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Granupas (Para-aminosalicylic acid Lucane) (para-aminosalicylic acid) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J04AA01

Updated on site: 07-Oct-2017

Name des ArzneimittelsGranupas (Para-aminosalicylic acid Lucane)
ATC-CodeJ04AA01
Substanzpara-aminosalicylic acid
HerstellerLucane Pharma

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

GRANUPAS 4 g magensaftresistentes Granulat

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 4 g 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistentes Granulat

Die Granulatkörner sind gebrochen weiß/hellbraun und haben einen Durchmesser von jeweils etwa 1,5 mm.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

GRANUPAS wird als Teil eines angemessenen Kombinationsregimes zur Behandlung multiresistenter Tuberkulose bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen angewendet, wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Verträglichkeit nicht anders zusammengesetzt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Offizielle Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

4 g (ein Beutel) dreimal täglich.

Der empfohlene Zeitplan ist 4 g alle 8 Stunden. GRANUPAS kann zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Die Tageshöchstdosis beträgt 12 g. Die übliche Behandlungsdauer beträgt 24 Monate.

Kinder und Jugendliche

Das optimale Dosierungsregime ist bei Kindern ungeklärt. Begrenzte pharmakokinetische Daten weisen darauf hin, dass kein wesentlicher Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern besteht. Für Kleinkinder, Kinder und Jugendliche wird die Dosierung an das Gewicht des Patienten auf 150 mg/kg pro Tag, aufgeteilt auf zwei Gaben, angepasst. Ein Dosierlöffel ist beigefügt, um kleine Dosierungen unter 4 g für kleine Kinder abzumessen.

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von GRANUPAS bei Neugeborenen wurden nicht ermittelt. Es liegen keine Daten vor.

Desensibilierung

Eine Desensibilierung kann erfolgen, indem mit 10 mg Paraaminosalicylsäure, gegeben als Einzeldosis, begonnen wird. Die Dosierung wird alle 2 Tage verdoppelt, bis insgesamt 1 Gramm erreicht wird. Danach wird die Dosierung aufgeteilt, um dem regulären Anwendungsplan zu folgen. Wenn es zu einem leichten Temperaturanstieg oder einer Hautreaktion kommt, muss die

Dosiserhöhung eine Stufe zurückgesetzt oder einen Zyklus lang ausgesetzt werden. Reaktionen sind nach einer Gesamtdosis von 1,5 g selten.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Der Inhalt des Beutels sollte in ein Glas Orangen- oder Tomatensaft gegeben werden. Er löst sich

nicht auf. Aber ein Umrühren des Safts im Glas hilft, das Granulat in der Schwebe zu halten, wenn es absinkt. Das Glas sollte in einem Zug ausgetrunken werden, wobei sichergestellt werden sollte, dass kein Granulat im Glas zurückbleibt. Bleibt Granulat am Boden des Glases haften, sollte dies unverzüglich nach Hinzugeben einer kleinen Menge Flüssigkeit eingenommen werden. Kleinere Dosen bei Kindern sollten mithilfe des Dosierlöffels abgemessen und auf Apfelmus oder Joghurt gestreut gegeben werden.

Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach dem Vermischen mit dem Orangensaft, Tomatensaft, Apfelmus oder Joghurt eingenommen werden, solange das Granulat intakt ist.

Das Granulat sollte weder zerbrochen noch zerkaut werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Nierenerkrankung. Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung sollte GRANUPAS nicht gegeben werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung akkumuliert der inaktive Acetyl Metabolit von Paraaminosalicylsäure.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Da die Metaboliten von Paraaminosalicylsäure weitgehend über glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Magengeschwür

GRANUPAS sollte bei Patienten mit peptischem Ulkus mit Vorsicht angewendet werden.

Beeinträchtigung der Leber

GRANUPAS sollte bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Lebertoxizität

Paraaminosalicylsäure kann zu Hepatitis führen. Die ersten Symptome treten üblicherweise innerhalb von drei Monaten nach Beginn der Therapie auf, wobei Ausschlag die häufigste unerwünschte Wirkung ist, gefolgt von Fieber und wesentlich weniger häufig gastrointestinalen Störungen wie Anorexie, Übelkeit und Diarrhö. Die Behandlung sollte in diesem Fall unverzüglich beendet werden.

Überempfindlichkeit

Der Patient muss während der ersten drei Monate der Therapie sorgfältig überwacht werden und die Behandlung bei den ersten Anzeichen von Ausschlag, Fieber oder anderen Vorsymptomen einer Unverträglichkeit unverzüglich beendet werden.

