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Exubera (insulin human) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A10AF01

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsExubera
ATC-CodeA10AF01
Substanzinsulin human
HerstellerPfizer Limited
Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation. Weißes Pulver.
Eine Einzeldosis-Blisterpackung enthält 1 mg Insulin human.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EXUBERA 1 mg einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

nicht durch drei 1-mg-Blisterpackungen ersetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Gentechnologisch mittels K 12-Stämmen von Escherichia coli hergestellt.

Die Humaninsulinexposition ist nach Anwendung von drei 1-mg-Einzeldosiszugelassen-Blisterpackungen deutlich größer als bei einer 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung. Daher kann die 3-mg-Blisterpackung

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

4.

KLINISCHE ANGABEN

 

4.1

Anwendungsgebiete

länger

 

 

EXUBERA ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bestimmt, die

 

nicht

 

mit oralen Antidiabetika nicht zufrieden stellend eingestellt sind und eine Insulintherapie benötigen.

Zusätzlich zu lang wirkendem oder verzögert wirkendem, subkutanem Insulin ist EXUBERA außerdem, nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung, zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

EXUBERA (inhalatives Humaninsulin) ist ein schnell wirkendes Humaninsulin zur Behandlung von Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Inhalatives Humaninsulin kann zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle allein oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika und / oder lang wirkenden oder verzögert wirkenden, subkutan injizierbaren Insulinen verwendet werden.

EXUBERA ist als 1-mg- und 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen erhältlich. Diese werden zur oralen Inhalation über die Lunge angewendet und dürfen nur mit dem Insulin-Inhalationsgerät angewendet werden.

Die aufeinanderfolgende Inhalation von drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen führt zu einer deutlich höheren Insulinexposition als die Inhalation einer einzelnen 3-mg-Einzeldosis- Blisterpackung. Deshalb darf eine 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung nicht durch drei 1-mg- Einzeldosis-Blisterpackungen ersetzt werden (siehe Abschnitte 2, 4.4 und 5.2).

Inhalatives Humaninsulin besitzt einen schnelleren Wirkungseintritt als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts sollte inhalatives Humaninsulin innerhalb von 10 Minuten vor Beginn einer Mahlzeit gegeben werden.

Die Anfangsdosis und weitere Gaben (Dosis und Zeitpunkte) sollten durch den Arzt individuell festgelegt und entsprechend dem Ansprechen und den Anforderungen des Patienten angepasst werden (z. B. Ernährung, körperliche Aktivität und Lebensweise).

Tägliche Dosis und Zeitpunkt der Anwendung

Es gibt keine festen Regeln für die Insulindosierung. Es wird jedoch eine tägliche Anfangsdosis entsprechend der folgenden Formel empfohlen:

Körpergewicht (kg) x 0,15 mg / kg = tägliche Gesamtdosis (mg) auf 3 Gaben verteilt, jeweils vor einer Mahlzeit inhaliert.

In Tabelle 1 sind ungefähre Angaben für die initiale, präprandiale EXUBERA-Dosierung in

Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten aufgeführt.

 

 

Ungefähre

Anzahl

 

Anzahl

 

 

Dosis in

1-mg-

 

3-mg-

Gewicht

Initialdosis

internationalen

Einzeldosis-

Einzeldosis-

pro Mahlzeit

Einheiten

Blisterpackungen

Blisterpackungen

 

1 mg

3 IE

 

 

-

 

30 bis 39,9 kg

pro Mahlzeit

 

 

 

 

 

 

 

2 mg

6 IE

 

 

-

 

40 bis 59,9 kg

pro Mahlzeit

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

 

 

3 mg

8 IE

 

-

 

 

60 bis 79,9 kg

pro Mahlzeit

 

 

 

 

 

 

 

4 mg

11 IE

 

 

 

80 bis 99,9 kg

pro Mahlzeit

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

14 IE

 

 

 

100 bis 119,9 kg

pro Mahlzeit

 

 

 

 

 

 

 

6 mg

16 IE

 

-

 

 

120 bis 139,9 kg

pro Mahlzeit

 

länger

 

 

 

Tabelle 1: Ungefähre Angabennichtfür die initiale, präprandiale EXUBERA-Dosierung (abhängig vom Körpergewicht des Patienten).

ArzneimittelEine 1-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 3 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Eine 3-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 8 IE an

subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Die ungefähre Dosis für schnell wirkendes Humaninsulin in internationalen Einheiten für die initiale, präprandiale EXUBERA-Dosierung in mg ist in Tabelle 1 wiedergegeben.

Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht sollte EXUBERA daher mit Vorsicht angewendet werden. Von der Verwendung von EXUBERA bei Patienten, die eine Dosisanpassung in kleineren Schritten als 1 mg benötigen, wird abgeraten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung kann je nach Umfang der Mahlzeit, dem Nährwert, der Tageszeit (höherer Insulinbedarf am Morgen), dem Blutglukosewert vor der Mahlzeit, sowie nach oder vor körperlicher Betätigung erforderlich sein.

Bei unter der Therapie auftretenden Atemwegserkrankungen (z. B. Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege) kann eine enge Überwachung der Blutzuckerwerte und eine individuelle Dosisanpassung notwendig werden (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelheiten zur Anwendung des Insulin-Inhalationsgerätes befinden sich in dessen

Gebrauchsanleitung.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann der Insulinbedarf reduziert sein.

Kinder und Jugendliche

Die Langzeitverträglichkeit von inhalativem Humaninsulin wurde bei pädiatrischen Patienten mit zugelassen

Diabetes noch nicht ausreichend untersucht. Die Anwendung von EXUBERA wird deshalb bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Über die Anwendung von inhalativem Insulin bei Patienten ≥ 75 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Über die Anwendung von inhalativem Insulin bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung kann daher bei diesen Patienten, die eine deutlich eingeschränkte Lungenfunktion haben, nicht empfohlen werden.

4.3 Gegenanzeigen

länger

 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Hypoglykämie.

 

Während der Therapie mit EXUBERA dürfen die Patienten nicht rauchen. Das Rauchen muss

mindestens 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit EXUBERA aufgegeben worden sein. Wenn ein

Patient erstmals oder erneut mit dem Rauchen beginnt, muss EXUBERA aufgrund eines erhöhten

 

nicht

Hypoglykämierisikos umgehend abgesetzt und eine alternative Therapie begonnen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

 

Schlecht kontrolliertes, instabiles oder schweres Asthma.

Schwere (GOLD Stadium III oder IV) chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD).

Arzneimittel

 

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die eine Behandlung mit EXUBERA beginnen, müssen ausführlich über den Gebrauch des Inhalationsgeräts unterrichtet werden (siehe dessen Gebrauchsanleitung). Die Patienten müssen das Insulin-Pulver über das Mundstück in einem langsamen und gleichmäßigen Atemzug inhalieren. Dann muss der Patient den Atem 5 Sekunden lang anhalten und anschließend ganz normal ausatmen. Es muss eine gleich bleibende Standard-Inhalationstechnik angewendet werden, um eine optimale und immer gleichmäßige Wirkstoffaufnahme zu erreichen.

Während die Patienten ihre Dosis inhalieren, müssen sie Nässe oder hohe Luftfeuchtigkeit (z. B. ein feuchtes Badezimmer) vermeiden.

Sollte das Insulin-Inhalationsgerät beim Gebrauch versehentlich extremer Feuchtigkeit ausgesetzt worden sein, führt dies üblicherweise zu einer nachfolgenden Reduktion der freigesetzten Insulindosis. In diesem Fall muss die Insulin-Freisetzungs-Einheit vor der nächsten Inhalation ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder ein anderes Insulinpräparat sollte stets nur unter enger medizinischer Kontrolle erfolgen, da es zu Veränderungen bei der Dosis kommen kann.

Die aufeinander folgende Inhalation von drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen verursacht eine signifikant höhere Insulin-Exposition als die Inhalation einer 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung. Daher

kann eine 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung nicht durch drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen

Blisterpackungen ersetzt und der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

ersetzt werden (siehe Abschnitte 2, 4.2 und 5.2).zugelassen Falls vorübergehend keine 3-mg-Blisterpackungen verfügbar sein sollten, sollten sie durch zwei 1-mg-

Eine 1-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 3 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht sollte EXUBERA daher mit Vorsicht angewendet werden. Von der Verwendung von EXUBERA bei Patienten, die eine Dosisanpassung in kleineren Schritten als 1 mg benötigen, wird abgeraten (siehe Abschnitt 4.2).

Hypoglykämie

Hypoglykämien, im Allgemeinen die häufigste Nebenwirkung einer Insulintherapie einschließlich EXUBERA und vieler oraler Antidiabetika, können auftreten, wenn die Insulindosis den Insulinbedarf übersteigt. Schwere Hypoglykämien, insbesondere wenn sie wiederholt auftreten, können zu neurologischen Schäden führen. Anhaltende oder schwere hypoglykämische Episoden können lebensbedrohlich sein.

Die Symptome einer Hypoglykämie treten üblicherweise plötzlich auf. Sie können sich als kalter Schweiß, kalte, bleiche Haut, Erschöpfung, Nervosität und Tremor, Ängstlichkeit, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrtheit, Konzentrationsschwäche, Schläfrigkeit, übermäßiges

länger

Hungergefühl, Veränderung der Sehkraft, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen äußern. Eine schwere Hypoglykämie kann zu Bewusstlosigkeit und / oder Krampfanfällen, zu einer vorübergehenden oder bleibendennichtStörung der Gehirnfunktion oder sogar zum Tod führen.

Eine Hypoglykämie kann im Allgemeinen durch sofortige Aufnahme von Kohlenhydraten behoben werden. Um sofort entsprechend reagieren zu können, müssen die Patienten ständig Glukose bei sich haben.

ArzneimittelDurch den Wegfall einer Mahlzeit oder durch unvorhergesehene körperliche Anstrengungen kann es zu einer Hypoglykämie kommen. Bei Patienten, deren Blutzuckereinstellung z. B. durch eine

intensivierte Insulintherapie wesentlich verbessert ist, können sich die bekannten Vorzeichen einer Hypoglykämie verändern. Darauf sind diese Patienten hinzuweisen.

Bei Patienten mit lange bestehender Diabetes-Erkrankung können die üblichen Warnzeichen einer Hypoglykämie fehlen.

Einige Patienten, die nach der Umstellung von tierischem Insulin auf Humaninsulin mit hypoglykämischen Reaktionen reagiert hatten, berichteten, dass frühe Warnzeichen einer Hypoglykämie weniger ausgeprägt oder anders als bei ihrem bisherigen Insulin waren.

Vor Reisen durch verschiedene Zeitzonen sollte der Patient ärztlichen Rat einholen, da hierbei möglicherweise Insulingaben und Mahlzeiten zu unterschiedlichen Zeiten erfolgen müssen.

Unzureichende Dosierung oder Abbruch der Behandlung kann, besonders bei insulinpflichtigen Diabetikern, zu Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose, mit möglicherweise tödlichem Ausgang, führen.

Bei Kombinationen mit anderen Antidiabetika muss die Dosis jedes Arzneimittels sorgfältig angepasst werden, damit die optimale Dosis für die gewünschte pharmakologische Wirkung erreicht wird.

Pulmonale Sicherheit Vorbestehende Lungenerkrankungen
Der Insulinbedarf kann sich durch Begleitumstände wie z. B. Krankheiten, emotionale Belastung oder Stress verändern.

Bei Patienten mit bestehenden Lungenerkrankungen, wie z. B. Asthma oder COPD, sollte EXUBERA nicht angewendet werden, da nur begrenzte Daten über die Sicherheit der Anwendung bei diesen Patienten vorliegen.

