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Galafold (migalastat hydrochloride) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Name des ArzneimittelsGalafold
ATC-CodeAmicus Therapeu
Substanzmigalastat hydrochloride
HerstellerAuthorised

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Galafold 123 mg Hartkapseln

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält Migalastathydrochlorid, entsprechend 123 mg Migalastat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Hartkapsel der Größe 2 (6,4 x 18,0 mm) mit einer opak-blauen Kappe und opak-weißem Unterteil mit schwarzem Aufdruck „A1001”, die ein weißes bis hellbraunes Pulver enthält.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Galafold ist für die Dauerbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren und älter mit gesicherter Morbus Fabry-Diagnose (α-Galaktosidase A-Mangel) indiziert, die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen (siehe Tabellen in Abschnitt 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Galafold sollte von Fachärzten initiiert und überwacht werden, die Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung von Morbus Fabry haben. Galafold ist nicht für die gleichzeitige Anwendung mit Enzymersatztherapie (EET) vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 16 Jahren und älter ist 123 mg Migalastat (1 Kapsel) einmal an jedem zweiten Tag, jeweils zur gleichen Uhrzeit.

Vergessene Dosis

Galafold sollte nicht an 2 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden. Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient die Galafold-Einnahme am nächsten Dosierungstag zur üblichen Tageszeit fortsetzen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Galafold bei Kindern im Alter von 0 bis 15 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten

Es sind keine auf dem Alter basierenden Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Galafold wird bei Patienten mit Morbus Fabry, die eine geschätzte GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aufweisen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Galafold erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Da sich die Galafold-Aufnahme durch die Einnahme mit Nahrungsmitteln um ca. 40 % verringert, sollte es nicht innerhalb von 2 Stunden vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Galafold sollte jeden zweiten Tag zur gleichen Uhrzeit eingenommen werden, um einen optimalen Nutzen für den Patienten sicherzustellen.

Die Kapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Kapseln dürfen nicht zerteilt, zerkleinert oder zerkaut werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es wird empfohlen, bei Patienten, die eine Behandlung mit Galafold begonnen haben oder darauf umgestellt wurden, die Nierenfunktion, echokardiographische Parameter und biochemische Marker (alle 6 Monate) regelmäßig zu überprüfen. Im Falle einer deutlichen klinischen Verschlechterung sollten weitere klinische Untersuchungen oder ein Beenden der Behandlung mit Galafold in Erwägung gezogen werden.

Galafold ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit nicht auf die Behandlung ansprechenden Mutationen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurde kein Rückgang der Proteinurie bei mit Galafold behandelten Patienten beobachtet.

Die Anwendung von Galafold wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (definiert als geschätzte GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Begrenztes Datenmaterial deutet darauf hin, dass die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis Galafold und einer Infusion einer Standard-Enzymersatztherapie zu einer bis um das 5-Fache erhöhten Exposition gegenüber Agalsidase führt. Diese Studie zeigte außerdem, dass sich Agalsidase nicht auf die Pharmakokinetik von Migalastat auswirkt. Galafold ist nicht für die gleichzeitige Anwendung mit Enzymersatztherapie vorgesehen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Basierend auf in vitro-Daten ist Migalastat kein Induktor von CYP1A2, 2B6 oder 3A4. Darüber hinaus ist Migalastat kein Inhibitor oder Substrat von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4/5. Migalastat ist weder ein Substrat für MDR1 oder BCRP, noch ein Inhibitor der humanen Effluxtransporter BCRP, MDR1 oder BSEP. Außerdem ist Migalastat kein Substrat für MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2 und auch kein Inhibitor der humanen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 oder MATE2-K.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Die Anwendung von Galafold bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es gibt nur begrenztes Datenmaterial über die Anwendung von Galafold bei bei schwangeren Frauen. Bei Kaninchen wurde nur bei maternal toxischen Dosierungen Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Galafold während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galafold in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurde jedoch gezeigt, dass Migalastat in die Milch von Ratten ausgeschieden wird. Deshalb kann das Risiko einer Migalastat-Exposition für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Galafold zu unterbrechen ist. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind in Relation zum Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Galafold auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Unter allen beurteilten Dosierungen wurde bei männlichen Ratten eine vorübergehende und vollständig reversible Infertilität mit Migalastat assoziiert. Eine vollständige Reversibilität wurde 4 Wochen nach dem Absetzen beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden präklinisch nach der Behandlung mit anderen Iminozuckern festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Migalastat beeinflusste nicht die Fertilität weiblicher Ratten.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Galafold hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerzen, die bei ungefähr 10 % der Patienten, die Galafold erhielten, auftraten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig: (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Häufigkeit innerhalb einer Systemorganklasse dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen unter Galafold in klinischen Studien