Für Dosisanpassungen zur Desensibilisierung siehe Abschnitt 4.2.

Hypothyreoidismus bei gleichzeitig mit HIV infizierten Patienten

Paraaminosalicylsäure kann mit einem erhöhten Risiko von Hypothyreoidismus bei gleichzeitig mit HIV infizierten Patienten verbunden sein. Bei gleichzeitig mit HIV infizierten Patienten ist daher die

Schilddrüsenfunktion vor Aufnahme der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren, insbesondere, wenn Paraaminosalicylsäure zusammen mit Ethionamid/Prothionamid verabreicht wird.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Hüllen der Granulatkörner im Stuhl zu sehen sein können.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit GRANUPAS durchgeführt.

Ergebnisse aus der Literatur weisen auf Folgendes hin:

Vitamin B12

Die Vitamin-B12-Resorption kann durch Paraaminosalicylsäure reduziert werden, wobei es bei Vitamin-B12-Mangel zu klinisch signifikanten Erythrozytenanomalien kommen kann. Bei Patienten, die länger als einen Monat die Therapie erhalten, sollte eine Vitamin-B12-Erhaltungstherapie in Erwägung gezogen werden.

Malabsorptionssyndrom

Ein Malabsorptionssyndrom kann sich bei Patienten unter Paraaminosalicylsäure entwickeln, ist allerdings üblicherweise nicht vollständig. Das vollständige Syndrom beinhaltet Steatorrhö, abnorme Darstellung des Dünndarms bei Röntgenkontrastuntersuchungen, Zottenatrophie, erniedrigtes Cholesterin, erniedrigte D-Xylose- und Eisen-Resorption. Die Triglyzeridresorption ist immer normal.

Digoxin

Paraaminosalicylsäure kann die gastrointestinale Resorption von Digoxin senken, indem es die Resorptionsfunktion der Darmzellen hemmt. Bei gleichzeitiger Behandlung sollten die Digoxin- Spiegel im Serum überwacht werden.

Ethionamid

Die gleichzeitige Anwendung von Paraaminosalicylsäure und Ethionamid kann die unerwünschten Wirkungen von Paraaminosalicylsäure verstärken, vor allem die gastrointestinalen Wirkungen, einschließlich Gelbsucht, Hepatitis, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Anorexie. Ethionamid sollte abgesetzt werden, wenn diese Wirkungen signifikant sind.

Diphenylhydramin

Dieses Arzneimittel senkt die gastrointestinale Resorption von Paraaminosalicylsäure und sollte nicht gleichzeitig gegeben werden.

Antiretrovirale Mittel

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Patienten mit HIV-Infektion, die antiretrovirale Arzneimittel und Paraaminosalicylsäure anwendeten, durchgeführt. Angesichts des Stoffwechselwegs von GRANUPAS sind keine signifikanten Wechselwirkungen zu erwarten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Paraaminosalicylsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine gewisse Embryotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Berichte aus der Literatur zu Paraaminosalicylsäure bei Schwangeren berichten immer über die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel. Da keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Paraaminosalicylsäure beim Menschen vorliegen, sollte GRANUPAS Schwangeren nur gegeben werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Paraaminosalicylsäure geht in die Muttermilch über. Daher sollten stillende Mütter während der Behandlung nicht stillen.

Fertilität

Es liegt keine Evidenz zur Wirkung von Paraaminosalicylsäure auf die Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Paraaminosalicylsäure hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen das Verdauungssystem. Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut sowie Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Nervensystem waren ebenfalls häufig.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Alle Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und

Sehr selten

Thrombozytopenie, Purpura, Leukopenie,

des Lymphsystems

Anämie, Methämoglobinämie, Agranulozytose

 

Stoffwechsel- und

Selten

Hypothyreoidismus*

Ernährungsstörungen

Sehr selten

Hypoglykämie

 

Sehr selten

Sehnenbeschwerden, Kopfschmerzen,

Erkrankungen des

Sehstörungen, periphere Neuropathie,

Nervensystems

 

Schwindelgefühl

 

Häufig

Benommenheit, Vestibular-Syndrom

 

Häufig

Abdominalschmerzen, Erbrechen, Übelkeit,

 

Blähungen, Diarrhöe, weicher Stuhl

Erkrankungen des

 

Gelegentlich

Anorexie

Gastrointestinaltrakts

 

Malabsorptionssyndrom, peptisches Ulkus,

 

Selten

gastrointestinale Blutung, Gelbsucht,

 

 

metallischer Geschmack

Erkrankungen der Haut und

Häufig

Hautallergie, Hautausschlag

des Unterhautzellgewebes

Selten

Urtikaria

Erkrankungen der Nieren und

Sehr selten

Kristallurie

Harnwege

 

 

 

 

Erniedrigte Prothrombinspiegel,

Untersuchungen

Sehr selten

Leberzellschaden. Erhöhung der alkalischen

Phosphatase und der Transaminasen im Blut.

