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Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsFablyn
ATC-CodeG03
Substanzlasofoxifene tartrate
HerstellerDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

FABLYN 500 Mikrogramm Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Lasofoxifen[(S,S)-tartrat], entsprechend 500 Mikrogramm Lasofoxifen.

Sonstiger Bestandteil: Jede Filmtablette enthält 71,34 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

4.

zugelassen

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

 

länger

FABLYN ist angezeigt zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem

Dreieckige, pfirsichfarbene Filmtabletten mit der Prägung "Pfizer" auf der einen und "OPR 05" auf der anderen Seite.

Frakturrisiko. Es wurde eine signifikante Verminderung in der Inzidenz von vertebralen und nicht- vertebralen Frakturen, aber nicht vonnichtHüftfrak uren, nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn bei einer postmenopausalen Frau e ne Entscheidung zwischen FABLYN oder anderen Therapiemöglichkeiten, einschließlich ei er Östrogenbehandlung, getroffen werden soll, sind

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

menopausale Symptome, Auswirku gen auf das Uterus- und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und NutzenArzneimittelin Betracht zu zi h n (si he Abschnitt 5.1).

Erwachsene (postmenopausale Frauen):

Die empfohle e Dosis beträgt eine 500 Mikrogramm-Tablette täglich.

Die Tablette kann zu jeder Tageszeit, unabhängig von der Einnahme von Mahlzeiten und Getränken, eingenommen werden.

Eine Nahrungsergänzung wird Frauen geraten, die zu wenig Calcium und / oder Vitamin D zu sich nehmen. Postmenopausale Frauen benötigen durchschnittlich 1.500 mg elementares Calcium pro Tag. Die empfohlene tägliche Vitamin-D-Zufuhr beträgt 400 - 800 IE.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Es gibt keine Indikation für FABLYN bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, da dieses Arzneimittel nur bei postmenopausalen Frauen eingesetzt wird. Daher wurden die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Ungeklärte Uterusblutungen.

Ältere Frauen (ab 65 Jahren):

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patientinnen mit leicht bis mäßig ausgeprägter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lasofoxifen wurde bei Patientinnen mit Einschränkung der Leberfunktion entsprechend einem Leberfunktionstest >

1,5 ULN bisher nicht untersucht; daher sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht angewendet

werden.

zugelassen

 

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patientinnen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion i t keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lasofoxifen wurde bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion bish r nicht untersucht; daher sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund des chronischen Verlaufs des Krankheitsgeschehens ist FABLYN zur Langzeitanwendung vorgesehen (siehe Abschnitt 5.1).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einenlängerder so stigen Bestandteile.

Bestehende oder in der Vorgeschichtenichtaufgetre ene venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und Re ina-Venenthrombose.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaft und Stillzeit: FABLYN ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. Es darfArzneimittelnicht von Frauen im g bärfähigen Alter, Schwangeren und stillenden Frauen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6).

In klinischen Studi n hatten Frauen, die mit FABLYN behandelt wurden, im Vergleich zu Frauen, die nur Plazebo erhielte , ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie). Es könnte ebenfalls zum Auftraten anderer venöser thromboembolischer Ereignisse kommen. Ein weniger schwerwiegendes Ereignis, die oberflächliche Thrombophlebitis, wurde ebenfalls häufiger unter FABLYN berichtet als unter Plazebo. Eine Risiko-Nutzen-Abwägung ist bei Patientinnen erforderlich, bei denen ein Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse jedweder Ätiologie besteht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Da eine Immobilisierung das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse unabhängig von der Therapie erhöht, sollte FABLYN mindestens 3 Wochen vor und während einer längeren Phase der Immobilisierung (z. B. postoperative Genesung, längere Bettlägerigkeit) abgesetzt werden. Die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die volle Mobilität der Patientin wiederhergestellt ist. Zudem sollte Frauen, die FABLYN einnehmen, geraten werden, während längerer Reisen regelmäßig umherzugehen.

Jede ungeklärte Vaginalblutung bedarf der Abklärung, die sich nach der klinischen Indikation richtet. In den Gruppen unter FABLYN-Behandlung traten endometriale Hyperplasien und endometriale Tumoren mit einer ähnlichen Inzidenz auf wie in den Plazebogruppen (siehe Abschnitt 5.1).

Lasofoxifen wurde mit benignen endometrialen Veränderungen in Verbindung gebracht. Dabei handelte es sich bei einigen Personen unter Anderem um ein geringfügig häufigeres Auftreten von Vaginalblutungen sowie zystische Veränderung des Endometriums im Ultraschall und histologisch benigne zystische Atrophie (eine Variante des atrophischen Endometriums). Diese zystischen Veränderungen führten zu einer Zunahme der mittleren Endometriumdicke um etwa 1,5 mm. Infolge dieser benignen Effekte wurden in der PEARL-Studie mehr diagnostische Verfahren zur Untersuchung

für postmenopausale Frauen ohne Vaginalblutung jedoch keiner weiteren Untersuchungen, da die Risiken einer uterinen diagostischen Untersuchung bei asymptomatischen Patientinnen höher einzu chätz n sind als der Nutzen. Pathologen sollten bei der Beurteilung der Endometriumhistologie auf die Anwendung von Lasofoxifen in der Vorgeschichte hingewiesen werden, um gegebenenfalls die korrekte Diagnose einer benignen zystische Atrophie zu gewährleisten.

des Uterus bei den FABLYN-Patientinnen als bei den Plazebo-Patientinnen vorgenommen (siehe Abschnitt 5.1). In der klinischen Praxis bedürfen diese benignen Befundezugelassenim Einklang mit den Richtlinien

Da die gleichzeitige Anwendung von FABLYN zusammen mit einer systemischen Östrogen- oder Hormontherapie nicht untersucht wurde, wird die gleichzeitige Anwend ng von FABLYN mit systemischen Östrogenen nicht empfohlen.

FABLYN wurde nicht bei Frauen mit Brustkrebs inlängerder Vorg schichte untersucht. Daten über seine

gleichzeitige Anwendung mit Substanzen, die zur Therapie von frühem oder fortgeschrittenem Brustkrebs

eingesetzt werden, liegen nicht vor. Deshalb soll FABLYN zur Osteoporose-Behandlung erst eingesetzt

werden, wenn die Behandlung des Brustkrebs, einschließlich der adjuvanten Therapie, abgeschlossen ist.

Jede unklare Veränderung der Brust, die im Verlauf der FABLYN-Therapie auftritt, sollte abgeklärt werden. FABLYN schaltet das Brustkrebsrisikonichtnicht aus (siehe Abschnitt 5.1).

