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Ibandronic Acid Sandoz (ibandronic acid) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Name des ArzneimittelsIbandronic Acid Sandoz
ATC-CodeM05BA06
Substanzibandronic acid
HerstellerSandoz GmbH

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ibandronsäure Sandoz 50 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 50 mg Ibandronsäure (als Ibandronat, Mononatriumsalz 1 H2O).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 0,86 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten.

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Ibandronsäure Sandoz ist indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei erwachsenen Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie mit Ibandronsäure Sandoz darf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärzten begonnen werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine 50 mg Filmtablette täglich.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz, (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min).

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) wird eine Dosisanpassung auf eine 50 mg Filmtablette jeden zweiten Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis eine 50 mg Filmtablette einmal wöchentlich. Siehe oben genannte Dosierungsanleitung.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ibandronsäure Sandoz Tabletten sollen nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens

6 Stunden) und vor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages eingenommen werden. Ebenso sollen vor der Einnahme der Ibandronsäure Sandoz Tabletten andere Arzneimittel und Ergänzungsstoffe (einschließlich Calcium) vermieden werden. Nach Einnahme der Tabletten sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden. Wasser darf zu jeder Zeit während der laufenden Behandlung mit Ibandronsäure Sandoz getrunken werden (siehe Abschnitt 4.5). Wasser mit einer hohen Calciumkonzentration sollte nicht getrunken werden. Bei Bedenken hinsichtlich möglicher hoher Calciumwerte im Leitungswasser (Wasser hoher Härte) wird empfohlen, Tafelwasser mit einem niedrigen Mineralgehalt zu trinken.

-Die Tabletten sollen unzerkaut mit einem vollen Glas Wasser (180 bis 240 ml) in aufrecht sitzender oder stehender Haltung geschluckt werden.

-Die Patienten dürfen sich nach der Einnahme von Ibandronsäure Sandoz 60 Minuten lang nicht hinlegen.

-Die Patienten dürfen die Tablette wegen der potenziellen Gefahr einer oropharyngealen Ulzeration nicht kauen, lutschen oder zerdrücken.

-Zur Einnahme von Ibandronsäure Sandoz darf nur Wasser verwendet werden.

4.3Gegenanzeigen

-Missbildungen der Speiseröhre, wie eine Stenose oder Achalasie, die die ösophageale Leerung verzögern

-Das Unvermögen für mindestens 60 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen

-Hypokalzämie

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure Sandoz wirksam therapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten ergänzend Calcium und/oder Vitamin D erhalten, falls die tägliche Aufnahme unzureichend ist.

Gastrointestinale Irritation

Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Irritationen der oberen Magen-Darm-Schleimhaut hervorrufen. Aufgrund dieser möglichen reizenden Wirkungen und der Möglichkeit der Verschlimmerung der Grundkrankheit, ist Vorsicht geboten, wenn Ibandronsäure Sandoz an Patienten mit aktiven Problemen im oberen Magen-Darm-Trakt (z.B. bekanntem Barrett-Ösophagus, Dysphagie, anderen ösophagealen Erkrankungen, Gastritis, Zwölffingerdarmentzündung oder Geschwüren) verabreicht wird.

Unerwünschte Ereignisse wie Ösophagitis, ösophageale Ulzerationen und ösophageale Erosionen, die in manchen Fällen schwer verliefen und einen Krankenhausaufenthalt nötig machten, selten mit Blutungen oder gefolgt von ösophagealer Stenose oder Perforation, wurden bei Patienten berichtet, die mit oralen Bisphosphonaten behandelt wurden. Das Risiko von schweren ösophagealen unerwünschten Ereignissen scheint größer zu sein bei Patienten, die die Dosierungsanweisung nicht einhalten und/oder weiter orale Bisphosphonate einnehmen, nachdem sie Symptome entwickelt

haben, die auf eine ösophageale Reizung hindeuten. Patienten sollten die Hinweise zur Dosierung besonders beachten und in der Lage sein, diese zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Ärzte sollten durch jedes Anzeichen oder Symptom, das auf eine mögliche ösophageale Reaktion hinweist, alarmiert sein und Patienten sollten angewiesen werden, Ibandronsäure Sandoz abzusetzen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie eine Dysphagie, Odynophagie, retrosternale Schmerzen oder erstmals auftretendes oder verschlimmertes Sodbrennen entwickeln.

Obwohl in kontrollierten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, gab es nach der Markteinführung Berichte über Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre nach Anwendung von oralen Bisphosphonaten, einige davon waren schwer und mit Komplikationen verbunden.