 

 

 

 

Gewichtsverlust

*Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypothyreoidismus ist bei gleichzeitig mit HIV infizierten Patienten eine sehr häufige Nebenwirkung, die bei ≥ 1/10 Patienten auftritt, insbesondere, wenn PAS zusammen mit Ethionamid/Prothionamid verabreicht wird.

Kinder und Jugendliche

Es ist zu erwarten, dass die Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen wie bei Erwachsenen sind.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen berichtet. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützt die Vitalfunktionen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Tuberkulose, Aminosalisylsäure und Derivate

ATC-Code: J04AA01

Wirkmechanismus

Aminosalicylsäure wirkt bakteriostatisch gegen Mycobacterium tuberculosis. Es hemmt das Entstehen bakterieller Resistenz gegenüber Streptomycin und Isoniazid.

Der Wirkmechanismus von Paraaminosalicylsäure ist jenem von Sulfonamiden ähnlich. Es konkurriert mit der para-Aminobenzoesäure (PABA) kompetitiv um die Dihydropteroat-Synthase (DHP), ein Schlüsselenzym der Biosynthese von Folaten. Allerdings scheint Paraaminosalicylsäure in vitro ein schwacher DHP-Hemmer zu sein, was die Möglichkeit aufwirft, dass es ein anderes Ziel hat. Paraaminosalicylsäure wird in der Leber acetyliert und in den inaktiven Metaboliten, N-Acetyl- Paraaminosalicylsäure, umgewandelt, der keine bakteriostatische Wirkung hat. Die Plasmahalbwertzeit des inaktiven Metaboliten beträgt 1 Stunde. Seine Konzentration ändert sich bei hepatischer Dysfunktion nicht wesentlich, in Fällen von Nierenversagen kann sie erhöht sein.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

GRANUPAS ist eine magensaftresistente Zubereitung, d. h. die säureresistente Beschichtung der Granulatkörner schützt vor dem Abbau des Granulats im Magen. Somit verhindert es die Bildung von Meta-Aminophenol (ein bekanntes Hepatotoxin). Die kleinen Granulatkörner sind so beschaffen, dass sie sich der Störung der Entleerung des Magens großer Partikel entziehen. Unter neutralen Bedingungen, wie etwa im Dünndarm oder bei neutralen Nahrungsmitteln, löst sich die säureresistente Beschichtung innerhalb einer Minute auf.

Um die säureresistente Beschichtung zu schützen, muss dafür gesorgt werden, dass die Anwendung der Dosis in einem säurehaltigen Nahrungsmittel erfolgt.

Da das Granulat durch eine magensaftresistente Beschichtung geschützt wird, beginnt die Resorption erst, wenn es den Magen verlässt. Die weichen Hüllen der Granulatkörner bleiben zurück und können im Stuhl zu sehen sein.

In einer pharmakokinetischen Studie zu Einzeldosen (4 Gramm) bei gesunden erwachsenen Freiwilligen (N=11) dauerte es bis zum Eintreten eines Aminosalicylsäure-Spiegels im Serum von 2 µg/ml 2 Stunden mit einem Bereich von 45 Minuten bis 24 Stunden. Die mittlere Zeit bis zum

Höhepunkt betrug 6 Stunden mit einem Bereich von 1,5 bis 24 Stunden. Die mittlere Spitzenkonzentration betrug 20 µg/ml mit einem Bereich von 9 bis 35 µg/ml: ein Spiegel von 2 µg/ml wurde über durchschnittlich 8 Stunden mit einem Bereich von 5 bis 9,5 Stunden aufrechterhalten; ein Spiegel von 1 µg/ml wurde über durchschnittlich 8,8 Stunden mit einem Bereich von 6 bis 11,5 Stunden aufrechterhalten.