Systemorganklasse

Sehr häufig

 

Häufig

Psychiatrische Erkrankungen

 

 

Depression

 

 

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

 

Parästhesie

Nervensystems

 

 

Benommenheit

 

 

 

Hypästhesie

Erkrankungen des Ohrs und

 

 

Schwindelgefühl

des Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

Herzklopfen

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Atemwege,

 

Dyspnoe

des Brustraums und

 

Nasenbluten

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

Durchfall

Gastrointestinaltrakts

 

Übelkeit

 

 

Bauchschmerzen

 

 

Verstopfung

 

 

Mundtrockenheit

 

 

Stuhldrang

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Erkrankungen der Haut und des

 

Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

 

Juckreiz

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

 

Muskelspasmen

Bindegewebs- und

 

Myalgie

Knochenerkrankungen

 

Schiefhals

 

 

Schmerzen in einer Extremität

Erkrankungen der Nieren und

 

Proteinurie

Harnwege

 

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen und

 

Müdigkeit

Beschwerden am

 

Schmerzen

Verabreichungsort

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

Erhöhte

 

 

Kreatinkinasekonzentration im

 

 

Blut, Gewichtszunahme

 

 

 

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung wird eine allgemeine medizinische Versorgung empfohlen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die jeweils unter Galafold-Dosierungen von bis zu 1250 mg und 2000 mg beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen und Benommenheit.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Morbus Fabry ist eine progressive, x-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die Männer und Frauen beeinträchtigt. Mutationen im GLA-Gen, die Morbus Fabry verursachen, führen zu einem Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galactosidase A (α-Gal A), das für den Stoffwechsel von Glycosphingolipiden (z. B. GL-3, lyso-Gb3) erforderlich ist. Eine verminderte α-Gal A-Aktivität ist daher mit einer progressiven Ansammlung des Substrats in empfindlichen Organen und Geweben verbunden, welche zu der mit Morbus Fabry assoziierten Morbidität und Mortalität führt.

Wirkmechanismus

Bestimmte GLA-Mutationen können zur Produktion von fehlgefalteten und instabilen mutierten

α-Gal A-Formen führen. Migalastat ist ein pharmakologisches Chaperon, das entwickelt wurde, um selektiv

und reversibel mit hoher Affinität an aktive Zentren von bestimmten mutierten α-Gal A-Formen zu binden. Die Genotypen dieser Formen werden als auf die Behandlung ansprechende Mutationen bezeichnet. Die

Bindung an Migalastat stabilisiert diese mutierten α-Gal A-Formen im endoplasmatischen Retikulum und

fördert deren ordnungsgemäßen Transport zu den Lysosomen. In den Lysosomen wird die α-Gal A-Aktivität durch die Dissoziation von Migalastat wiederhergestellt und führt zum Katabolismus von GL-3 und ähnlichen Substraten.

GLA-Mutationen, die auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen bzw. nicht ansprechen, sind in den nachstehenden Tabellen 2 und 3 aufgelistet. Die GLA-Mutationen stehen medizinischem Fachpersonal auch unter www.galafoldamenabilitytable.com: zur Verfügung.

Die aufgelisteten Nucleotidveränderungen stellen mögliche Veränderungen der DNA-Sequenzierung dar, die zu einer Mutation der Aminosäure führen. Diese Aminosäuremutation (Veränderung der Proteinsequenz) ist für die Bestimmung des Therapieansprechens maßgeblich.Wenn eine Doppelmutation beim gleichen Chromosom besteht (Männer und Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn die Doppelmutation unter Tabelle 2 aufgeführt ist (z. B. D55V/Q57L). Wenn eine Doppelmutation bei unterschiedlichen Chromosomen besteht (nur bei Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn eine der Einzelmutationen unter Tabelle 2 aufgeführt ist.