Durch gleichzeitige Gabe von Bronchodilatatoren wie etwa Salbutamol kann sich die Absorption von

EXUBERA und damit das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn diese zur Behandlung akuter Atemwegsbeschwerden gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Atemwege

Selten können Bronchialkrämpfe auftreten. Patienten, die eine derartige Reaktion erleiden, müssen EXUBERA absetzen und sofortige ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen. Die erneute Gabe von EXUBERA setzt eine eingehende Risikoanalyse voraus und darf nur unter enger ärztlicher

Überwachung in einer entsprechend ausgestatteten klinischen Einrichtung vorgenommen werden.

zugelassen

Abnahme der Lungenfunktion

In klinischen Studien wurden in den verschiedenen Behandlungsgruppen geringe, aber konsistent auftretende Unterschiede hinsichtlich der Abnahme der Lungenfunktion (hauptsächlich beim forcierten Expirationsvolumen innerhalb einer Sekunde (FEV1)) zugunsten der Vergleichsmedikationen beobachtet. In klinischen Untersuchungen von bis zu 2 Jahren Dauer traten

Vor Einleitung einer Behandlung mit EXUBERA muss bei allen Patienten ein Lungenfunktionstest

nach 3 bis 6 Monaten keine weiteren Verschlechterungen mehr auf. Nach einer 2-jährigen

Behandlungszeit verschwanden die geringen Unterschiede zwischen den einzelnen

 

 

länger

Behandlungsgruppen innerhalb von 6 Wochen nach Therapieende wieder (siehe Abschnitte 4.8 und

5.1).

nicht

 

 

 

durchgeführt werden (z. B. spirometrische Erfassung des FEV1). Bei Patienten, mit einem ArzneimittelAusgangswert der Lungenfunktion unter 70 % des Sollwerts, wurde die Wirksamkeit und

Verträglichkeit von inhalativem Humaninsulin nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von inhalativem Humaninsulin in dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Nach den ersten 6 Therapiemonaten wird ein weiterer Lungenfunktionstest empfohlen. Sollte bei der Kontrolluntersuchung nach 6 Monaten eine Abnahme des FEV1 um weniger als 15 % beobachtet werden, so müssen nach einem Jahr und danach in jährlichen Abständen spirometrische Erfassungen durchgeführt werden. Ist nach den ersten 6 Monaten die Lungenfunktion um 15 % bis 20 % oder um 500 ml gegenüber dem Ausgangswert verringert, muss eine spirometrische Erfassung nach drei Monaten wiederholt werden.

Bei Patienten mit einer bestätigten (z. B. mindestens zwei konsekutive Tests im Abstand von 3 bis 4 Wochen) Abnahme des FEV1 um mehr als 20 % gegenüber dem Ausgangswert muss die EXUBERA- Therapie abgebrochen werden und der Patient gemäß den klinischen Erfordernissen weiter beobachtet werden. Über eine Wiederaufnahme der EXUBERA-Therapie bei Patienten, deren Lungenfunktion sich wieder verbessert hat, liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten, bei denen sich unter der Behandlung mit EXUBERA eine Dyspnoe entwickelt, müssen auf pulmonale oder kardiale Ursachen untersucht werden. Wenn ein Lungenödem oder eine klinisch relevante Verringerung der Lungenfunktion vorliegt, muss EXUBERA abgesetzt und der Patient auf injizierbares Insulin umgestellt werden.

Ehemalige Raucher

Unter der Therapie auftretende Atemwegserkrankungen

EXUBERA wurde in klinischen Studien bei Patienten mit unter der Therapie auftretenden Atemwegserkrankungen (z. B. Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege) angewendet. In diesen Studien ergab sich kein erhöhtes hypoglykämisches Risiko oder eine schlechtere Blutzuckerkontrolle.

Während einer unter der Therapie auftretenden Atemwegserkrankung sollte die

Blutzuckerkonzentration eng überwacht und die Dosierung bei Bedarf individuell angepasst werden

handelte es sich um ehemalige Raucher.

zugelassen

(siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen über den Einsatz von EXUBERA bei Patienten mit Lungenentzündung vor.

In den klinischen Studien mit EXUBERA kam es bei den mit EXUBERA behandelten Patienten zu 6 neu diagnostizierten Fällen von primärem Lungenkrebs und bei den Patienten in den Vergleichsgruppen zu einem neu diagnostizierten Fall. Weiterhin gab es nach der Markteinführung einen Fall von primärem Lungenkrebs bei einem Patienten unter der Therapie mit EXUBERA. In den kontrollierten klinischen Studien mit EXUBERA betrug die Inzidenz von neu aufgetretenem primären Lungenkrebs bei den mit EXUBERA behandelten Patienten 0,130 pro 100 Patientenjahre Exposition mit der Studienmedikation (5 Fälle über einen Zeitraum von 3.800 Patientenjahre) und 0,03 (1 Fall über einen Zeitraum von 3.900 Patientenjahre) bei den Patienten in den Vergleichsgruppen. Dies

waren zu wenige Fälle, um feststellen zu können, in wieweit ihr Auftreten mit EXUBERA in

Zusammenhang gebracht werden kann. Bei allen Patienten, bei denen Lungenkrebs festgestellt wurde,

 

 

länger

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Verschiedene Substanzen beeinflussen den Glukosestoffwechsel und können eine Dosisanpassung von

Insulin erforderlich machen:

 

 

Substanzen, welche die blutzuckersenkende Wirkung verstärken und die Wahrscheinlichkeit einer

 

nicht

 

Hypoglykämie erhöhen können, sind z. B. orale Antidiabetika, Angiotensin-Converting-Enzym

(ACE)-Hemmer, Monoamino-Oxidase (MAO)-Hemmer, nichtselektive Betablocker, Salizylate und

Sulfonamid-Antibiotika.

 

 

Die Gabe von Salbutamol vor der EXUBERA-Inhalation kann zu einer erhöhten Insulinabsorption

führen (siehe Abschnitt 5.2).

 

 

Arzneimittel

 

 

Die Gabe von Fluticason vor der EXUBERA-Inhalation scheint die Absorption des Insulins nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Rauchen erhöht die Absorption von EXUBERA deutlich, während das passive Einatmen von Tabakrauch bei Nichtrauchern den Anteil und das Ausmaß der Absorption von EXUBERA vermindert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Substanzen, welche die blutzuckersenkende Wirkung abschwächen können, sind z. B. Kortikosteroide, Danazol, orale Kontrazeptiva, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormone, Sympathomimetika und Thiazide.

Octreotide / Lanreotide können den Insulinbedarf sowohl verringern als auch erhöhen.

Betablocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Alkohol kann die hypoglykämische Wirkung von Insulin erhöhen und verlängern.

Die Anwendung von EXUBERA 10 Minuten vor der Anwendung von Salbutamol beeinträchtigte bei Nicht-Diabetikern mit leichtem bis mäßigen Asthma nicht die bronchodilatatorische Wirkung von Salbutamol.

Andere Arzneimittel, welche die Absorption in der Lunge bzw. Lungenpermeabilität verändern können, wurden nicht untersucht. Wenn bei diesen Patienten inhalatives Insulin zur Anwendung kommt, wird eine engmaschige Kontrolle der Blutglukosekonzentrationen und gegebenenfalls eine Dosisanpassung empfohlen. Bei gleichzeitiger Gabe von EXUBERA und solchen Arzneimitteln ist Vorsicht angebracht.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit EXUBERA bei schwangeren Frauen. Durch inhalatives Insulin kommt es häufig zur Bildung von Insulin-Antikörpern, deren Risiko für das ungeborene Kind unbekannt ist. Daher darf EXUBERA nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden. Wenn eine EXUBERA-Patientin schwanger wird, muss das inhalative Insulin durch eine geeignete subkutane Insulinanwendung ersetzt werden.

In der Stillzeit kann eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährung erforderlich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit zugelassen

Maschinen

Wie bei anderen Insulinpräparaten, kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit durch eine Hypoglykämie beeinträchtigt werden. In Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren und Bedienen von Maschinen) kann dies ein Risiko darstellen.

4.8 Nebenwirkungen

 

Die Verträglichkeit von EXUBERA alleine oder in Kombination mit subkutan gegebenem Insulin

 

bzw. oralen Präparaten wurde in klinischen Studien bei mehr als 2700 Patienten mit Typ-1- oder Typ-

 

2-Diabetes geprüft. Dabei wurden über 1975 Erwachsene länger als 6 Monate und über 745

 

Erwachsene über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren behandelt.

 

 

 

Bei kontrollierten klinischen Studien an mehr als 1970 Patienten wurden folgende (Tabelle 2)

 

Nebenwirkungen beobachtet.

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 2

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

 

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

 

 

 

 

(≥ 1 / 10)

(≥ 1 / 100,

(≥ 1 / 1.000,

 

 

 

nicht

 

< 1 / 10)

< 1 / 100)

 

 

Infektionen und parasitäre

 

 

 

 

Pharyngitis

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

 

Hypoglykämie

 

 

 

 

Ernährungsstörungen

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des

Husten

 

Dyspnoe,

Nasenbluten,

 

 

Brustraums und Mediastinums

 

 

vermehrtes

Bronchospasmus,

 

 

 

 

 

 

Sputum,

pfeifender Atem,

 

 

 

 

 

 

Irritationen im

Veränderung der

 

 

 

 

 

 

Halsraum,

Stimme,

 

 

 

 

 

 

trockener Hals

pharyngolaryngeale

 

 

 

 

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

 

 

 

 

Beschwerden an

 

 

 

 

 

 

 

den Tonsillen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Trockener Mund

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

 

 

 

Brustschmerzen

 

 

Beschwerden am Verabreichungsort

 

 

 

 

 

Sonstige Reaktionen

Anmerkung: Im gesamten klinischen Programm, einschließlich der unkontrollierten Anschlussstudien, wurde über zwei Pleuraergüsse berichtet, bei denen eine behandlungsbedingte Ursache nicht ausgeschlossen werden konnte.

Hypoglykämie

Wie auch bei anderen Insulinen war eine Hypoglykämie die häufigste Nebenwirkung bei den mit

Ein Husten trat meistens innerhalb von Sekunden bis Minuten nach der Insulin-Inhalation auf und war meist leicht ausgeprägt. Mit der Zeit ging der Husten zurück. 1 % der Patienten beendeten die EXUBERA-Behandlung aufgrund des Hustens.

EXUBERA behandelten Patienten.zugelassen Husten

Dyspnoe

Dyspnoe war überwiegend (> 95 %) leicht bis mäßig ausgeprägt. 0,4 % der mit EXUBERA behandelten Personen brachen die Behandlung wegen Dyspnoe ab.

Brustschmerzen

Brustbereich berichtet, die als „unspezifische Brustschmerzen“längerzusammengefasst wurden. Die

Als behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurde über eine Vielzahl unterschiedlicher Symptome im

Mehrheit (> 95 %) dieser Ereignisse war leicht bis mäßig ausgeprägt. Jeweils ein Patient in der EXUBERA-Gruppe und einer in den Vergleichsgruppen brach die Behandlung wegen Brustschmerzen ab. Wichtig ist, dass die Häufigkeit der mit einer koronaren Herzerkrankung zusammenhängenden Nebenwirkungen wie z. B. Angina pectoris oder Myokardinfarkt in der EXUBERA-Gruppe nicht erhöht war.