FABLYN kann die Inzidenz von Hitzewallungen erhöhen und Hitzewallungen in Verbindung mit einem Östrogenmangel verringert es nicht. Bei ei igen asymptomatischen Patientinnen können Hitzewallungen

zu Beginn einer Therapie auftreten.

Anstieg der Serumtriglyzeride führen kann. Bei Patientinnen mit dieser Anamnese sollten die Serumtriglyzeride unter einer Therapie mit Lasofoxifen überwacht werden.

EingeschränkteArzneimittelklinische Da n d ut n darauf hin, dass Lasofoxifen möglicherweise bei Patientinnen mit einer durch orale Östrogengabe induzierten Hypertriglyzeridämie (> 5,6 mmol / l) zu einem deutlichen

Lasofoxifen ist in hohem Maße proteingebunden, wird überwiegend durch Metabolisierung ausgeschieden und unterliegt vermutlich einer enterohepatischen Rezirkulation (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von FABLYN wurde nicht bei Patientinnen mit einem Leberfunktionstest > 1,5 ULN untersucht. Daher sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von FABLYN wurde nicht bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Daher sollte FABLYN bei diesen Patientinnen mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

FABLYN enthält Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp- Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Cholestyramin (Anionenaustauschharz), Fluconazol (CYP2C9-Hemmer), Ketoconazol (CYP3A4/5- Hemmer) und Paroxetin (CYP2D6-Hemmer) keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Lasofoxifen haben, ist es unwahrscheinlich, dass andere Anionenaustauschharze und andere Hemmer dieser CYP-Isoformen die FABLYN-Exposition klinisch relevant verändern. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

Bei Patientinnen unter einer Dauertherapie mit CYP3A4-Induktoren und Glukuronosyltransferase (UGT, wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut) kann die Clearance von Lasofoxifen erhöht sein. Dies führt zu erniedrigten Steady-State-Konzentrationen und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit.

Ketoconazol - Der stark wirkende CYP3A4 / 5-Hemmer Ketoconazol erhöhte die systemische Auf ahme von Lasofoxifen um 20 %; dies gilt als klinisch irrelevant.

Paroxetin - Der stark wirkende CYP2D6-Hemmer Paroxetin erhöhte die systemische Aufnahme von Lasofoxifen um 35 %; dies gilt als klinisch irrelevant.

Protonenpumpenhemmer – Zu den Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabr ichung von

Protonenpumpenhemmern zusammen mit Lasofoxifen liegen keine Daten vor. Daher sollte die Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Lasofoxifen nur vorsichtig erfolgen.

zugelassen

In klinischen Studien veränderte Lasofoxifen den Metabolismus von Dextromethorphan (CYP2D6- Substrat) und Chlorzoxazon (CYP2E1-Substrat) oderlängerdie Pharmakokinetik von Warfarin (CYP2C9-

Substrat), Methylprednisolon (CYP3A4-Substrat) oder Di oxin (MDR1 P-Glykoproteinsubstrat) nicht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass FABLYN die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die durch den Stoffwechsel über diese CYP-Isoformen elimi iert oder über MDR1 P-Glykoprotein transportiert werden.

Warfarin - Lasofoxifen hatte keinen Effektnichtauf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin. Die mittlere

INR (international normalized ratio) AUC und der Höchstwert der INR nach Einmalgabe von Warfarin in Kombination mit Lasofoxifen waren etwa 8 % bzw. 16 % niedriger als nach Warfarin-Monotherapie. Diese Veränderungen werden als klinisch unbedeutend betrachtet.

Schwangerschaft

FABLYN ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. FABLYN darf nicht von noch gebärfähigen Frau n ingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine hinreichenden Informationen zur Anwendung von Lasofoxifen bei schwangeren Frauen vor. In Untersuchungen an Tieren zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

4.6 ArzneimittelSchwangerschaft und S i z it

FABLYN ist nur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen bestimmt. FABLYN darf während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Lasofoxifen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tiermodellen wurde Lasofoxifen in die Milch ausgeschieden.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FABLYN hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von FABLYN bei der Behandlung von Osteoporose wurde im Rahmen einer groß angelegten (8.556 Patientinnen) doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten multinationalen Frakturstudie der Phase 3 (die PEARL-Studie) untersucht. Die Behandlungsdauer bei postmenopausalen Frauen betrug 60 Monate, 2.852 Patientinnen wurden randomisiert der FABLYN-Therapie zugeteilt und weitere 2.852 der Gabe von Plazebo.

Aufgrund von unerwünschten Ereignissen brachen in dieser Studie 12,9 % der FABLYN-Pati ti en und 12,3 % der Plazebo-Patientinnen die Therapie ab.

Venöse thromboembolische Ereignisse: Die schwerwiegendste Nebenwirkung in Zu mmenhang mit

FABLYN war VTE (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Retina-Venenthrombose). Insgesamt trat

eine VTE bei 37 FABLYN-Patientinnen (1,3 % oder 2,90 pro 1000 Patientenjahr ) im Vergleich zu 18

Plazebo-Patientinnen (0,6 % oder 1,41 pro 1000 Patientenjahre) auf; das Hazard Ratio betrug 2,06 (95 % KI: 1,17, 3,61).

zugelassen

In der PEARL-Studie wurde bei den mit Lasofoxifen behandelten Patientinnen, wie auch von anderen länger

selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs) bekannt, ine geringfügige (ca. 4%ige) Verringerung der Blutplättchenzahl beobachtet.

Häufige Nebenwirkungen, die mit der FABLYN-Therapie in Verbindung gebracht wurden, waren Muskelkrämpfe, Hitzewallungen und Scheidenausf uss. Muskelkrämpfe traten bei etwa einer von 9 Patientinnen auf. Hitzewallungen wurdennichtbei e wa einer von 11 Patientinnen und meist während der ersten 6 Monate der Behandlung berichtet. Scheidenausfluss wurde bei etwa einer von 26 Patientinnen beobachtet.

Die Sicherheit von FABLYN bei der Beha dlung von Osteoporose wurde auch in einer

dieser Studie 3,2 % der FABLYN-Patientinnen und 8,0 % der Plazebo-Patientinnen die Therapie ab.

plazebokontrollierten Phase-2-Studie mit japanischen, koreanischen und taiwanesischen Frauen untersucht.ArzneimittelDie Behandlungsdau r b i postmenopausalen Frauen betrug 12 Monate, 124 Patientinnen erhielten FABLYN und 125 rhi lt n Plazebo. Aufgrund von unerwünschten Ereignissen brachen in

Tabelle 1 zeigt Nebenw rkungen, die mit einer höheren Inzidenz als unter Plazebo in den beiden klinischen Studi n zur Osteoporosebehandlung auftraten.