Acetylsalicylsäure und NSARs

Da Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) und Bisphosphonate mit gastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.

Kieferosteonekrose

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Ibandronsäure in onkologischen Indikationen erhielten, sehr selten über Kieferknochennekrosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Ibandronsäure Sandoz bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Faktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos eine Kieferknochennekrose zu entwickeln einbezogen werden:

-Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko für hochwirksame Substanzen), die Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler Anwendung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptiontherapie

-Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen

-Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer, Strahlentherapie von Kopf und Hals

-Mangelnde Mundhygiene, parodontale Erkrankungen, schlecht sitzende Zahnprothesen, Zahnerkrankungen in der Anamnese, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z.B. Zahnextraktionen

Während der Behandlung mit Ibandronsäure Sandoz sollten alle Patienten ermutigt werden auf eine gute Mundhygiene zu achten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht verheilende Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden und die unmittelbare zeitliche Nähe zur Verabreichung von Ibandronsäure Sandoz vermieden werden.

Der Behandlungsplan von Patienten, die eine Kieferknochennekrose entwickeln sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Mundchirurgen mit Expertise in der Behandlung von Kieferknochennekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Ibandronsäure Sandoz ist in Betracht zu ziehen, bis der Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren, soweit möglich, begrenzt werden können. Knochennekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Unter Bisphosphonat-Therapie (vorwiegend Langzeittherapie wegen Osteoporose) sind atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen aufgetreten. Diese transversalen oder kurzen, schräg verlaufenden Frakturen können auf jeder Höhe des Oberschenkels lokalisiert sein, von knapp unterhalb des Trochanter minor bis knapp oberhalb des suprakondylären Bereichs. Diese Frakturen treten häufig ohne vorausgehendes oder nach minimalem Trauma auf. Ein Teil der betroffenen Patienten empfindet Schmerzen in der Leistengegend oder im Oberschenkel und zeigt in der Bildgebung Anzeichen von Ermüdungsbrüchen schon Wochen oder Monate vor der Präsentation mit der vollständigen Femurfraktur. Die Frakturen sind oft bilateral, daher ist bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten, die eine Femurschaftfraktur erleiden, stets auch der kontralaterale Femur zu untersuchen. Auch über schlechten Heilungsverlauf nach solchen Frakturen ist berichtet worden.

Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ist die Absetzung der Bisphosphonattherapie in Betracht zu ziehen, bis eine einzelfallbezogene Nutzen-Risiko-Beurteilung für den Patienten abgeschlossen ist.

Die Patienten sind anzuweisen, jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen, die während ihrer Bisphosphonatbehandlung auftreten, zu melden. Alle Patienten, die von solchen Symptomen berichten, sind auf eine unvollständige Femurfraktur zu untersuchen.

Nierenfunktion

Klinische Studien haben keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion unter einer Langzeitbehandlung mit Ibandronsäure ergeben. Dennoch wird empfohlen, bei mit Ibandronsäure behandelten Patienten je nach dem individuellen klinischen Bild die Nierenfunktion sowie Phosphat, Magnesium und Calcium im Serum zu überwachen.

Seltene hereditäre Störungen

Ibandronsäure Sandoz Tabletten enthalten Lactose und sollen nicht an Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption gegeben werden.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Bisphosphonate

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen andere Bisphosphonate ist besondere Vorsicht geboten.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Eine Beeinflussung der Resorption von Ibandronsäure Sandoz Tabletten durch Produkte, die Calcium und andere mehrwertige Kationen (z.B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschließlich Milch und Lebensmitteln, ist wahrscheinlich. Deshalb darf die Aufnahme solcher Produkte, einschließlich Lebensmitteln, frühestens 30 Minuten nach der Einnahme erfolgen.

Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75% reduziert, wenn Ibandronsäure-Tabletten 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, die Tabletten nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) einzunehmen und nach der Einnahme noch mindestens 30 Minuten nüchtern zu bleiben (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich angesehen, da Ibandronsäure die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber nicht hemmt und gezeigt wurde, dass es das

hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten nicht induziert (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäure wird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.

H2-Antagonisten oder andere Arzneimittel, die zum Anstieg des pH-Wertes der Magensäure führen Bei männlichen Probanden sowie bei postmenopausalen Frauen verursachte die intravenöse Gabe von Ranitidin eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure um etwa 20% (was innerhalb des normalen Schwankungsbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure liegt), wahrscheinlich ein Ergebnis der reduzierten Magensäure. Jedoch ist eine Dosierungsanpassung von Ibandronsäure bei gleichzeitiger Gabe von H2-Antagonisten oder Arzneimitteln, die zum Anstieg des pH-Wertes der Magensäure führen, nicht erforderlich.