Verringerung des FEV1-Wertesnicht

Im Gegensatz zur Vergleichsbehandlung kam es in der EXUBERA-Gruppe zu geringen Unterschieden

hinsichtlich der Verminderung des FEV1-Wertes. In klinischen Untersuchungen von bis zu 2 Jahren ArzneimittelDauer trat nach 3 bis 6 Monaten keine weitere Verschlechterung mehr auf. Nach einer 2-jährigen

Behandlungszeit verschwanden die geringen Unterschiede zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen innerhalb von 6 Wochen nach Therapieende wieder (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ein Abfall der FEV1-Werte um mehr als 15 % trat unter EXUBERA-Behandlung bei 1,3 % der Typ- 1-Patienten und bei 5,0 % der Typ-2-Patienten auf.

Insulin-Antikörper

Insulin-Antikörper können während der Behandlung mit allen Insulinen, einschließlich EXUBERA, entstehen. In klinischen Studien traten Insulin-Antikörper häufiger auf und die Durchschnittswerte der Insulin-Antikörper waren bei Patienten, die von ihrem subkutanen Humaninsulin auf EXUBERA wechselten, höher als bei denen, die weiter bei subkutanem Humaninsulin blieben. Bei Typ-1- Patienten waren die Insulin-Antikörperspiegel höher als bei Typ-2-Patienten und blieben in beiden Patientengruppen innerhalb von 6 bis 12 Behandlungsmonaten auf dem gleichen Niveau. Eine klinische Bedeutung dieser Antikörper wurde nicht festgestellt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei anderen Insulinpräparaten, können sehr selten generalisierte allergische Reaktionen auftreten. Solche Reaktionen auf Insulin oder auf die Hilfsstoffe können sich beispielsweise als generalisierte Hautreaktionen, Quincke-Ödem, Bronchospasmus, Hypotonie und Schock äußern und können lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.4 Atemwege).

Ödeme und Veränderung der Brechkraft der Augenlinse

Eine Insulintherapie kann zu Natrium-Retention und Ödemen führen. Eine Veränderung der Brechkraft der Augenlinse kann zu Beginn der Insulintherapie auftreten. Diese Nebenwirkungen sind normalerweise vorübergehend.

4.9 Überdosierung

Eine leichte Hypoglykämie kann normalerweise mit oralen Kohlenhydraten behandelt werden. Eine Anpassung der Arzneimitteldosis, der Mahlzeiten bzw. der körperlichen Aktivität kann erforderlich sein.

Bei einem Missverhältnis von Insulin zu Nahrungsaufnahme und / oder Energieverbrauchzugelassenkann eine Hypoglykämie auftreten.

Schwerere hypoglykämische Episoden mit Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Ausfällen können mittels intramuskulärer / subkutaner Glucagongabe (0,5 bis 1 mg) oder einer intravenösen Gabe von konzentrierter Glukoselösung behandelt werden. Wenn der Patient innerhalb von 10 bis 15 Minuten nicht auf Glucagon reagiert, muss Glukose intravenös gegeben werden.

Wenn der Patient das Bewusstsein wiedererlangt hat, wird zur Rezidivprophylaxe die orale Aufnahme von Kohlenhydraten empfohlen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

länger

 

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, ATC-Code: A10AF01

Wirkmechanismus

nicht

 

 

 

 

Humaninsulin senkt den Blutglukosespiegel, bewirkt eine Zunahme der anabolen sowie eine Abnahme

der katabolen Stoffwechseleffekte, steigert den Glukosetransport in die Zellen sowie die

Arzneimittel

 

 

Glykogenbildung in Muskulatur und Leber und verbessert die Pyruvatutilisation. Es hemmt Glykogenolyse und Glukoneogenese, steigert die Lipogenese in Leber und Fettgewebe und hemmt die Lipolyse. Es steigert weiterhin die Aminosäurenaufnahme in Zellen, fördert die Proteinsynthese und verbessert die Aufnahme von Kalium in die Zellen.

Im Vergleich zu subkutan injiziertem löslichen Humaninsulin hat inhalatives Humaninsulin, wie die schnell wirkenden Insulinanaloga, einen rascheren Eintritt der glukosesenkenden Wirkung zur Folge. Die Dauer der glukosesenkenden Wirkung von inhalativem Humaninsulin kann mit der von subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin verglichen werden und ist länger als bei schnell wirkenden Insulinanaloga (siehe Abb. 1).

Zeit (min)

 

 

 

Insulin lispro s.c.

(18 I. E.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EXUBERA (6 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vom Maximum)

 

 

 

 

 

Schnellwirkendes

Mittlere GIR

 

 

 

 

 

Humaninsulin (18 I. E.)

 

 

 

 

 

zugelassen

 

(%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 1:

Mittlere Glukoseinfusionsrate (GIR) im Verhältnis zur maximalen GIR verschiedener Therapieregime bei Probanden bezogen auf die Zeit.

Bei der Inhalation von Humaninsulin tritt die blutzuckersenkende Wirkung innerhalb von 10 bis 20 Minuten ein. Die maximale Wirkung wird ungefähr 2 Stunden nach der Inhalation erreicht; die

Wirkungsdauer beträgt ca. 6 Stunden.

länger

 

Bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes hat inhalatives Humaninsulin in den ersten Stunden nach der Applikation einen schnelleren Eintritt der blutzuckersenkenden Wirkung als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin.

Die intraindividuelle Variabilität der blutzuckersenkenden Wirkung von inhalativem Humaninsulin war bei Typ-1- und Typ-2-Patienten im Allgemeinen ähnlich wie bei subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

Die Anwendung von inhalativemnichtHumaninsulin wird mit einer Erhöhung der Häufigkeit und

Konzentrationen von Insulin-Antikörpern in Verbindung gebracht. In einer prospektiven, explorativen Studie über 6 Monate bei Patienten mit Typ-1-Diabetes wurden mit inhalativem Humaninsulin keine Veränderungen der Glukose-Pharmakodynamik beobachtet.

ArzneimittelInformationen zu klinischen Studien

Kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit Typ-1- bzw. Typ-2-Diabetes haben gezeigt, dass mit EXUBERA eine wirksame Blutzuckerkontrolle erreicht und aufrechterhalten werden kann, vergleichbar mit subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

Typ-1-Diabetes

In klinischen Studien mit Typ-1-Patienten, die EXUBERA in Kombination mit einem lang wirkenden oder verzögert wirkenden Insulin erhielten, wurde eine ähnliche Absenkung des HbA1c erreicht wie bei Patienten, die nur subkutanes Insulin erhielten. Der Anteil an Patienten, die einen HbA1c-Zielwert von < 7,0 % erreichten, war in den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Bei Patienten, die ein Behandlungsschema mit EXUBERA erhielten, waren die Nüchtern- Blutglukosewerte deutlich niedriger als bei denen, die nur mit subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin behandelt wurden.

Typ-2-Diabetes

In einer klinischen Studie mit Typ-2-Patienten, die EXUBERA in Kombination mit einem lang wirkenden oder einem verzögert wirkenden Insulin erhielten, wurde eine ähnliche Absenkung des HbA1c erreicht wie bei Patienten unter subkutaner Insulintherapie allein.

Die Nüchtern-Blutglukosewerte bei Patienten, die ein Behandlungsschema mit EXUBERA erhielten, waren deutlich niedriger als bei Patienten, die ausschließlich mit subkutan injiziertem Insulin

behandelt wurden.

mit oralen Antidiabetika erhielten, bessere HbA1c-Werte im Vergleich zu Patienten, die nur mit oralen Antidiabetika behandelt wurden. In den meisten dieser Studien war der Anteil an Patienten mit einem HbA1c-Zielwert von < 7,0 % in der Behandlungsgruppe mit EXUBERA größer als in der Gruppe, die ausschließlich orale Antidiabetika erhielt. Die Nüchtern-Blutglukosewerte waren ähnlich bzw. niedriger bei Patienten, die ein Behandlungsschema mit EXUBERA erhielten, als bei Patienten, die nur orale Antidiabetika erhielten. Bei Typ-2-Patienten, die mit oralen Antidiabetika zufrieden stellend eingestellt waren, wurde die Blutzuckerkontrolle durch inhalatives Insulin nicht weiter verbessert.

Bei klinischen Studien mit Typ-2-Patienten, die mit oralen Antidiabetikazugelassenalleine nicht zufrieden stellend eingestellt werden konnten, erreichten Patienten, die EXUBERA allein oder in Kombination

Verringerung des FEV1-Wertes

Um mögliche Veränderungen des FEV1-Wertes nach Beginn einer Behandlung mit EXUBERA zu untersuchen, wurden bei Typ-1- und Typ-2-Patienten randomisierte, offene Parallelgruppenstudien durchgeführt. Sowohl bei den mit EXUBERA behandelten Patienten wie auch in den Vergleichsgruppen kam es in diesen Untersuchungen im Laufe der Zeit zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion (siehe Abb. 2 und Abb. 3). Nach 2 Behandlungsjahren zeigten sich zugunsten des

 

 

 

0 , 3

Inhalatives Ins ulin

 

 

, 2 5

(l)

 

Verg leichs g ruppe

 

 

0 , 2

 

 

 

länger

-Wertes vomAusgangswert

 

0 , 15

nicht

 

 

0 , 1

 

, 0 5

 

 

+ / - SD)

- 0 , 0 5

- 0 , 1

- 0 , 15

- 0 , 2

- 0 , 2 5

- 0 , 3

 

 

1

(Mittelwert,

- 0 , 3 5

FEV

- 0 , 4

- 0 , 4 5

des

 

 

- 0 , 5

 

 

 

 

ArzneimittelEin Abfall der FEV1-Werte um mehr als 15 % trat bei Typ-1-Patienten unter EXUBERA-Behandlung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Änderung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

 

 

 

 

 

 

96 LOCF

Wochen

Patientenzahl (Ausgangswert und Woche 12, 24, 36 , 48, 60 , 72 , 84 , 96, LOCF:

Inhal. Insulin: n = 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Vergleichsgruppe: n = 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

Abb. 2:

Änderung des FEV1-Wertes (l) gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Typ-1- Diabetes

Vergleichpräparates in den unterschiedlichen Behandlungsarmen geringfügige Unterschiede gegenüber dem Ausgangswert. Diese betrugen 0,034 l bei Typ-1-Patienten und 0,039 l bei den Patienten mit Typ-2-Diabetes.

bei 1,3 % und bei den Vergleichspräparaten bei 1,0 % der Patienten auf. Bei Typ-2-Patienten betrug die Häufigkeit 5,0 % unter EXUBERA und 3,4 % bei den Vergleichspräparaten.

Patientenzahl (Ausgangswert, W oche 52, W oche 104, W oche +6, W oche +12):
EX UBE RA (n = 158, 155, 143, 139, 123); Vergle ichsgruppe (n = 145, 143, 125, 129, 120)

Abb. 3:

Änderung des FEV1-Wertes (l) gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Typ-2- Diabetes

In Studien der Phasen 2 / 3 kam es bei 9 von insgesamt 2498 mit EXUBERA behandelten Patienten wegen einer Verschlechterung der Lungenfunktion zum Studienabbruch. Bei diesen Patienten hatte

sich bei Studienabbruch der FEV1 gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 15 % verschlechtert. Im Durchschnitt hatte sich bei diesen Patienten, die im Schnitt 23 Monate mit EXUBERA behandelt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inhalat. Insulin

 

(l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verg leichsg ruppe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Auswasc hphase

 

–Wertes vom Ausgangswert

 

 

0 ,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

,2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

,1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/- SD)

 

0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

(Mittewert,

-0 ,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FEV

-0 ,2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

-0 ,3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Änderung

 

-0 ,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zugelassen

 

-0 ,4 5

 

 

 

 

Ve rg le ichs phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A us was chphas e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 ,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

 

 

+6

+12

Wochen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

worden waren, der FEV1 gegenüber dem Ausgangswert um 21 % (16 % bis 33 %) verschlechtert. Bei 6 der Patienten wurde nach dem Studienabbruch ein Lungenfunktionstest durchgeführt. Aus dieser

Gruppe zeigten 5 Patienten nach Therapieende eine signifikante Verbesserung der FEV1, bei einer

Person kam es zu keiner weiteren Verschlechterung des Studien-Endwertes. Bei den drei verbliebenen

Studienabbrechern fehlen weitere Informationen.