Die meisten Nebe wirkungen, die im Verlauf dieser Studien berichtet wurden, waren leicht ausgeprägt und machten keinen Therapieabbruch notwendig.

Nebenwirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit (sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) und selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)) aufgeführt. Innerhalb jeder Organklasse und Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nicht nach abnehmendem Schweregrad sondern in alphabetischer Reihenfolge angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die im Rahmen von plazebokontrollierten klinischen Studien zur Osteoporosebehandlung bei mehr FABLYN-Patientinnen als Plazebo-Patientinnen beobachtet wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Harnwegsinfektion, Scheideninfektion, vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis

Selten: Bronchitis, Divertikulitis, Furunkel, Genitalkandidose, Herpes simplex am Auge, Impetigo, infektiöse Arthritis, Labyrinthitis, Pilzinfektion, Pyelonephritis, Pyometra, Zellulitis, Zervizitis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Fibrome, Uterusleiomyom

Selten:

Benigne Brustneoplasie, benigner Nebenschilddrüsentumor, Brustfibrom, chronisch

 

lymphozytische Leukämie, Endometriumneoplasie, Hämangiom, Leiomyom, maligne

 

Leberneoplasie, melanozytischer Naevus, multiples Myelom, Neoplasie der weiblichen

 

Fortpflanzungsorgane, Neoplasie

 

 

 

 

zugelassen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

 

Gelegentlich:

Anämie, Makrozytose, Thrombozytopenie

 

Selten:

Hypochromasie, megaloblastische Anämie

 

Erkrankungen

des Immunsystems

 

 

Selten:

Saisonale Allergie

 

 

Endokrine

Erkrankungen

 

 

Selten:

Hyperparathyreose

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

Gelegentlich:

Diabetes mellitus

 

 

Selten:

Anorexie, Diabetes mellitus Typ 2, Hypertriglyz idämie, Hypoalbuminämie,

 

Hypophosphatämie, Tetanie, verminderter App tit, v rstärkter Appetit

Psychiatrische

Erkrankungen

 

 

Selten:

Ungewöhnliche Träume, zyklothyme Störu g

 

Erkrankungen

des Nervensystems

 

 

 

 

nicht

 

 

länger

Gelegentlich:

Brennen, Hirninfarkt, Kopfschmerzen, Restless-Legs-Syndrom

Selten:

Amnesie, Demenz vom Alzheimer-Typ, Dysgeusie, Epilepsie, Gedächtnisstörung,

 

Hydrozephalus, Hypogeus e, Is hialgie, Migräne, Migräne mit Aura,

 

Motoneuronenerkranku g, Nervenkompression, orthostatischer Schwindel, Parese,

Arzneimittel

 

 

Präsynkope, vasku ärer Kopfschmerz

 

Augenerkrankungen

 

 

Gelegentlich:

Trockenes Auge

 

 

Selten:

Aphakie, Augenblutung, Augenhyperämie, Augenlidödem, Bindehautblutung,

 

Bindehauthyperämie, Chorioretinopathie, juckendes Auge, Keratoconjunctivitis sicca,

 

Makulad generation, Netzhautablösung, Netzhautgefäßerkrankung, Retinopathie,

 

s hstörungenungleiche Pupillen, verminderte Sehschärfe

Erkrankungen

des Ohrs und des Labyrinths

 

Selten:

Innenohrerkrankung, Lagerungsschwindel, Ohrenbeschwerden

Herzerkrankungen

 

 

Gelegentlich:

Palpitationen, Tachykardie

 

Selten:

Cor pulmonale, Herzinsuffizienz, Kardiomegalie, Sinusarrest, supraventrikuläre

 

Extrasystolen, Trikuspidalklappeninsuffizienz

 

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Flushing, oberflächliche Thrombophlebitis, Phlebitis, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, Venenstauung

Selten: Aortenaneurysma, arterielle Verschlusskrankheit, Claudicatio intermittens, Embolie, Gefäßstenose, Hämatom, Hämorrhagie, Kapillarerkrankung, Lymphostase, Thrombose,

Venenthrombose, Venenthrombose der Extremitäten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Allergische Rhinitis, Husten, Lungenembolie

Selten: Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Lungengranulom, vasomotorische Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Blähung, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch, trockener Mund

Selten:

Analfissur, Analkrampf, Cheilitis, Cheilose, Colitis ulcerosa, Duodenitis, Dysphagie,

 

Geschwürbildung im Mund, Leistenhernie, Magenbeschwerden, Magenpolype ,

 

Ösophagitis, Rektumpolyp, Schmerzen im Mund, Schmerzhaftigkeit im Bauch, Ulcus

 

duodeni, Ulcus recti,

 

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Gelegentlich:

Cholelithiasis, Leberverfettung

 

Selten:

Cholezystitis, Gallenstein, Gelbsucht, Hepatitis, Lebererkrankung

Erkrankungen

der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Häufig:

Hyperhidrose

 

Gelegentlich:

Alopezie, Erythem, Nachtschweiß, Pruritus

 

Selten:

Angioödem, generalisierter Pruritus, Hautreizung, Hautläsion, Hautödem,

 

 

zugelassen

 

Hyperpigmentierung der Haut, juckender Hautausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktion,

 

makulopapulöser Hautausschlag, Nagelveränderung, Onychoklasie, Rosacea, trockene Haut,

 

Urtikaria, veränderte Haarstruktur

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkra kungen

Sehr häufig:

Muskelspasmen

 

 

Gelegentlich:

Gliederschmerzen, Halsschmerzen, Rückenschmerzen,

 

 

 

 

länger

Selten:

Arthropathie, Bursitis, Daktylitis, Exostose, Extremitätenkontraktur, Gelenksteife,

 

Hämarthros, Kieferschmerzen, Kokzygodynie, Kostochondritis, Muskelkontraktur,

 

Muskelzucken, Periarthr t s, rheumatoide Arthritis, Rotatorenmanschettensyndrom,

 

Skelettmuskulaturbeschwerden, Trommelschlegelbildung, Tenosynovitis

 

 

 

nicht

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

Gelegentlich:

Harndrang, Harn nkontinenz, Harnröhrenerkrankung, Nykturie, Pollakisurie

Selten:

Blasenstein, Harnblasenpolyp, Harnröhrenblutung, Harnwegserkrankung, Hyperkalziurie,

 

hypertone Blase, Nephrosklerose,

 

Erkrankungen

d r G schlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig:

E

dom triale Störungen, Endometriumhypertrophie* (sonographische Untersuchung der

 

E

dometriumdicke), Gebärmutterpolyp, Vaginalausfluss, vaginale Störungen, Zystozele

Gelegentlich: Brustschmerzen, endometriale Hyperplasie** (laut Prüfarztberichten), Erkrankung der