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C oder c.70T>A

c.T70C oder c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C oder c.72G>T

c.G72C oder c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G oder c.102T>A

c.T102G oder c.T102A

N34K

c.103G>C oder c.103G>A

c.G103C oder c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C oder c.108G>T

c.G108C oder c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

 

 

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C oder c.124A>T

c.A124C oder c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A oder c.126G>C oder

c.G126A oder c.G126C oder

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A oder c.153G>T oder

c.G153A oder c.G153T oder

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c. A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A oder c.207C>G

c.C207A oder c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A oder c.216G>T oder

c.G216A oder c.G216T oder

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C oder c.261G>T

c.G261C oder c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A oder c.288G>T oder

c.G288A oder c.G288T oder

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

 

 

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C oder c.339T>A oder

c.T337C oder c.T339A oder

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A oder c.408T>G

c.T408A oder c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C oder c.471G>T

c.G471C oder c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G oder c.525C>A

c.C525G oder c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

 

 

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T oder c.561G>A oder

c.G561T oder c.G561A oder

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C oder c.609G>T

c.G609C oder c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A oder c.687T>G

c.T687A oder c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

 

 

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.720G>C oder c.720G>T

c.G720C oder c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C oder c.729G>T

c.G729C oder c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G oder c.747C>A

c.C747G oder c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C oder c.772G>A

c.G772C oder c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T oder c.831G>C

c.G831T oder c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T oder c.840A>C

c.A840T oder c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

 

 

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C oder c.868A>T

c.A868C oder c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A oder c.870G>C oder

c.G870A oder c.G870C oder

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T oder c.886A>C

c.A886T oder c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A oder c.888G>T oder

c.G888A oder c.G888T oder

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G oder c.897C>A

c.C897G oder c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T oder c.924A>C

c.A924T oder c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T oder c.936G>C

c.G936T oder c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

 

 

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.963G>C oder c.963G>T

c.G963C oder c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A oder c.966C>G

c.C966A oder c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C oder c.978G>T

c.G978C oder c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T oder c.1074G>C

c.G1074T oder c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

 

 

Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat)

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Mutationen, die nicht auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen, sind in der nachstehenden Tabelle 3 aufgelistet.

UNBEKANNT in der Spalte „Änderung der Proteinsequenz“ zeigt an, dass die durch die Mutationen verursachten Änderungen der Proteinsequenz nicht einfach von Nukleotidveränderungen abgeleitet werden können und experimentell bestimmt werden müssen. In diesen Fällen zeigen die Fragezeichen in den Klammern an, dass die hier angegebenen Änderungen experimentell nicht bestätigt wurden und möglicherweise nicht korrekt sind.

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.1A>C oder c.1A>T

c.A1C oder c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A oder c.3G>T oder

c.G3A oder c.G3T oder c.G3C

M1I

c.3G>C

 

 

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A oder c.72G>A

c.G71A oder c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A oder c.132G>A

c.G131A oder c.G132A

W44X

c.132G>T oder c.132G>C

c.G132T oder c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTCG

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

 

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C oder c.139T>A

c.T139C oder c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A oder 141G>A

c.G140A oder G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C oder c.141G>T

c.G141C oder c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T oder c.144G>C

c.G144T oder c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A oder c.155G>C

c.T154A oder c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A oder c.167G>C

c.T166A oder c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A oder c.188G>C

c.T187A oder c.G188C

C63S

c.194G>C (putative Spleißstelle)

c.G194C (putative Spleißstelle)

UNBEKANNT (S65T )

c.194G>T (putative Spleißstelle)

c.G194T (putative Spleißstelle)

UNBEKANNT (S65I )

