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Genvoya (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AR

Updated on site: 07-Oct-2017

Name des ArzneimittelsGenvoya
ATC-CodeJ05AR
Substanzelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide
HerstellerGilead Sciences International Ltd

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten.

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 10 mg Tenofoviralafenamid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 61 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Grüne, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 19 mm x 8,5 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite der Tablette die Zahl „510“.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Genvoya wird zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) angewendet, die mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) infiziert sind. Die HI-Viren dieser Patienten dürfen keine bekanntermaßen mit Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir verbundenen Mutationen aufweisen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg

Einnahme einer Tablette einmal täglich zum Essen.

Wenn der Patient die Einnahme von Genvoya um bis zu 18 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Genvoya um mehr als 18 Stunden versäumt, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Genvoya erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen oder Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) von

≥ 30 ml/min ist nicht erforderlich.

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min sollte keine Therapie mit Genvoya eingeleitet werden, da zur Anwendung von Genvoya bei dieser Patientenpopulation nur begrenzte Daten vorliegen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Genvoya sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Patienten mit einer leichten (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelgradigen (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Genvoya nicht untersucht; deshalb wird die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht < 35 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Genvoya sollte einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtablette darf nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln, da dies zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen oder zum Verlust des virologischen Ansprechens und eventuell zur Resistenzentwicklung gegen Genvoya führen kann (siehe Abschnitt 4.5):

Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin

Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin

Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

Antimykobakterielle Wirkstoffe: Rifampicin

Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin

Wirkstoffe zur Verbesserung der gastrointestinalen Motilität: Cisaprid

Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin

Neuroleptika: Pimozid

PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sedativa/Hypnotika: oral angewendetes Midazolam, Triazolam

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit HIV-1-Infektion und einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nicht erwiesen.

Tenofoviralafenamid ist gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv. Das Absetzen der Therapie mit Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Genvoya absetzen, sollten für mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen ist nicht erwiesen.

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf

die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Genvoya oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Nephrotoxizität

Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Genvoya angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Genvoya darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer HBV- Infektion eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vorschriften zur Kontrazeption

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mindestens 30 Mikrogramm Ethinylestradiol und mit Norgestimat als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Die Auswirkungen der gleichzeitigen

Anwendung von Genvoya und oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene als Norgestimat enthalten, sind nicht bekannt; dies sollte daher vermieden werden.

Sonstige Bestandteile

Genvoya enthält Lactose-Monohydrat. Aus diesem Grund sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Genvoya soll nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden. Daher werden keine Angaben zu Wechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln (einschließlich PI und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern [NNRTI]) gemacht (siehe Abschnitt 4.4). Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer HBV- Infektion eingesetzt werden.

Elvitegravir

Elvitegravir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können sich auf die Elvitegravir-Exposition auswirken. Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann die Plasmakonzentration von Elvitegravir herabsetzen und die therapeutische Wirkung von Genvoya beeinträchtigen (siehe „Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert“ und Abschnitt 4.3). Elvitegravir hat das Potential, CYP2C9 und/oder induzierbare Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT)-Enzyme zu induzieren; daher kann es die Plasmakonzentration von Substraten dieser Enzyme verringern.

Cobicistat

Cobicistat ist ein starker, mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ebenfalls ein CYP3A-Substrat. Cobicistat ist außerdem ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und wird in geringem Ausmaß durch CYP2D6 metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3A hemmen, können die Clearance von Cobicistat herabsetzen und so zu einer erhöhten Cobicistat-Plasmakonzentration führen.

Bei Arzneimitteln, die in hohem Maße von der Metabolisierung durch CYP3A abhängen und einem ausgeprägten First-pass-Effekt unterliegen, ist die Wahrscheinlichkeit für einen starken Anstieg der Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat am höchsten (siehe „Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert“ und Abschnitt 4.3).

Cobicistat hemmt die folgenden Transporter: P-Glykoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Emtricitabin

In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben ergeben, dass das Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen Arzneimitteln gering ist. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, die mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von Emtricitabin und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-gp und BCRP transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die P-gp- und die BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Resorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat durch Einnahme von Genvoya bewirkt Cobicistat jedoch eine nahezu maximale Hemmung von P-gp, was die Verfügbarkeit von Tenofoviralafenamid erhöht und zu einer vergleichbaren Exposition führt wie nach Einnahme von 25 mg Tenofoviralafenamid allein. Somit ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid- Exposition nach Einnahme von Genvoya weiter steigt, wenn zusätzlich noch ein weiterer P-gp- und/oder BCRP-Inhibitor angewendet wird (z. B. Ketoconazol). Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und Xanthinoxidasehemmern (z. B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde. In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben ergeben, dass das Potential für

CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofoviralafenamid und anderen Arzneimitteln gering ist. Tenofoviralafenamid ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP. Zu den Inhibitoren von OATP und BCRP zählt Ciclosporin.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und verschiedenen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Dies kann wiederum mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen assoziiert sein, z.B. periphere Vasospasmen oder Ischämie (z.B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergometrin) oder Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse (z.B. Simvastatin, Lovastatin) oder verlängerte oder verstärkte Sedierung oder Atemdepression (z.B. Midazolam [oral eingenommen] oder Triazolam). Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, wie Amiodaron, Chinidin, Cisaprid, Pimozid, Alfuzosin und Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie), ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und verschiedenen Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Weitere Wechselwirkungen

Cobicistat und Tenofoviralafenamid sind in vitro keine Inhibitoren der humanen UGT1A1. Es ist nicht bekannt, ob Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid Inhibitoren anderer UGT-Enzyme sind.

Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme und „↔“ keine Veränderung. Die beschriebenen Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit Genvoya oder den Wirkstoffen von Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid) als Einzelwirkstoffe und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder es handelt sich um potentielle Arzneimittelwechselwirkungen, die unter Genvoya auftreten könnten.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Genvoya und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antimykotika

 

 

Ketoconazol (200 mg zweimal täglich)/

Elvitegravir:

Bei gleichzeitiger Anwendung

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)2

AUC: ↑ 48 %

von Genvoya sollte die

 

Cmin: ↑ 67 %

maximale Tagesdosis von

 

Cmax: ↔

Ketoconazol 200 mg nicht

 

Die Konzentrationen von

überschreiten. Für die Dauer der

 

gleichzeitigen Anwendung ist

 

Ketoconazol und/oder Cobicistat

besondere Vorsicht geboten und

 

können bei gleichzeitiger

eine enge klinische

 

Anwendung von Genvoya erhöht

Überwachung wird empfohlen.

 

sein.

 

Itraconazol3

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

Voriconazol3

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya sollte eine enge

Posaconazol3

Genvoya untersucht.

klinische Überwachung

Fluconazol

 

erfolgen. Bei gleichzeitiger

 

Die Konzentrationen von

Anwendung von Genvoya sollte

 

Itraconazol, Fluconazol und

die maximale Tagesdosis von

 

Posaconazol können bei

Itraconazol 200 mg nicht

 

gleichzeitiger Anwendung von

überschreiten.

 

Cobicistat erhöht sein.

Es wird empfohlen, das

 

 

 

Die Konzentration von Voriconazol

Nutzen/Risiko-Verhältnis zu

 

kann sich bei gleichzeitiger

bewerten, um die Anwendung

 

Anwendung von Genvoya erhöhen

von Voriconazol zusammen mit

 

oder verringern.

Genvoya zu begründen.

Antimykobakterielle Wirkstoffe

 

 

Rifabutin (150 mg alle zwei Tage)/

Die gleichzeitige Anwendung von

Die gleichzeitige Anwendung

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/

Rifabutin, einem starken

von Genvoya und Rifabutin

Cobicistat (150 mg einmal täglich)

CYP3A-Induktor, kann die

wird nicht empfohlen.