 

Brustdrüse bei der Frau, Genitalblutung, Genitalfluor, Hydrometra, Kolpozele,

 

Metrorrhagie, postmenopausale Blutung, Rektozele, Uterusprolaps, Vaginalblutung,

Arzneimittel

 

 

 

Vaginaprolaps, Verhärtung der Brust, vulvovaginaler Pruritus, Zervixdysplasie,

 

Zervixerkrankung, Zervixpolyp, Zervixerosion

Selten: Adenomyose, Adnextumore, Adnexzyste, Ausfluss aus der Brustdrüse, Brustfibrose, Brustschwellung, Brustwarzenerkrankung, Brustwarzenschmerz, Dammriss, Eileiterzyste, Genitalpruritus, Plattenepithelmetaplasie des Gebärmutterhalses, Schamlippenerkrankung, Scheidenerosion, Scheidenentzündung, Scheidenschmerz, Stauung an der Scheidenwand, Uterusblutung, Uterustumor, vergrößerte Klitoris, Vulvavarizen,

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Selten: Venöse Missbildungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Unerwartetes Behandlungsergebnis

Gelegentlich: Brustschmerz, Hitzegefühl, Müdigkeit, peripheres Ödem

Selten: Brustbeschwerden, Entzündung, Hyperthermie, Ödem, Polyp, Trunkenheitsgefühl, Tumor

Untersuchungen

Häufig: Aspartataminotransferase erhöht

Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöht, auffälliger Zervixabstrich, Blutzucker erhöht, Gewichtszunahme, Transaminasen erhöht

Selten:

5′-Nukleotidase erhöht, Albumin im Blut erniedrigt, Blut im Urin positiv, Fußpulse

sonographischen Befund der Endometriumdicke.

 

zugelassen

 

erniedrigt, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Hepatitis B-Oberflächenantigen positiv,

 

High Density Lipoprotein erniedrigt, Knochendichte erniedrigt, Kreatinin im Blut ab orm,

 

Low Density Lipoprotein erhöht, Röntgenthorax auffällig, Triglyzeride im Blut rhöht, T-

 

Welle im Elektrokardiogramm auffällig, Thrombozytenzahl erniedrigt, Ultra chall Brust

 

auffällig, Ultraschall Eierstöcke auffällig

 

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Selten:

Brustwirbelfraktur, Exkoriation, Extremitätenverletzung, Genitalv rl tzung,

 

Skelettverletzung, Weichgewebeverletzung, Wirbelsäulenfraktur, Zahnfraktur

* Endometriumhypertrophie ist ein Begriff aus der MedDRA-Terminologie nd bezeichnet einen

 

 

länger

 

** Endometriale Hyperplasien basierten auf Prüfarztbericht n und nicht auf histologischen Befunden und bedurften keiner histologischen Bestätigung.

4.9Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung von FABLYN berichtet.

Lasofoxifen wurde postmenopausalen Frauen bis zu ein Jahr lang in Einzeldosen von bis zu 100 mg (das 200-Fache der empfohlenen Dosis) u d in Mehrfachdosen von bis zu 10 mg/Tag (das 20-Fache der

empfohlenen Dosis) verabreicht, ohne dass dosisbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.

 

 

 

nicht

Es gibt kein spezifisches An

dot g gen FABLYN. Für den Fall einer Überdosis sollten allgemein

unterstützende Maßnahmen

n Einklang mit der Symptomatik des Patienten eingeleitet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pha makodynamische Eigenschaften

 

Arzneimittel

 

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), ATC-Code: {not yet assigned}

Das Abfallen des Östrogenspiegels nach der Menopause oder nach Entfernung der Eierstöcke führt zu einem beschleunigten Knochenverlust infolge des erhöhten Knochenumsatzes; es wird mehr Knochen resorbiert als gebildet. Der erhöhte Umsatz führt zu einem beschleunigten Knochenverlust, da die kompensatorische Steigerung der Knochenbildung nicht ausreicht, um die vermehrte Knochenresorption auszugleichen. Bei einigen Frauen führen diese Veränderungen letztendlich zu einer verringerten Knochenmasse, zu Osteoporose sowie zu einem erhöhten Frakturrisiko, insbesondere der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenke. Wirbelfrakturen sind die häufigste Form von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.

Lasofoxifen ist ein SERM, dessen biologische Wirkungen weitgehend durch die Bindung an Östrogenrezeptoren vermittelt werden. Infolge dieser Bindung werden einige östrogene Wege aktiviert, andere hingegen blockiert. Lasofoxifen induziert gewebe- und zellspezifische Wirkungen in östrogenempfindlichen Geweben.

Klinische Daten deuten an, dass FABLYN eine östrogenartige agonistische Wirkung auf Knochen sowie antagonistische Wirkungen auf die Brust ausübt. Die Wirkungen von FABLYN auf Knochen manifestieren sich als Verringerung der Knochenumsatzmarkerspiegel im Serum und Urin, Steigerung der Knochenmineraldichte (BMD) und Senkung der Frakturinzidenz.

alkalische Phosphatase). Die Hemmung der Knochenumsatzmarker zeigtezugelassensich nach 3 Monaten und hielt in einer Teilstudie der PEARL-Studie über die 36-monatige Beobacht ngsphase hinweg an.

Wirkungen auf das Skelett:

Knochenumsatz

In den Osteoporosetherapiestudien kam es unter FABLYN-Verabreichung zu einer kon tanten, statistisch

signifikanten Hemmung der Knochenresorption und Knochenbildung, was sich a s Veränderungen der Knochenumsatzmarker im Serum und Urin manifestierte (z. B. C-Telopeptid und

Knochenbildungsmarker: Osteocalcin, Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid und knochenspezifische

5-Jahres-Ergebnisse der groß angelegten, multinationalen Fraktu studie (PEARL)

postmenopausalen Frauen, die mit einem niedrigen längerBMD (Wirbel- oder Hüft-BMD von mindestens 2,5 Standardabweichungen unterhalb des Mittelwer es für gesunde junge Frauen) definitionsgemäß unter

Die Wirkungen von FABLYN auf die Fraktur-Inzidenz (Tabelle 2) wurden über 5 Jahre hinweg

untersucht; BMD und Knochenbiomarker wurden bei postme opausalen Frauen mit Osteoporose in der PEARL-Studie über 3 Jahre hinweg untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 8.556

Osteoporose litten. Die in diese Studie einges lossenen Frauen hatten ein mittleres Alter von 67 Jahren

(Altersspanne 59 bis 80) und ihre Menopause lag im Mittel um 20 Jahre zurück. Alle

Studienteilnehmerinnen erhielten Calcium (1000 mg / Tag) und Vitamin D (400 - 800 IE / Tag).