Reversibilität der Veränderungen des FEV1-Wertes

 

nicht

Bei Typ-1-Patienten glichen sich die geringen Unterschiedelängerzwischen den Behandlungsgruppen

(0,010 l zugunsten der Vergleichsgruppe) nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen innerhalb von

2 Wochen nach Ende der EXUBERA-Therapie wieder an. Bei den Typ-2-Patienten glichen sich die

geringen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (0,039 l zugunsten der Vergleichsgruppe)

nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren innerhalb von 6 Wochen nach Ende der EXUBERA-

Therapie wieder an (siehe Abb. 3). Bei einer kleineren Gruppe (n = 36) von länger als 36 Monate mit

Arzneimittel

 

EXUBERA behandelten Typ-1- und Typ-2-Patienten kam es nach Beendigung der Therapie zu einem Anstieg des FEV1-Wertes um durchschnittlich 0,036 l während der folgenden 6 Monate.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Inhalatives Humaninsulin wird über die Lunge aufgenommen. Inhalatives Humaninsulin wird sowohl bei Probanden als auch bei Patienten mit Typ-1- bzw. Typ-2-Diabetes ebenso rasch wie schnell wirkende Insulinanaloga und schneller als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin absorbiert (siehe Abb. 4).

Zeit (min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der freien Insulinkonzentrationen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EXUBERA (4 mg)

 

 

 

Inhalatives Insulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(µE / ml)

 

 

 

 

 

 

 

Subkutanes Insulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schnellwirkendes

 

 

 

Veränderung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Humaninsulin

(12 I.E.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutan injiziertem, schnellwirkendem Humaninsulin. Die maximale Insulinkonzentrationzugelassenwird bei

Abb. 4: Durchschnittliche Veränderung der freien Insulinkonzentrationen im Serum (µE / ml) nach Inhalation von 4 mg Humaninsulin bzw. einer subkutanen Injektion von 12 Einheiten schnell wirkendem Humaninsulin bei adipösen Personen mit Typ-2-Diabetes.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigte inhalativeslängerInsulin eine vergleichbare intraindividuelle

Die Dauer bis zur maximalen Insulinkonzentration (Tmax) ist normalerweise halb so lang wie die nach

inhalativem Humaninsulin normalerweise nach 45 Minuten erreicht. Die intraindividuelle Variabilität beim Erreichen der maximalen Insulinkonzentrationen war bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2- Diabetes mit inhalativem Insulin niedriger als bei subkutan appliziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

Variabilität der AUC wie subkutan appliziertes, schnell wirkendes Humaninsulin. Bei der C war die

intraindividuelle Variabilität des inhalativen Insulins größer als bei subkutan appliziertem, schnell

wirkendem Humaninsulin. Bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes war bei AUC und Cmax die intraindividuelle Variabilität von inhalativem Insulin vergleichbar oder geringer als bei subkutan appliziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

nichtmax

Die relative Bioverfügbarkeit von EXUBERA liegt im Vergleich zu subkutanem schnell wirkendem ArzneimittelHumaninsulin bei ca. 10 %. Die Bioverfügbarkeit von EXUBERA wird im Gegensatz zur Situation

bei subkutaner Insulingabe nicht durch den Body-Mass-Index beeinflusst.

In einer Studie mit gesunden Personen erhöhte sich die systemische Exposition (AUC und Cmax) von inhalativem Humaninsulin ungefähr dosisproportional von 1 mg bis 6 mg, wenn maximal 2 Blisterpackungen der jeweiligen Stärke bzw. deren Kombination angewendet wurde. In einer Studie, in der drei Blisterpackungen mit je 1 mg mit einer 3-mg-Blisterpackung verglichen wurden, waren Cmax und AUC nach Inhalation der drei 1-mg-Blisterpackungen etwa 30 % bzw. 40 % höher als nach Inhalation einer 3-mg-Blisterpackung. Deshalb dürfen drei 1-mg-Blisterpackungen nicht gegen eine 3- mg-Blisterpackung ausgetauscht werden (siehe Abschnitte 2, 4.2 und 4.4).

Bei drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen wurde bei gesunden Personen im Vergleich zu einer 3- mg-Einzeldosis-Blisterpackung eine um 40 % höhere Bioverfügbarkeit festgestellt. Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen dürfte in der Veränderung des Verhältnisses von Menge zu Inhalationsenergie bei der 1-mg- und der 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung zu finden sein. Bei niedrigeren Pulvermengen in der Blisterpackung ist das Inhalationsgerät bei gleichem Energieeinsatz eher in der Lage, eine effektive Aufwirbelung und Verpulverung zu erzielen, was durch einen höheren Anteil an kleineren, aerodynamischen Partikeln in der 1-mg-Blisterpackung bedingt ist (siehe Abschnitte 2 und 4.4).

Verteilung

Nach oraler Inhalation einer Einzeldosis Humaninsulin verbleibt ca. 30 % der Gesamtdosis in Blisterpackung oder Inhalationsgerät, 20 % wird im Mund-Rachenraum deponiert, 10 % verbleibt in den oberen Luftwegen und 40 % erreicht die unteren Luftwege.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass inhalatives Humaninsulin in der Lunge nicht kumuliert.

Rauchen erhöht Anteil und Ausmaß der Absorption von inhalativem Humaninsulin beträchtlich (3- bis 5fach höhere Cmax und 2- bis 3fach höhere AUCs) und könnte daher das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Spezielle Patientengruppenzugelassen Raucher

Nachdem EXUBERA in einer kontrollierten experimentellen Umgebung gesunden Probanden gegeben wurde, die zwei Stunden lang passiv Zigarettenrauch ausgesetzt waren, verringerte sich AUC und Cmax von Insulin um ca. 17 % bzw. 30 % (siehe Abschnitt 4.5).

Atemwegserkrankungen (Grunderkrankung der Lunge)

Bei nicht diabetischen Personen mit leichtem bis mittelgradigem Asthma ohne Bronchodilatator- Therapie waren Cmax und AUC für das inhalative Humaninsulin geringfügig niedriger als bei Patienten ohne Asthma.

Bei Personen ohne Diabetes, die an COPD litten, schien die Absorption von inhalativem

Humaninsulin größer zu sein als bei denen ohne COPD (siehe Abschnitt 4.4).

Bei stoffwechselgesunden Probanden mit leichtem bis mittelgradigem Asthma führte die Gabe von

Salbutamol 30 min vor einer EXUBERA-Inhalation zu einem Anstieg von AUC und C des Insulins

um 25 bis 51 % im Vergleich zu einer alleinigen EXUBERA-Gabe (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

länger

Die Gabe von Fluticason innerhalb von 30 min vor der EXUBERA-Inhalation hatte bei nicht diabetischen Personen mit leichtem bis mittelgradigem Asthma keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von EXUBERA (siehe Abschnitt 4.5).

ArzneimittelNiereninsuffizienz

nicht max

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Absorption von inhalativem Humaninsulin wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Die Auswirkung einer Leberinsuffizienz auf die Absorption von inhalativem Humaninsulin wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht

Bei Personen mit Diabetes und ohne Diabetes traten zwischen Männern und Frauen keine eindeutigen Unterschiede hinsichtlich der Absorption von inhalativem Humaninsulin auf.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit Typ-1-Diabetes wurde inhalatives Humaninsulin schneller absorbiert als schnell wirkendes Humaninsulin. Die Bioverfügbarkeit von inhalativem Humaninsulin im Vergleich zu subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin war mit der bei erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht zutreffend.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde inhalatives Humaninsulin schneller absorbiert als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin. Die Bioverfügbarkeit von inhalativem Humaninsulin im Vergleich zu subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin war mit der bei jüngeren Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus Tierstudien an Ratten und Affen, in denen Insulin für eine Dauer von bis zu 6 Monaten inhalativ gegeben wurde, ergaben sich keine Hinweise für spezielle Risiken bezüglich des Respirationstraktes.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

zugelassen

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Glycin

Natriumcitrat 2 H2O

Natriumhydroxid

6.2

Inkompatibilitäten

 

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

2 Jahre.

 

länger

 

 

Nach dem Öffnen der Folienlaminathülle: 3 Monate.

 

nicht

 

Nicht über 30 oC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu

Arzneimittelschützen.o

Nach Öffnen der Folienlaminathülle: Nicht über 25 C lagern.

Die Einzeldosis-Blisterpackung nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Das Inhalationsgerät und seine Einzelteile müssen an einem trockenen Ort aufbewahrt und verwendet werden.

Das Insulin-Inhalationsgerät nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Blisterkarte enthält 6 perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen (PVC / Aluminium). 5 Blisterkarten befinden sich zusammen mit einem Trockenmittel in einer durchsichtigen Schale aus Kunststoff (PET) die von einem durchsichtigen Kunststoffdeckel (PET) verschlossen wird. Die Schale ist in einer Folienlaminathülle mit Trockenmittel eingesiegelt.

Packungsgrößen:

Faltschachtel mit 30 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (1

 

eingesiegelte Schale)

 

Faltschachtel mit 60 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (2

 

eingesiegelte Schalen)

 

Faltschachtel mit 90 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (3

 

eingesiegelte Schalen)

zugelassen

 

 

Faltschachtel mit 180 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (6

 

eingesiegelte Schalen)

 

Faltschachtel mit 270 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (9

 

eingesiegelte Schalen)

 

Faltschachtel mit 60 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (2

 

eingesiegelte Schalen) und 2 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

 

Faltschachtel mit 270 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (9

 

eingesiegelte Schalen) und 6 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

 

länger

 

Kit mit 90 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (3 eingesiegelte

Schalen), 1 Insulin-Inhalationsgerät, 1 Ersatzkammer und 6 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

Zusätzliche Packungen des Insulin-Inhalationsgeräts, der Insulin-Freisetzungs-Einheit und der Ersatzkammer stehen zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

 

nicht

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

 

EXUBERA-Einzeldosis-Blisterpackungen dürfen nur mit dem Insulin-Inhalationsgerät verwendet

werden.

 

Das Insulin-Inhalationsgerät muss jährlich ausgetauscht werden.

ArzneimittelVereinigtes Königreich

 

Die Insulin-Freisetzungs-Einheit muss alle 2 Wochen ausgetauscht werden.

Sollte das Insulin-Inhalationsgerät beim Gebrauch versehentlich einer erhöhten Luftfeuchtigkeit ausgesetzt worden sein, so führt dies üblicherweise zu einer Verringerung der abgegebenen Insulindosis. In diesem Fall muss die Freisetzungs-Einheit vor der nächsten Inhalation ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 4.4).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/327/001

 

 

 

EU/1/05/327/002

 

 

 

EU/1/05/327/003

 

 

 

EU/1/05/327/004

 

 

zugelassen

EU/1/05/327/005

 

 

 

 

 

EU/1/05/327/006

 

 

 

EU/1/05/327/007

 

 

 

EU/1/05/327/008

 

 

 

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

 

 

 

24.01.2006

 

 

 

10. STAND DER INFORMATION

 

 

 

nicht

länger

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

Weißes Pulver.
Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.
3. DARREICHUNGSFORM
Eine Einzeldosis-Blisterpackung enthält 3 mg Insulin human.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

EXUBERA 3 mg einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNGzugelassen

Die Humaninsulinexposition ist nach Anwendung von drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen deutlich größer als bei einer 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung. Daher kann die 3-mg-Blisterpackung nicht durch drei 1-mg-Blisterpackungen ersetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gentechnologisch mittels K 12-Stämmen von Escherichia coli hergestellt.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1. länger

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

EXUBERA ist zur Behandlungnichtvon erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bestimmt, die mit oralen Antidiabetika nicht zufrieden stellend eingestellt sind und eine Insulintherapie benötigen.