 

Plasmakonzentrationen von

 

 

Cobicistat und Elvitegravir

Wenn die Kombination

 

signifikant herabsetzen, was zu

erforderlich ist, beträgt die

 

einem Verlust der therapeutischen

empfohlene Rifabutin-Dosis

 

Wirkung sowie zu einer

150 mg dreimal pro Woche an

 

Resistenzentwicklung führen kann.

festen Tagen (z.B. Montag,

 

 

Mittwoch, Freitag).

 

Rifabutin:

Eine verstärkte Überwachung

 

AUC: ↔

auf Rifabutin-assoziierte

 

Cmin: ↔

Nebenwirkungen einschließlich

 

Cmax: ↔

Neutropenie und Uveitis ist

 

25-O-Desacetyl-Rifabutin

angezeigt, da mit einer

 

Erhöhung der

 

AUC: ↑ 525 %

Desacetyl-Rifabutin-Exposition

 

Cmin: ↑ 394 %

zu rechnen ist. Eine weitere

 

Cmax: ↑ 384 %

Dosisreduktion von Rifabutin

 

Elvitegravir:

wurde nicht untersucht. Es ist zu

 

bedenken, dass eine zweimal

 

AUC: ↓ 21 %

wöchentliche Dosierung von

 

Cmin: ↓ 67 %

150 mg möglicherweise keine

 

Cmax: ↔

optimale Rifabutin-Exposition

 

Cobicistat:

gewährleistet und es dadurch

 

zum Risiko einer Rifamycin-

 

AUC: ↔

Resistenzentwicklung und zu

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

 

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

 

Mittlere prozentuale

 

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

 

Cmin1

 

 

 

Cmin: ↓ 66 %

Therapieversagen kommen

 

 

Cmax: ↔

kann.

 

 

 

 

Arzneimittel gegen das Hepatitis-C-Virus

 

 

Ledipasvir (90 mg einmal täglich)/

 

Ledipasvir:

Bei gleichzeitiger Anwendung

Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)/

 

AUC: ↑ 79 %

ist keine Dosisanpassung von

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/

 

Cmin: ↑ 93 %

Ledipasvir/Sofosbuvir oder

Cobicistat (150 mg einmal täglich)/

 

Cmax: ↑ 65 %

Genvoya angezeigt.

Emtricitabin (200 mg einmal täglich)/

 

Sofosbuvir:

 

Tenofoviralafenamid (10 mg einmal

 

 

täglich)5

 

AUC: ↑ 47 %

 

 

 

Cmin: nicht zutreffend

 

 

 

Cmax: ↑ 28 %

 

 

 

Sofosbuvir-Metabolit GS-566500:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

 

 

 

AUC: ↑ 48 %

 

 

 

Cmin: ↑ 66 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Elvitegravir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↑ 46 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cobicistat:

 

 

 

AUC: ↑ 53 %

 

 

 

Cmin: ↑ 225 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Emtricitabin:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Tenofoviralafenamid:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: nicht zutreffend

 

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)/

 

Sofosbuvir:

Bei gleichzeitiger Anwendung

Velpatasvir (100 mg einmal täglich)/

 

AUC: ↑ 37 %

ist keine Dosisanpassung von

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/

 

Cmin: nicht zutreffend

Sofosbuvir/Velpatasvir oder

Cobicistat (150 mg einmal täglich)/

 

Genvoya angezeigt.

 

Cmax: ↔

Emtricitabin (200 mg einmal täglich)/

 

 

 

 

 

Tenofoviralafenamid (10 mg einmal

 

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

 

täglich)5

 

 

 

 

AUC: ↑ 48 %

 

 

 

Cmin: ↑ 58 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Velpatasvir:

 

 

 

AUC: ↑ 50 %

 

 

 

Cmin: ↑ 60 %

 

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

 

Cmax: ↑ 30 %

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 103 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviralafenamid:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: nicht zutreffend

 

 

Cmax: ↓ 20 %

 

Boceprevir

Wechselwirkungen wurden mit

Die gleichzeitige Anwendung

 

keinem der Wirkstoffe von

von Boceprevir kann die

 

Genvoya untersucht.

intrazelluläre Aktivierung und

 

 

klinische antivirale Wirksamkeit

 

 

von Tenofoviralafenamid

 

 

beeinträchtigen. Daher wird die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Genvoya und Boceprevir nicht

 

 

empfohlen.

Makrolid-Antibiotika

 

 

Clarithromycin

Wechselwirkungen wurden mit

Die Dosierung von

 

keinem der Wirkstoffe von

Clarithromycin sollte sich nach

 

Genvoya untersucht.

der CrCl des Patienten, unter

 

 

Berücksichtigung der Wirkung

 

Die Konzentrationen von

von Cobicistat auf die CrCl und

 

Clarithromycin und/oder Cobicistat

das Serumkreatinin richten

 

können bei gleichzeitiger

(siehe Abschnitt 4.8).

 

Anwendung von Genvoya verändert

 

 

sein.

Patienten mit einer CrCl von

 

 

60 ml/min oder höher:

 

 

Eine Anpassung der Dosierung

 

 

von Clarithromycin ist nicht

 

 

erforderlich.

 

 

Patienten mit einer CrCl

 

 

zwischen 30 ml/min und

 

 

60 ml/min:

 

 

Die Clarithromycin-Dosis sollte

 

 

um 50 % herabgesetzt werden.

Telithromycin

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya wird eine

 

Genvoya untersucht.

klinische Überwachung

 

Die Konzentrationen von

empfohlen.

 

 

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

 

Telithromycin und/oder Cobicistat

 

 

können bei gleichzeitiger

 

 

Anwendung von Genvoya verändert

 

 

sein.

 

ANTIKONVULSIVA

 

 

Carbamazepin (200 mg zweimal

Die gleichzeitige Anwendung von

Carbamazepin verringert die

täglich)/Elvitegravir (150 mg einmal

Carbamazepin, einem starken

Plasmakonzentrationen von

täglich)/Cobicistat (150 mg einmal

CYP3A-Induktor, kann die

Elvitegravir und Cobicistat, was

täglich)

Plasmakonzentrationen von

zu einem Verlust der

 

Cobicistat signifikant herabsetzen.

therapeutischen Wirkung sowie

 

 

zur Resistenzentwicklung

 

Elvitegravir:

führen kann. Die gleichzeitige

 

AUC: 69 %

Anwendung von Genvoya und

 

Cmin: 97 %

Carbamazepin ist

 

Cmax: 45 %

kontraindiziert (siehe

 

Cobicistat:

Abschnitt 4.3).

 

 

 

AUC: 84 %

 

 

Cmin: 90 %

 

 

Cmax: 72 %

 

 

Carbamazepin:

 

 

AUC: ↑ 43 %

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

 

Cmax: ↑ 40 %

 

 

Carbamazepin-10,11-Epoxid:

 

 

AUC: 35 %

 

 

Cmin: 41 %

 

 

Cmax: 27 %

 

GLUKOKORTIKOIDE

 

 

Alle Kortikosteroide mit Ausnahme von Produkten zur Anwendung auf der Haut

In erster Linie durch CYP3A

Wechselwirkungen wurden mit

Die gleichzeitige Gabe von

metabolisierte Kortikosteroide

keinem der Wirkstoffe von Genvoya

Genvoya und Kortikosteroiden,

(einschließlich Betamethason, Budesonid,

untersucht.

die durch CYP3A (z. B.

Fluticason, Mometason, Prednison und

 

Fluticasonpropionat oder andere

Triamcinolon).

Die Plasmakonzentration dieser

inhalativ oder nasal

 

Arzneimittel kann erhöht werden,

angewendete Kortikoide)

 

wenn sie zusammen mit Genvoya

metabolisiert werden, kann das

 

angewendet werden, was zu einer

Risiko systemischer

 

reduzierten Cortisolkonzentration im

Kortikosteroidwirkungen wie

 

Serum führt.