Verteilung

Paraaminosalicylsäure wird in verschiedene Gewebe und Flüssigkeiten, einschließlich der Lungen, der Nieren, der Leber und der Peritonealflüssigkeit, verteilt. Die Konzentrationen in der Pleura- oder Synovialflüssigkeit entsprechen in etwa jener im Plasma. Der Wirkstoff passiert die Blut-Hirn- Schranke bei Patienten nur, wenn die Hirnhäute entzündet sind, und die Konzentration der Paraaminosalicylsäure in der Zerebrospinalflüssigkeit 10 bis 50 % der Plasmakonzentration beträgt. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff die Plazentaschranke passiert. Kleine Mengen dieses Wirkstoffs werden in die Muttermilch und das Gallensekret verteilt.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 50 bis 60 %. Die kinetische Verteilung hat eine Halbwertzeit von 0,94 Stunden und ein Verteilungsvolumen von 1,001 L/kg.

Biotransformation

Die wichtigsten Metaboliten von PAS werden durch Konjugation gebildet: zu Glyzin in Paraaminosalicylharnsäure (PASU) in einer Menge von bis zu 25 % der Dosis und zu N-Acetyl in N- Acetyl-Paraaminosalicylsäure (Ac-PAS) in einer Menge bis zu 70 % der Dosis. Zusammen bilden sie mehr als 90 % der Metaboliten insgesamt von PAS im Urin.

Elimination

In einer Studie zu Einzeldosen betrug die Halbwertzeit von Paraaminosalicylsäure, angewendet als GRANUPAS, 1,62±0,85 h.

Paraaminosalicylsäure und ihre Metaboliten werden über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die kumulative Ausscheidung von Paraaminosalicylsäure nach 24 Stunden beträgt 84 % einer oralen Dosis von 4 g, davon 21 % als Paraaminosalicylsäure und 63 % als acetylierte Form. Der Acetylierungsprozess ist nicht genetisch determiniert wie dies etwa bei Isoniazid der Fall ist.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität nach wiederholten Dosen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die verfügbaren Daten aus einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten, bei der die Tiere Natrium-Aminosalicylat (3,85 bis 385 mg/kg) erhielten, waren begrenzt. Knochendefekte wurden nur bei 77 mg/kg beobachtet und bei den anderen Dosen wurde ein erhöhtes Fetusgewicht festgestellt. Es wurden außerdem andere Missbildungen beobachtet. Allerdings ist die genaue Beschaffenheit dieser Befunde unbekannt. Das Fehlen einer Dosis-Wirkungsbeziehung weist darauf hin, dass die Befunde keine klinische Relevanz haben. Jedoch wird angemerkt, dass die Befunde bei Dosen unterhalb der vorgeschlagenen klinischen Dosis beobachtet wurden. Bei Kaninchen hatte Natrium-Aminosalicylat keine Wirkung auf die embryofetale Entwicklung. Allerdings lagen die untersuchten Dosen unterhalb der vorgeschlagenen klinischen Dosis.

Natrium-Aminosalicylsäure war im Ames-Test Stamm TA 100 nicht mutagen. In menschlichen Lymphozytkulturen wurden in vitro keine klastogenen Wirkungen in Form von achromatischen, Chromatid, isochromatischen Chromatidenbrüchen oder Chromatid-Translokationen bei 153 oder 600 µg/ml beobachtet. Bei 1500 und 3000 µg/ml bestand jedoch ein dosisbedingter Anstieg bei den Chromatidenaberrationen. Eine in-vivo-Studie zur Genotoxizität (Mikronukleus-Test) wurde mit Paraaminosalicylsäure durchgeführt. Anhand der Ergebnisse ist davon auszugehen, dass Paraaminosalicylsäure bei Mäusen, die mit nicht-toxischen Dosisstärken behandelt wurden

(untersucht 24 Stunden nach zweimal täglicher Verabreichung von 312,5 bis 1250 mg/kg), keinen klastogenen Effekt hervorgerufen hat.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid

Dibutyldecandioat

Methacrylsäure – Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Dispersion 30 %

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Talk

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

Die Beutel können nach dem ersten Öffnen bei unter 25°C bis zu 24 Stunden gelagert werden.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Beutel aus Papier/Polyethylen niedriger Dichte/Aluminiumfolie/Grundierung/Polyethylen niedriger Dichte.

Packungsgröße: 30 Beutel. Ein kalibrierter Messlöffel ist beigefügt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Granulat sollte weder zerbrochen noch zerkaut werden.

NICHT ANWENDEN, wenn der Beutel aufgequollen ist oder das Granulat seine hellbraune Farbe verloren und sich dunkelbraun oder violett verfärbt hat.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Lucane Pharma, 172 rue de Charonne 75011 Paris Frankreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/896/001

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. April 2014

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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