegentlich

Torsades de Pointes a

selten

QTc-Verlängerung a, Ödeme, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

 

gelegentlich

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

gelegentlich

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

sehr häufig

Übelkeit

häufig

Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz,

 

Mundtrockenheit

gelegentlich

Pankreatitis, Gastritis, Stomatitis aphthosa

Leber- und Gallenerkrankungen

sehr häufig

Ikterus

häufig

Hyperbilirubinämie

gelegentlich

Hepatitis, Cholelithiasis a, Cholestase a

selten

Hepatosplenomegalie, Cholezystitis a

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

häufig

Hautausschlag

gelegentlich

Pruritus, Erythema multiforme a,b, toxische Exantheme a,b,

 

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

 

(DRESS-Syndrom) a, b,, Angioödem a, Urtikaria, Alopezie

selten

Stevens-Johnson-Syndrom a, b, vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem,

 

Vasodilatation

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

gelegentlich

Myalgie, Muskelatrophie, Arthralgie

selten

Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

gelegentlich

Nephrolithiasis a , Hämaturie, Proteinurie, Pollakisurie, interstitielle

 

Nephritis

selten

Nierenschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

gelegentlich

Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

häufig

Müdigkeit

gelegentlich

Fieber, Asthenie, Brustschmerzen, Unwohlsein

selten

Gangstörungen

aDiese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet; die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die in randomisierten, kontrollierten und anderen klinischen Studien gegenüber Atazanavir (mit und ohne Ritonavir) exponiert waren (n=2321).

bSiehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immun-Reaktivierungs-Syndrom und Autoimmunerkrankungen

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit verbundene Syndrome

Hautausschläge sind im Allgemeinen leicht bis mittelgradig ausgeprägte, makulopapulöse Hautausschläge, die in den ersten 3 Wochen nach Therapiebeginn mit Atazanavir auftreten.

Bei Patienten, die Atazanavir erhielten, wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat (ein Bestandteil von EVOTAZ) die berechnete Kreatinin- Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Der Anstieg des Serumkreatinins ausschließlich infolge der hemmenden Wirkung von Cobicistat beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zu den Ausgangswerten.

In der Studie GS-US-216-0114 trat ein Rückgang der berechneten Kreatinin-Clearance frühzeitig in der Behandlung mit Cobicistat auf, danach stabilisierten sich die Werte. Die mittlere Veränderung (± SA) der nach der Cockcroft-Gault-Methode berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) nach 144-wöchiger Behandlung betrug in der Gruppe mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavir plus Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination -15,1±16,5 ml/min und in der Gruppe mit durch Ritonavir geboostertem Atazanavir plus Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination - 8,0±16,8 ml/min.

Auswirkungen auf die Leber

In der Studie GS-US-216-0114 trat bei bis zu 144-wöchiger Behandlung häufig Hyperbilirubinämie (>1 x oberer Normwert) auf: bei 97,7 % in der Gruppe mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavir plus Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination und bei 97,4 % in der Gruppe mit durch Ritonavir geboostertem Atazanavir plus Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination. Jedoch war in der Gruppe mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavir bei einem höheren Anteil der Patienten ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x oberer Normwert zu verzeichnen als in der Gruppe mit durch Ritonavir geboostertem Atazanavir (88,0 % versus 80,9 %). Die Raten an Behandlungsabbrüchen aufgrund Bilirubin-bedingter unerwünschter Ereignisse waren niedrig und in beiden Gruppen ähnlich (4,9 % in der Gruppe mit Cobicistat als Booster und 4,0 % in der Gruppe mit Ritonavir als Booster). Ein Anstieg der Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase von >3 x oberer Normwert wurde bei 12,8 % der Patienten in der Gruppe mit Cobicistat als Booster und bei 9,0 % in der Gruppe mit Ritonavir als Booster dokumentiert.