Cushing-Syndrom und adrenaler

 

 

Suppression erhöhen.

 

 

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

mit CYP3A-metabolisierten

 

 

Kortikosteroiden wird nicht

 

 

empfohlen, es sei denn, der

 

 

potenzielle Nutzen für den

 

 

Patienten überwiegt das Risiko;

 

 

in diesem Fall sollten die

 

 

Patienten im Hinblick auf

 

 

systemische

 

 

Kortikosteroidwirkungen

 

 

überwacht werden. Alternative

 

 

Kortikosteroide, die weniger

 

 

stark vom CYP3A-

 

 

Metabolismus abhängen, z. B.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

 

 

Beclomethason für die

 

 

intranasale oder inhalative

 

 

Anwendung sollten

 

 

insbesondere für eine

 

 

langfristige Anwendung in

 

 

Erwägung gezogen werden.

 

 

 

ANTAZIDA

 

 

Magnesium-/Aluminiumhaltige antazide

Elvitegravir (bei ± 2 Stunden

Die Plasmakonzentration von

Suspension (20 ml

Abstand zur antaziden Suspension):

Elvitegravir ist bei

Einzeldosis)/Elvitegravir (50 mg

AUC: ↔

gleichzeitiger Anwendung von

Einzeldosis)/Ritonavir (100 mg

Cmin: ↔

Antazida infolge lokaler

Einzeldosis)

Cmax: ↔

Komplexbildung im

 

Elvitegravir (bei gleichzeitiger

Gastrointestinaltrakt und nicht

 

aufgrund von Veränderungen

 

Anwendung):

des gastrischen pH-Werts

 

AUC: ↓ 45 %

verringert. Es wird empfohlen,

 

Cmin: ↓ 41 %

Genvoya und Antazida mit

 

Cmax: ↓ 47 %

mindestens 4 Stunden Abstand

 

 

einzunehmen.

 

 

Informationen zu anderen

 

 

säurereduzierenden Wirkstoffen

 

 

(z.B. H2-Rezeptorantagonisten

 

 

und Protonenpumpenhemmer),

 

 

siehe Abschnitt „Studien, die

 

 

mit anderen Arzneimitteln

 

 

durchgeführt wurden“.

NAHRUNGSERGÄNZUNGSMITTEL

 

 

Multivitaminpräparate

Wechselwirkungen wurden mit

Da bei gleichzeitiger

 

keinem der Wirkstoffe von

Anwendung von Genvoya und

 

Genvoya untersucht.

Multivitaminpräparaten der

 

 

Effekt einer kationischen

 

 

Komplexbildung durch

 

 

Elvitegravir nicht

 

 

ausgeschlossen werden kann,

 

 

wird empfohlen, Genvoya und

 

 

Multivitaminpräparate mit

 

 

mindestens 4 Stunden Abstand

 

 

einzunehmen.

ORALE ANTIDIABETIKA

 

 

Metformin

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya werden die

 

Genvoya untersucht.

sorgfältige Überwachung des

 

 

Patienten und die Anpassung

 

Cobicistat bewirkt eine reversible

der Dosierung von Metformin

 

Hemmung von MATE1, und die

empfohlen.

 

Metformin-Konzentration kann bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Genvoya erhöht sein.

 

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

NARKOTISCHE ANALGETIKA

 

 

Methadon (80-120 mg)/Elvitegravir

Methadon:

Eine Anpassung der Dosierung

(150 mg einmal täglich)/Cobicistat

AUC: ↔

von Methadon ist nicht

(150 mg einmal täglich)

Cmin: ↔

erforderlich.

 

Cmax: ↔

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Buprenorphin/Naloxon (16/4 bis

Buprenorphin:

Eine Anpassung der Dosierung

24/6 mg)/Elvitegravir (150 mg einmal

AUC: ↑ 35 %

von Buprenorphin/Naloxon ist

täglich)/Cobicistat (150 mg einmal

Cmin: ↑ 66 %

nicht erforderlich.

täglich)

Cmax: ↑ 12 %

 

 

Naloxon:

 

 

AUC: ↓ 28 %

 

 

Cmax: ↓ 28 %

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ORALE KONTRAZEPTIVA

 

 

Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg

Norelgestromin:

Bei gleichzeitiger Anwendung

einmal täglich)/Ethinylestradiol (0,025 mg

AUC: ↔

von Genvoya und einem

einmal

Cmin: ↔

hormonellen Kontrazeptivum ist

täglich)/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Cmax: ↔

Vorsicht geboten. Das

(200/25 mg einmal täglich)6

Norgestrel:

hormonelle Kontrazeptivum

 

sollte mindestens 30 µg

 

AUC: ↔

Ethinylestradiol und

 

Cmin: ↔

Norgestimat als Gestagen

 

Cmax: ↔

enthalten, oder die Patientinnen

 

Ethinylestradiol:

sollten eine andere zuverlässige

 

Verhütungsmethode anwenden

 

AUC: ↔

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

Die langfristigen Auswirkungen

 

 

der erheblich erhöhten

 

 

Progesteron-Exposition sind

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

Norgestimat (0,180/0,215 mg einmal

Norgestimat:

nicht bekannt. Die

täglich)/Ethinylestradiol (0,025 mg einmal

AUC: ↑ 126 %

Auswirkungen einer

täglich)/Elvitegravir (150 mg einmal

Cmin: ↑ 167 %

gleichzeitigen Anwendung von

täglich)/Cobicistat (150 mg einmal

Cmax: ↑ 108 %

Genvoya und oralen

täglich)4

Ethinylestradiol:

Kontrazeptiva, die andere

 

Gestagene als Norgestimat

 

AUC: ↓ 25 %

enthalten, sind nicht bekannt;

 

Cmin: ↓ 44 %

diese sollte daher vermieden

 

Cmax: ↔

werden.

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

ANTIARRHYTHMIKA

 

 

Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/

Digoxin:

Bei kombinierter Anwendung

Cobicistat (150 mg Mehrfachdosierung)

AUC: ↔

von Digoxin und Genvoya wird

 

Cmax: ↑ 41 %

empfohlen, den Digoxinspiegel

 

 

zu überwachen.

Disopyramid

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid

keinem der Wirkstoffe von

mit Genvoya ist besondere

Systemisches Lidocain

Genvoya untersucht.

Vorsicht geboten und es wird

Mexiletin

 

eine enge klinische

Propafenon

Die Konzentrationen dieser

Überwachung empfohlen.

 

Antiarrhythmika können bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Cobicistat erhöht sein.

 

ANTIHYPERTENSIVA

 

 

Metoprolol

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

Timolol

keinem der Wirkstoffe von

dieser Wirkstoffe und Genvoya

 

Genvoya untersucht.

wird eine enge klinische

 

 

Überwachung empfohlen.

 

Die Konzentrationen von

Möglicherweise ist eine

 

Betablockern können bei

Verringerung ihrer Dosis

 

gleichzeitiger Anwendung von

erforderlich.

 

Cobicistat erhöht sein.

 

Amlodipin

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

Diltiazem

keinem der Wirkstoffe von

dieser Arzneimittel und

Felodipin

Genvoya untersucht.

Genvoya wird eine enge

Nicardipin

 

klinische Überwachung der

Nifedipin

Die Konzentrationen von

therapeutischen Wirkungen und

Verapamil

Calciumantagonisten können bei

der Nebenwirkungen

 

gleichzeitiger Anwendung von

empfohlen.

 

Cobicistat erhöht sein.

 

ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN

 

Bosentan

Wechselwirkungen wurden mit

Es sind gegebenenfalls andere

 

keinem der Wirkstoffe von

Endothelinrezeptorantagonisten

 

Genvoya untersucht.

in Betracht zu ziehen.