nicht

 

 

 

Tabelle 2: Fraktur-Inzidenz b i postmenopausalen Frauen über einen Zeitraum von 5 Jahren

 

 

 

 

 

FABLYN

Plazebo

Senkung des relativen Risikos

 

 

 

(95 % KI) im Vergleich zu

 

 

 

Plazebo

Alle klinischen Fraktur n

n=2748

n=2744

41%a

Prozentsatz der Patientinnen mit neuer Fraktur

5,6 %

9,3 %

(28 %, 52 %)

Neue Wi belf aktur im Röntgenbild bei Patientinnen

n=778

n=774

42 %b

mit ≥1 F aktur zu Studienbeginn

8,7 %

14,2 %

(21 %, 57 %)

Prozentsatz der Patientinnen mit neuer Fraktur

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

Neue Wirbelfraktur im Röntgenbild bei Patientinnen

n=1970

n=1970

41 %c

ohne vorbestehende Fraktur zu Studienbeginn

4,4 %

7,4 %

(23 %, 55 %)

Prozentsatz der Patientinnen mit neuer Fraktur

 

 

 

Nicht-Wirbelfrakturen

n=2852

n=2852

24%d

Prozentsatz der Patientinnen mit Nicht-

 

 

 

Wirbelfraktur

8,1 %

10,4 %

(9 %, 36 %)

Alle klinischen Frakturen

n=2852

n=2852

25 %e

Prozentsatz der Patientinnen mit klinischer Fraktur

9,3 %

12,1 %

(12 %, 36 %)

Abkürzungen: n= Anzahl der Patientinnen; KI = Konfidenzintervalle

 

 

 

-Nicht-Wirbelfrakturen

a p <0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004

-Wirbelfrakturen im Röntgenbild

FABLYN senkte die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen im Röntgenbild (ausgeschlossen waren Verschlimmerungen bestehender Frakturen) von 9,3 % unter Plazebo auf 5,6 % unter FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 41 %, p <0,0001). Diese Verringerung wurde im Verlauf des ersten Jahres beobachtet und hielt über 5 Jahre hinweg an.

zugelassen

Bei Frauen mit vorbestehender Wirbelfraktur zu Studienbeginn senkte FABLYN die Inzidenz

euer im

Röntgenbild nachgewiesener Wirbelfrakturen signifikant von 14,2 % unter Plazebo auf 8,7 % u

ter

FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 42 %, p = 0,0004). Bei Frauen ohne vorbesteh nde

 

Wirbelfrakturen zu Studienbeginn wurde die Inzidenz neuer, im Röntgenbild nachgewie ener,

 

Wirbelfrakturen signifikant von 7,4 % unter Plazebo auf 4,4 % unter FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 41 %, p = 0,0002) verringert.

Im Verlauf der 5-jährigen Behandlung kam es bei signifikant weniger Frauen in d r FABLYN- Behandlungsgruppe als in der Plazebo-Gruppe zu multiplen röntgenologisch dar estellten Wirbelfrakturen (p <0,0001).

Unter FABLYN kam es bei signifikant weniger Frauenlängerzu mäßigen bis schweren Wirbelfrakturen

(ermittel anhand der Genant-Skala) als unter Plazebo (5,2 % Frau n unter Plazebo im Vergleich zu 3,3 % Frauen unter FABLYN; p = 0,0006).

FABLYN senkte die Inzidenz von Nichtnicht-Wirbelfrak uren von 10,4 % unter Plazebo auf 8,1 % unter

FABLYN (Senkung des relativen Risikos = 24 %, p = 0,0020). Diese Verringerung wurde im Verlauf des ersten Jahres beobachtet und hielt über 5 Ja re inweg an. Die Verringerung der Inzidenz von Nicht- Wirbelfrakturen wurde auch bei postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose beobachtet (definiert

als Lendenwirbelsäulen-BMD T-Score ≤-2,5 + vorbestehende Fraktur oder BMD T-Score ≤-3) (p =

-Alle klinischen Frakturen

0,0183)Arzneimittel.

FABLYN senkte d e Inz denz aller klinischen Frakturen von 12,1 % unter Plazebo auf 9,3 % unter FABLYN (Senkung d s relativen Risikos = 25 %, p = 0,0004). Diese Verringerung wurde im Verlauf des ersten Jahres beobacht t und hielt über 5 Jahre hinweg an.

-Knochenmineraldichte

In einer 3-jährigen Teilstudie der PEARL-Studie (n = 760), erhöhte FABLYN die BMD (im Vergleich zu Plazebo) an Lendenwirbelsäule (3,3 %), gesamter Hüfte (3,0 %), Oberschenkelhals (3,3 %), Trochanter major (3,6 %), intertrochantärem Bereich (2,6 %), Ward’schen Dreieck (5,9 %) und Unterarm (1,8 %) nach 3 Jahren signifikant. FABLYN erhöhte auch den gesamten Knochenmineralgehalt (BMC) im Vergleich zu Plazebo nach 3 Jahren signifikant. Signifikante Zunahmen der BMD waren bereits nach 3 Monaten bei der Lendenwirbelsäule und der gesamten Hüfte zu verzeichnen.

Es erfolgte eine Analyse der Daten von Personen, die zwecks Erwägung einer Therapie mit einem alternativen Osteoporose-Arzneimittel zu ihrem Arzt überwiesen wurden, sofern eines der folgenden Kriterien zutraf: a) ≥7 % BMD-Verlust an der Lendenwirbelsäule (LS) oder ≥10 % BMD-Verlust am Oberschenkelhals in Monat 12; b) ≥11 % BMD-Verlust an der LS oder ≥14 % BMD-Verlust am

Oberschenkelhals in Monat 24; c) ≥2 Wirbelfrakturen im Röntgenbild in der Studie bis zu Monat 24. Diese Überweisungen waren in der FABLYN-Gruppe (0,9 %) etwas seltener als in der Plazebo-Gruppe (3,3 %).

Ergebnisse einer Ein-Jahres-Studie mit asiatischen Personen

Der Einfluss von FABLYN auf die BMD bei postmenopausalen japanischen, koreanischen und taiwanesischen Frauen mit Osteoporose wurde ebenfalls in einer randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Behandlung von Osteoporose über ein Jahr untersucht. Die Studienpopulation bestand aus 497 Frauen mit Osteoporose gemäß der Definition eines niedrigen Wirbel-BMD (T-Score

≤2,5). Die in diese Studie eingeschlossenen Frauen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Altersspanne

 

zugelassen

44 bis 79) und ihre Menopause lag im Mittel um 13 Jahre zurück. Alle Studienteilnehmerinnen erhielten

Calcium (600 - 1.200 mg / Tag) und Vitamin D (400 - 800 IE / Tag).