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C oder c.228G>A oder

c.G228C oder c.G228A oder

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G oder c.233C>A

c.C233G oder c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C oder c.241T>A

c.T241C oder c.T241A

W81R

c.242G>A oder c.243G>A

c.G242A oder c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T oder c.243G>C

c.G243T oder c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G oder c.258T>A

c.T258G oder c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G oder c.279C>A

c.C279G oder c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A oder c.281G>C

c.T280A oder c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A oder c.285G>A

c.G284A oder c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T oder c.285G>C

c.G285T oder c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G oder c.305C>A

c.C305G oder c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G oder c.369T>A

c.T369G oder c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A oder c.394G>C

c.G394A oder c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G oder c.402T>A

c.T402G oder c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A oder c.412G>C

c.G412A oder c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A oder c.439G>C

c.G439A oder c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C oder c.444T>A oder

c.A442C oder c.T444A oder

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G oder c.453C>A

c.C453G oder c.C453A

Y151X

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.456C>A oder c.456C>G

c.C456A oder c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C oder c.484T>A

c.T484C oder c.T484A

W162R

c.485G>A oder c.486G>A

c.G485A oder c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C oder c.486G>T

c.G486C oder c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C oder c.504A>T

c.A504C oder c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A oder c.515G>C

c.T514A oder c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A oder c.519C>G

c.C519A oder c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (putative Spleißstelle)

c.G547A (putative Spleißstelle)

UNBEKANNT (G183S )

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A oder c.552T>G

c.T552A oder c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T oder c.588A>C

c.A588T oder c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C oder c.610T>A

c.T610C oder c.T610A

W204R

c.611G>A oder 612G>A

c.G611A oder G612A

W204X

c.612G>T oder c.612G>C

c.G612T oder c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (putative Spleißstelle)

c.G639A (putative Spleißstelle)

UNBEKANNT

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A oder c.648T>G

c.T648A oder c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A oder c.666C>G

c.C666A oder c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C oder c.676T>A

c.T676C oder c.T676A

W226R

c.677G>A oder c.678G>A

c.G677A oder c.G678A

W226X

c.678G>T oder c.678G>C

c.G678T oder c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G oder c.702T>A

c.T702G oder c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C oder c.706T>A

c.T706C oder c.T706A

W236R

c.707G>A oder c.708G>A

c.G707A oder c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C oder c.708G>T

c.G708C oder c.G708T

W236C

c.712A>C oder c.714T>A oder

c.A712C oder c.T714A oder

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A oder c.735G>A

c.G734A oder c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C oder c.778G>A

c.G778C oder c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.784T>A oder c.784T>C

c.T784A oder c.T784C

W262R

c.785G>A oder c.786G>A

c.G785A oder c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C oder c.786G>T

c.G786C oder c.G786T

W262C

c.789T>A oder c.789T>G

c.T789A oder c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A oder c.798T>G

c.T798A oder c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (putative Spleißstelle)

c.G801A (putative Spleißstelle)

UNBEKANNT (M267I )

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A oder c.816C>G

c.C816A oder c.C816G

N272K

c.817T>C oder c.819T>A oder

c.T817C oder c.T819A oder

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A oder c.831G>A

c.G830A oder c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C oder c.837G>T

c.G837C oder c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C oder c.859T>A

c.T859C oder c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.860G>A oder c.861G>A

c.G860A oder c.G861A

W287X

c.861G>C oder c.861G>T

c.G861C oder c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G oder c.881T>A

c.T881G oder c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G oder c.894T>A

c.T894G oder c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G oder c.960T>A

c.T960G oder c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A oder c.982G>C

c.G982A oder c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C oder c.1018T>A

c.T1018C oder c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A oder c.1020G>A

c.G1019A oder c.G1020A

W340X

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C oder c.1023A>T

c.A1023C oder c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G oder c.1034C>A

c.C1034G oder c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C oder c.1045T>A

c.T1045C oder c.T1045A

W349R

c.1046G>A oder c.1047G>A

c.G1046A oder c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A oder c.1065C>G

c.C1065A oder c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A oder c.1081G>C

c.G1081A oder c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A oder c.1095T>G

c.T1095A oder c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C oder c.1149C>G oder

c.T1147C oder c.C1149G oder

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A oder c.1197G>A

c.G1196A oder c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G oder c.1202C>A

c.C1202G oder c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

UNBEKANNT (del Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

UNBEKANNT

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

UNBEKANNT

 

sCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

UNBEKANNT (del Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

UNBEKANNT (Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

UNBEKANNT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

UNBEKANNT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

UNBEKANNT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

UNBEKANNT (E66_Y123del;