 

Die gleichzeitige Anwendung mit

 

 

Genvoya kann zu einer verringerten

 

 

Elvitegravir- und/oder Cobicistat-

 

 

Exposition und zum Verlust der

 

 

therapeutischen Wirkung sowie zur

 

 

Resistenzentwicklung führen.

 

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

ANTIKOAGULANZIEN

 

 

Warfarin

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya wird empfohlen,

 

Genvoya untersucht.

die INR (Internationale

 

 

Normalisierte Ratio) zu

 

Die Warfarin-Konzentration kann

überwachen. Nach Absetzen

 

durch gleichzeitige Anwendung von

von Genvoya sollte die INR

 

Genvoya beeinflusst werden.

noch einige Wochen lang

 

 

überwacht werden.

Dabigatran

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

keinem der Wirkstoffe von

von Dabigatran und

 

Genvoya untersucht.

P-gp-Hemmern wird eine enge

 

 

klinische Überwachung

 

Die Dabigatran-Konzentration kann

empfohlen. Mit einem

 

bei gleichzeitiger Anwendung von

Blutgerinnungstest lassen sich

 

Genvoya erhöht sein.

Patienten identifizieren, deren

 

 

Blutungsrisiko infolge einer

 

 

gesteigerten Dabigatran-

 

 

Exposition erhöht ist.

INHALATIVE BETAAGONISTEN

 

 

Salmeterol

Wechselwirkungen wurden mit

Die gleichzeitige Anwendung

 

keinem der Wirkstoffe von

von Salmeterol und Genvoya

 

Genvoya untersucht.

wird nicht empfohlen.

 

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

Genvoya kann zu erhöhten

 

 

Plasmakonzentrationen von

 

 

Salmeterol führen, was wiederum

 

 

möglicherweise mit

 

 

schwerwiegenden oder

 

 

lebensbedrohlichen

 

 

Nebenwirkungen assoziiert ist.

 

HMG-COA-REDUKTASEHEMMER

 

 

Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis)/

Elvitegravir:

Die Konzentration von

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/

AUC: ↔

Rosuvastatin ist vorübergehend

Cobicistat (150 mg einmal täglich)

Cmin: ↔

erhöht, wenn es gleichzeitig mit

 

Cmax: ↔

Elvitegravir und Cobicistat

 

Rosuvastatin:

angewendet wird. Eine

 

Dosisanpassung ist nicht

 

AUC: ↑ 38 %

erforderlich, wenn Rosuvastatin

 

Cmin: nicht zutreffend

in Kombination mit Genvoya

 

Cmax: ↑ 89 %

angewendet wird.

Atorvastatin

Wechselwirkungen wurden mit

Die gleichzeitige Anwendung

Pitavastatin

keinem der Wirkstoffe von

von Atorvastatin und Genvoya

 

Genvoya untersucht.

wird nicht empfohlen. Wenn die

 

 

Anwendung von Atorvastatin

 

Die Konzentrationen von

als unbedingt notwendig

 

Atorvastatin und Pitavastatin

erachtet wird, sollte die

 

können erhöht sein, wenn sie

niedrigste mögliche Dosis

 

gleichzeitig mit Elvitegravir und

Atorvastatin unter sorgfältiger

 

Cobicistat angewendet werden.

Überwachung der Sicherheit

 

 

angewendet werden.

 

 

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

 

von Genvoya und Pitavastatin

 

 

ist besondere Vorsicht geboten.

Pravastatin

Wechselwirkungen wurden mit

Eine Dosisanpassung ist nicht

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

Fluvastatin

keinem der Wirkstoffe von

erforderlich, wenn diese

 

Genvoya untersucht.

Wirkstoffe in Kombination mit

 

Die Konzentrationen dieser HMG-

Genvoya angewendet werden.

 

 

 

CoA-Reduktasehemmer nehmen

 

 

voraussichtlich vorübergehend zu,

 

 

wenn sie gleichzeitig mit

 

 

Elvitegravir und Cobicistat

 

 

angewendet werden.

 

Lovastatin

Wechselwirkungen wurden mit

Die gleichzeitige Anwendung

Simvastatin

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya und Lovastatin

 

Genvoya untersucht.

oder Simvastatin ist

 

 

kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3).

PHOSPHODIESTERASE-5- (PDE-5-)HEMMER

 

Sildenafil

Wechselwirkungen wurden mit

Die gleichzeitige Anwendung

Tadalafil

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya und Sildenafil zur

Vardenafil

Genvoya untersucht.

Behandlung der pulmonalen

 

 

arteriellen Hypertonie ist

 

PDE-5-Hemmer werden

kontraindiziert.

 

hauptsächlich durch CYP3A

 

 

metabolisiert. Die gleichzeitige

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

Anwendung von Genvoya kann zu

von Genvoya und Tadalafil zur

 

erhöhten Plasmakonzentrationen

Behandlung der pulmonalen

 

von Sildenafil und Tadalafil führen,

arteriellen Hypertonie ist

 

was wiederum mit PDE-5-

besondere Vorsicht geboten,

 

Hemmern assoziierte

eventuell einschließlich einer

 

Nebenwirkungen hervorrufen kann.

Dosisreduktion.

 

 

Zur Behandlung der erektilen

 

 

Dysfunktion wird bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Genvoya empfohlen: eine

 

 

Einzeldosis Sildenafil von nicht

 

 

mehr als 25 mg in 48 Stunden,

 

 

Vardenafil nicht mehr als

 

 

2,5 mg in 72 Stunden oder

 

 

Tadalafil nicht mehr als 10 mg

 

 

in 72 Stunden.

ANTIDEPRESSIVA

 

 

Sertralin (50 mg Einzeldosis)/

Elvitegravir:

Die Sertralin-Konzentration

Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/

AUC: ↔

wird durch gleichzeitige

Cobicistat (150 mg einmal täglich)/

Cmin: ↔

Anwendung von Genvoya nicht

Emtricitabin (200 mg einmal täglich)/

Cmax: ↔

beeinflusst. Eine

Tenofoviralafenamid (10 mg einmal

Tenofoviralafenamid:

Dosisanpassung ist bei

täglich)5

gleichzeitiger Anwendung nicht

 

AUC: ↔

erforderlich.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sertralin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Trizyklische Antidepressiva (TCA)

Wechselwirkungen wurden mit

Es wird empfohlen, die Dosis

Trazodon

keinem der Wirkstoffe von

des Antidepressivums vorsichtig

Selektive Serotonin-

Genvoya untersucht.

zu titrieren und die

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

 

antidepressive Wirkung zu

Escitalopram

Die Konzentrationen der

überwachen.

 

Antidepressiva können bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Cobicistat erhöht sein.

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Ciclosporin

Wechselwirkungen wurden mit

Bei gleichzeitiger Anwendung

Sirolimus

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya wird eine enge

Tacrolimus

Genvoya untersucht.

therapeutische Überwachung

 

Die Konzentrationen dieser

empfohlen.

 

 

 

Immunsuppressiva können bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Cobicistat erhöht sein.

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

Buspiron

Wechselwirkungen wurden mit

Die gleichzeitige Anwendung

Clorazepat

keinem der Wirkstoffe von

von Genvoya und Triazolam ist

Diazepam

Genvoya untersucht.

kontraindiziert (siehe

Estazolam

 

Abschnitt 4.3). Bei anderen

Flurazepam

Triazolam wird hauptsächlich durch

Sedativa/Hypnotika kann eine

Lorazepam

CYP3A metabolisiert. Die

Dosisreduktion erforderlich

Triazolam

gleichzeitige Anwendung von

sein. Die Überwachung der

Zolpidem

Genvoya kann zu erhöhten

Wirkstoffkonzentration wird

 

Plasmakonzentrationen dieses

empfohlen.