Zusätzlich zu lang wirkendem oder verzögert wirkendem, subkutanem Insulin ist EXUBERA

außerdem, nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung, zur Behandlung von erwachsenen Patienten Arzneimittelmit Typ-1-Diabetes mellitus bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

EXUBERA (inhalatives Humaninsulin) ist ein schnell wirkendes Humaninsulin zur Behandlung von Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Inhalatives Humaninsulin kann zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle allein oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika und / oder lang wirkenden oder verzögert wirkenden, subkutan injizierbaren Insulinen verwendet werden.

EXUBERA ist als 1-mg- und 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen erhältlich. Diese werden zur oralen Inhalation über die Lunge angewendet und dürfen nur mit dem Insulin-Inhalationsgerät angewendet werden.

Die aufeinanderfolgende Inhalation von drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen führt zu einer deutlich höheren Insulinexposition als die Inhalation einer einzelnen 3-mg-Einzeldosis- Blisterpackung. Deshalb darf eine 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung nicht durch drei 1-mg- Einzeldosis-Blisterpackungen ersetzt werden (siehe Abschnitte 2, 4.4 und 5.2).

Inhalatives Humaninsulin besitzt einen schnelleren Wirkungseintritt als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts sollte inhalatives Humaninsulin innerhalb von 10 Minuten vor Beginn einer Mahlzeit gegeben werden.

Einzelheiten zur Anwendung des Insulin-Inhalationsgerätes befinden sich in dessen Gebrauchsanleitung.
20
2
1
5 mg 14 IE
100 bis 119,9 kg pro Mahlzeitnicht
6 mg 16 IE
120 bis 139,9 kg pro Mahlzeit
Tabelle 1: Ungefähre Angaben für die initiale, präprandiale EXUBERA-Dosierung (abhängig vom Körpergewicht des Patienten).
ArzneimittelEine 1-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 3 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Eine 3-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 8 IE an
subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Die ungefähre Dosis für schnell wirkendes Humaninsulin in internationalen Einheiten für die initiale, präprandiale EXUBERA-Dosierung in mg ist in Tabelle 1 wiedergegeben.
Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht sollte EXUBERA daher mit Vorsicht angewendet werden. Von der Verwendung von EXUBERA bei Patienten, die eine Dosisanpassung in kleineren Schritten als 1 mg benötigen, wird abgeraten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Dosisanpassung kann je nach Umfang der Mahlzeit, dem Nährwert, der Tageszeit (höherer Insulinbedarf am Morgen), dem Blutglukosewert vor der Mahlzeit, sowie nach oder vor körperlicher Betätigung erforderlich sein.
Bei unter der Therapie auftretenden Atemwegserkrankungen (z. B. Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege) kann eine enge Überwachung der Blutzuckerwerte und eine individuelle Dosisanpassung notwendig werden (siehe Abschnitt 4.4).
80 bis 99,9 kg
4 mg pro Mahlzeit
11 IE
1
60 bis 79,9 kg
3 mg pro Mahlzeit
8 IE
1
40 bis 59,9 kg
2 mg pro Mahlzeit
6 IE
30 bis 39,9 kg
länger2
-
1
2
-
1 mg pro Mahlzeit
1
3 IE
Gewicht
Ungefähre
Dosis in Initialdosis internationalen pro Mahlzeit Einheiten
Es gibt keine festen Regeln für die Insulindosierung. Es wird jedoch einezugelassentägliche Anfangsdosis entsprechend der folgenden Formel empfohlen:
Körpergewicht (kg) x 0,15 mg / kg = tägliche Gesamtdosis (mg) auf 3 Gaben verteilt, jeweils vor einer Mahlzeit inhaliert.
In Tabelle 1 sind ungefähre Angaben für die initiale, präprandiale EXUBERA-Dosierung in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten aufgeführt.
AnzahlAnzahl 1-mg-3-mg- Einzeldosis- Einzeldosis- Blisterpackungen Blisterpackungen
-
-
Die Anfangsdosis und weitere Gaben (Dosis und Zeitpunkte) sollten durch den Arzt individuell festgelegt und entsprechend dem Ansprechen und den Anforderungen des Patienten angepasst werden (z. B. Ernährung, körperliche Aktivität und Lebensweise).
Tägliche Dosis und Zeitpunkt der Anwendung
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann der Insulinbedarf reduziert sein.

Kinder und Jugendliche

Die Langzeitverträglichkeit von inhalativem Humaninsulin wurde bei pädiatrischen Patienten mit Diabetes noch nicht ausreichend untersucht. Die Anwendung von EXUBERA wird deshalb bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Über die Anwendung von inhalativem Insulin bei Patienten ≥ 75 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Über die Anwendung von inhalativem Insulin bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung kann daher bei diesen Patienten, die eine deutlich eingeschränkte Lungenfunktion haben, nicht empfohlen werden.

zugelassen

4.3 Gegenanzeigen

länger

 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Hypoglykämie.

 

Während der Therapie mit EXUBERA dürfen die Patienten nicht rauchen. Das Rauchen muss

mindestens 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit EXUBERA aufgegeben worden sein. Wenn ein

 

nicht

Patient erstmals oder erneut mit dem Rauchen beginnt, muss EXUBERA aufgrund eines erhöhten

Hypoglykämierisikos umgehend abgesetzt und eine alternative Therapie begonnen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

 

Schlecht kontrolliertes, instabiles oder schweres Asthma.

Arzneimittel

 

Schwere (GOLD Stadium III oder IV) chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die eine Behandlung mit EXUBERA beginnen, müssen ausführlich über den Gebrauch des Inhalationsgeräts unterrichtet werden (siehe dessen Gebrauchsanleitung). Die Patienten müssen das Insulin-Pulver über das Mundstück in einem langsamen und gleichmäßigen Atemzug inhalieren. Dann muss der Patient den Atem 5 Sekunden lang anhalten und anschließend ganz normal ausatmen. Es muss eine gleich bleibende Standard-Inhalationstechnik angewendet werden, um eine optimale und immer gleichmäßige Wirkstoffaufnahme zu erreichen.

Während die Patienten ihre Dosis inhalieren, müssen sie Nässe oder hohe Luftfeuchtigkeit (z. B. ein feuchtes Badezimmer) vermeiden.

Sollte das Insulin-Inhalationsgerät beim Gebrauch versehentlich extremer Feuchtigkeit ausgesetzt worden sein, führt dies üblicherweise zu einer nachfolgenden Reduktion der freigesetzten Insulindosis. In diesem Fall muss die Insulin-Freisetzungs-Einheit vor der nächsten Inhalation ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder ein anderes Insulinpräparat sollte stets nur unter enger medizinischer Kontrolle erfolgen, da es zu Veränderungen bei der Dosis kommen kann.

Die aufeinander folgende Inhalation von drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen verursacht eine signifikant höhere Insulin-Exposition als die Inhalation einer 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung. Daher

kann eine 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung nicht durch drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen

Blisterpackungen ersetzt und der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

ersetzt werden (siehe Abschnitte 2, 4.2 und 5.2).zugelassen Falls vorübergehend keine 3-mg-Blisterpackungen verfügbar sein sollten, sollten sie durch zwei 1-mg-

Eine 1-mg-Blisterpackung inhalatives Insulin entspricht ca. 3 IE an subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin. Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht sollte EXUBERA daher mit Vorsicht angewendet werden. Von der Verwendung von EXUBERA bei Patienten, die eine Dosisanpassung in kleineren Schritten als 1 mg benötigen, wird abgeraten (siehe Abschnitt 4.2).

Hypoglykämie

Hypoglykämien, im Allgemeinen die häufigste Nebenwirkung einer Insulintherapie einschließlich EXUBERA und vieler oraler Antidiabetika, können auftreten, wenn die Insulindosis den Insulinbedarf übersteigt. Schwere Hypoglykämien, insbesondere wenn sie wiederholt auftreten, können zu neurologischen Schäden führen. Anhaltende oder schwere hypoglykämische Episoden können lebensbedrohlich sein.

Die Symptome einer Hypoglykämie treten üblicherweise plötzlich auf. Sie können sich als kalter Schweiß, kalte, bleiche Haut, Erschöpfung, Nervosität und Tremor, Ängstlichkeit, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrtheit, Konzentrationsschwäche, Schläfrigkeit, übermäßiges

länger

Hungergefühl, Veränderung der Sehkraft, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen äußern. Eine schwere Hypoglykämie kann zu Bewusstlosigkeit und / oder Krampfanfällen, zu einer vorübergehenden oder bleibendennichtStörung der Gehirnfunktion oder sogar zum Tod führen.

Eine Hypoglykämie kann im Allgemeinen durch sofortige Aufnahme von Kohlenhydraten behoben werden. Um sofort entsprechend reagieren zu können, müssen die Patienten ständig Glukose bei sich haben.

ArzneimittelDurch den Wegfall einer Mahlzeit oder durch unvorhergesehene körperliche Anstrengungen kann es zu einer Hypoglykämie kommen. Bei Patienten, deren Blutzuckereinstellung z. B. durch eine

intensivierte Insulintherapie wesentlich verbessert ist, können sich die bekannten Vorzeichen einer Hypoglykämie verändern. Darauf sind diese Patienten hinzuweisen.

Bei Patienten mit lange bestehender Diabetes-Erkrankung können die üblichen Warnzeichen einer Hypoglykämie fehlen.

Einige Patienten, die nach der Umstellung von tierischem Insulin auf Humaninsulin mit hypoglykämischen Reaktionen reagiert hatten, berichteten, dass frühe Warnzeichen einer Hypoglykämie weniger ausgeprägt oder anders als bei ihrem bisherigen Insulin waren.

Vor Reisen durch verschiedene Zeitzonen sollte der Patient ärztlichen Rat einholen, da hierbei möglicherweise Insulingaben und Mahlzeiten zu unterschiedlichen Zeiten erfolgen müssen.

Unzureichende Dosierung oder Abbruch der Behandlung kann, besonders bei insulinpflichtigen Diabetikern, zu Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose, mit möglicherweise tödlichem Ausgang, führen.

Bei Kombinationen mit anderen Antidiabetika muss die Dosis jedes Arzneimittels sorgfältig angepasst werden, damit die optimale Dosis für die gewünschte pharmakologische Wirkung erreicht wird.

Pulmonale Sicherheit Vorbestehende Lungenerkrankungen
Der Insulinbedarf kann sich durch Begleitumstände wie z. B. Krankheiten, emotionale Belastung oder Stress verändern.

Bei Patienten mit bestehenden Lungenerkrankungen, wie z. B. Asthma oder COPD, sollte EXUBERA nicht angewendet werden, da nur begrenzte Daten über die Sicherheit der Anwendung bei diesen Patienten vorliegen.