 

 

del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

UNBEKANNT

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

UNBEKANNT (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

UNBEKANNT (del Exon3 und

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

UNBEKANNT (del Exon3 und

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

UNBEKANNT (del Exon3 und

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

UNBEKANNT (del Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

UNBEKANNT (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

UNBEKANNT

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

UNBEKANNT (del Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

UNBEKANNT

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

UNBEKANNT

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

UNBEKANNT

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

UNBEKANNT

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

UNBEKANNT

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

UNBEKANNT

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

UNBEKANNT

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

UNBEKANNT

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

UNBEKANNT

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

UNBEKANNT

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

UNBEKANNT

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

UNBEKANNT

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

UNBEKANNT

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

UNBEKANNT

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

UNBEKANNT

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

UNBEKANNT

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

UNBEKANNT

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

UNBEKANNT

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

UNBEKANNT

 

 

Tabelle 3: Nicht auf eine Behandlung mit Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen

Nukleotidveränderung

Nukleotidveränderung

Änderung der Proteinsequenz

 

 

 

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

UNBEKANNT

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

UNBEKANNT

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

UNBEKANNT

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

UNBEKANNT

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

UNBEKANNT

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

UNBEKANNT

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

UNBEKANNT

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

UNBEKANNT

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

UNBEKANNT

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

UNBEKANNT

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

UNBEKANNT

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

UNBEKANNT

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

UNBEKANNT

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

UNBEKANNT

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

UNBEKANNT

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

UNBEKANNT

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

UNBEKANNT

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

UNBEKANNT

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

UNBEKANNT

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

UNBEKANNT

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

UNBEKANNT

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

UNBEKANNT

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

UNBEKANNT

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

UNBEKANNT

 

 

NP GAL 0719

Nicht alle Mutationen wurden untersucht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Behandlung mit Galafold in pharmakodynamischen Studien der Phase 2 ergaben im Allgemeinen bei einem Großteil der Patienten Anstiege der endogenen α-Gal A-Aktivität in Leukozyten sowie in der Haut und den Nieren. Bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen sank der GL-3-Spiegel im Urin und in interstitiellen Kapillaren der Niere tendenziell.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold wurde in zwei Pivotstudien der Phase 3 und in einer unverblindeten Verlängerungsstudie untersucht. Alle Patienten erhielten die empfohlene Dosis von 123 mg Galafold an jedem zweiten Tag.

Bei der ersten Phase-3-Studie (ATTRACT) handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, aktive Vergleichsstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold im Vergleich zur Enzymersatztherapie (Agalsidase beta, Agalsidase alfa) bei 52 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry beurteilt wurde, die vor Aufnahme in die Studie EET erhielten und die auf eine Behandlung ansprechende Mutationen aufwiesen (Studie mit EET-Vorbehandlung). Die Studie war in zwei Abschnitte unterteilt. Während des ersten Abschnitts (18 Monate) wurden mit EET vorbehandelte Patienten randomisiert und wechselten entweder von EET zu Galafold oder wurden mit EET weiterbehandelt. Der zweite Abschnitt war eine optionale 12-monatige unverblindete Verlängerungsstudie, in der alle Teilnehmer Galafold erhielten.

Bei der zweiten Phase-3-Studie (FACETS) handelte es sich um eine 6-monatige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (bis Monat 6) mit einem 18-monatigen unverblindeten Zeitraum zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold bei 50 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry und auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen, die zuvor entweder keine EET erhalten hatten oder zuvor eine EET erhalten und die Behandlung mindestens 6 Monate vorher beendet hatten (Studie ohne vorhergehende EET).

