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Fampyra (fampridine) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - N07XX07

Updated on site: 06-Oct-2017

Name des ArzneimittelsFampyra
ATC-CodeN07XX07
Substanzfampridine
HerstellerBiogen Idec Ltd  

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fampyra 10 mg Retardtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Retardtablette enthält 10 mg Fampridin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Cremefarbene, ovale, bikonvexe, 13 x 8 mm große Filmtablette mit abgeflachtem Rand und der Prägung A10 auf einer Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Fampyra wird angewendet zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose (MS) mit Gehbehinderung (EDSS 4-7).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Fampyra ist verschreibungspflichtig und die Behandlung muss durch einen in der Behandlung von MS erfahrenen Arzt überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt je eine 10 mg Tablette zweimal täglich, im Abstand von 12 Stunden (eine Tablette morgens und eine Tablette abends). Fampyra darf nicht häufiger oder in höheren Dosen als empfohlen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Tabletten sind auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Beginn und Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

Die Erstverordnung sollte auf zwei bis vier Wochen Therapie begrenzt sein, da ein klinischer Behandlungserfolg im Allgemeinen innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn mit Fampyra erkennbar sein sollte.

Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der Gehfähigkeit, z. B. durch die Durchführung des Timed 25 Foot Walk-Test (T25FW), oder die Anwendung der Bewertungsskala MSWS-12 (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale) empfohlen. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte Fampyra abgesetzt werden.

Fampyra sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine positive Wirkung berichten.

Wiederholte Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

Wenn der Arzt beobachtet, dass sich die Gehfähigkeit wieder verschlechtert, sollte er eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen und die Wirkung von Fampyra erneut

bewerten (siehe oben). Die Neubewertung sollte ein Absetzen von Fampyra und eine Beurteilung der Gehfähigkeit umfassen. Fampyra sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine weiteren positiven Wirkungen auf das Gehen erfahren.

Versäumte Dosis

Das empfohlene Dosierschema sollte immer eingehalten werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Fampyra die Nierenfunktion überprüft werden. Zur Erkennung einer etwaigen Nierenfunktionsstörung wird bei älteren Patienten eine laufende Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Fampyra ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fampyra bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Fampyra ist zum Einnehmen.

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden. Sie darf nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten.

Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Patienten, die gegenwärtig an Krampfanfällen leiden.

Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min).

Gleichzeitige Behandlung mit Fampyra und Inhibitoren des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), wie z. B. Cimetidin.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko für Krampfanfälle

Die Behandlung mit Fampridin erhöht das Risiko für Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.8).

Fampyra muss bei Vorliegen von Faktoren, die die Krampfanfallsschwelle herabsetzen können, mit Vorsicht angewandt werden.

Fampyra muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung

Fampyra wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben höhere Plasmakonzentrationen, die zu vermehrten unerwünschten Reaktionen, insbesondere zu neurologischen Wirkungen, führen. Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmäßige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden.

Fampyra darf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Fampyra zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die OCT2- Substrate sind, wie z.B. Carvedilol, Propranolol und Metformin.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Markteinführung gab es Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktion), wobei der Großteil dieser Fälle in der ersten Behandlungswoche auftrat. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen schweren allergischen Reaktion sollte Fampyra abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Fampyra ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oder atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind bei einer Überdosierung zu beobachten). Für diese Patientengruppe liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit vor.

Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampyra kann zu einem erhöhten Sturzrisiko führen. Patienten sollten bei Bedarf Gehhilfen benutzen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60 % ausmacht (siehe Abschnitt 5.2). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2- Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt (siehe Abschnitt 4.4).

Interferon: Fampridin wurde gleichzeitig mit Interferon-beta angewendet, ohne dass pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.

Baclofen: Fampridin wurde gleichzeitig mit Baclofen angewendet, ohne dass pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fampyra während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fampridin beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fampyra während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fampyra hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da Fampyra Schwindel hervorrufen kann.

4.8Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Fampyra wurde in randomisierten kontrollierten klinischen Studien, in offenen Langzeitstudien und nach der Markteinführung beurteilt.

Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampyra in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12 % der Patienten).