 

Arzneimittels führen, was wiederum

 

 

möglicherweise mit

 

 

schwerwiegenden oder

 

 

lebensbedrohlichen

 

 

Nebenwirkungen assoziiert ist.

 

 

Die Konzentrationen anderer

 

 

Benzodiazepine, darunter

 

 

Diazepam, können bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Genvoya erhöht sein.

 

 

Da der Eliminationsweg von

 

 

Lorazepam nicht CYP-vermittelt ist,

 

 

sind bei gleichzeitiger Anwendung

 

 

von Genvoya keine Auswirkungen

 

 

auf die Plasmakonzentrationen zu

 

 

erwarten.

 

Oral angewendetes Midazolam (2,5 mg

Midazolam:

Die gleichzeitige Anwendung

Einzeldosis)/Tenofoviralafenamid (25 mg

AUC: ↔

von Genvoya und oral

einmal täglich)

Cmax: ↔

angewendetem Midazolam ist

 

Midazolam wird hauptsächlich

kontraindiziert (siehe

Intravenös angewendetes Midazolam

Abschnitt 4.3).

(1 mg Einzeldosis)/

durch CYP3A metabolisiert.

 

Tenofoviralafenamid (25 mg einmal

Aufgrund der Anwesenheit von

 

täglich)

Cobicistat kann die gleichzeitige

 

 

Anwendung von Genvoya zu

 

 

erhöhten Plasmakonzentrationen

 

 

dieses Arzneimittels führen, was

 

 

wiederum möglicherweise mit

 

 

schwerwiegenden oder

 

 

lebensbedrohlichen

 

 

Nebenwirkungen assoziiert ist.

 

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten

Auswirkungen auf die

Empfehlung zur gleichzeitigen

 

Arzneimittelkonzentration.

Anwendung mit Genvoya

 

Mittlere prozentuale

 

 

Veränderung der AUC, Cmax,

 

 

Cmin1

 

ARZNEIMITTEL GEGEN GICHT

 

 

Colchicin

Wechselwirkungen wurden mit

Eine Reduktion der

 

keinem der Wirkstoffe von

Colchicindosis kann

 

Genvoya untersucht.

erforderlich sein. Bei Patienten

 

 

mit Nieren- oder

 

Die gleichzeitige Anwendung von

Leberfunktionsstörung sollte

 

Genvoya kann zu erhöhten

Genvoya nicht gleichzeitig mit

 

Plasmakonzentrationen dieses

Colchicin angewendet werden.

 

Arzneimittels führen.

 

1Soweit Daten aus Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln vorlagen.

2Diese Studien wurden mit durch Ritonavir geboostertem Elvitegravir durchgeführt.

3Dies sind Arzneimittel innerhalb derselben Klasse, für die ähnliche Wechselwirkungen prognostiziert werden könnten.

4Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat durchgeführt.

5Diese Studie wurde mit Genvoya durchgeführt.

6Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden

Basierend auf Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen, die mit Genvoya oder den Einzelwirkstoffen von Genvoya durchgeführt wurden, sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und den folgenden Arzneimitteln beobachtet worden bzw. zu erwarten: Entecavir, Famciclovir, Ribavirin, Famotidin und Omeprazol.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Genvoya sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Genvoya oder seinen Einzelwirkstoffen bei Schwangeren vor. Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Genvoya bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als

1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin.

Tierexperimentelle Studien mit Elvitegravir, Cobicistat oder Emtricitabin als Einzelwirkstoffe ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Fertilitätsparameter, Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen von Tenofoviralafenamid in Bezug auf Fertilitätsparameter, Schwangerschaft oder fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Genvoya sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergehen. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir in die Muttermilch übergehen.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Genvoya während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder auf keinen Fall stillen.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten zur Fertilität bei Anwendung von Genvoya beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mit der Anwendung von Genvoya über Schwindelgefühl berichtet wurde.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der Phasen 2 und 3, in deren Rahmen insgesamt 2.396 Patienten Genvoya erhielten. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien über 144 Wochen waren Übelkeit (11 %), Diarrhoe (7 %) und Kopfschmerzen (6 %) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase 3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von 866 nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten, die Genvoya erhielten).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:

Anämie1

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

abnorme Träume

Gelegentlich

Depressionen2

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit

Häufig:

Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz

Gelegentlich:

Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Hautausschlag

Gelegentlich:

Angioödem1,3, Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Müdigkeit

1Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase 3-Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

2Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase 3-Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien für Elvitegravir gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

3Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, wurde jedoch nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, in denen Emtricitabin bei HIV-infizierten Erwachsenen oder Kindern untersucht wurde, beobachtet. Die Häufigkeitskategorie „Gelegentlich“ ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in diesen klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1.563).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Veränderung der Serumkreatininkonzentration

Cobicistat erhöht die Serumkreatininkonzentration durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. In klinischen Studien zu Genvoya traten Erhöhungen der Serumkreatininkonzentration in Woche 2 der Behandlung auf und blieben über 144 Wochen stabil. Bei nicht vorbehandelten Patienten wurde nach 144 Wochen Behandlung eine mittlere Veränderung von 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 µmol/l) gegenüber Studienbeginn beobachtet. Die mittleren Anstiege gegenüber Studienbeginn waren in Woche 144 in der Genvoya-Gruppe geringer als in der mit Elvitegravir 150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin

200 mg/Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) behandelten Gruppe (Unterschied -0,04, p < 0,001).

Veränderungen bei Lipid-Laborwerten

In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit nicht vorbehandelten Patienten in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und hoher Dichte (HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser Parameter in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn war in der Genvoya-Gruppe größer als in der E/C/F/TDF-Gruppe (p < 0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beim Gesamtcholesterin, direkt gemessenem LDL- und HDL-Cholesterin sowie bei den Triglyzeriden, jeweils im Nüchternzustand). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn betrug in der Genvoya-Gruppe 0,2 (-0,3, 0,7) und 0,1 (-0,4, 0,6) in der E/C/F/TDF-Gruppe (p = 0,006 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Genvoya bei nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

Sonstige besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1-infizierten Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder nicht vorbehandelt (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242) waren, wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV- Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten Tenofovirdisoproxilfumarat [TDF] enthielt) auf Genvoya umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis Genvoya umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Da Elvitegravir und Cobicistat größtenteils proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in nennenswertem Maße eliminiert würden. Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30 % der Emtricitabin-Dosis während einer 3-stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Einnahme von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54 % wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen.

ATC-Code: J05AR18.

Wirkmechanismus

Elvitegravir ist ein HIV-1-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI). Die Integrase ist ein von HIV-1 kodiertes Enzym, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung dieser Integrase verhindert den Einbau der HIV-1-Desoxyribonukleinsäure (DNA) in die genomische Wirts-DNA und blockiert so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der Virusinfektion.

Cobicistat ist ein selektiver, mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrom- P450(CYP)-Enzyme. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, deren Bioverfügbarkeit begrenzt ist und deren Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung verkürzt wird.

Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosidanalogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da es durch die Reverse Transkriptase (RT) des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA- Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat- Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid zur Anreicherung von Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclear cells) (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen effizienter als TDF ist. Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation, indem es durch die RT des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Antivirale Aktivität in vitro

Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid haben in Zellkultur synergistische antivirale Aktivität gezeigt. Die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid blieb im Test auch in Gegenwart von Cobicistat erhalten.

Die antivirale Wirkung von Elvitegravir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zellen, Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten des peripheren Blutes untersucht; die Werte der mittleren effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich von 0,02 bis 1,7 nM. In Zellkulturen zeigte Elvitegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,1 bis 1,3 nM) und gegen HIV-2 (EC50-Wert von

0,53 nM).

Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht die antivirale Wirkung von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkulturen zeigte Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im

Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 Subtyp B, wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich von 0,10 bis 12,0 nM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

Resistenz

In vitro

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir ist am häufigsten mit den primären Integrase- Mutationen T66I, E92Q und Q148R assoziiert. Weitere Integrase-Mutationen, die in der

Zellkulturselektion identifiziert wurden, waren H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K.

HIV-1 mit den durch Raltegravir selektierten Substitutionen T66A/K, Q148H/K und N155H zeigte eine Kreuzresistenz gegenüber Elvitegravir.

Für Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar, da die Substanz keine antivirale Wirkung aufweist.

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1- RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf.

Bei nicht vorbehandelten Patienten

Im Rahmen einer gepoolten Analyse erfolgte eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate von nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die in den Phase 3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 Genvoya erhielten und bei bestätigtem virologischem Versagen, in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch einen HIV-1-RNA-Wert von ≥ 400 Kopien/ml hatten. Bis Woche 144 wurde bei 12 von 22 Patienten mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten HIV-1-Isolaten zu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (12 von 866 Patienten [1,4 %]), im Vergleich zu 12 von 20 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten mit auswertbaren genotypischen Daten aus der mit E/C/F/TDF behandelten Gruppe (12 von 867 Patienten [1,4 %]). In den HIV-1-Isolaten der 12 Patienten mit Resistenzentwicklung in der Genvoya-Gruppe lagen folgende Mutationen vor: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) in der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) in der Integrase. In den HIV-1-Isolaten der 12 Patienten mit Resistenzentwicklung in der E/C/F/TDF-Gruppe waren folgende Mutationen aufgetreten: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) in der RT und E92Q/V (n = 4) und Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 3) in der Integrase. Die meisten HIV-1-Isolate von den Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir aufwiesen, zeigten Resistenzmutationen sowohl gegen Emtricitabin als auch gegen Elvitegravir.

Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der abschließenden Resistenzanalysepopulation ergab bei 7 von 22 Patienten (32 %) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir, im Vergleich zu 7 von 20 Patienten (35 %) in der E/C/F/TDF-Gruppe; die HIV-1-Isolate von 8 Patienten (36 %) aus der Genvoya-Gruppe sowie von 7 Patienten (35 %) aus der E/C/F/TDF-Gruppe zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin. Bei 1 Patient aus der Genvoya-Gruppe (1 von 22 [4,5 %]) und 2 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (2 von 20

[10 %]) wurde eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir festgestellt.

Bei virologisch supprimierten Patienten

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden (GS-US-292-0109; n = 959), entwickelten drei Patienten bis Woche 96 eine HIV-1-Resistenz (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) gegenüber Genvoya.

Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen Genvoya erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren 2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine

Aminosäure-Substitutionen bei HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der Bestandteile von Genvoya assoziiert waren.

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten oder virologisch supprimierten Patienten

Abhängig von der Art und Anzahl von Mutationen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem INSTI Raltegravir. Viren, die die Mutationen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während die meisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen. Viren, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir oder Raltegravir exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Dolutegravir empfindlich.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Die Mutationen K65R und K70E führen zu reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, vermindern aber nicht die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin.

Klinische Daten

HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte Patienten

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Genvoya einmal täglich (n = 866) oder Elvitegravir

150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin 200 mg/Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) einmal täglich (n = 867). Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Spanne: 18–76), 85 % waren männlich. 57 % waren weiß, 25 % farbig, 10 % waren asiatischer und 19 % hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne: 1,3–7,0), 23 % der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100.000 Kopien/ml. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Spanne: 0–1.360), 13 % hatten eine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/mm3.

Genvoya zeigte bei der Senkung der HIV-1-RNA-Last auf < 50 Kopien/ml statistische Überlegenheit gegenüber E/C/F/TDF in Woche 144. Der Unterschied betrug 4,2 % (95 % KI: 0,6 % bis 7,8 %). Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 nach 48 und 144 Wochena,b

 

 

Woche 48

Woche 144

 

Genvoya

 

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

92 %

 

90 %

84 %

80%

Unterschied zwischen

2,0 % (95 %-KI: -0,7 % bis 4,7 %)

4,2 % (95 %-KI: 0,6 % bis 7,8 %)

Behandlungsgruppen

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA

4 %

 

4 %

5 %

4 %

50 Kopien/mlc

 

 

 

 

 

Keine virologischen Daten

4 %

 

6 %

11 %

16 %

im Woche-48- oder

 

 

 

 

 

Woche-144-Fenster

 

 

 

 

 

Studienmedikation wegen

1 %

 

2 %

1 %

3 %

unerwünschter Ereignisse

 

 

 

 

 

oder Tod abgesetztd

 

 

 

 

 

Studienmedikation aus

2 %

 

4 %

9 %

11 %

anderen Gründen

 

 

 

 

 

abgesetzt und letzter

 

 

 

 

 

verfügbarer HIV-1-

 

 

 

 

 

RNA-Wert

 

 

 

 

 

< 50 Kopien/mle

 

 

 

 

 

 

Woche 48

Woche 144

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Keine Daten aus dem

1 %

< 1 %

1 %

1 %

Zeitfenster, aber weiter

 

 

 

 

unter Studienmedikation

 

 

 

 

Anteil (%) der Patienten

 

 

 

 

mit HIV-1-RNA

 

 

 

 

< 50 Kopien/ml nach

 

 

 

 

Untergruppen

 

 

 

 

Alter

 

 

 

 

< 50 Jahre

716/777 (92 %)

680/753 (90 %)

647/777 (83 %)

602/753 (80 %)

≥ 50 Jahre

84/89 (94 %)

104/114 (91 %)

82/89 (92 %)

92/114 (81 %)

Geschlecht

 

 

 

 

Männlich

674/733 (92 %)

673/740 (91 %)

616/733 (84 %)

603/740 (81 %)

Weiblich

126/133 (95 %)

111/127 (87 %)

113/133 (85 %)

91/127 (72 %)

Ethnische Abstammung

 

 

 

 

Farbig

197/223 (88 %)

177/213 (83 %)

168/223 (75 %)

152/213 (71 %)

Nicht farbig

603/643 (94 %)

607/654 (93 %)

561/643 (87 %)

542/654 (83 %)

Viruslast zu Studienbeginn

 

 

 

 

≤ 100.000 Kopien/ml

629/670 (94 %)

610/672 (91 %)

567/670 (85 %)

537/672 (80 %)

> 100.000 Kopien/ml

171/196 (87 %)

174/195 (89 %)

162/196 (83 %)

157/195 (81 %)

CD4-Zellzahl zu

 

 

 

 

Studienbeginn

96/112 (86 %)

104/117 (89 %)

93/112 (83 %)

94/117 (80 %)

< 200 Zellen/mm3

703/753 (93 %)

680/750 (91 %)

635/753 (84 %)

600/750 (80 %)

≥ 200 Zellen/mm3

 

 

 

 

HIV-1-RNA < 20 Kopien/ml

84,4 %

84,0 %

81,1 %

75,8 %

Unterschied zwischen

0,4 % (95 %-KI:

-3,0 % bis 3,8 %)

5,4 % (95 %-KI:

-1,5 % bis 9,2 %)

Behandlungsgruppen

 

 

 

 

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

aDas Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich); das Woche-144-Zeitfenster reicht von Tag 966 bis Tag 1049 (einschließlich).

bIn beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤ 100.000 Kopien/ml, > 100.000 Kopien/ml bis ≤ 400.000 Kopien/ml oder > 400.000 Kopien/ml), nach CD4-Zellzahl (< 50 Zellen/μl,

50-199 Zellen/μl oder ≥ 200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder außerhalb der USA).

cUmfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-144-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.

dUmfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

eUmfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug nach 48 Wochen 230 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 211 Zellen/mm³ bei den mit

E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,024) und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).