Acetylsalicylsäure und NSARs

Da Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) und Bisphosphonate mit gastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Aminoglykoside

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gemeinsam mit Aminoglykosiden gegeben werden, da beide Wirkstoffe zu einer Senkung der Serum-Calcium-Spiegel über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb darf Ibandronsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen. Ibandronsäure soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien mit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen wird erwartet, dass Ibandronsäure keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind anaphylaktische Reaktion/Schock, atypische Femurfrakturen, Kieferosteonekrose, gastrointestinale Irritation und Augenentzündung (siehe Absatz „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen" und Abschnitt 4.4). Die Behandlung war am häufigsten mit einem Abfall der Serum-Calcium-Werte unter die Normalwerte (Hypokalzämie), gefolgt von Dyspepsie, verbunden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den 2 Hauptstudien der Phase III aufgetretenen Nebenwirkungen (Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen: 286 Patienten wurden mit Ibandronsäure Sandoz 50 mg oral behandelt) und Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die während der Einnahme von Ibandronsäure auftraten

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht

 

 

 

 

 

bekannt

Erkrankungen des

 

Anämie

 

 

 

Blutes und des

 

 

 

 

 

Lymphsystems

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

Überemp-

Asthmaexa-

Immunsystems

 

 

 

findlichkeit†,

zerbation

 

 

 

 

Broncho-

 

 

 

 

 

spasmus†,

 

 

 

 

 

Angioödem†,

 

 

 

 

 

anaphyla-

 

 

 

 

 

ktische

 

 

 

 

 

Reaktion/

 

 

 

 

 

Schock†**

 

Stoffwechsel- und

Hypokal-

 

 

 

 

Ernährungsstörungen

zämie**

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

Parästhesie,

 

 

 

Nervensystems

 

Dysgeusie

 

 

 

 

 

(Geschmacks-

 

 

 

 

 

störungen)

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

Augen-

 

 

 

 

 

entzündung

 

 

 

 

 

**

 

 

Erkrankungen des

Ösophagitis,

Blutungen,

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

Bauch-

Ulcus duodeni,

 

 

 

 

schmerzen,

Gastritis,

 

 

 

 

Dyspepsie,

Dysphagie,

 

 

 

 

Übelkeit

Mundtrocken-

 

 

 

 

 

heit

 

 

 

Erkrankungen der

 

Pruritus

 

Stevens-

 

Haut und des

 

 

 

Johnson-

 

Unterhautzellgewebes

 

 

 

Syndrom†,

 

 

 

 

 

Erythema

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosa†

 

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht

 

 

 

 

 

bekannt

Skelettmuskulatur-,

 

 

Atypische

Kiefer-osteo-

 

Bindegewebs- und

 

 

sub-

nekrose†**

 

Knochenerkrankungen

 

 

trochantäre

Knochennekro

 

 

 

 

und

se des äußeren

 

 

 

 

diaphysäre

Gehörgangs

 

 

 

 

Femur-

(Nebenwirkun

 

 

 

 

frakturen

g der

 

 

 

 

 

Arzneimittelkl

 

 

 

 

 

asse der

 

 

 

 

 

Bisphosphonat

 

 

 

 

 

e)

 

Erkrankungen der

 

Azotämie

 

 

 

Nieren und Harnwege

 

(Urämie)

 

 

 

Allgemeine

Asthenie

Schmerzen in

 

 

 

Erkrankungen und

 

der Brust,

 

 

 

Beschwerden am

 

grippe-ähnliches

 

 

 

Verabreichungsort

 

Syndrom,

 

 

 

 

 

Befindlich-

 

 

 

 

 

keitsstörung,

 

 

 

 

 

Schmerzen

 

 

 

Untersuchungen

 

Erhöhter

 

 

 

 

 

Parathormon-

 

 

 

 

 

Blutspiegel

 

 

 

**Weitere Informationen siehe unten

 

 

 

 

†Aus der Anwendungsbeobachtung gemeldet

 

 

 

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypokalzämie

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme der Serumphosphatspiegel einhergehen. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypokalzämische Werte abfallen.

Kieferosteonekrose

Fälle von Kieferknochennekrosen wurden insbesondere bei Krebspatienten berichtet, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, darunter Ibandronsäure (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von Kieferknochennekrosen wurden nach der Markteinführung in Zusammenhang mit Ibandronsäure berichtet.