 

In dieser Studie erhöhte FABLYN die BMD der Wirbelsäule und Hüfte (gesamte Hüfte und ämtliche Teile der Hüfte) um 2 bis 4 %. Es reduzierte auch die Marker für den Knochenums tz.

Knochenhistomorphometrie

Die Qualität des Knochens, der während der zweijährigen Verabreich ng von Lasofoxifen gebildet wird, ist normal. Zur Beurteilung der Knochenqualität wurden Biopsien von 71 postmenopausalen Frauen

gewonnen, die 2 Jahre im Rahmen der BMD-Studienlängerbehandelt wo den waren. Es gab keinen Hinweis auf Osteomalazie, Markfibrose, Zelltoxizität, Geflechtknochen od ande e Veränderungen, die die

Knochenqualität nach Lasofoxifenbehandlung beeinträchti t n.

Wirkungen auf das Endometrium:

Die folgenden Ergebnisse der Wirkungen von FABLYN auf das Endometrium nach 5-jähriger Verabreichung stammen aus der PEARL-Studie.

Es bestanden keine Unterschiede zwischennichtFABLYN- und Plazebo-Patientinnen bezüglich der Inzidenz von Endometriumkarzinomen und E dometriumhyperplasien.

Die InzidenzArzneimittelei er zystischen Veränderung des Endometriums und die Endometriumdicke wurde in einer Subgruppe der Studienpopulation (298 Patientinnen) über 3 Jahre hinweg jährlich mittels transvaginalem

Lasofoxifen kann mit benign n Wirkungen auf das Endometrium in Zusammenhang gebracht werden:

zystische Veränderung des Endom triums in der Ultraschalluntersuchung und histologisch nachgewiesene benigne zystische Atroph e (e ne Variante des atrophischen Endometriums), die zu einer Zunahme der

mittleren Endometriu

dicke um etwa 1,5 mm führen. In der klinischen Praxis erfordern diese benignen

Befunde im Einklang

t den Richtlinien für postmenopausale Frauen ohne Vaginalblutung keine weitere

Abklärung (siehe Abschnitt 4.4).

Ultraschall (TVU) gemessen. Bei den Frauen unter Plazebo wurde eine Inzidenz von 1,9 % bei der zystischen Veränderung über 3 Jahre ermittelt im Vergleich zu einer Inzidenz von 20,4 % unter FABLYN. Alle histologischen Befunde waren benigne. Bei den Frauen unter Plazebo nahm die Endometriumdicke über 3 Jahre im Mittel um 0,7 mm im Vergleich zum Studienbeginn ab; demgegenüber wurde bei den Frauen unter FABLYN-Behandlung eine mittlere Zunahme um 1,4 mm verzeichnet. Die Zunahme wurde nach 12 Monaten beobachtet und steigerte sich im Verlauf von 3 Jahren nicht signifikant. In manchen Fällen verschwanden diese Befunde unter Therapie spontan.

Unter allen Frauen mit Gebärmutter bei Studienbeginn entwickelten sich bei 34 von 2.302 (1,5 %) der FABLYN-Patientinnen gegenüber 18 von 2.309 (0,8 %) der Plazebo-Patientinnen histologisch benigne Endometriumpolypen. In einer Untergruppe der Studienpopulation, bei der eine Endometriumhistologie

(1.080 Patientinnen) mittels TUV nach 3 Jahren vorgesehen war, wurden histologisch benigne endometriale Polypen bei 20 von 366 (5,5 %) der Frauen in der FABLYN-Gruppe und bei 12 von 360 (3,3 %) der Plazebogruppe berichtet.

Die Gesamtinzidenz von vaginalen Blutungen war niedrig (≤2,6 % in allen Behandlungsgruppen). Vaginale Blutungen wurde bei 74 (2,6 %) der Frauen unter FABLYN gegenüber 37 (1,3 %) unter Plazebo berichtet. Die Anzahl der Personen, die die Behandlung aufgrund von vaginalen Blutungen abbrach, war niedrig (FABLYN: 4 (0,1 %), Plazebo: 0).

Die Anzahl der Hysterektomien in der FABLYN-Behandlungsgruppe (27 / 2.302 Patienten, 1,2 %) war

vergleichbar mit der in der Plazebogruppe (24 / 2.309 Patienten, 1,0 %). Zur Beurteilung der Wirkung von

Über die 5-jährige Behandlungsdauer der PEARL-Studie (mit 8.556 Patientinnen)zugelassensenkte FABLYN im Vergleich zu Plazebo das Risiko eine invasiven Mammakarzinoms um 85 % (Plazebo: 20 (0,7 %),

FABLYN auf diagnostische Uterusverfahren (d. h. Hysteroskopie, saline Hysterosonographie, Endometriumbiopsie, Polypektomie oder Dilatation und Kürettage) wurde eine Analyse an Frau

durchgeführt, bei denen keine TUV-Überwachung geplant war (4.055 Patientinnen). Bei FABLYN-

Patientinnen wurden mehr (7,0 %) Diagnoseverfahren durchgeführt als bei Plazebo-Patientinnen (2,7 %). Diagnostische Uterusuntersuchungen wurden infolge von vaginalen Blutungen ( ut Prüfplan) und

asymptomatischen Endometriumbefunden (z. B. Verdacht auf Uteruspolypen, Endometriumdicke) bei einer höheren Anzahl an FABLYN-Patientinnen vorgenommen.

Wirkungen auf die Brustdrüse:

FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,15, KI 0,04, 0,50), das Risiko all r Mammkarzinome um 79 % (Plazebo: 24 (0,9 %), FABLYN: 5 (0,2 %); HR 0,21; KI 0,08, 0,55), das Risiko eines Östrogenrezeptor (ER)-positiven invasiven Mammakarzinoms um 83 % (Plazebo: 18 (0,7 %), FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,17, KI 0,05, 0,57) und das Risiko eines Östrogenrezeptor (ER)-positiven Mammakarzinoms um 81 % (Plazebo: 21 (0,8

%), FABLYN: 4 (0,1 %); HR 0,19, KI 0,07, 0,56). FABLYN wirkt sich nicht auf das Risiko eines ER-

 

 

länger

negativen oder eines ER-negativen, invasiven Mammakarzinoms aus. Diese Beobachtungen unterstützen

die Schlussfolgerung, dass Lasofoxifen keine intrinsische, östrogen-agonistische Aktivität im

Brustgewebe aufweist.

nicht

 

 

 

WirkungenArzneimittelauf den Lipidstoffwechsel u d das kardiovaskuläre Risiko:

Die Wirkung von FABLYN auf das Lipidprofil wurde in einer Teilstudie der PEARL-Studie untersucht; im Rahmen dieser Teilstud e wurden 1.014 postmenopausale Frauen 3 Jahre lang behandelt. Im Vergleich zu Plazebo senkte FABLYN Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, LDL-verwandtes Apolipoprotein B- 100 und hoch sens t ves C-reaktives Protein signifikant (mittlere Veränderungen -10,4 %, -15,8 %, -11,8 % bzw. -12,5 %); HDL-Cholesterin oder VLDL-Cholesterin änderten sich gegenüber Plazebo nicht signifikant. Statistisch signifikante Zunahmen wurden in Bezug auf Apolipoprotein A-1 verzeichnet, das

in Verbindu g mit HDL-Cholesterin steht, und in Bezug auf Serumtriglyzeride (mittlere Veränderungen im Vergleich u Plazebo 6,1 % bzw. 4,9 %).