Durch gleichzeitige Gabe von Bronchodilatatoren wie etwa Salbutamol kann sich die Absorption von

EXUBERA und damit das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn diese zur Behandlung akuter Atemwegsbeschwerden gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Atemwege

Selten können Bronchialkrämpfe auftreten. Patienten, die eine derartige Reaktion erleiden, müssen EXUBERA absetzen und sofortige ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen. Die erneute Gabe von EXUBERA setzt eine eingehende Risikoanalyse voraus und darf nur unter enger ärztlicher

Überwachung in einer entsprechend ausgestatteten klinischen Einrichtung vorgenommen werden.

zugelassen

Abnahme der Lungenfunktion

In klinischen Studien wurden in den verschiedenen Behandlungsgruppen geringe, aber konsistent auftretende Unterschiede hinsichtlich der Abnahme der Lungenfunktion (hauptsächlich beim forcierten Expirationsvolumen innerhalb einer Sekunde (FEV1)) zugunsten der Vergleichsmedikationen beobachtet. In klinischen Untersuchungen von bis zu 2 Jahren Dauer traten

Vor Einleitung einer Behandlung mit EXUBERA muss bei allen Patienten ein Lungenfunktionstest

nach 3 bis 6 Monaten keine weiteren Verschlechterungen mehr auf. Nach einer 2-jährigen

Behandlungszeit verschwanden die geringen Unterschiede zwischen den einzelnen

 

 

länger

Behandlungsgruppen innerhalb von 6 Wochen nach Therapieende wieder (siehe Abschnitte 4.8 und

5.1).

nicht

 

 

 

durchgeführt werden (z. B. spirometrische Erfassung des FEV1). Bei Patienten, mit einem ArzneimittelAusgangswert der Lungenfunktion unter als 70 % des Sollwerts, wurde die Wirksamkeit und

Verträglichkeit von inhalativem Humaninsulin nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von inhalativem Humaninsulin in dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Nach den ersten 6 Therapiemonaten wird ein weiterer Lungenfunktionstest empfohlen. Sollte bei der Kontrolluntersuchung nach 6 Monaten eine Abnahme des FEV1 um weniger als 15 % beobachtet werden, so müssen nach einem Jahr und danach in jährlichen Abständen spirometrische Erfassungen durchgeführt werden. Ist nach den ersten 6 Monaten die Lungenfunktion um 15 % bis 20 % oder um 500 ml gegenüber dem Ausgangswert verringert, muss eine spirometrische Erfassung nach drei Monaten wiederholt werden.

Bei Patienten mit einer bestätigten (z. B. mindestens zwei konsekutive Tests im Abstand von 3 bis 4 Wochen) Abnahme des FEV1 um mehr als 20 % gegenüber dem Ausgangswert muss die EXUBERA- Therapie abgebrochen werden und der Patient gemäß den klinischen Erfordernissen weiter beobachtet werden. Über eine Wiederaufnahme der EXUBERA-Therapie bei Patienten, deren Lungenfunktion sich wieder verbessert hat, liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten, bei denen sich unter der Behandlung mit EXUBERA eine Dyspnoe entwickelt, müssen auf pulmonale oder kardiale Ursachen untersucht werden. Wenn ein Lungenödem oder eine klinisch relevante Verringerung der Lungenfunktion vorliegt, muss EXUBERA abgesetzt und der Patient auf injizierbares Insulin umgestellt werden.

Ehemalige Raucher

Unter der Therapie auftretende Atemwegserkrankungen

EXUBERA wurde in klinischen Studien bei Patienten mit unter der Therapie auftretenden Atemwegserkrankungen (z. B. Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege) angewendet. In diesen Studien ergab sich kein erhöhtes hypoglykämisches Risiko oder eine schlechtere Blutzuckerkontrolle.

Während einer unter der Therapie auftretenden Atemwegserkrankung sollte die

Blutzuckerkonzentration eng überwacht und die Dosierung bei Bedarf individuell angepasst werden

handelte es sich um ehemalige Raucher.

zugelassen

(siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen über den Einsatz von EXUBERA bei Patienten mit Lungenentzündung vor.

In den klinischen Studien mit EXUBERA kam es bei den mit EXUBERA behandelten Patienten zu 6 neu diagnostizierten Fällen von primärem Lungenkrebs und bei den Patienten in den Vergleichsgruppen zu einem neu diagnostizierten Fall. Weiterhin gab es nach der Markteinführung einen Fall von primärem Lungenkrebs bei einem Patienten unter der Therapie mit EXUBERA. In den kontrollierten klinischen Studien mit EXUBERA betrug die Inzidenz von neu aufgetretenem primären Lungenkrebs bei den mit EXUBERA behandelten Patienten 0,130 pro 100 Patientenjahre Exposition mit der Studienmedikation (5 Fälle über einen Zeitraum von 3.800 Patientenjahre) und 0,03 (1 Fall über einen Zeitraum von 3.900 Patientenjahre) bei den Patienten in den Vergleichsgruppen. Dies

waren zu wenige Fälle, um feststellen zu können, in wieweit ihr Auftreten mit EXUBERA in

Zusammenhang gebracht werden kann. Bei allen Patienten, bei denen Lungenkrebs festgestellt wurde,

 

 

länger

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Verschiedene Substanzen beeinflussen den Glukosestoffwechsel und können eine Dosisanpassung von

Insulin erforderlich machen:

 

 

Substanzen, welche die blutzuckersenkende Wirkung verstärken und die Wahrscheinlichkeit einer

 

nicht

 

Hypoglykämie erhöhen können, sind z. B. orale Antidiabetika, Angiotensin-Converting-Enzym

(ACE)-Hemmer, Monoamino-Oxidase (MAO)-Hemmer, nichtselektive Betablocker, Salizylate und

Sulfonamid-Antibiotika.

 

 

Die Gabe von Salbutamol vor der EXUBERA-Inhalation kann zu einer erhöhten Insulinabsorption

führen (siehe Abschnitt 5.2).

 

 

Arzneimittel

 

 

Die Gabe von Fluticason vor der EXUBERA-Inhalation scheint die Absorption des Insulins nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Rauchen erhöht die Absorption von EXUBERA deutlich, während das passive Einatmen von Tabakrauch bei Nichtrauchern den Anteil und das Ausmaß der Absorption von EXUBERA vermindert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Substanzen, welche die blutzuckersenkende Wirkung abschwächen können, sind z. B. Kortikosteroide, Danazol, orale Kontrazeptiva, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormone, Sympathomimetika und Thiazide.

Octreotide / Lanreotide können den Insulinbedarf sowohl verringern als auch erhöhen.

Betablocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Alkohol kann die hypoglykämische Wirkung von Insulin erhöhen und verlängern.

Die Anwendung von EXUBERA 10 Minuten vor der Anwendung von Salbutamol beeinträchtigte bei Nicht-Diabetikern mit leichtem bis mäßigen Asthma nicht die bronchodilatatorische Wirkung von Salbutamol.

Andere Arzneimittel, welche die Absorption in der Lunge bzw. Lungenpermeabilität verändern können, wurden nicht untersucht. Wenn bei diesen Patienten inhalatives Insulin zur Anwendung kommt, wird eine engmaschige Kontrolle der Blutglukosekonzentrationen und gegebenenfalls eine Dosisanpassung empfohlen. Bei gleichzeitiger Gabe von EXUBERA und solchen Arzneimitteln ist Vorsicht angebracht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit zugelassen

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit EXUBERA bei schwangeren Frauen. Durch inhalatives Insulin kommt es häufig zur Bildung von Insulin-Antikörpern, deren Risiko für das ungeborene Kind unbekannt ist. Daher darf EXUBERA nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden. Wenn eine EXUBERA-Patientin schwanger wird, muss das inhalative Insulin durch eine geeignete subkutane Insulinanwendung ersetzt werden.

In der Stillzeit kann eine Anpassung der Insulindosis und der Ernährung erforderlich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Wie bei anderen Insulinpräparaten, kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit durch eine Hypoglykämie beeinträchtigt werden. In Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren und Bedienen von Maschinen) kann dies ein Risiko darstellen.

4.8 Nebenwirkungen

 

Die Verträglichkeit von EXUBERA alleine oder in Kombination mit subkutan gegebenem Insulin

 

bzw. oralen Präparaten wurde in klinischen Studien bei mehr als 2700 Patienten mit Typ-1- oder Typ-

 

2-Diabetes geprüft. Dabei wurden über 1975 Erwachsene länger als 6 Monate und über 745

 

Erwachsene über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren behandelt.

 

 

 

Bei kontrollierten klinischen Studien an mehr als 1970 Patienten wurden folgende (Tabelle 2)

 

Nebenwirkungen beobachtet.

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 2

 

 

 

 

 

 

 

Organsystem

 

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

 

 

 

 

(≥ 1 / 10)

(≥ 1 / 100,

(≥ 1 / 1.000,

 

 

 

nicht

 

< 1 / 10)

< 1 / 100)

 

 

Infektionen und parasitäre

 

 

 

 

Pharyngitis

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

 

Hypoglykämie

 

 

 

 

Ernährungsstörungen

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des

Husten

 

Dyspnoe,

Nasenbluten,

 

 

Brustraums und Mediastinums

 

 

vermehrtes

Bronchospasmus,

 

 

 

 

 

 

Sputum,

pfeifender Atem,

 

 

 

 

 

 

Irritationen im

Veränderung der

 

 

 

 

 

 

Halsraum,

Stimme,

 

 

 

 

 

 

trockener Hals

pharyngolaryngeale

 

 

 

 

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

 

 

 

 

Beschwerden an

 

 

 

 

 

 

 

den Tonsillen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Trockener Mund

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

 

 

 

Brustschmerzen

 

 

Beschwerden am Verabreichungsort

 

 

 

 

 

Sonstige Reaktionen

Anmerkung: Im gesamten klinischen Programm, einschließlich der unkontrollierten Anschlussstudien, wurde über zwei Pleuraergüsse berichtet, bei denen eine behandlungsbedingte Ursache nicht ausgeschlossen werden konnte.

Hypoglykämie

Wie auch bei anderen Insulinen war eine Hypoglykämie die häufigste Nebenwirkung bei den mit

Ein Husten trat meistens innerhalb von Sekunden bis Minuten nach der Insulin-Inhalation auf und war meist leicht ausgeprägt. Mit der Zeit ging der Husten zurück. 1 % der Patienten beendeten die EXUBERA-Behandlung aufgrund des Hustens.

EXUBERA behandelt Patienten.zugelassen Husten

Dyspnoe

Dyspnoe war überwiegend (> 95 %) leicht bis mäßig ausgeprägt. 0,4 % der mit EXUBERA behandelten Personen brachen die Behandlung wegen Dyspnoe ab.

Brustschmerzen

Brustbereich berichtet, die als „unspezifische Brustschmerzen“längerzusammengefasst wurden. Die

Als behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurde über eine Vielzahl unterschiedlicher Symptome im

Mehrheit (> 95 %) dieser Ereignisse war leicht bis mäßig ausgeprägt. Jeweils ein Patient in der EXUBERA-Gruppe und einer in den Vergleichsgruppen brach die Behandlung wegen Brustschmerzen ab. Wichtig ist, dass die Häufigkeit der mit einer koronaren Herzerkrankung zusammenhängenden Nebenwirkungen wie z. B. Angina pectoris oder Myokardinfarkt in der EXUBERA-Gruppe nicht erhöht war.

Verringerung des FEV1-Wertesnicht

Im Gegensatz zur Vergleichsbehandlung kam es in der EXUBERA-Gruppe zu geringen Unterschieden

hinsichtlich der Verminderung des FEV1-Wertes. In klinischen Untersuchungen von bis zu 2 Jahren ArzneimittelDauer trat nach 3 bis 6 Monaten keine weitere Verschlechterung mehr auf. Nach einer 2-jährigen

Behandlungszeit verschwanden die geringen Unterschiede zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen innerhalb von 6 Wochen nach Therapieende wieder (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ein Abfall der FEV1-Werte um mehr als 15 % trat unter EXUBERA-Behandlung bei 1,3 % der Typ- 1-Patienten und bei 5,0 % der Typ-2-Patienten auf.