Laborwertabweichungen

Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Therapieregime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes [unkonjugiertes] Bilirubin (87 % Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37 % (6 % Grad 4). Unter den vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal

täglich über eine mediane Dauer von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich plus 100 mg Ritonavir einmal täglich über eine mediane Dauer von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥2 % der Patienten, die Therapieregime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten erhöhte Kreatinkinase (7 %), erhöhte Alaninaminotransferase/ Serum-Glutamat-Pyruvat- Transaminase (ALT/ SGPT) (5 %), niedrige Neutrophilenzahl (5 %), erhöhte Aspartataminotransferase/ Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/ SGOT) (3 %) und erhöhte Lipase (3 %).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4 ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche

Die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre in klinischen Studien war 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23 %) als auch zweiten Grades (1 %) berichtet. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (≥2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45 % der Patienten auftrat.

Andere spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder von Transaminase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Therapieregimen mit Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit gleichzeitiger chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion:

In der Studie GS-US-216-0114 besaßen 3,6 % der Patienten das Oberflächenantigen für das Hepatitis- B-Virus und 5,3 % waren seropositiv auf das Hepatitis-C-Virus. Patienten mit signifikant abnormalen Leberwerten hatten im Allgemeinen abnormale Ausgangswerte bei den Transaminasen (AST oder ALT), eine zugrundeliegende chronische oder akute Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion, erhielten begleitende hepatotoxische Medikation (z.B. Isoniazid) oder waren in ihrer Vorgeschichte von Alkoholismus oder Alkoholmissbrauch betroffen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von EVOTAZ sind begrenzt.

Für eine Überdosierung mit EVOTAZ gibt es kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung mit EVOTAZ ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu beobachten. Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen und EKG sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Atazanavir und Cobicistat vornehmlich in der Leber metabolisiert werden und einer starken Proteinbindung unterliegen, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR15

Wirkmechanismus

EVOTAZ ist eine Fixkombination des antiviralen Wirkstoffs Atazanavir und des pharmakokinetischen Verstärkers Cobicistat.

Atazanavir

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Protease-Inhibitor (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv die virusspezifische Prozessierung der viralen Gag-Pol-Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Cobicistat

Cobicistat ist ein selektiver, mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie des Cytochrom- P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Atazanavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.

Antivirale Aktivität in vitro

Atazanavir

Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Cobicistat

Cobicistat hat keine antivirale Aktivität.

Pharmakodynamische Wirkungen

Einfluss von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Atazanavir

Die antiretrovirale Wirkung von EVOTAZ beruht auf dem Bestandteil Atazanavir. Die Aktivität von Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker von Atazanavir wurde in klinischen Studien nachgewiesen. In diesen klinischen Studien war die bei Anwendung von Atazanavir 300 mg zusammen mit Cobicistat 150 mg beobachtete Exposition konsistent mit der beim Boosten mit Ritonavir 100 mg beobachteten Exposition. EVOTAZ ist bioäquivalent zur Anwendung von Atazanavir 300 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich als Einzelpräparate (siehe Abschnitt 5.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion

In der randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie GS-US-216-0114 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir zusammen mit Cobicistat bei nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit einem berechneten Ausgangswert für die Kreatinin-Clearance von über 70 ml/min (n=692) untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit einer fixen Hintergrundtherapie bestehend aus Tenofovir-DF 300 mg und Emtricitabin 200 mg, eingenommen als Fixkombination. Die Randomisierung wurde entsprechend der beim Screening ermittelten HIV-1-RNA-Last stratifiziert (≤100.000 Kopien/ml oder

>100.000 Kopien/ml). In beiden Studienarmen wurde die virologische Ansprechrate untersucht. Das virologische Ansprechen war definiert als Erreichen einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml). Die Viren waren zu Studienbeginn nachgewiesenermaßen empfindlich gegenüber Atazanavir, Emtricitabin und Tenofovir-DF.