In der gesamten Studienpopulation (n = 8.556) ergab sich nach 5-jähriger Studiendauer eine signifikant

geringere Inzidenz von bedeutenden Koronarereignissen, darunter Koronartod, nicht-letaler Myokardinfarkt, frische ischämische Herzerkrankung, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris und Revaskularisierungsverfahren. Bei den FABLYN-Patientinnen kam es zu 0,51 Ereignissen / 100 Patientenjahre während bei den Plazebo-Patientinnen 0,75 Ereignisse / 100 Patientenjahre erfasst wurden (HR 0,68; 95 % KI 0,50, 0,93, p = 0,016). In der gleichen Studie wurde bei den FABLYN-Patientinnen nach 5 Jahren keine Erhöhung des Schlaganfallrisikos, einschließlich hämorrhagischem, ischämischen, embolischen Insult, unspezifiziertem Insult und transitorischen ischämischen Attacken gesehen. In der Plazebogruppe traten 0,48 Ereignisse / 100 Patientenjahre und in der FABLYN-Gruppe 0,36 Ereignisse / 100 Patientenjahre auf (HR = 0,75; 95 % KI 0,51, 1,10, p = 0,140).

Wirkungen auf vulväre und vaginale Atrophie (VVA):

Die Wirksamkeit von FABLYN bei der Behandlung von VVA wurde in zwei 12-wöchigen Phase-3- Studien bei postmenopausalen Frauen (889 Patientinnen) mit mäßig bis schwer ausgeprägter VVA- Symptomatik unabhängig vom Osteroporosestatus untersucht. In beiden Studien reduzierte es den Schweregrad des VVA-Symptoms, das die Patientin zu Studienbeginn am meisten störte, senkte den Scheiden-pH-Wert, verringerte den Prozentsatz der Parabasalzellen der Vagina vom Reifeindex und erhöhte den Prozentsatz der Oberflächenzellen der Vagina vom Reifeindex. In der PEARL-Studie wurden hinsichtlich Scheiden-pH und dem Reifeindex ähnliche Ergebnisse beobachtet.

5.2 harmakokinetische Eigenschaften

Die Disposition von Lasofoxifen wurde bei 758 Personen in konventionellen klinischen pharmokologischen Studien untersucht. Pharmakokinetikdaten von mehr als 2.000 po tmenopausalen Frauen, darunter Patientinnen aus ausgewählten klinischen Osteoporosestudien, wurden zu einer pharmakokinetischen Populationsanalyse herangezogen.

Resorption:

Lasofoxifen wird langsam aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen

werden dabei im Durchschnitt 6 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die Aufnahme einer fettreichen

 

 

 

zugelassen

Mahlzeit verändert die orale Bioverfügbarkeit von Lasofoxif n nicht. FABLYN kann zu jeder Tageszeit

unabhängig von Mahlzeiten oder Getränken eingenommen w rd n.

 

Verteilung:

 

länger

 

 

 

 

Das scheinbare Distributionsvolumen (V / F) von Lasofoxifen bei postmenopausalen Frauen beträgt etwa

1.350 l.

nicht

 

 

 

 

 

Lasofoxifen wird im menschlichen Plasma n hohem Maße an Proteine gebunden (>99 %). Lasofoxifen bindet an Albumin und an α1-Säureglykoprotein; es wirkt allerdings nicht auf die Bindung von Warfarin

oder Propranolol. Metabolismus:Arzneimittel

Biotransformation und Disposition von Lasofoxifen beim Menschen wurden nach oraler Verabreichung von C14-markiertem Lasofoxifen bestimmt. Lasofoxifen wird beim Menschen intensiv metabolisiert. Fünf Stoffwechselw ge wurden für Lasofoxifen identifiziert: direkte Glucuronidierung; direkte Sulfatierung; Hydroxylieru g am Phenyltetralinrest (mit anschließendem konjugativem Metabolismus der Catechol- Zwischenprodukte durch Methylierung and Glucuronidierung); Oxidation am Pyrrolidinring; und Phenylhyd oxylierung. Drei Metaboliten von Lasofoxifen wurden im Plasma nachgewiesen: das direkte Glucuronidkonjugat, das Glucuronid eines hydroxylierten Metabolits und das methylierte Catechol.

Die Bindungsaffinitäten der zirkulierenden Hauptmetaboliten von Lasofoxifen waren mindestens 31-fach bzw.18-fach geringer als die von Lasofoxifen für den Östrogenrezeptor alpha bzw. den Östrogenrezeptor beta. Dies lässt darauf schließen, dass diese Metaboliten wahrscheinlich nicht zur pharmakologischen Wirkung von Lasofoxifen beitragen. Lasofoxifen wird primär mittels Oxidation durch multiple Cytochrom-P450-Isoenzyme einschließlich den CYPs 2D6 und 3A4 / 5 und mittels Konjugation aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die scheinbare orale Clearance (CL / F) von Lasofoxifen bei postmenopausalen Frauen beträgt etwa 6,6 l / h.

Ausscheidung:

Lasofoxifen hat eine Halbwertszeit von etwa 6 Tagen. Lasofoxifen und seine Metaboliten werden primär über den Stuhl ausgeschieden; ein kleiner Teil wirkstoffverwandter Substanzen wird über den Harn ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von C14-markiertem, gelösten Lasofoxifen an Menschen wurde etwa 72 % der radioaktiven Dosis am Tag 24 (etwa 66 % im Stuhl und 6 % im Urin) ausgeschieden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis erschienen als unverändertes Lasofoxifen im Urin.

Linearität / Nichtlinearität:

Lasofoxifen weist nach Verabreichung von Einmaldosen (bis zu 100 mg) und Mehrfachdosen (bis zu 20

mg einmal täglich) eine lineare Pharmakokinetik über einen breiten Dosisbereich auf. Die Steady-State- zugelassen

Pharmakokinetik von Lasofoxifen korreliert mit den Erwartungen basierend auf der Pharmakoki etik nach Einmalverabreichung.