Insulin-Antikörper

Insulin-Antikörper können während der Behandlung mit allen Insulinen, einschließlich EXUBERA, entstehen. In klinischen Studien traten Insulin-Antikörper häufiger auf und die Durchschnittswerte der Insulin-Antikörper waren bei Patienten, die von ihrem subkutanen Humaninsulin auf EXUBERA wechselten, höher als bei denen, die weiter bei subkutanem Humaninsulin blieben. Bei Typ-1- Patienten waren die Insulin-Antikörperspiegel höher als bei Typ-2-Patienten und blieben in beiden Patientengruppen innerhalb von 6 bis 12 Behandlungsmonaten auf dem gleichen Niveau. Eine klinische Bedeutung dieser Antikörper wurde nicht festgestellt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei anderen Insulinpräparaten, können sehr selten generalisierte allergische Reaktionen auftreten. Solche Reaktionen auf Insulin oder auf die Hilfsstoffe können sich beispielsweise als generalisierte Hautreaktionen, Quincke-Ödem, Bronchospasmus, Hypotonie und Schock äußern und können lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.4 Atemwege).

Ödeme und Veränderung der Brechkraft der Augenlinse

Eine Insulintherapie kann zu Natrium-Retention und Ödemen führen. Eine Veränderung der Brechkraft der Augenlinse kann zu Beginn der Insulintherapie auftreten. Diese Nebenwirkungen sind normalerweise vorübergehend.

4.9 Überdosierung

Eine leichte Hypoglykämie kann normalerweise mit oralen Kohlenhydraten behandelt werden. Eine Anpassung der Arzneimitteldosis, der Mahlzeiten bzw. der körperlichen Aktivität kann erforderlich sein.

Bei einem Missverhältnis von Insulin zu Nahrungsaufnahme und / oder Energieverbrauchzugelassenkann eine Hypoglykämie auftreten.

Schwerere hypoglykämische Episoden mit Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Ausfällen können mittels intramuskulärer / subkutaner Glucagongabe (0,5 bis 1 mg) oder einer intravenösen Gabe von konzentrierter Glukoselösung behandelt werden. Wenn der Patient innerhalb von 10 bis 15 Minuten nicht auf Glucagon reagiert, muss Glukose intravenös gegeben werden.

Wenn der Patient das Bewusstsein wiedererlangt hat, wird zur Rezidivprophylaxe die orale Aufnahme von Kohlenhydraten empfohlen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

länger

 

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, ATC-Code: A10AF01

Wirkmechanismus

nicht

 

 

 

 

Humaninsulin senkt den Blutglukosespiegel, bewirkt eine Zunahme der anabolen sowie eine Abnahme

der katabolen Stoffwechseleffekte, steigert den Glukosetransport in die Zellen sowie die

Arzneimittel

 

 

Glykogenbildung in Muskulatur und Leber und verbessert die Pyruvatutilisation. Es hemmt Glykogenolyse und Glukoneogenese, steigert die Lipogenese in Leber und Fettgewebe und hemmt die Lipolyse. Es steigert weiterhin die Aminosäurenaufnahme in Zellen, fördert die Proteinsynthese und verbessert die Aufnahme von Kalium in die Zellen.

Im Vergleich zu subkutan injiziertem löslichen Humaninsulin hat inhalatives Humaninsulin, wie die schnell wirkenden Insulinanaloga, einen rascheren Eintritt der glukosesenkenden Wirkung zur Folge. Die Dauer der glukosesenkenden Wirkung von inhalativem Humaninsulin kann mit der von subkutan injiziertem, schnell wirkenden Humaninsulin verglichen werden und ist länger als bei schnell wirkenden Insulinanaloga (siehe Abb. 1).

Zeit (min)

 

 

 

Insulin lispro s.c.

(18 I. E.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EXUBERA (6 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vom Maximum)

 

 

 

 

 

Schnellwirkendes

Mittlere GIR

 

 

 

 

 

Humaninsulin (18 I. E.)

 

 

 

 

 

zugelassen

 

(%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 1: Mittlere Glukoseinfusionsrate (GIR) im Verhältnis zur maximalen GIR verschiedener Therapieregime bei Probanden bezogen auf die Zeit.

Bei der Inhalation von Humaninsulin, tritt die blutzuckersenkende Wirkung innerhalb von 10 bis 20 Minuten ein. Die maximale Wirkung wird ungefähr 2 Stunden nach der Inhalation erreicht; die

Wirkungsdauer beträgt ca. 6 Stunden.

länger

 

Bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes hat inhalatives Humaninsulin in den ersten Stunden nach der Applikation einen schnelleren Eintritt der blutzuckersenkenden Wirkung als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin.

Die intraindividuelle Variabilität der blutzuckersenkenden Wirkung von inhalativem Humaninsulin war bei Typ-1- und Typ-2-Patienten im Allgemeinen ähnlich wie bei subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

Die Anwendung von inhalativemnichtHumaninsulin wird mit einer Erhöhung der Häufigkeit und

Konzentrationen von Insulin-Antikörpern in Verbindung gebracht. In einer prospektiven, explorativen Studie über 6 Monate bei Patienten mit Typ-1-Diabetes wurden mit inhalativem Humaninsulin keine Veränderungen der Glukose-Pharmakodynamik beobachtet.

ArzneimittelInformationen zu klinischen Studien

Kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit Typ-1- bzw. Typ-2-Diabetes haben gezeigt, dass mit EXUBERA eine wirksame Blutzuckerkontrolle erreicht und aufrechterhalten werden kann vergleichbar mit subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

Typ-1-Diabetes

In klinischen Studien mit Typ-1-Patienten, die EXUBERA in Kombination mit einem lang wirkenden oder verzögert wirkenden Insulin erhielten, wurde eine ähnliche Absenkung des HbA1c erreicht wie bei Patienten, die nur subkutanes Insulin erhielten. Der Anteil an Patienten, die einen HbA1c-Zielwert von < 7,0 % erreichten, war in den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Bei Patienten, die ein Behandlungsschema mit EXUBERA erhielten, waren die Nüchtern- Blutglukosewerte deutlich niedriger als bei denen, die nur mit subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin behandelt wurden.

Typ-2-Diabetes

In einer klinischen Studie mit Typ-2-Patienten, die EXUBERA in Kombination mit einem lang wirkenden oder einem verzögert wirkenden Insulin erhielten, wurde eine ähnliche Absenkung des HbA1c erreicht wie bei Patienten unter subkutaner Insulintherapie allein.

Die Nüchtern-Blutglukosewerte bei Patienten, die ein Behandlungsschema mit EXUBERA erhielten, waren deutlich niedriger als bei Patienten, die ausschließlich mit subkutan injiziertem Insulin

behandelt wurden.

mit oralen Antidiabetika erhielten, bessere HbA1c-Werte im Vergleich zu Patienten, die nur mit oralen Antidiabetika behandelt wurden. In den meisten dieser Studien war der Anteil an Patienten mit einem HbA1c-Zielwert von < 7,0 % in der Behandlungsgruppe mit EXUBERA größer als in der Gruppe, die ausschließlich orale Antidiabetika erhielt. Die Nüchtern-Blutglukosewerte waren ähnlich bzw. niedriger bei Patienten, die ein Behandlungsschema mit EXUBERA erhielten, als bei Patienten, die nur orale Antidiabetika erhielten. Bei Typ-2-Patienten, die mit oralen Antidiabetika zufrieden stellend eingestellt waren, wurde die Blutzuckerkontrolle durch inhalatives Insulin nicht weiter verbessert.

Bei klinischen Studien mit Typ-2-Patienten, die mit oralen Antidiabetikazugelassenalleine nicht zufrieden stellend eingestellt werden konnten, erreichten Patienten, die EXUBERA allein oder in Kombination

Verringerung des FEV1-Wertes

Um mögliche Veränderungen des FEV1-Wertes nach Beginn einer Behandlung mit EXUBERA zu untersuchen, wurden bei Typ-1- und Typ-2-Patienten randomisierte, offene Parallelgruppenstudien durchgeführt. Sowohl bei den mit EXUBERA behandelten Patienten wie auch in den Vergleichsgruppen kam es in diesen Untersuchungen im Laufe der Zeit zu einer Verschlechterung der

 

 

 

0 , 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inhalatives Ins ulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

, 2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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-Wertes vom Ausgangswert

 

 

0 , 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

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+ / - SD)

- 0 , 0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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1

(Mittelwert,

- 0 , 3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FEV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 , 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 , 4 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 0 , 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Änderung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

 

 

 

 

 

 

 

 

96 LOCF

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Wochen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientenzahl (Ausgangswert und Woche 12, 24, 36 , 48, 60 , 72 , 84 , 96, LOCF:

Inhal. Insulin: n = 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Vergleichsgruppe: n = 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

Abb. 2: Änderung des FEV1-Wertes (l) gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Typ-1- Diabetes

Lungenfunktion (siehe Abb. 2 und Abb. 3). Nach 2 Behandlungsjahren zeigten sich zugunsten des Vergleichpräparates in den unterschiedlichen Behandlungsarmen geringfügige Unterschiede gegenüber dem Ausgangswert. Diese betrugen 0,034 l bei Typ-1-Patienten und 0,039 l bei den Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Ein Abfall der FEV1-Werte um mehr als 15 % trat bei Typ-1-Patienten unter EXUBERA-Behandlung bei 1,3 % und bei den Vergleichspräparaten bei 1,0 % der Patienten auf. Bei Typ-2-Patienten betrug die Häufigkeit 5,0 % unter EXUBERA und 3,4 % bei den Vergleichspräparaten.

Ausgangswert
(l)
Inhalat. Insulin Verg leichsg ruppe Auswasc hphase

 

 

 

0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+/- SD)

 

0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

–Wertes vom

.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .0 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .1 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

(Mittewert,

-0 .2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FEV

-0 .2 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

-0 .3 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Änderung

 

-0 .4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .4 5

 

 

 

 

 

Ve rg le ichs phase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A us was chphas e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0 .5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

 

+6

 

+12 Wochen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientenza hl (A usgangswe rt, Woche 52, Woche 104, Woche +6, Woche +12):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EXUB ERA (n = 158, 155, 143, 139, 123); Vergleic hsg ruppe (n = 145, 143, 125, 129, 120)

Abb. 3: Änderung des FEV1-Wertes (l) gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit Typ-2- Diabetes

In Studien der Phasen 2 / 3 kam es bei 9 von insgesamt 2498 mit EXUBERA behandelten Patienten wegen einer Verschlechterung der Lungenfunktion zum Studienabbruch. Bei diesen Patienten hatte

sich bei Studienabbruch der FEV1 gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 15 % verschlechtert. Im Durchschnitt hatte sich bei diesen Patienten, die im Schnitt 23 Monate mit EXUBERA behandelt

zugelassen

worden waren, der FEV1 gegenüber dem Ausgangswert um 21 % (16 % bis 33 %) verschlechtert. Bei 6 der Patienten wurde nach dem Studienabbruch ein Lungenfunktionstest durchgeführt. Aus dieser

Gruppe zeigten 5 Patienten nach Therapieende eine signifikante Verbesserung der FEV1, bei einer

Person kam es zu keiner weiteren Verschlechterung des Studien-Endwertes. Bei den drei verbliebenen

Studienabbrechern fehlen weitere Informationen.