Die Nebenwirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

MedDRA SOC

Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre

Harnwegsinfektion

Sehr häufig

Erkrankungen

 

 

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaxie

Gelegentlich

 

Angioödem

Gelegentlich

 

Überempfindlichkeit

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Häufig

 

Angst

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindelgefühl

Häufig

 

 

 

Kopfschmerz

Häufig

 

Gleichgewichtsstörung

Häufig

 

Parästhesie

Häufig

 

Tremor

Häufig

 

Krampfanfall

Gelegentlich

 

Exazerbation einer

Gelegentlich

 

Trigeminusneuralgie

 

Herzerkrankungen

Palpitationen

Häufig

 

Tachykardie

Gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Hypotonie*

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des

Dyspnoe

Häufig

Brustraums und Mediastinums

Pharyngolaryngealschmerzen

Häufig

Erkrankungen des

Übelkeit

Häufig

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen

Häufig

 

Obstipation

Häufig

 

Dyspepsie

Häufig

Erkrankungen der Haut und des

Ausschlag

Gelegentlich

Unterhautzellgewebes

Urtikaria

Gelegentlich

Sklelettmuskulatur-,

Rückenschmerzen

Häufig

Bindegewebs- und

 

 

Knochenerkrankungen

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

Asthenie

Häufig

Beschwerden am

Brustkorbbeschwerden*

Gelegentlich

Verabreichungsort

 

 

* Diese Symptome wurden im Rahmen einer Überempfindlichkeit beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Krampfanfall

Nach Markteinführung gab es Berichte über Krampfanfälle, deren Häufigkeit nicht bekannt ist (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Weitere Informationen zu dem Risiko für Krampfanfälle sind in Abschnitt 4.3 und 4.4 enthalten.

Überempfindlichkeit

Nach Markteinführung gab es Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), die zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen auftraten: Dyspnoe, Brustkorbbeschwerden, Hypotonie, Angiödem, Auschlag und Urtikaria. Weitere Informationen zu Überempfindlicheitsreaktionen sind in den Abschnitten 4.3 und 4.4 enthalten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Symptome

Akute Symptome einer Überdosierung mit Fampyra entsprachen einer Erregung des zentralen Nervensystems und schlossen Verwirrtheit, Zittern, Diaphorese, Krampfanfälle und Amnesie ein.

Das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen, die bei hohen Dosen von 4-Aminopyridin auftraten, waren Verwirrtheit, Krampfanfälle, Status epilepticus, unwillkürliche und choreoathetoide Bewegungen. Andere Nebenwirkungen bei hohen Dosen waren Herzrhythmusstörungen (beispielsweise supraventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) und ventrikuläre Tachykardie als Folge einer möglichen QT-Verlängerung. Es liegen auch Berichte über Hypertonie vor.

Behandlung

Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, sollten unterstützend behandelt werden. Wiederholte Krampfanfälle sollten mit Benzodiazepinen, Phenytoin oder anderen angemessenen Maßnahmen gegen akute Krampfanfälle behandelt werden.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX07.

Pharmakodynamische Wirkungen

Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampyra das Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Vermutlich werden durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung mehr Impulse im zentralen Nervensystem weitergeleitet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden drei randomisierte, placebokontrollierte konfirmatorische Doppelblindstudien der Phase III (MS-F203, MS-F204 und 218MS305) durchgeführt. Der Responderanteil war von der immunmodulatorischen Begleittherapie (u. a. mit Interferonen, Glatirameracetat, Fingolimod und Natalizumab) unabhängig. Fampyra wurde in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich angewendet.

Studien MS-F203 und MS-F204

Der primäre Endpunkt in den Studien MS-F203 und MS-F204 war die Ansprechrate im Hinblick auf die Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem „Timed 25 Foot Walk“-Test (T25FW). Ein Responder war definiert als Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Kontrollen in der Doppelblindphase eine konsistent höhere Gehgeschwindigkeit zeigte, als im Vergleich zu dem bei fünf Kontrollen ohne Behandlung erreichten Höchstwert.

Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p<0,001; MS-F204: 42,9 % vs. 9,3 %, p<0,001).

Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3 % vs. 5,3 % unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3 % vs. 7,8 % (p<0,001) (MS-F204). Die Verbesserung zeigte sich rasch (innerhalb weniger Wochen) nach Beginn der Behandlung mit Fampyra.

Es wurden statistisch und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Gehfähigkeit beobachtet, wobei die Messung auf der 12 Elemente umfassenden Gehskala für Multiple Sklerose erfolgte.