Im Steady-State beträgt die Halbwertszeit von Lasofoxifen bei postmenopausalen Frauen etwa 6 Tage; dies führt zu leichten Schwankungen der Konzentrationen im Verlauf des 24-stündigen Dosierungsintervalls.

Pädiatrie:

In einer pädiatrischen Population wurde die Pharmakokinetik von Lasofoxifen nicht untersucht.

Ältere Personen:

Rasse:

nicht

länger

 

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine kli isch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Lasofoxifen in der Altersspa e 40 bis 80 Jahre. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung für FABLYN erforderlich.

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine erkennbaren Unterschiede der Lasofoxifen-Pharmakokinetik bei Gruppen ermittelt, die verschiedenen Rassen angehören. Diese Analyse

Unterschied bei der Lasofox fen-Pharmakokinetik dieser beiden Populationen.

Geschlecht:

bezog 2.049 postmenopausale Frauen ei , darunter 85,5 % weiße, 8,6 % hispanische, 3,4 % asiatische und 1,9 %Arzneimittelafro-amerikanische Pa i n inn n. Die Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit japanischen und weißen Frauen korrelierten mit d eser pharmakokinetischen Populationsanalyse und zeigten keinen erkennbaren

Da FABLYN ur zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen angezeigt ist, wurde der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Lasofoxifen nicht bestimmt.

Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion:

Lasofoxifen wurde als 0,25 mg Einmaldosis bei gesunden Personen und bei Personen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Leberfunktionsstörung untersucht. Die Lasofoxifen-Exposition im Plasma war bei den gesunden Personen in etwa vergleichbar mit derjenigen bei den Personen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung A) und moderat erhöht (38 %) bei den Personen mit mäßig ausgeprägter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifizierung B) im Vergleich zu gesunden Personen. Diese Unterschiede werden als klinisch unbedeutend bewertet. Bei Patientinnen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der FABLYN-Dosis erforderlich. Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Da weniger als 2 % Lasofoxifen im Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden wird, wurde keine Studie bei Personen mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Lasofoxifen zwischen postmenopausalen Frauen mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von lediglich 32 ml / min und denen mit einer normalen Kreatinin-Clearance. Bei Patientinnen mit leicht oder mäßig ausgeprägter Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der FABLYN-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Lasofoxifen erwies sich in keiner der angewendeten Testreihen als genotoxisch.zugelassenIn 2-Jahres- Karzinogenitätsstudien an Ratten (≥1 mg / kg / Tag; 7-mal höhere systemische Exposition als ach

humantherapeutischer Dosis von 0,5 mg / Tag basierend auf der Plasma-AUC) wurde bei männlichen Ratten eine erhöhte Häufigkeit von tubulären Nierenadenomen und Karzinomen und von

Granulosazelltumoren der Ovarien bei den Weibchen festgestellt. Bei der entsprechenden 2-Jahresstudie

an Mäusen (≥2 mg / kg / Tag; geringere als die systemische Exposition nach hum nther peutischer Dosis von 0,5 mg / Tag basierend auf der Plasma-AUC) kam es zu einer erhöhten Häufigkeit von

Nebennierenrindenadenomen und -karzinomen, Zwischenzelltumoren der Hoden, benignen und malignen

Ovarialtumoren sowie von benignen, glandulären Uteruspolypen. Obwohl bei allen diesen Tumoren ein

am Menschen haben gezeigt, dass bei einer Behandlung mit Lasofoxifen die Krebshäufigkeit nicht höher ist als unter Plazebo.

Nager-spezifischer hormoneller Mechanismus als Ursache angenommen wird, ist deren Bedeutung für den Menschen derzeit nicht bekannt. Die Daten aus denlängerüber 3 und 5 Jah e durchgeführten klinischen Studien

Lasofoxifen erwies sich bei der Ratte bis zu einer Dosis von 10 mg / kg (AUC etwa 53-mal höher als beim Menschen) oder beim Kaninchen bis zu einer Dosis von 3 mg / kg (unterhalb des systemischen Expositionsspiegels beim Menschen)nichtals nicht era ogen. Erhöhte Inzidenzen von Analtresie, hypoplastischem Schwanz, Ödemen und Flexuren von Extremitäten bei Feten von trächtigen Ratten, die100 mg / kg (AUC ca. 400-mal höher als beim Menschen) erhalten hatten, waren assoziiert mit erhöhter embryofetaler Letalität, sowie e ner generalisierten Entwicklungsstörung. In Fertilitätsstudien an Ratten wurden geringe Wirkungen von Lasofoxifen auf die Fortpflanzungsfähigkeit der männlichen Tiere in Dosierungen von ≥10 mg / kg / Tag (AUC ca. 42-mal höher als beim Menschen) beobachtet, die sich

systemischen Expositionssp egels beim Menschen) zur reduzierten Fruchtbarkeit und höheren Prä- und Post-Implantationsverlusten it nachfolgend kleinerer Wurfgröße, sowie zu einer verlängerten Tragzeit. In einer Prä- und Postnatalstudie an Ratten verzögerte und / oder unterbrach Lasofoxifen in einer Dosierung von ≥0,01 mg / kg / Tag die Geburt, erhöhte die Mortalität der Jungtiere bei der Geburt, veränderte das Erreichen von Meilensteinen in der Entwicklung und reduzierte das Wachstum. Insgesamt stimmen die im Tiermodell festgestellten Wirkungen auf die Fortpflanzung und Entwicklung mit denen der Substan klasse der SERM überein.

als verminderterArzneimittelKopulationsindex und einer geringeren Anzahl an Nidationen und gezeugten Föten äußerte. Bei den weiblichen T r n hingegen kam es unter Gabe von ≥0,01 mg / kg / Tag (unterhalb des

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat Tablettenüberzug:
Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

Hypromellose

zugelassen

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

 

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Keine besonderen Anforderungen.

4 Jahre

 

 

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

 

 

 

länger

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

 

 

 

nicht

 

FABLYN-Filmtabletten sind in PVC-Blisterpackungen mit einer Rückseite aus Aluminiumfolie oder in

HDPE-Flaschen mit kinderges ch rt n Verschlüssen aus Polypropylen, die mit Polyethylen /

Aluminiumfolie ausgekle det s nd, erhältlich.

 

Die Blisterpackungen enthalten 7, 28 oder 30 Tabletten und die Flaschen enthalten 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

 

Arzneimittel

 

 

7.INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004

9.

 

zugelassen

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24. Februar 2009

 

10.

STAND DER INFORMATION

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel

Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

 

nicht

länger

Arzneimittel

 

 

 

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