Die demografischen Merkmale und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn der Behandlungsgruppen Atazanavir mit Cobicistat und Atazanavir mit Ritonavir waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten war 36 Jahre (Spanne: 19-70). Der mediane Ausgangswert für Plasma- HIV-1-RNA war 4,81 log10 Kopien/ml (Spanne: 3,21-6,44). Die mediane CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn war 352 Zellen/mm3 (Spanne: 1-1455) und 16,9 % der Patienten hatten CD4+- Zellzahlen ≤200 Zellen/mm3. Der prozentuale Anteil an Patienten mit anfänglicher

Viruslast >100.000 Kopien/ml war 39,7 %. Die Behandlungsergebnisse in Woche 48 und Woche 144 der Studie GS-US-216-0114 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie GS-US-216-0114 nach 48 a und 144 b Wochen

 

Woche 48

Woche 144

 

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

 

mit

mit

mit

mit

 

Cobicistat f

Ritonavir f

Cobicistat f

Ritonavir f

 

(n=344)

(n=348)

(n=344)

(n=348)

Virologischer Erfolg

85 %

87%

72%

74%

HIV-1-RNA<50 Kopien/ml

 

 

 

 

Unterschied zwischen

-2,2 % (95 % CI=-7,4 %,

-2,1% (95 % CI=-8,7%, 4,5%)

Behandlungsgruppen

3,0 %)

 

 

Virologisches Versagen c

6%

4%

8%

5%

Keine virologischen Daten

9%

9%

20%

21%

im Woche-48- oder Woche-

 

 

 

 

144-Zeitfenster

 

 

 

 

Studienmedikation wegen

6%

7%

11%

11%

unerwünschter Ereignisse

 

 

 

 

oder Tod abgesetzt d

 

 

 

 

Studienmedikation aus

3%

2%

8%

10%

anderen Gründen abgesetzt

 

 

 

 

und letzter verfügbarer

 

 

 

 

HIV-1-RNA-Wert <50

 

 

 

 

Kopien/ml e

 

 

 

 

Keine Daten aus dem

0%

0%

<1 %

<1 %

Zeitfenster, aber weiter

 

 

 

 

unter Studienmedikation

 

 

 

 

aDas Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 309 bis Tag 378 (einschließlich).

bDas Woche-144-Zeitfenster reicht von Tag 967 bis Tag 1.050 (einschließlich)

cUmfasst Patienten, die im Woche-48- oder -144-Zeitfenster ≥50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten

Ereignissen, Tod oder ausbleibender/ nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine

Viruslast von ≥50 Kopien/ml hatten.

dUmfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.

eUmfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.

fPlus Hintergrundtherapie, bestehend aus Emtricitabin 200 mg und Tenofovir-DF 300 mg als Fixkombination

Atazanavir mit Cobicistat und Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination war im Vergleich zu Atazanavir mit Ritonavir und Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination hinsichtlich des Erreichens einer Viruslast von HIV-1-RNA<50 Kopien/ml nicht unterlegen.

In der Studie GS-US-216-0114 betrug der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 48 bzw. 144 Wochen 213 bzw. 310 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavir behandelt wurden und 219 bzw. 332 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit Ritonavir geboostertes Atazanavir erhielten.

Resistenz

Das Resistenzprofil von EVOTAZ wird durch Atazanavir bestimmt, Cobicistat selektiert mangels antiviraler Aktivität keine HIV-Resistenzmutationen.

Atazanavir

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5- bis 29-Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. Für weitere Informationen wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von REYATAZ verwiesen.

Atazanavir mit Cobicistat

Über die Resistenzentwicklung gegen Atazanavir, das mit Cobicistat geboostert wird, liegen nur wenige Daten vor.

Bei einer Analyse der Teilnehmer mit Therapieversagen in der Studie GS-US-216-0114, die 300 mg Atazanavir zusammen mit 150 mg Cobicistat bis Woche 144 erhielten, lagen in allen 21 Fällen von virologischem Versagen in dieser Gruppe (6 %, 21/344) auswertbare genotypische Daten für gepaarte Isolate von Studienbeginn und Therapieversagen vor. Von diesen 21 Patienten entwickelten 3 die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V. Bei keinem der Teilnehmer trat die mit Tenofovir assoziierte Resistenz-Substitution K65R oder K70E oder eine primär mit Protease- Inhibitoren assoziierte Resistenz-Substitution auf. In der Gruppe, die 300 mg Atazanavir zusammen mit 100 mg Ritonavir erhielt, lagen für alle 19 Fälle von virologischem Versagen (5 %, 19/348) auswertbare genotypische Daten vor. Unter den 19 Patienten entwickelte einer die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V, es gab keine mit Tenofovir oder Protease-Inhibitor assoziierte Resistenz-Substitutionen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für EVOTAZ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine Tablette EVOTAZ ist bei gesunden Probanden (n=62) bioäquivalent zu einer Kapsel Atazanavir (300 mg) plus einer Tablette Cobicistat (150 mg) nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis mit einer leichten Mahlzeit.