Tabelle 1: Studien MS-F203 und MS-F204

STUDIE *

MS-F203

MS-F204

 

 

 

Fampyra

Placebo

 

Fampyra

 

Placebo

 

 

 

 

10 mg BID

 

 

10 mg BID

Anzahl Patienten

 

 

Stetige Verbesserung

8,3 %

 

34,8 %

9,3 %

 

42,9 %

Unterschied

 

 

26,5 %

 

 

33,5 %

CI95 %

 

 

17,6 %, 35,4 %

 

 

23,2 %, 43,9 %

p-Wert

 

 

< 0,001

 

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

≥20 % Verbesserung

11,1 %

 

31,7 %

15,3 %

 

34,5 %

Unterschied

 

 

20,6 %

 

 

19,2 %

CI95 %

 

 

11,1 %, 30,1 %

 

 

8,5 %, 29,9 %

p-Wert

 

 

< 0,001

 

 

< 0,001

Gehgeschwindigkeit

Fuß pro Sek.

 

Fuß pro Sek.

Fuß pro Sek.

 

Fuß pro Sek.

Fuß/Sek.

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

2,04

 

2,02

2,21

 

2,12

Endpunkt

2,15

 

2,32

2,39

 

2,43

Veränderung

0,11

 

0,30

0,18

 

0,31

Unterschied

 

0,19

 

0,12

p-Wert

 

0,010

 

0,038

Durchschnittliche

5,24

 

13,88

7,74

 

14,36

Veränderung in %

 

 

 

 

 

 

Unterschied

 

8,65

 

6,62

p-Wert

< 0,001

 

0,007

MSWS-12-Wert

 

 

 

 

 

 

(Mittelwert, SEM)

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

69,27 (2,22)

 

71,06 (1,34)

67,03 (1,90)

 

73,81 (1,87)

Durchschnittliche

-0,01 (1,46)

 

-2,84 (0,878)

0,87 (1,22)

 

-2,77 (1,20)

Veränderung

 

 

 

 

 

 

Unterschied

 

2,83

 

3,65

p-Wert

 

0,084

 

0,021

LEMMT (Mittelwert,

 

 

 

 

 

 

SEM)

 

 

 

 

 

 

(Manueller Muskeltest

 

 

 

 

 

 

der unteren

 

 

 

 

 

 

Extremitäten)

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

3,92 (0,070)

 

4,01 (0,042)

4,01 (0,054)

 

3,95 (0,053)

Durchschnittliche

0,05 (0,024)

 

0,13 (0,014)

0,05 (0,024)

 

0,10 (0,024)

Veränderung

 

 

 

 

 

 

Unterschied

 

0,08

 

0,05

p-Wert

 

0,003

 

0,106

Ashworth-Score

 

 

 

 

 

 

(Test auf Muskel-

 

 

 

 

 

 

Spastizität)

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert

0,98 (0,078)

 

0,95 (0,047)

0,79 (0,058)

 

0,87 (0,057)

Durchschnittliche

-0,09 (0,037)

 

-0,18 (0,022)

-0,07 (0,033)

 

-0,17 (0,032)

Veränderung

 

 

 

 

 

 

Unterschied

 

0,10

 

0,10

p-Wert

 

0,021

 

0,015

 

 

 

 

 

Studie 218MS305

Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Wertes um ≥ 8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein größerer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95% KI: [1.06, 1.70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.

Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten außerdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein größerer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG- Geschwindigkeit um ≥ 15 % gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.

Darüber hinaus zeigten Patienten mit Fampyra-Behandlung eine statistisch signifikante mittlere Verbesserung des Körper-Scores der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) im Vergleich zu Placebo (LSM-Unterschied -3,31, p<0,001).

Tabelle 2: Studie 218MS305

24-Wochen-Zeitraum

Placebo

Fampyra 10 mg

Unterschied (95% KI)

 

N = 318*

2 x täglich

p – Wert

 

 

N = 315*

 

Anteil an Patienten mit einer

34 %

43 %

Risikodifferenz: 10,4 %

mittleren Verbesserung des

 

 

(3 % ; 17,8 %)

MSWS-12-Scores um ≥ 8

 

 

0,006

Punkte gegenüber dem

 

 

 

Ausgangswert

 

 

 

 

 

 

 

MSWS-12-Wert

 

 

LSM: -4,14

Ausgangswert

65,4

63,6

(-6,22 ; -2,06)

Verbesserung

-2,59

-6,73

<0,001

gegenüber dem

 

 

 

Ausgangswert

 

 

 

TUG

35%

43%

Risk difference: 9,2%

Anteil an Patienten mit einer

 

 

(0,9% ; 17,5%)

mittleren Verbesserung der

 

 

0,03

TUG-Geschwindigkeit um

 

 

 

≥ 15 %

 

 

 

 

 

 

 

TUG

 

 

LSM:-1,36

Ausgangswert

27,1

24,9

(-2,85 ; 0,12)

Verbesserung

-1,94

-3,3

0,07

gegenüber dem

 

 

 