HIV-1-infizierte virologisch supprimierte Patienten

In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von entweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (geboostert entweder mit Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten Erwachsenen

(n = 1.436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) und durften vor Studienbeginn kein HIV-1 aufweisen, das Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von Genvoya hatte. Die Patienten wurden zu Studienbeginn im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder der Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder dem Verbleib auf ihrem antiretroviralen Regime zu Studienbeginn (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Spanne: 21–77), 89 % waren männlich,

67 % waren weiß und 19 % waren farbig. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei

697 Zellen/mm3 (Spanne: 79–1.951). Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42 % der Patienten FTC/TDF plus Atazanavir (geboostert entweder mit Cobicistat oder Ritonavir), 32 % der Patienten E/C/F/TDF und 26 % der Patienten EFV/FTC/TDF.

Die Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem Verbleib auf dem Behandlungsregime zu Studienbeginn in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts

< 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 4).

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Wochen 48a und 96b

 

 

Woche 48

 

Woche 96

 

Genvoya

 

Behandlungsregime

Genvoya

 

Behandlungsregime

 

(n = 959)

 

zu Studienbeginn

(n = 959)

 

zu Studienbeginn

 

 

 

(n = 477)

 

 

(n = 477)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

97 %

 

93 %

93 %

 

89 %

Unterschied zwischen

4,1 % (95 %-KI: 1,6–6,7 %; p < 0,001c)

3,7 % (95 %-KI: 0,4–7,0 %; p < 0,017c)

Behandlungsgruppen

 

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA 50 Kopien/mld

1 %

1 %

2 %

2 %

Keine virologischen Daten im

2 %

6 %

5 %

9 %

Woche-48-/Woche-96-Fenster

 

 

 

 

 

 

Studienmedikation wegen

1 %

1 %

1 %

3 %

UE oder Tod abgesetzte

 

 

 

 

 

 

Studienmedikation aus

 

 

 

 

 

 

anderen Gründen abgesetzt

 

 

 

 

 

 

und letzter verfügbarer

1 %

4 %

3 %

6 %

HIV-1-RNA-Wert

 

 

 

 

 

 

< 50 Kopien/mlf

 

 

 

 

 

 

Keine Daten aus dem

 

 

 

 

 

 

Zeitfenster, aber weiter unter

0 %

< 1 %

1 %

< 1 %

Studienmedikation

 

 

 

 

 

 

Anteil (%) der Patienten mit

 

 

 

 

 

 

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

 

 

 

 

 

 

nach vorherigem

 

 

 

 

 

 

Therapieregime

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

96 %

90 %

90 %

86 %

FTC/TDF plus geboostertes

97 %

92 %

92 %

88 %

Atazanavir

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

98 %

97 %

96 %

93 %

EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat;

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

aDas Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich).

bDas Woche-96-Zeitfenster reicht von Tag 630 bis Tag 713 (einschließlich).

cDer p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostertes Atazanavir oder E/C/F/TDF).

dUmfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-96-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.

eUmfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

fUmfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

HIV-1-infizierte Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1-infizierten Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30–69 ml/min) untersucht. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Umstellung auf Genvoya seit mindestens 6 Monaten virologisch supprimiert (HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml). Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Spanne: 24–82), wobei 63 Patienten (26 %) 65 Jahre oder älter waren. 79 % waren männlich, 63 % waren weiß, 18 % waren farbig, 14 % waren

asiatischer und 13 % hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33 %) eine eGFRCG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥ 50 ml/min. Die

mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Spanne: 126-1.813).

144 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 83,1 % (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der

72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit Genvoya waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert

(HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Spanne: 28-67), 92 % der Patienten waren männlich, 69 % weiß, 18 % farbig und 10 % asiatischer Abstammung. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Spanne: 263-1.498). Zu Studienbeginn waren 86 % der Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV DNA < 29 IU/ml) und 42 % (30/72) waren HBeAg-positiv.

Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3 %) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren, erreichten 3/70 (4,3 %) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.

In Woche 48 behielten 92 % der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf Genvoya eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der CD4-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92 % (66/72 Patienten) hatten eine HBV

DNA < 29 IU/ml, wobei eine Missing = Failure-Analyse in Woche 48 durchgeführt wurde. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei

3 Patienten waren keine Daten vorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor.

Zur Anwendung von Genvoya bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegen nur begrenzte klinische Daten vor.

Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung

In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten ging die Behandlung mit Genvoya im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochendichte, gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen (mittlere Veränderung -0,8 % vs. -3,4 %, p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung -0,9 % vs. -3,0 %, p < 0,001), einher.

Verbesserungen der Knochendichte wurden 96 Wochen nach der Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime auf Genvoya festgestellt, verglichen mit der Beibehaltung des TDF-haltigen Behandlungsregimes.

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion

In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten ging die Behandlung mit Genvoya im Vergleich zu E/C/F/TDF mit einer geringeren Auswirkung auf die renalen Sicherheitsparameter (gemessen nach 144-wöchiger Behandlung mittels der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären Filtrationsrate und dem Protein-Kreatinin-Quotienten im Urin und nach 96-wöchiger Behandlung mittels dem Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin) einher (siehe auch Abschnitt 4.4). Über die 144-wöchige Behandlung setzte kein Patient Genvoya aufgrund eines therapiebedingten renalen unerwünschten Ereignisses ab im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDF absetzten (p < 0,001).

Bei Patienten, die zu Genvoya wechselten, wurde im Vergleich zu denen, die ein TDF-haltiges Regime beibehielten, bis Woche 96 ein verbessertes renales Sicherheitsprofil aufrechterhalten.

Kinder und Jugendliche

In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen untersucht. Bei den 50 Patienten betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Spanne: 12-17). 44 % waren männlich, 12 % waren asiatischer Abstammung und 88 % waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1- RNA-Wert im Plasma bei 4,6 log10 Kopien/ml, die mediane CD4-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Spanne: 95-1.110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4-Zellen bei 23 % (Spanne: 7–45 %). Insgesamt hatten 22 % der Patienten zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von

> 100.000 Kopien/ml.

In Woche 48 war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei den nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen vergleichbar mit den Ansprechraten aus Studien mit nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten 92 % (46/50) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; es gab keine Hinweise auf eine virologische Resistenz gegenüber Genvoya.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Genvoya eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der HIV-1-Infektion beim Menschen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung zum Essen bei HIV-1-infizierten Patienten wurde der Spitzen-Plasmaspiegel von Elvitegravir rund 4 Stunden nach der Einnahme gemessen, der von Cobicistat 3 Stunden nach der Einnahme, der von Emtricitabin 3 Stunden nach der Einnahme und der von Tenofoviralafenamid

1 Stunde nach der Einnahme. Die mittlere Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SA) von Elvitegravir im Steady-State bei HIV-1-infizierten Patienten betrugen 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw.

0,45 ± 0,26 µg/ml, was einem inhibitorischen Quotienten von ~10 entspricht (Verhältnis Ctrough: um Proteinbindung bereinigte IC95 für Wildtyp-HIV-1). Für Cobicistat betrugen die entsprechenden

mittleren Werte der Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SA) im Steady-State 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml und 0,05 ± 0,13 µg/ml, für Emtricitabin 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml und

0,14 ± 0,25 µg/ml. Die mittlere Cmax und AUCtau von Tenofoviralafenamid im Steady-State betrugen 0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Die Cmax und AUC von Elvitegravir stiegen bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit um 22 % bzw. 36 % und mit einer fettreichen Mahlzeit um 56 % bzw. 91 %, jeweils verglichen mit dem Nüchternzustand. Die Cobicistat-Exposition blieb von einer leichten Mahlzeit unbeeinflusst, und obwohl es nach einer fettreichen Mahlzeit zu einem leichten Rückgang der Cmax und AUC um 24 % bzw. 18 % kam, wurde hinsichtlich seiner pharmakologisch verstärkenden Wirkung auf Elvitegravir kein Unterschied beobachtet. Die Emtricitabin-Expositionen blieben nach Einnahme mit einer leichten oder einer fettreichen Mahlzeit gleichermaßen unverändert. Verglichen mit dem Nüchternzustand bewirkte die Einnahme von Genvoya zu einer leichten Mahlzeit (~400 kcal; 20 % Fett) oder zu einer fettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) keine klinisch bedeutsame Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Tenofoviralafenamid (ca. 15 % bzw. 18 % höhere AUC als im Nüchternzustand bei Einnahme zu einer leichten bzw. fettreichen Mahlzeit).