Nierenfunktion

In der Studie mit vorhergehender EET blieb die Nierenfunktion während bis zu 18 Monate der Behandlung mit Galafold stabil. Die mittlere annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate betrug in der Galafold-Gruppe -0,40 ml/min/1,73 m2 (95 % Konfidenzintervall [KI]: -2,272; 1,478; n=34), verglichen

mit -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI: -3,636; 1,575; n=18) in der EET-Gruppe. Die mittlere jährliche Rate der eGFRCKD-EPI-Veränderung ab Grundlinie betrug bei den Patienten, die 30 Monate lang mit Galafold behandelt wurden, -1,72 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI: -2,653; -0,782; n=31).

In der unverblindeten Verlängerungsstudie ohne vorhergehende EET blieb die Nierenfunktion unter der Behandlung mit Galafold über 3 Jahre stabil. Nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von

36 Monaten betrug die mittlere annualisierte

eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate -0,81 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI: -2,00; 0,37). Während des anfänglichen 6-monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet.

Linksventrikulärer Massenindex (LVMI)

Nach 18 Monaten der Galafold-Behandlung in der Studie mit vorhergehender EET ergab sich eine statistisch signifikante Senkung des LVMI (p< 0,05). Die Ausgangswerte im Galafold-Arm betrugen 95,3 g/m2 und 92,9 g/m2 im EET-Arm, die mittlere Veränderung zum Ausgangswert im LVMi in Monat 18 lag bei

-6,6 (95 %-KI:-11,0; -2,1; n=31) für Galafold und -2,0 (95 %-KI: -11,0; 7,0; n=13) für EET. Die Veränderung des LVMI vom Ausgangswert bis Monat 18 (g/m2) betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (Frauen mit Ausgangswert-LVMI > 95 g/m2 sowie Männer mit Ausgangswert-LVMI >

115 g/m2) unter Migalastat -8,4 (95 %-KI: -15,7; 2,6; n=13) und unter EET 4,5 (95 %-KI: -10,7; 18,4; n=5). Nach einer 30-monatigen Behandlung mit Galafold betrug die mittlere Veränderung des LVMi vom Ausgangswert -3,8 (95 %-KI: -8,9; 1,3; n=28), und bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei Studienbeginn betrug die mittlere Veränderung des LVMi vom Ausgangswert -10,0 (95 %-KI: -16,6; -3.3; n=10).

In der Studie ohne vorhergehende EET führte die Behandlung mit Galafold zu einer statistisch signifikanten Senkung des LVMI (p< 0.05). Die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 18 bis 24 gegenüber dem Ausgangswert betrug -7,7 (95 %-KI: -15,4; -0,01; n=27). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 30 bis 36 gegenüber dem Ausgangswert -17,0 (95 %-KI: -26,2; -7,9; n=15). Die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 18 bis 24 betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei Studienbeginn (Frauen mit einem -LVMI Ausgangswert von > 95 g/m2 oder Männer mit einem Ausgangswert-LVMI > 115 g/m2)

-18,6 (95 %-KI: -38,2; 1,0; n=8). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 30 bis 36 gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie -30,0 (95 %-KI: -57,9; -2,2; n=4). Während des anfänglichen 6-monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf den LMVI beobachtet.

Krankheitssubstrat

In der Studie mit vorhergehender EET war der lyso-Gb3-Spiegel im Plasma bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen, die während der 30-monatigen Studiendauer mit Galafold behandelt worden waren, leicht erhöht, blieb aber niedrig. Auch bei Patienten unter EET blieb der lyso-Gb3-Spiegel im Plasma bis zu 18 Monate niedrig.

In der Studie ohne vorhergehende EET wies Galafold bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen einen signifikanten Rückgang der lyso-Gb3-Konzentration im Plasma und von GL-3

Ansammlungen in den interstitiellen Kapillaren der Niere auf. Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Galafold zugewiesen wurden, wiesen in Monat 6 eine statistisch signifikante größere Reduktion (± SEM) der mittleren GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren (-0,25 ± 0,10; -39 %) als mit Placebo behandelte Patienten auf (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Placebo zugewiesen und in Monat 6 (Abschnitt 2) auf Galafold umgestellt wurden, wiesen in Monat 12 ebenfalls eine statistisch signifikante Reduktion der GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren auf (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). In zahlreichen Nierenzelltypen wurde über 12 Monate der Behandlung mit Galafold ein qualitativer Rückgang des GL-3-Spiegels in Podozyten, Mesangiumzellen und glomeruläre Endothelzellen beobachtet.