Ausgangswert

 

 

 

MSIS-29 Körperscore

55,3

52,4

LSM: -3,31

Ausgangswert

-4,68

-8,00

(-5,13 ; -1,50)

Verbesserung

 

 

<0,001

gegenüber dem

 

 

 

Ausgangswert

 

 

 

BBS-Wert

 

 

LSM: 0,41

Ausgangswert

40,2

40,6

(-0,13 ; 0,95)

Verbesserung

1,34

1,75

0,141

gegenüber dem

 

 

 

Ausgangswert

 

 

 

*Intent-to-Treat-Kollektiv = 633; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fampyra eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Multipler Sklerose mit Gehbehinderung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Oral angewendetes Fampridin wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Fampridin hat eine geringe therapeutische Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht, aber die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95 %. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Resorption von Fampridin, was sich durch einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Resorptionsrate bemerkbar macht.

Bei Einnahme von Fampyra Tabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin ca. 2-7 % (10 mg Dosis). Es ist nicht davon auszugehen, dass die geringe Abnahme der AUC die therapeutische Wirksamkeit herabsetzt. Cmax steigt aber um 15-23 %. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und dosisbedingten Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung:

Fampridin ist ein lipidlösliches Arzneimittel, das leicht die Blut-Hirn-Schranke passiert. Fampridin ist größtenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (der gebundene Anteil im Humanplasma schwankte zwischen 3-7 %). Fampridin weist ein mittleres Verteilungsvolumen von ca. 2,6 l/kg auf.

Fampridin ist kein Substrat für P-Glykoprotein.

Biotransformation:

Fampridin wird beim Menschen durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin-Sulfat konjugiert. In vitro fand sich keine pharmakologische Wirkung der Fampridin-Metaboliten auf ausgewählte Kaliumkanäle.

Die 3-Hydroxylierung von Fampridin zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin durch menschliche Lebermikrosome schien durch Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1) katalysiert zu werden.

Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch eine Fampridin-Konzentration von 30 μM (ca. 12 % Hemmung), was ungefähr dem 100fachen der durchschnittlichen

Plasmakonzentration von Fampridin, die für die 10 mg Tablette gemessen wird, entspricht.

Die Behandlung von gezüchteten menschlichen Hepatozyten mit Fampridin hatte geringe oder keine Wirkung auf die CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5 Enzymaktivitäten.

Elimination:

Der Haupteliminationsweg von Fampridin ist die Ausscheidung über die Nieren, wobei ca. 90 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden werden. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter erheblich größer als die glomeruläre Filtrationsrate. Mit den Fäzes werden weniger als 1 % der verabreichten Dosis ausgeschieden.

Fampyra ist durch eine lineare (dosisproportionale) Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. 6 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und zu einem geringeren Umfang die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nimmt proportional zur Dosis zu. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gibt es bei Einnahme in der empfohlenen Dosis keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Fampridin. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erfolgt die Akkumulation relativ zum Grad der Funktionsstörung.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Die Anzahl der in klinischen Studien mit Fampyra aufgenommenen Patienten über 65 Jahre reicht nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Fampyra wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin-Clearance bekanntermaßen mit zunehmendem Alter verringert, sollte eine Kontrolle der Nierenfunktion bei älteren Patienten in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9-mal höher sind als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Fampridin wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung oraler Dosen an mehreren Tierspezies untersucht.

Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermäßige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische

Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden.

In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen, die für die Mütter toxisch waren, Gewichtsreduktion und verminderte Lebensfähigkeit der Föten und Nachkommen beobachtet. Es wurde jedoch kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität beobachtet.

In einer Reihe von Studien, in vitro und in vivo, zeigte Fampridin kein mutagenes, klastogenes oder karzinogenes Potential.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Anbruch einer Flasche innerhalb von 7 Tagen verwenden.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Fampyra wird entweder in Flaschen oder in Blisterpackungen angeboten.

Flaschen

Flasche aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit Polypropylen-Verschluss. Jede Flasche enthält 14 Tabletten und ein Silicagel-Trockenmittel.

Packung mit 28 (2 Flaschen mit 14) Tabletten. Packung mit 56 (4 Flaschen mit 14) Tabletten.

Blisterpackungen

Folienblister (Alu/Alu).

Jeder Blister enthält 14 Tabletten.

Packung mit 28 (2 Blister mit 14) Tabletten.

Packung mit 56 (4 Blister mit 14) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Biogen Idec Limited

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/699/001

EU/1/11/699/002

EU/1/11/699/003

EU/1/11/699/004

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Mai 2017

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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