Die folgenden Aussagen beziehen sich auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atazanavir in Kombination mit Cobicistat oder auf die einzelnen Bestandteile von EVOTAZ.

Resorption

In einer Studie, in der HIV-infizierte Patienten (n=22) instruiert wurden, einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 150 mg Cobicistat zum Essen einzunehmen, betrugen die Cmax 3,9±1,9 μg/ml, die

AUCtau 46,1±26,2 μg•h/ml und die Ctau 0,80±0,72 μg/ml für Atazanavir im Steady-State (Mittelwert ± SA). Die Werte für Cobicistat im Steady-State betrugen für Cmax 1,5±0,5 μg/ml, für AUCtau

11,1±4,5 μg•h/ml und für Ctau 0,05±0,07 μg/ml (Mittelwert ± SA) (n=22).

Einfluss von Nahrung

Die Einnahme einer Einzeldosis EVOTAZ zu einer leichten Mahlzeit (336 kcal, 5,1 g Fett, 9,3 g Eiweiß) führte zu einem Anstieg der Cmax von Atazanavir um 42 %, einem Anstieg der AUC von

Atazanavir um 28 %, einem Anstieg der Cmax von Cobicistat um 31 % und einem Anstieg der AUC von Cobicistat um 24 % gegenüber dem nüchternen Zustand. Die Einnahme einer Einzeldosis

EVOTAZ zu einer fettreichen Mahlzeit (1.038 kcal, 59 g Fett, 37 g Eiweiß) führte zu einer Abnahme der Cmax von Atazanavir um 14 % und keiner Änderung der AUC von Atazanavir oder der Cobicistat- Exposition (Cmax, AUC) gegenüber dem nüchternen Zustand. Die 24-Stunden-Konzentration von Atazanavir nach einer fettreichen Mahlzeit stieg aufgrund der verzögerten Resorption um etwa 23 % an; die mediane Tmax stieg von 2,0 auf 3,5 Stunden. Nach einer fettreichen Mahlzeit verringerten sich

die Cmax um 36 % und AUC um 25 % im Vergleich zu nach einer leichten Mahlzeit; jedoch war die 24-Stunden-Atazanavirkonzentration vergleichbar, wenn EVOTAZ zusammen mit einer leichten oder

fettreichen Mahlzeit gegeben wurde. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, ist EVOTAZ zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung

Atazanavir

Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86 % an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1- saures Glycoprotein (AAG) und an Albumin (89 % bzw. 86 % bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samenflüssigkeit.

Cobicistat

Cobicistat wird zu 97-98 % an menschliche Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ist 2.

Biotransformation

Atazanavir

Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch CYP3A4-Isoenzyme zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N-Dealkylierung und Hydrolyse. Im Plasma wurden zwei untergeordnete Metaboliten von Atazanavir bestimmt. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Cobicistat

Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat entfielen 99 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolite sind in geringer Konzentration im Urin und Stuhl nachzuweisen; sie sind nicht an der CYP3A- hemmenden Wirkung von Cobicistat beteiligt.

Elimination

Atazanavir

Nach einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Atazanavir wurden 79 % der gesamten Radioaktivität in den Fäzes und 13 % im Urin wiedergefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20 % der eingenommenen Dosis in den Fäzes beziehungsweise zu 7 % im Urin. Nach 2-wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7 %. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n=33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Cobicistat

Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat wurden 86 % der Dosis mit den Fäzes und 8,2 % mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von Cobicistat liegt im Median bei ca. 3-4 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Atazanavir

Atazanavir zeigt eine nicht lineare Pharmakokinetik mit überproportional zur Dosis liegenden Erhöhungen der AUC- und Cmax-Werte im Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg einmal täglich.