Gesamtbild der klinischen Ergebnisse

In der Studie mit vorhergehender EET zeigte die Analyse des Gesamtbilds der klinischen Ergebnisse in Bezug auf Ereignisse der Nieren, des Herzens sowie zerebrovaskuläre Ereignisse und Tod, dass die Häufigkeit der über 18 Monate beobachteten Ereignisse in der Galafold-Behandlungsgruppe 29 % betrug im Vergleich zu 44 % in der EET-Gruppe. Die Häufigkeit der Ereignisse bei Patienten, die 30 Monate lang mit Galafold behandelt wurden (32 %), war ähnlich, wie in dem 18-monatigen Behandlungsabschnitt.

Von Patienten berichtete Ergebnisse - Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome

In der Studie ohne vorhergehende EET wurde mittels Analyse der Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome nachgewiesen, dass Galafold im Vergleich zu Placebo von Studienbeginnbis Monat 6 bei Patienten mit Symptomen bei Studienbeginn mit statistisch signifikanten (p<0,05) Verbesserungen in der Subskala Durchfall und in der Subskala Reflux zusammenhing. In der unverblindeten Verlängerungsstudie wurden statistisch signifikante (p<0.05) Verbesserungen ab Studienbeginn in Bezug auf Durchfall und Verdauungsstörungen beobachtet, sowie eine tendenzielle Verbesserung in der Subskala Verstopfung.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Galafold eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Morbus Fabry gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) für eine orale Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochlorid oder eine einzelne 2-stündige intravenöse Infusion mit 150 mg betrug ungefähr 75 %. Nach einer oralen Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochloridlösung betrug die Zeit bis zum Spitzenplasmaspiegel ungefähr 3 Stunden. Die Migalastat-Exposition im Plasma (AUC0-∞ ) und Cmax zeigten bei oralen Migalastathydrochlorid-Dosierungen von 50 mg bis 1250 mg einen dosisproportionalen Anstieg.

Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Gabe von Migalastat mit einer sehr fetthaltigen Mahlzeit, 1 Stunde vor einer sehr fetthaltigen oder leichten Mahlzeit oder 1 Stunde nach einer leichten Mahlzeit zu signifikanten Reduktionen der gesamten Migalastat-Exposition (AUC0-∞) von 37 % bis 42 % und Reduktionen von 15 % bis 40 % der mittleren Spitzen-Migalastat-Exposition (Cmax). Siehe Abschnitt 4.2.

Verteilung

Bei gesunden Freiwilligen reichte das Verteilungsvolumen (Vz/F) von Migalastat nach ansteigenden oralen Einzeldosen (25-675 mg Migalastathydrochlorid) von 77 bis zu 133 l. Dies deutet auf eine gute Verteilung im Gewebe hin, die höher als das gesamte Körperwasser (42 l) ist. Nach der Gabe von [14C]-Migalastathydrochlorid in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 100 M kam es zu keiner erkennbaren Plasma-Proteinbindung.

Biotransformation

Basierend auf in vivo-Daten ist Migalastat ein Substrat von UGT und stellt einen untergeordneten Eliminationsweg dar. Migalastat ist in vitro kein Substrat von P-Glykoprotein (P-gP) und es gilt als unwahrscheinlich, dass Migalastat mit Cytochrom P450s wechselwirken würde. Eine pharmakokinetische Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid zeigte, dass 99 % der im Plasma nachgewiesenen radiomarkierten Dosis aus unverändertem Migalastat (77 %) sowie

3 dehydrierten mit O-Glucuronid konjugierten Metaboliten, M1 bis M3 (13 %), bestand. Ungefähr 9 % der gesamten Radioaktivität war unbestimmt.

Elimination

Bei einer pharmakokinetischen Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid wurden ungefähr 77 % der radiomarkierten Dosis im Urin nachgewiesen, wovon 55 % als unverändertes Migalastat ausgeschieden wurden und 4 % als kombinierte Metaboliten M1, M2 und M3. Etwa 5 % der Gesamtradioaktivität der Probe waren unbestimmte Bestandteile. Ungefähr 20 % der gesamten radiomarkierten Dosis wurde mit dem Stuhl ausgeschieden, wobei unverändertes Migalastat den einzigen gemessenen Bestandteil darstellte.