Augenentzündung

Augenentzündungen wie Uveitis, Episkleritis oder Skleritis sind unter Ibandronsäuretherapie gemeldet worden. In einigen Fällen klangen diese Ereignisse erst nach Absetzen der Ibandronsäure ab.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Hinsichtlich einer Behandlung der Überdosierung von Ibandronsäure Sandoz stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung. Jedoch kann eine orale Überdosierung zu Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus führen. Milch oder Antazida sollten eingenommen werden, um Ibandronsäure Sandoz zu binden. Wegen des Risikos einer Reizung der Speiseröhre sollte kein Erbrechen ausgelöst werden, und der Patient sollte in völlig aufrechter Haltung verbleiben.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06.

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist. In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen hemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit Ibandronsäure 50 mg Tabletten wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (277 Patienten) oder Ibandronsäure 50 mg

(287 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war ein zusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Subkomponenten aufwies:

-Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen

-Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen

-vertebrale Frakturen

-nicht vertebrale Frakturen.

Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehen könnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb in einer 12-wöchigen Periode zum Zweck der Analyse nur einmal gezählt. Gepoolte Daten aus diesen Studien zeigten einen signifikanten Vorteil von Ibandronsäure 50 mg oral gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die SMPR (p = 0,041). Ebenso gab es bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine 38%ige Abnahme des Risikos, SREs zu entwickeln (relatives Risiko 0,62, p = 0,003). Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

 

Alle skelettalen Ereignisse (SREs)

 

 

Placebo

Ibandronsäure 50 mg

 

p-Wert

 

n=277

n=287

 

 

 

 

 

 

 

SMPR (pro Patient/Jahr)

1,15

0,99

 

p=0,041

 

 

 

 

 

Relatives Risiko für SRE

-

0,62

 

p=0,003

 

 

 

 

 

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für

Ibandronsäure 50 mg im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war im Vergleich zu Placebo während der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einer signifikanten Abnahme des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Verschlechterung der Lebensqualität und des WHO-Performance-Status bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikant geringer. Die Urinkonzentrationen des Knochenresorptionsmarkers CTx (C-terminale Telopeptide des Kollagens Typ I) waren in der Ibandronsäure-Gruppe signifikant niedriger im Vergleich zu Placebo. Diese Abnahme der CTx-Spiegel im Urin war signifikant korreliert mit dem primären Endpunkt zur Wirksamkeit SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

 

Placebo

Ibandronsäure

p-Wert

 

n=277

50 mg

 

 

 

n=287

 

 

 

 

 

Knochenschmerzen *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Gebrauch von Analgetika*

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Lebensqualität *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

WHO-Performance-Skala*

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

Urin-CTx**

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

**Mediane Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption der Ibandronsäure im oberen Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Applikation rasch. Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht (Median 1 Stunde), und die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 0,6%. Das Ausmaß der Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von Wasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu derjenigen, die bei Personen im Nüchternzustand beobachtet wird, um 90% reduziert. Wird Ibandronsäure 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit um etwa 30%. Es gibt keine nennenswerte Abnahme der Bioverfügbarkeit, wenn Ibandronsäure 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen wird.

Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75% reduziert, wenn Ibandronsäure Tabletten 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, dass die Tabletten nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) eingenommen werden sollten, und nach der Einnahme sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l, und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50% der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87% bei therapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Biotransformation

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Die resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird aus dem Kreislauf über die Knochenabsorption (geschätzt etwa 40–50%) entfernt, und der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden.

Die Streubreite der beobachteten scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10–60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10% der Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84–160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50-60% der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.

Der Sekretionsweg der renalen Elimination scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auch nicht das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nur wenige Daten verfügbar.

Niereninsuffizienz

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr 30 ml/min), die über 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2- bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen als Patienten mit normaler Nierenfunktion

(CLcr ≥ 80 ml/min). Die Gesamtclearance der Ibandronsäure war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz auf 44 ml/min reduziert im Vergleich zu 129 ml/min bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und

< 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen etwa 87% beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist diese der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.1)

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure Sandoz bei Patienten unter 18 Jahren vor.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Karzinogenität:

Es wurde kein Anzeichen für ein karzinogenes Potenzial beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.

Reproduktionstoxizität:

Bei intravenös oder oral behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte fötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt

(Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Harnleiter-Syndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Povidon

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Glyceroldibehenat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Tablettenüberzug:

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose

Titandioxid

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Ibandronsäure Sandoz 50 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen aus Polyamid/Al/PVC-Aluminium-Folie mit 3, 6, 9, 28 oder 84 Tabletten verpackt in einer Faltschachtel erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wie möglich gehalten werden.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Österreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/11/685/001

EU/1/11/685/002

EU/1/11/685/003

EU/1/11/685/004

EU/1/11/685/005

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. April 2016

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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