Verteilung

Elvitegravir wird zu 98-99 % durch humane Plasmaproteine gebunden; diese Bindung ist über den Bereich von 1 ng/ml bis 1,6 µg/ml unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das mittlere

Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt 1,37.

Cobicistat wird zu 97-98 % durch humane Plasmaproteine gebunden; das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt 2.

Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von 0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Mit Erreichen des Spitzen- Plasmaspiegels betrug das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ~1,0 und in Sperma und Plasma ~4,0.

Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine beträgt in vitro < 0,7 % und ist im Bereich von 0,01-25 μg/ml unabhängig von der Konzentration. Ex vivo betrug die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammelt wurden, rund 80 %.

Biotransformation

Elvitegravir wird primär oxidativ durch CYP3A metabolisiert und sekundär durch UGT1A1/3 Enzyme glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von geboostertem [14C]-Elvitegravir war Elvitegravir das vorherrschende Molekül im Plasma; hierauf entfielen ~94 % der zirkulierenden Radioaktivität. Aromatisch und aliphatisch hydroxylierte oder glucuronidierte Metabolite liegen in sehr geringen Mengen vor, zeigen erheblich geringere antivirale Aktivität gegen HIV-1 und tragen nicht zur antiviralen Gesamtaktivität von Elvitegravir bei.

Cobicistat wird im Hauptabbauweg durch CYP3A- und im Nebenabbauweg durch CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat entfielen 99 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor der humanen CYP-Enzyme ist. Nach Anwendung von [14C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin (~86 %) und der Fäzes (~14 %) ausgeschieden. Dabei lagen 13 % der Dosis im Urin in Form dreier mutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (~9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (~4 % der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren Metabolite zu identifizieren.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und macht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu einer > 4-fach höheren Konzentration von Tenofovirdiphosphat in PBMC sowie zu einer > 90 % geringeren Plasmakonzentration von Tenofovir als eine orale Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) in E/C/F/TDF.

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Sondengabe des mäßig starken CYP3A-Induktors Efavirenz veränderte sich die Tenofoviralafenamid- Exposition nicht signifikant. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die [14C]-Radioaktivität im Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als häufigste Art in den ersten wenigen Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit.

Elimination

Nach oraler Anwendung von [14C]-Elvitegravir/Ritonavir wurden 94,8 % der Dosis mit der Fäzes ausgeschieden; dies deckt sich mit der hepatobiliären Exkretion von Elvitegravir. 6,7 % der angewendeten Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Elvitegravir nach Einnahme von E/C/F/TDF liegt im Median bei ca. 12,9 Stunden.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat wurden 86 % bzw. 8,2 % der Dosis mit der Fäzes und dem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von E/C/F/TDF liegt im Median bei ca. 3,5 Stunden; die damit verbundene Cobicistat-Exposition bewirkt

eine Elvitegravir-Ctrough, die etwa das Zehnfache der um Proteinbindung bereinigten IC95 für das Wildtyp-HIV-1-Virus beträgt.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin

(ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertszeit bei ca.

10 Stunden.

Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg; weniger als < 1 % der Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertszeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper

erfolgt über die Nieren sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für mit Cobicistat geboostertes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.

Populationspharmakokinetische Analysen von HIV-infizierten Patienten in Phase 2- und Phase 3- Studien zu Genvoya haben ergeben, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12-82 Jahre) das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid-Exposition hatte.

Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoya erhielten, waren die erreichten Elvitegravir-, Cobicistat-, Emtricitabin-, Tenofovir- und Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei nicht vorbehandelten Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden (Tabelle 5).

Tabelle 5: Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei nicht mit einer antiretroviralen Therapie vorbehandelten Jugendlichen und Erwachsenen

 

 

Jugendliche

 

 

 

Erwachsene

 

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGa

COBIa

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau

23.840,1

8.240,8

14.424,4

242,8

275,8

22.797,0

9.459,1

11.714,1

206,4

292,6

(ng•h/ml)

(25,5)

(36,1)b

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(34,7)

(33,9)

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2.229,6

1.202,4

2.265,0

121,7

14,6

2.113,1

1.450,3

2.056,3

162,2

15,2

(ng/ml)

(19,2)

(35,0)

(22,5)

(46,2)

(20,0)

(33,7)

(28,4)

(20,2)

(51,1)

(26,1)

Ctau

300,8

25,0

102,4

n. z.

10,0

287,3

20,6

95,2

n. z.

10,6

(ng/ml)

(81,0)

(180,0)d

(38,9)b

(19,6)

(61,7)

(85,2)

(46,7)

(28,5)

 

 

EVG = Elvitegravir; COBI = Cobicistat; FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamidfumarat; TFV = Tenofovir n. z. = nicht zutreffend

Angaben als Mittelwert (%VK)

an = 24 Jugendliche; n = 19 Erwachsene

bn = 23 Jugendliche

cn = 539 (TAF) bzw. 841 (TFV) Erwachsene

dn = 15 Jugendliche

Nierenfunktionsstörung

Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 15 aber < 30 ml/min) wurden in Studien zu Cobicistat-geboostertem Elvitegravir oder zu Tenofoviralafenamid keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Tenofoviralafenamid oder Tenofovir festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl

< 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml).

Leberfunktionsstörung

Elvitegravir und Cobicistat werden beide hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von durch Cobicistat geboostertem Elvitegravir durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung und Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat festgestellt. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden nicht bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung geprüft, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch Leberenzyme metabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein dürften.

Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt- Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder -C-Virus-Koinfektion nicht vollständig untersucht. Begrenzte Daten aus einer populationspharmakokinetischen Analyse (n = 24) deuteten darauf hin, dass eine Hepatitis-B- und/oder -C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von geboostertem Elvitegravir hat.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Ergebnisse für Elvitegravir waren negativ in in-vitro-Tests zur bakteriellen Mutagenität (Ames- Test) und im in-vivo-Ratten-Mikronukleustest mit Dosen bis zu 2.000 mg/kg. In einem in-vitro-Test auf Chromosomenaberrationen war Elvitegravir mit metabolischer Aktivierung negativ; ohne Aktivierung war jedoch eine uneindeutige Reaktion zu beobachten.

Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat bei Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 11-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann. In einer klinischen Studie mit 35 gesunden Probanden ergaben Echokardiogramme, die zu Studienbeginn und nach Verabreichung von 150 mg Cobicistat einmal täglich für mindestens 15 Tage durchgeführt wurden, keine klinisch signifikante Veränderung der linksventrikulären Funktion.

Studien zur Reproduktionstoxizität mit Cobicistat bei Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Bei Ratten waren jedoch bei 125 mg/kg/Tag erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Mäusen und Ratten wurde jeweils für Elvitegravir, Cobicistat und Emtricitabin ein geringes kanzerogenes Potential nachgewiesen.

In präklinischen Studien zu Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochenmineraldichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Genvoya zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Anwendung von Genvoya trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Untersuchung bei Ratten lediglich auf TDF. Basierend auf den konventionellen Studien zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung, die 30 Filmtabletten enthält. Jede Flasche enthält Silicagel-Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten enthält, und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2015

10.STAND DER INFORMATION

{MM.JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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