Nach ansteigenden Einzeldosierungen (25-675 mg Migalastathydrochlorid) wurden keine Tendenzen in Bezug auf die Clearance (CL/F) festgestellt. Bei der 150 mg-Dosis betrugen die CL/F-Werte 11 bis 14 l/Std. Nach Gabe der gleichen Dosierungen lag die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) bei ca. 3-5 Stunden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Galafold wurde nicht bei Patienten mit Morbus Fabry untersucht, die eine GFR von weniger als

30 ml/min/1,73 m2 aufwiesen. In einer Einzeldosisstudie mit Galafold bei nicht an Morbus Fabry erkrankten Teilnehmern mit verschiedenen Graden der Niereninsuffizienz war die Exposition bei Teilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz um das 4,3-fache erhöht (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Angesichts des Metabolismus und der Ausscheidungswege ist nicht zu erwarten, dass eine verminderte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Migalastat beeinflusst.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Klinische Studien zu Galafold schlossen eine kleine Anzahl an Patienten im Alter von 65 oder mehr Jahren ein. Die Auswirkung des Alters wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse der Plasma-Migalastat-Clearance in der Studienpopulation beurteilt, die zuvor keine EET erhalten hatte. Der Unterschied der Clearance zwischen Fabry-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren betrug 20 % und wurde als klinisch nicht signifikant betrachtet.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Merkmale von Migalastat unterschieden sich zwischen Männern und Frauen weder bei gesunden Freiwilligen noch bei Patienten mit Morbus Fabry signifikant.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien mit Einmalgabe oder wiederholter Gabe deuten präklinische Studien auf kein bestimmtes Risiko für den Menschen hin, mit Ausnahme einer mit der Migalastat-Behandlung assoziierten vorübergehenden und vollständig reversiblen Infertilität bei männlichen Ratten. Die mit der Migalastat-Behandlung assoziierte Infertilität trat unter klinisch relevanter Exposition auf. Eine vollständige Reversibilität wurde 4 Wochen nach dem Absetzen beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden präklinisch nach der Behandlung mit anderen Iminozuckern festgestellt. In der embryo-fetalen Toxizitätsstudie an Kaninchen wurden Befunde wie embryo-fetaler Tod, Verringerung des mittleren fetalen Gewichts,

verzögerte Ossifikation und leicht erhöhte Inzidenz kleinerer Skelettanomalien nur unter mit maternaler Toxizität assoziierten Dosierungen beobachtet.

In einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie an Ratten traten bei einem 19-fach höheren Dosisniveau als der Exposition (AUC) unter der klinisch wirksamen Dosis bei männlichen Tieren vermehrt Inselzelladenome des Pankreas auf. Es handelt sich hierbei um einen häufigen spontanen Tumor bei ad libitum-gefütterten männlichen Ratten. In Abwesenheit ähnlicher Befunde bei weiblichen Tieren, keinen Befunden aus Testreihen hinsichtlich der Genotoxizität oder in der Karzinogenitätsstudie mit Tg.rasH2-Mäusen sowie in Abwesenheit präneoplastischer Befunde des Pankreas bei Nagetieren oder Affen wird diese Beobachtung als nicht mit der Behandlung in Zusammenhang stehend angesehen, und ihre Relevanz für Menschen ist unbekannt.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Magnesiumstearat

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigotin (E132)

Drucktinte

Schellack

Eisen(II,III)-oxid

Kaliumhydroxid

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

PVC- / PCTFE- / PVC- / Al-Blisterpackung.

Packungsgröße von 14 Kapseln.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Amicus Therapeutics UK Ltd,

Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross,

Buckinghamshire

SL9 7AP

Vereinigtes Königreich

Tel: +44 1753 888 567

Fax: +44 1753 437 192

E-Mail: info@amicusrx.co.uk

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1082/001

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

26.Mai 2016

10.STAND DER INFORMATION

TT. Monat JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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