Reversibilität der Veränderungen des FEV1-Wertes

 

nicht

Bei Typ-1-Patienten glichen sich die geringen Unterschiedelängerzwischen den Behandlungsgruppen

(0,010 l zugunsten der Vergleichsgruppe) nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen innerhalb von

2 Wochen nach Ende der EXUBERA-Therapie wieder an. Bei den Typ-2-Patienten glichen sich die

geringen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (0,039 l zugunsten der Vergleichsgruppe)

nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren innerhalb von 6 Wochen nach Ende der EXUBERA-

Therapie wieder an (siehe Abb. 3). Bei einer kleineren Gruppe (n = 36) von länger als 36 Monate mit

Arzneimittel

 

EXUBERA behandelten Typ-1- und Typ-2-Patienten kam es nach Beendigung der Therapie zu einem Anstieg des FEV1-Wertes um durchschnittlich 0,036 l während der folgenden 6 Monate.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Inhalatives Humaninsulin wird über die Lunge aufgenommen. Inhalatives Humaninsulin wird sowohl bei Probanden als auch bei Patienten mit Typ-1- bzw. Typ-2-Diabetes ebenso rasch wie schnell wirkende Insulinanaloga und schneller als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin absorbiert (siehe Abb. 4).

Zeit (min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der freien Insulinkonzentrationen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EXUBERA (4 mg)

 

 

 

Inhalatives Insulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(µE / ml)

 

 

 

 

 

 

 

Subkutanes Insulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schnellwirkendes

 

 

 

Veränderung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Humaninsulin

(12 I.E.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

subkutan injiziertem, schnellwirkendem Humaninsulin. Die maximale Insulinkonzentrationzugelassenwird bei

Abb. 4: Durchschnittliche Veränderung der freien Insulinkonzentrationen im Serum (µE / ml) nach Inhalation von 4 mg Humaninsulin bzw. einer subkutanen Injektion von 12 Einheiten schnell wirkendem Humaninsulin bei adipösen Personen mit Typ-2-Diabetes.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigte inhalativeslängerInsulin eine vergleichbare intraindividuelle

Die Dauer bis zur maximalen Insulinkonzentration (Tmax) ist normalerweise halb so lang wie die nach

inhalativem Humaninsulin normalerweise nach 45 Minuten erreicht. Die intraindividuelle Variabilität beim Erreichen der maximalen Insulinkonzentrationen war bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2- Diabetes mit inhalativem Insulin niedriger als bei subkutan appliziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

Variabilität der AUC wie subkutan appliziertes, schnell wirkendes Humaninsulin. Bei der C war die

intraindividuelle Variabilität des inhalativen Insulins größer als bei subkutan appliziertem, schnell

wirkendem Humaninsulin. Bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes war bei AUC und Cmax die intraindividuelle Variabilität von inhalativem Insulin vergleichbar oder geringer als bei subkutan appliziertem, schnell wirkendem Humaninsulin.

nichtmax

Die relative Bioverfügbarkeit von EXUBERA liegt im Vergleich zu subkutanem schnell wirkendem ArzneimittelHumaninsulin bei ca. 10 %. Die Bioverfügbarkeit von EXUBERA wird im Gegensatz zur Situation

bei subkutaner Insulingabe nicht durch den Body-Mass-Index beeinflusst.

In einer Studie mit gesunden Personen erhöhte sich die systemische Exposition (AUC und Cmax) von inhalativem Humaninsulin ungefähr dosisproportional von 1 mg bis 6 mg, wenn maximal 2 Blisterpackungen der jeweiligen Stärke bzw. deren Kombination angewendet wurde. In einer Studie, in der drei Blisterpackungen mit je 1 mg mit einer 3-mg-Blisterpackung verglichen wurden, waren Cmax und AUC nach Inhalation der drei 1-mg-Blisterpackungen etwa 30 % bzw. 40 % höher als nach Inhalation einer 3-mg-Blisterpackung. Deshalb dürfen drei 1-mg-Blisterpackungen nicht gegen eine 3- mg-Blisterpackung ausgetauscht werden (siehe Abschnitte 2, 4.2 und 4.4).

Bei drei 1-mg-Einzeldosis-Blisterpackungen wurde bei gesunden Personen im Vergleich zu einer 3- mg-Einzeldosis-Blisterpackung eine um 40 % höhere Bioverfügbarkeit festgestellt. Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen dürfte in der Veränderung des Verhältnisses von Menge zu Inhalationsenergie bei der 1-mg- und dem 3-mg-Einzeldosis-Blisterpackung zu finden sein. Bei niedrigeren Pulvermengen in der Blisterpackung ist das Inhalationsgerät bei gleichem Energieeinsatz eher in der Lage, eine effektive Aufwirbelung und Verpulverung zu erzielen, was durch einen höheren Anteil an kleineren, aerodynamischen Partikeln in der 1-mg-Blisterpackung bedingt ist (siehe Abschnitte 2 und 4.4).

Verteilung

Nach oraler Inhalation einer Einzeldosis Humaninsulin verbleibt ca. 30 % der Gesamtdosis in Blisterpackung oder Inhalationsgerät, 20 % wird im Mund-Rachenraum deponiert, 10 % verbleibt in den oberen Luftwegen und 40 % erreicht die unteren Luftwege.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass inhalatives Humaninsulin in der Lunge nicht kumuliert.

Rauchen erhöht Anteil und Ausmaß der Absorption von inhalativem Humaninsulin beträchtlich (3- bis 5fach höhere Cmax und 2- bis 3fach höhere AUCs) und könnte daher das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Spezielle Patientengruppenzugelassen Raucher

Nachdem EXUBERA in einer kontrollierten experimentellen Umgebung gesunden Probanden verabreicht wurde, die zwei Stunden lang passiv Zigarettenrauch ausgesetzt waren, verringerte sich AUC und Cmax von Insulin um ca. 17 % bzw. 30 % (siehe Abschnitt 4.5).

Atemwegserkrankungen (Grunderkrankung der Lunge)

Bei nicht diabetischen Personen mit leichtem bis mittelgradigem Asthma ohne Bronchodilatator- Therapie waren Cmax und AUC für das inhalative Humaninsulin geringfügig niedriger als bei Patienten ohne Asthma.

Bei Personen ohne Diabetes, die an COPD litten, schien die Absorption von inhalativem

Humaninsulin größer zu sein als bei denen ohne COPD (siehe Abschnitt 4.4).

Bei stoffwechselgesunden Probanden mit leichtem bis mittelgradigem Asthma führte die Gabe von

Salbutamol 30 min vor einer EXUBERA-Inhalation zu einem Anstieg von AUC und C des Insulins

um 25 bis 51 % im Vergleich zu einer alleinigen EXUBERA-Gabe (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

länger

Die Gabe von Fluticason innerhalb von 30 min vor der EXUBERA-Inhalation hatte bei nicht diabetischen Personen mit leichtem bis mittelgradigem Asthma keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von EXUBERA (siehe Abschnitt 4.5).

ArzneimittelNiereninsuffizienz

nicht max

Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Absorption von inhalativem Humaninsulin wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Die Auswirkung einer Leberinsuffizienz auf die Absorption von inhalativem Humaninsulin wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht

Bei Personen mit Diabetes und ohne Diabetes traten zwischen Männern und Frauen keine eindeutigen Unterschiede hinsichtlich der Absorption von inhalativem Humaninsulin auf.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit Typ-1-Diabetes wurde inhalatives Humaninsulin schneller absorbiert als schnell wirkendes Humaninsulin. Die Bioverfügbarkeit von inhalativem Humaninsulin im Vergleich zu subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin war mit der bei erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht zutreffend.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde inhalatives Humaninsulin schneller absorbiert als subkutan injiziertes, schnell wirkendes Humaninsulin. Die Bioverfügbarkeit von inhalativem Humaninsulin im Vergleich zu subkutan injiziertem, schnell wirkendem Humaninsulin war mit der bei jüngeren Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus Tierstudien an Ratten und Affen, in denen Insulin für eine Dauer von bis zu 6 Monaten inhalativ gegeben wurde, ergaben sich keine Hinweise für spezielle Risiken bezüglich des Respirationstraktes.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

zugelassen

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Glycin

Natriumcitrat 2 H2O

Natriumhydroxid

6.2

Inkompatibilitäten

 

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

2 Jahre.

 

länger

 

 

Nach dem Öffnen der Folienlaminathülle: 3 Monate.

 

nicht

 

Nicht über 30 oC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu

Arzneimittelschützen.o

Nach Öffnen der Folienlaminathülle: Nicht über 25 C lagern.

Die Einzeldosis-Blisterpackung nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Das Inhalationsgerät und seine Einzelteile müssen an einem trockenen Ort aufbewahrt und verwendet werden.

Das Insulin-Inhalationsgerät nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Blisterkarte enthält 6 perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen (PVC / Aluminium). 5 Blisterkarten befinden sich zusammen mit einem Trockenmittel in einer durchsichtigen Schale aus Kunststoff (PET) die von einem durchsichtigen Kunststoffdeckel (PET) verschlossen wird. Die Schale ist in einer Folienlaminathülle mit Trockenmittel eingesiegelt.

Packungsgrößen:

• Faltschachtel mit 30 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (1 eingesiegelte Schale)

Faltschachtel mit 60 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (2

 

eingesiegelte Schalen)

 

 

 

Faltschachtel mit 90 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (3

 

eingesiegelte Schalen)

 

 

zugelassen

 

 

 

 

Faltschachtel mit 180 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (6

 

eingesiegelte Schalen)

 

 

 

Faltschachtel mit 270 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (9

 

eingesiegelte Schalen)

 

 

 

Faltschachtel mit 60 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (2

 

eingesiegelte Schalen) und 2 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

 

Faltschachtel mit 90 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (3

 

eingesiegelte Schalen) und 2 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

 

 

 

länger

 

Faltschachtel mit 180 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (6

 

eingesiegelte Schalen) und 2 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

 

Packung mit 270 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (9 eingesiegelte

 

Schalen) und 6 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

 

Packung mit 90 x 1 perforierte PVC / Aluminium Einzeldosis-Blisterpackung (3 eingesiegelte

 

Schalen), 1 Insulin-Inhalationsgerät, 1 Ersatzkammer und 6 Ersatz-Freisetzungs-Einheiten

 

Handhabung

nicht

 

 

Zusätzliche Packungen des Insulin-Inhalationsgeräts, der Insulin-Freisetzungs-Einheit und der

Ersatzkammer stehen zur Verfügung.

 

 

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Arzneimittel

 

 

 

EXUBERA-Einzeldosis-Blisterpackungen dürfen nur mit dem Insulin-Inhalationsgerät verwendet werden.

Das Insulin-Inhalationsgerät muss jährlich ausgetauscht werden.

Die Insulin-Freisetzungs-Einheit muss alle 2 Wochen ausgetauscht werden.

Sollte das Insulin-Inhalationsgerät beim Gebrauch versehentlich einer erhöhten Luftfeuchtigkeit ausgesetzt worden sein, so führt dies üblicherweise zu einer Verringerung der abgegebenen Insulindosis. In diesem Fall muss die Freisetzungs-Einheit vor der nächsten Inhalation ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 4.4).

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/327/009

 

 

zugelassen

EU/1/05/327/010

 

 

 

 

 

EU/1/05/327/011

 

 

 

EU/1/05/327/012

 

 

 

EU/1/05/327/013

 

 

 

EU/1/05/327/014

 

 

 

EU/1/05/327/015

 

 

 

EU/1/05/327/016

 

 

 

EU/1/05/327/017

 

 

 

EU/1/05/327/018

 

 

 

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

 

 

 

24.01.2006

 

länger

 

10. STAND DER INFORMATION

 

 

 

Arzneimittel

nicht

 

 

 

 

 

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