Cobicistat

Die Cobicistat-Exposition verläuft im Bereich von 50 bis 400 mg nicht linear und überproportional zur Dosis, was dem Bild eines mechanismusbasierten CYP3A-Inhibitors entspricht.

Spezielle Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung Atazanavir

Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7 % der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über die Kombination von Atazanavir und Cobicistat bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Es wurde die mehrmalige Dosierung von 400 mg Atazanavir einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n=20), einschließlich bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, untersucht. Obwohl diese Studie einigen Einschränkungen unterlag (die ungebundene Arzneimittelkonzentration wurde nicht untersucht), sprechen die Ergebnisse dafür, dass die pharmakokinetischen Parameter von Atazanavir bei Dialysepatienten um 30 % bis 50 % niedriger waren als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Mechanismus dieser Abnahme ist nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cobicistat

Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (berechnete Kreatinin- Clearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt, was sich mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt.

Leberfunktionsstörung Atazanavir

Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir zusammen mit Cobicistat wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cobicistat

Cobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mit mittlerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren, wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit mittlerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bisher nicht untersucht.

Ältere Menschen

Die Pharmakokinetik von Atazanavir und Cobicistat wurde einzeln oder in Kombination bei älteren Menschen (ab 65 Jahre) nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Atazanavir und Cobicistat in Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Es ergaben sich für Atazanavir oder Cobicistat keine geschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit

Es ergaben sich für Atazanavir oder Cobicistat keine durch die ethnische Zugehörigkeit bedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer 3-monatigen Studie zur oralen Toxizität der Kombination von Atazanavir und Cobicistat bei Ratten traten keine toxikologischen Wechselwirkungen auf, da keine additiven oder synergistischen Toxizitäten festgestellt wurden. Beim Vergleich mit den Profilen der Einzelsubstanzen, konnten alle Ergebnisse entweder Atazanavir oder Cobicistat zugeordnet werden.

In einer ex-vivo-Pharmakologiestudie bei Kaninchen wurden isolierte Herzen Atazanavir, Cobicistat oder der Kombination von Atazanavir und Cobicistat ausgesetzt. Jede Einzelsubstanz zeigte Auswirkungen auf die linksventrikuläre Kontraktilität und Verlängerung des PR-Intervalls bei Konzentrationen, die mindestens 35-mal höher lagen als die freie Atazanavir- und Cobicistatkonzentration am Cmax der empfohlenen Dosis beim Menschen (RHD). Bei Anwendung der Kombination wurden bei Konzentrationen, die mindestens 2-mal höher lagen als die freie Atazanavir- und Cobicistatkonzentration am RHD-Cmax, keine eindeutigen additiven oder synergistischen kardiovaskulären Auswirkungen beobachtet.

Die folgenden Aussagen beziehen sich auf die präklinischen Sicherheitsergebnisse der einzelnen Wirkstoffe von EVOTAZ.

Atazanavir

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die

Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen (männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene Dosis von 400 mg einmal täglich erhielten. Bei weiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Bei in-vitro-Studien wurde der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal, hERG, um 15 % gehemmt bei einer Atazanavir-Konzentration (30 μM), die dem 30-Fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten in einer Studie an Purkinje-Fasern bei Kaninchen die Dauer des Aktionspotenzials (APD90) um 13 %. Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des QT- Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, 2-wöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauffolgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten und sterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die das 2- und 4-Fache der höchsten Dosis betrugen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Rückmutationstest negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in-vivo-Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Mäusen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome bei weiblichen Mäusen ist wahrscheinlich Folge der in Form von Einzelzellnekrosen auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in-vitro-Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

Cobicistat

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Bei signifikant maternaltoxischen Dosen

traten bei den Föten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und der Sternebrae auf.

Ex-vivo-Studien an Kaninchen und in-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat bei mittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann.

Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes Potenzial, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird. Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Croscarmellose-Natrium (E468)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Crospovidon (E1202)

Stearinsäure (E570)

Magnesiumstearat (E470b)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Siliciumdioxid (E551)

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylendeckel. Jede Flasche enthält 30 Filmtabletten und Siliciumdioxid-Gel-Trockenmittel.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1025/001-002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2015

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Kommentare

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hilfe
  • Get it on Google Play
  • Über
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel