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Incresync (alogliptin / pioglitazone) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A10BD09

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsIncresync
ATC-CodeA10BD09
Substanzalogliptin / pioglitazone
HerstellerTakeda Pharma A/S

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Incresync 12,5 mg/30 mg Filmtabletten

Incresync 12,5 mg/45 mg Filmtabletten

Incresync 25 mg/30 mg Filmtabletten

Incresync 25 mg/45 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Incresync 12,5 mg/30 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 12,5 mg Alogliptin und 30 mg Pioglitazon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 121 mg Lactose (als Monohydrat).

Incresync 12,5 mg/45 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 12,5 mg Alogliptin und 45 mg Pioglitazon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 105 mg Lactose (als Monohydrat).

Incresync 25 mg/30 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 25 mg Alogliptin und 30 mg Pioglitazon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 121 mg Lactose (als Monohydrat).

Incresync 25 mg/45 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 25 mg Alogliptin und 45 mg Pioglitazon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 105 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Incresync 12,5 mg/30 mg Filmtabletten

Blasspfirsichfarbene, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit roter Tinte bedruckt mit „A/P“ und „12.5/30“.

Incresync 12,5 mg/45 mg Filmtabletten

Blassrote, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit roter Tinte bedruckt mit „A/P“ und „12.5/45“.

Incresync 25 mg/30 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit grauer Tinte bedruckt mit „A/P“ und „25/30“.

Incresync 25 mg/45 mg Filmtabletten

Rote, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit grauer Tinte bedruckt mit „A/P“ und „25/45“.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Incresync wird als Zweit- oder Drittlinientherapie bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet:

als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung, um die Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten) zu verbessern, deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit Pioglitazon unzureichend eingestellt ist und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.

in Kombination mit Metformin (d. h. als Dreifachkombinationstherapie) als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung, um die Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten) zu verbessern, deren Blutzucker mit maximal verträglichen Dosen von Metformin und Pioglitazon unzureichend eingestellt ist.

Darüber hinaus kann Incresync angewendet werden, um die Gabe von einzelnen Alogliptin- und Pioglitazon-Tabletten bei jenen mindestens 18 Jahre alten erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu ersetzen, die bereits mit dieser Kombination behandelt werden.

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Incresync-Behandlung sollen Patienten nochmals untersucht werden, um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z. B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, solle Incresync abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potenziellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollen die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Incresync weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für die verschiedenen Dosierungsschemata ist Incresync in den Stärken 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg und 12,5 mg/45 mg Filmtabletten erhältlich.

Erwachsene (≥ 18 Jahre)

Die Incresync-Dosis soll auf Grundlage des aktuellen Behandlungsschemas individuell auf den Patienten abgestimmt werden.

Bei Patienten, die Metformin nicht vertragen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit Pioglitazon unzureichend eingestellt ist, soll die empfohlene Incresync-Dosis eine Tablette mit 25 mg/30 mg oder 25 mg/45 mg einmal täglich betragen, abhängig von der bereits eingenommenen Pioglitazon-Dosis.

Bei Patienten, deren Blutzucker trotz einer Zweifachtherapie mit Pioglitazon und maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist, soll die Metformin-Dosis beibehalten und Incresync begleitend gegeben werden. Die empfohlene Dosis ist eine Tablette mit 25 mg/30 mg oder 25 mg/45 mg einmal täglich, abhängig von der bereits eingenommenen Pioglitazon-Dosis.

Vorsicht ist geboten, wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und einem Thiazolidindion verwendet wird, da bei dieser Dreifachtherapie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Hypoglykämie kann eine niedrigere Dosierung des Thiazolidindion oder Metformin in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die bisher Alogliptin und Pioglitazon separat eingenommen haben, sollen die Dosen sowohl von Alogliptin als auch Pioglitazon anhand der bereits eingenommenen täglichen Dosis bemessen werden.

Die maximal empfohlene tägliche Dosis von 25 mg Alogliptin und 45 mg Pioglitazon soll nicht überschritten werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosierung von Alogliptin soll jedoch bei Patienten im fortgeschrittenen Alter aufgrund des Potenzials für verminderte Nierenfunktion bei dieser Patientengruppe konservativ sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine Anpassung der Incresync-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis ≤ 50 ml/min) soll die Hälfte der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden. Daher wird bei Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion eine Tablette mit

12,5 mg/30 mg oder 12,5 mg/45 mg einmal täglich empfohlen, abhängig von der bereits genommenen Pioglitazon-Dosis (siehe Abschnitt 5.2).

Incresync wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium.

Eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion wird vor der erstmaligen Gabe von Incresync und danach in regelmäßigen Zeitabständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Incresync darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Incresync bei Kindern und Jugendlichen18< Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Incresync wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll sie eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. An ein und demselben Tag soll keine doppelte Dosis eingenommen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder eine Krankheitsgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich anaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischem Schock und Angioödem, auf einen Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA-Stadien I bis IV; siehe Abschnitt 4.4)

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4)

Diabetische Ketoazidose

Bestehender Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.4)

Ungeklärte Makrohämaturie (siehe Abschnitt 4.4)

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Incresync soll nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus angewendet werden. Incresync ist kein Ersatzstoff für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten.

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandensein mindestens eines Risikofaktors (z. B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu entwickeln, soll der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme hin beobachtet werden; besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme hin beobachtet werden, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems erhöhen. Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffizienz bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtsteroidalen Entzündungshemmern, inklusive COX-2-Hemmern, behandelt wurden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.

Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ-2- Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurde durchgeführt. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Placebo zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sich eine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in der Studie führte.

Ältere Patienten

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz, die mit der Pioglitazon-Komponente assoziiert werden), soll vor als auch während der Behandlung mit Incresync bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Blasenkarzinom

Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12.506 Patienten, 0,15 %) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10.212 Patienten, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % KI 1,11 - 6,31, p = 0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als

1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06 %) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02 %) in den Kontrollgruppen. Epidemiologische Studien deuteten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin, wobei nicht in allen Studien ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko festgestellt wurde.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollen vor Beginn einer Incresync-Behandlung beurteilt werden (zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z. B. Cyclophosphamid oder frühere Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie soll vor Aufnahme der Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollen angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.

Kontrolle der Leberfunktion

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Pioglitazon liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Nach der Markteinführung von Alogliptin gab es Berichte über Funktionsstörungen der Leber, darunter Leberversagen. Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Incresync behandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darf Incresync nicht eingesetzt werden.

Nach Beginn der Therapie mit Incresync wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Falls die ALT-Spiegel über dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, ist die Therapie abzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Harn, sind die Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entscheidung, ob die Behandlung des Patienten mit Incresync fortgesetzt wird, soll bis zum Vorliegen der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikterus auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium die Alogliptin-Dosis angepasst werden muss, wird vor der erstmaligen Gabe von Incresync und danach in regelmäßigen Zeitabständen eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Incresync wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium. Es stehen keine Informationen zur Anwendung von Pioglitazon und Alogliptin bei dialysierten Patienten zur Verfügung. Daher sollen Alogliptin plus Pioglitazon bei diesen Patienten nicht zusammen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhängige Gewichtszunahme nachgewiesen, die von Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden ist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb ist das Gewicht engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten soll geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.

Hämatologie

Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4 %) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1 %) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon bei Patienten unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4 % und des Hämatokrits um 3,6 - 4,1 %) und zu einem geringeren Ausmaß auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoff und Insulin (relative Reduktion des Hämoglobins um 1 - 2 % und des Hämatokrits um 1 - 3,2 %) beobachtet.

Anwendung mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln und Hypoglykämie

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Hypoglykämie in Kombination mit Metformin kann eine niedrigere Dosierung der Metformin- oder Pioglitazonkomponente in Betracht gezogen werden, um dieses Risiko zu reduzieren, wenn diese Kombination verwendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht untersuchte Kombinationen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Incresync als Dreifachtherapie mit einem Sulfonylharnstoff ist nicht nachgewiesen, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.

Incresync sollte nicht in Kombination mit Insulin angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination nicht erwiesen ist.

Augenerkrankungen

Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer Verminderung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftreten von Makulaödemen einen direkten Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollen sich der Möglichkeit eines Makulaödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfe berichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung soll in Betracht gezogen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und exfoliative Hautleiden, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden bei DPP-4- Hemmern beobachtet und für Alogliptin nach der Markteinführung spontan berichtet. In klinischen Studien zu Alogliptin wurden anaphylaktische Reaktionen mit niedriger Inzidenz berichtet.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Hemmern wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien betrugen die Gesamtraten der Pankreatitisbefunde bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat bzw. mit Placebo behandelt wurden, 2, 1, 1 bzw. 0 Fälle pro 1.000 Patientenjahre. In einer kardiovaskulären Outcome-Studie wurden unter Alogliptin oder Placebo 3 bzw. 2 Fälle von Pankreatitis pro 1.000 Patientenjahre berichtet. Nach der Markteinführung gab es spontan berichtete Nebenwirkungen einer akuten Pankreatitis. Patienten sollen über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen können. Wenn Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, soll Incresync abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, soll mit der Anwendung von Incresync nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis- Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten.

Sonstiges

In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden und von über

7.400 Patienten, die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.

Frakturen wurden bei 2,6 % der Frauen beobachtet, die Pioglitazon einnahmen, verglichen mit 1,7 % bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei den mit Pioglitazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätzliches Frakturrisiko von 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.

In der PROactive-Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovaskulären Ereignissen, traten Frakturen bei 44/870 (5,1 %; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5 %; 0,5 Frakturen pro

100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden, versus 2,1 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

Einige epidemiologische Studien lassen auf ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauen schließen. Bei der Langzeittherapie mit Incresync soll bei Patienten das Frakturrisiko berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollen sich der Möglichkeit einer Schwangerschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Incresync-Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) soll Incresync mit Vorsicht angewendet werden. Die

Blutzuckereinstellung soll engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von Pioglitazon innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung soll erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Incresync-Tabletten enthalten Lactose und sollen daher von Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich und 45 mg Pioglitazon einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Tagen bei gesunden Probanden hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin, Pioglitazon oder deren aktiven Metaboliten.

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Incresync durchgeführt. Der folgende Abschnitt erläutert die bei den einzelnen Komponenten von Incresync (Alogliptin/Pioglitazon) beobachteten Wechselwirkungen gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Alogliptin

Alogliptin wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden, und der Stoffwechsel durch das Cytochrom (CYP) P450-Enzymsystem ist vernachlässigbar gering (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit CYP-Hemmern sind daher nicht zu erwarten und wurden nicht beobachtet.

Ergebnisse aus klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zeigen auch, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Hemmer), Fluconazol (einem CYP2C9-Hemmer), Ketoconazol (einem CYP3A4-Hemmer), Ciclosporin (einem P-Glykoprotein- Hemmer), Voglibose (einem Alpha-Glukosidase-Hemmer), Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin gibt.

Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP 450-Isoformen weder hemmt noch induziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine Wechselwirkung mit Substraten der CYP 450-Isoformen ist daher nicht zu erwarten und wurde auch nicht beobachtet. In In-vitro-Studien zeigte sich Alogliptin weder als

Substrat noch als Hemmer von Schlüsseltransportern, die mit der Disposition von Arzneistoffen in der Niere verbunden sind: Organo-Anion-Transporter-1, Organo-Anion-Transporter-3 oder Organo- Kation-Transporter-2 (OCT2). Des Weiteren lassen die klinischen Daten keine Wechselwirkung mit P-Glykoprotein-Hemmern oder -Substraten vermuten.

In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein, (R)-Warfarin, Pioglitazon, Glibenclamid, Tolbutamid, (S)-Warfarin, Dextromethorphan, Atorvastatin, Midazolam, eines oralen Kontrazeptivums (Norethisteron und Ethinylestradiol) sowie von Digoxin, Fexofenadin, Metformin oder Cimetidin. Dementsprechend zeigten in-vivo-Befunde, dass eine geringe Neigung zur Verursachung von Wechselwirkungen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-Glykoprotein und OCT2 besteht.

Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit oder den Internationalen Normalisierten Referenzwert (INR-Wert), wenn begleitend Warfarin gegeben wurde.

Kombination von Alogliptin mit anderen Antidiabetika

Die Ergebnisse von Alogliptin-Studien mit Metformin, Pioglitazon (Thiazolidindion), Voglibose (Alpha-Glucosidase-Hemmer) und Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) haben keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt.

Wechselwirkungen mit Pioglitazon

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-fache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazon-Dosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig angewendet wird. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle soll erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazon um 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazon- Dosierung bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle soll erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Eine gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und 3A4. In-vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z. B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zu erwarten.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Incresync bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit einer Kombinationstherapie mit Alogliptin und Pioglitazon haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (geringfügige Zunahme der Pioglitazon-abhängigen Wachstumshemmung beim Fötus und der fötalen viszeralen Variationen, siehe Abschnitt 5.3). Incresync darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Mit Alogliptin verbundene Risiken

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Mit Pioglitazon verbundene Risiken

Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon während der Schwangerschaft zu belegen. In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon wurde ein verzögertes Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar.

Stillzeit

Es wurden keine Studien mit den kombinierten Wirkstoffen von Incresync bei säugenden Tieren durchgeführt. Bei Studien zu den einzelnen Wirkstoffen traten sowohl Alogliptin als auch Pioglitazon in die Milch von laktierenden Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin und Pioglitazon in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Incresync soll während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Incresync auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zu Alogliptin haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Fertilitätsstudien zu Pioglitazon zeigten keine Auswirkung auf Kopulation, Befruchtung oder Fertilitätsindex.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Alogliptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Pioglitazon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollen Patienten, bei denen Sehstörungen auftreten, vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen. Patienten sollen auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Incresync in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämien verursachen.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Klinische Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Incresync zu belegen, beinhalteten die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Pioglitazon als separate Tabletten. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien haben jedoch gezeigt, dass Incresync-Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.

Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 3.504 Patienten mit Typ-2- Diabetes mellitus, darunter 1.908 mit Alogliptin und Pioglitazon behandelte Patienten, die an

4 klinischen doppelblinden, placebo- oder aktiv kontrollierten Phase-3-Studien teilgenommen haben. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Pioglitazon hinsichtlich der Regulierung des Blutzuckers sowie deren Sicherheit als anfängliche Kombinationstherapie, als Zweifachtherapie bei Patienten, die anfänglich mit Pioglitazon allein behandelt wurden (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff), und als Zusatztherapie zu Metformin beurteilt.

Das Sicherheitsprofil von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Pioglitazon stimmte mit dem Profil der einzelnen Komponenten überein, das aus klinischen Studien zu Alogliptin und aus den verfügbaren umfassenden Daten zu Pioglitazon ersichtlich war. Daher erläutert der folgende Abschnitt die Nebenwirkungen der einzelnen Komponenten von Incresync (Alogliptin/Pioglitazon) gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Alogliptin

Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 9.405 Patienten mit Typ-2- Diabetesmellitus, darunter 3.750 mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, die an einer klinischen Phase-2-Studie oder an einer der 12 klinischen Phase-3-Studien teilgenommen haben, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Darüber hinaus wurde eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit 5.380 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem aktuellen akuten Koronarsyndrom-Ereignis durchgeführt, in der 2.701 Patienten randomisiert Alogliptin und 2.679 Patienten Placebo erhielten. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und die Sicherheit von Alogliptin als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin oder Pioglitazon sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Therapieabbruch geführt haben, bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen.

Die Sicherheit von Alogliptin bei Älteren (≥ 65 Jahre) und Nicht-Älteren (< 65 Jahre) war ähnlich.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgegliedert. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Alogliptin

Die Nebenwirkungen, welche in den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien zu Alogliptin als Monotherapie und als zusätzliche Kombinationstherapie unter Einbeziehung von 5.659 Patienten beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt (Tabelle 1).

Tabelle 1: In den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien beobachtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

Nasopharyngitis

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

 

Kopfschmerzen

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Bauchschmerzen

Häufig

Gastroösophageale Refluxerkrankung

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Pruritus

Häufig

Ausschlag

Häufig

Alogliptin/Pioglitazon

Die Nebenwirkungen, welche in den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien zu Alogliptin als zusätzliche Therapie zu Pioglitazon unter Einbeziehung von 3.504 Patienten beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt (Tabelle 2).

Tabelle 2: In den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien beobachtete

Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

Sinusitis

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

 

Kopfschmerzen

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Übelkeit

Häufig

Dyspepsie

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Pruritus

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

 

Knochenerkrankungen

 

Myalgie

Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

 

Anwendungsort

 

Peripheres Ödem

Häufig

Gewichtszunahme

Häufig

Alogliptin

 

Erfahrungen nach der Markteinführung

Tabelle 3 zeigt weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung spontan berichtet wurden.

Tabelle 3: Spontan berichtete Nebenwirkungen von Alogliptin nach der Markteinführung

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Akute Pankreatitis

Nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Funktionsstörung der Leber, einschließlich

Nicht bekannt

Leberversagen

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Exfoliative Hautleiden, einschließlich

 

Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt

Erythema multiforme

Nicht bekannt

Angioödem

Nicht bekannt

Urtikaria

Nicht bekannt

Pioglitazon

Die in doppelblinden Studien zu Pioglitazon als Monotherapie beobachteten Nebenwirkungen werden unten stehend aufgegliedert (Tabelle 4).

Tabelle 4: Häufigkeit von Nebenwirkungen von Pioglitazon

Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

 

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

Sinusitis

Gelegentlich

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

 

(einschl. Zysten und Polypen)

 

Blasenkarzinom

Gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems

 

Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

 

Hypoästhesie

Häufig

Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Augenerkrankungen

 

Sehstörungen

Häufig

Makulaödem

Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

 

Knochenerkrankungen

 

Knochenfrakturen

Häufig

Untersuchungen

 

Gewichtszunahme

Häufig

Erhöhte Alaninaminotransferase

Nicht bekannt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nach der Markteinführung wurden bei mit Pioglitazon behandelten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödeme und Urtikaria.

Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderungen der Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgors und des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet wird.

Ödeme traten bei 6 - 9 % der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein Jahr mit Pioglitazon behandelt wurden. Die Häufigkeiten von Ödemen in den Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2 - 5 %. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbruch erforderlich.

Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppen durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6 %) beobachtet, verglichen mit 1,7 % bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahre laufenden PROactive Studie, traten Frakturen bei 44/870 (5,1 %) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5 %) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). Nach der Markteinführung wurden Knochenbrüche sowohl bei männlichen als auch weiblichen Patienten berichtet, (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 - 3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme

1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.

In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs hinaus gleich häufig auf wie unter Placebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen unter Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlung mit Pioglitazon ab. Seltene Fälle erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sind nach Markteinführung aufgetreten. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde, konnte ein Kausalzusammenhang jedoch nicht nachgewiesen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Hinsichtlich Überdosierung von Incresync liegen keine Daten vor.

Alogliptin

Die höchsten Alogliptin-Dosen, die in klinischen Studien gegebenen wurden, waren Einzelgaben von 800 mg an gesunde Probanden sowie Dosen von 400 mg, einmal täglich, 14 Tage lang an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (entsprechend dem 32-Fachen bzw. 16-Fachen der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin).

Pioglitazon

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosis von 45 mg täglich eingenommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag über vier Tage, anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.

Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um dem klinischen Zustand des Patienten Rechnung zu tragen.

Geringfügige Mengen von Alogliptin werden durch Hämodialyse beseitigt (circa 7 % der Substanz wurden während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt). Daher ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nur von geringem klinischem Nutzen. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch eine Peritonealdialyse entfernt wird.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika; Kombinationen mit oralen Antidiabetika.

ATC-Code: A10BD09.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Incresync kombiniert zwei antihyperglykämische Arzneimittel mit verschiedenartigen Wirkmechanismen, die sich gegenseitig ergänzen, um die Regulierung des Blutzuckers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern: Alogliptin, ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer sowie Pioglitazon, welches zur Klasse der Thiazolidindione gehört. Studien in Diabetes-Tiermodellen haben gezeigt, dass eine begleitende Behandlung mit Alogliptin und Pioglitazon sowohl additive als auch synergistische Verbesserungen der Regulierung des Blutzuckers, einen erhöhten Insulingehalt der Bauchspeicheldrüse und eine normalisierte Verteilung der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse mit sich bringt.

Alogliptin

Alogliptin ist ein leistungsfähiger und hoch selektiver Hemmer von DPP-4 und ist über 10.000-mal selektiver für DPP-4 als für andere verwandte Enzyme, darunter DPP-8 und DPP-9. DPP-4 ist das wichtigste Enzym, das am schnellen Abbau von Inkretinhormonen, Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1) und GIP (Glukose-abhängigem insulinotropem Polypeptid) beteiligt ist, welche vom Darmtrakt ausgeschieden werden und deren Konzentrationen in Abhängigkeit von der Mahlzeit erhöht werden. GLP-1 und GIP erhöhen die Insulin-Biosynthese und die Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, während GLP-1 auch die Glukagon-Sekretion und die hepatische Glukoseproduktion hemmt. Alogliptin verbessert daher anhand eines Glukose-abhängigen Mechanismus die Regulierung des Blutzuckers, wobei die Insulinfreisetzung verstärkt und die Glucagonspiegel unterdrückt werden, wenn die Blutzuckerspiegel hoch sind.

Pioglitazon

Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferator activated Receptor-γ (PPAR-γ)) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Glukoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glukoseverwertung im Falle einer Insulinresistenz steigert.

Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen einher.

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkung belegt.

In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine statistisch signifikante Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten.

Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Placebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten Untersuchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signifikant ab, während sich die Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der

Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL- Cholesterinspiegel sowie geringfügig, jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL- Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich zu Placebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöhte die HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Placebo wurde unter Pioglitazon kein statistisch signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazid verminderte Werte beobachtet wurden. In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel. Im Vergleich zu Glibenclamid gab es statistisch signifikante Unterschiede.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien, die durchgeführt wurden um die Wirksamkeit und Sicherheit von Incresync zu belegen, beinhalteten die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Pioglitazon als separate Tabletten. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien haben jedoch gezeigt, dass Incresync-Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.

Die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Pioglitazon wurde als Zweifachtherapie bei Patienten, die anfangs nur mit Pioglitazon behandelt wurden (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff) sowie als Zusatztherapie zu Metformin untersucht.

Die Gabe von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus führte innerhalb von

1 bis 2 Stunden zur maximalen Hemmung von DPP-4 und überschritt sowohl nach einer einzelnen 25 mg Dosis als auch nach 14 Tagen einer einmal täglichen Dosierung einen Wert von 93 %.

Nach 14 Tagen Dosierung blieb die Hemmung von DPP-4 im 24-Stunden-Zeitraum über 81 %. Wenn die 4-Stunden-postprandialen Glukosekonzentrationen nach Frühstück, Mittagessen und Abendessen gemittelt wurden, führten 14 Tage Behandlung mit 25 mg Alogliptin zu einer mittleren placebokorrigierten Senkung von -35,2 mg/dl bezogen auf den Ausgangswert.

Sowohl 25 mg Alogliptin allein als auch in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zeigten signifikante Senkungen der postprandialen Glukose und des postprandialen Glucagons, während die postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel in Woche 16, verglichen mit Placebo, signifikant erhöht wurden (p < 0,05). Darüber hinaus führten 25 mg Alogliptin allein und in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zu statistisch signifikanten (p < 0,001) Senkungen der Gesamttriglyzeride in Woche 16, gemessen an der Veränderung der postprandialen inkrementellen AUC(0-8) gegenüber dem Ausgangswert und verglichen mit Placebo.

Insgesamt nahmen 3.504 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, darunter 1.908 mit Alogliptin und Pioglitazon behandelte Patienten, an vier klinischen Phase-3-Studien teil, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Studienziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Pioglitazon in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers sowie die Sicherheit. In diesen Studien waren 312 mit Alogliptin/Pioglitazon behandelte Patienten ≥ 65 Jahre alt. Im Rahmen dieser Studien wurden 1.269 Patienten mit einer leichten Einschränkung

der Nierenfunktion und 161 Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion mit Alogliptin/Pioglitazon behandelt.

Insgesamt verbesserte die Behandlung mit der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin in Kombination mit Pioglitazon die Blutzuckerkontrolle. Dies wurde durch klinisch relevante und statistisch signifikante Senkungen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) und der Nüchternplasmaglukose, verglichen mit der Kontrollgruppe ab Studienbeginn bis zum Studienendpunkt, ermittelt. Die Senkungen des HbA1c-Werts waren in verschiedenen Untergruppen

ähnlich; dazu zählten eingeschränkte Nierenfunktion, Alter, Geschlecht und Körper-Gewichts-Index. Die Unterschiede bei der ethnischen Herkunft (z. B. Weiße und Nicht-Weiße) waren gering. Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden unabhängig von der Hintergrund-Arzneimitteldosis zu Studienbeginn beobachtet. Ein höherer HbA1c-Wert zu Studienbeginn war mit einer größeren HbA1c-Senkung verbunden. Im Allgemeinen waren die Auswirkungen von Alogliptin auf Körpergewicht und Lipide neutral.

Alogliptin als Zusatztherapie zu Pioglitazon

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Pioglitazon-Therapie (mittlere Dosis = 35,0 mg, mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der

HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte im gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 5). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Therapie erhielten. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (49,2 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (34,0 %) HbA1c-Zielwerte

von ≤ 7,0 % (p = 0,004).

Alogliptin als Zusatztherapie zu Pioglitazon mit Metformin

Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Therapie mit 30 mg Pioglitazon in Kombination mit Metforminhydrochlorid (mittlere Dosis = 1.867,9 mg) führte in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert, im Vergleich zu den Verbesserungen, die durch eine Therapie mit 45 mg Pioglitazon in Kombination mit Metforminhydrochlorid erreicht wurden, sowohl nicht unterlegen als auch statistisch überlegen waren (mittlere Dosis = 1.847,6 mg, Tabelle 6). Die bei 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin beobachteten signifikanten Senkungen des HbA1c-Werts waren im Vergleich zu 45 mg Pioglitazon und Metformin über den gesamten 52-wöchigen Behandlungszeitraum konsistent (zu allen Zeitpunkten p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose- Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin signifikant größer als die für 45 mg Pioglitazon und Metformin (p < 0,001). Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (33,2 %), erreichten in Woche 52 im Vergleich zu den Patienten, die 45 mg Pioglitazon und Metformin erhielten

(21,3 %), HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % (p < 0,001).

Tabelle 5: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg in

Woche 26 anhand einer placebokontrollierten Studie (FAS, LOCF)

Studie

Mittlerer

Mittlere Veränderung

Placebo-korrigierte

 

HbA1c-

des HbA1c-Werts im

Veränderung des

 

Ausgangswert

Vergleich zum

HbA1c-Werts im

 

(in %) (SD)

Ausgangswert

Vergleich zum

 

 

 

(in %)(SE)

Ausgangswert (in %)

 

 

 

 

(2-seitiges 95%iges KI)

Placebokontrollierte Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

Alogliptin 25 mg

8,01

 

-0,80

-0,61*

einmal täglich mit

(0,837)

 

(0,056)

(-0,80; -0,41)

Pioglitazon ±

 

 

 

 

Metformin oder einem

 

 

 

 

Sulfonylharnstoff

 

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

 

FAS = vollständiges Analyseset

LOCF = Last observation carried forward

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst. * p < 0,001 im Vergleich mit Placebo oder einer Placebo- und Kombinationstherapie

Tabelle 6: HbA1c-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg durch aktiv kontrollierte Studie (PPS, LOCF)

Studie

Mittlerer HbA1c-

Mittlere

Behandlungs-

 

Ausgangswert (in %)

Veränderung des

korrigierte

 

(SD)

HbA1c-Werts im

Veränderung des

 

 

Vergleich zum

HbA1c-Werts im

 

 

Ausgangswert

Vergleich zum

 

 

(in %)(SE)

Ausgangswert

 

 

 

(in %)

 

 

 

(1-seitiges KI)

Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie

 

 

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Pioglitazon + Metformin im Vergleich zu einem titrierten Pioglitazon + Metformin

Änderung in

8,25

-0,89

-0,47*

Woche 26

(0,820)

(0,042)

(-∞; -0,35)

(n = 303)

 

 

 

Änderung in

8,25

-0,70

-0,42*

Woche 52

(0,820)

(0,048)

(-∞; -0,28)

(n = 303)

 

 

 

PPS = pro Protokollsatz

LOCF = Last observation carried forward

* Nichtunterlegenheit und Überlegenheit statistisch gezeigt

Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Incresync wird nicht empfohlen für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen in einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ≥ 65 Jahre wurden überprüft. Es wurde herausgefunden, dass diese mit dem bei Patienten < 65 Jahre erhaltenen Profil übereinstimmen.

Klinische Sicherheit

Kardiovaskuläre Sicherheit

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz für kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall bei Patienten unter 25 mg Alogliptin, aktiver Kontrolle, und Placebo vergleichbar.

Darüber hinaus wurde eine prospektive randomisierte kardiovaskuläre Outcome-Studie zur Sicherheit mit 5.380 Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt, um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Placebo (zusätzlich zur Standardbehandlung) auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, major adverse cardiovascular events) einschließlich der Zeit bis zum Eintritt des ersten Ereignisses (kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall) bei Patienten mit einem aktuellen (vor 15

bis 90 Tagen) akuten koronaren Ereignis zu untersuchen. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 61 Jahren, durchschnittlich 9,2 Jahre Diabetes und einen mittleren HbA1c von 8,0 %.

Die Studie zeigte, dass Alogliptin das Risiko für MACE im Vergleich zu Placebo nicht erhöhte [Hazard-Ratio: 0,96; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0 - 1,16]. In der Alogliptin-Gruppe erlitten 11,3 % der Patienten MACE im Vergleich zu 11,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 7. MACE in der kardiovaskulären Outcome-Studie

 

Anzahl der Patienten (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N = 2.701

N = 2.679

 

 

 

 

Kombinierter primärer Endpunkt

 

 

 

[Erstes Ereignis aus CV-Tod, nicht

305 (11,3)

(11,8)

tödl. MI und nicht tödl. Schlaganfall]

 

 

 

kardiovaskulärer Tod*

89 (3,3)

(4,1)

nicht tödlicher Myokardinfarkt

187 (6,9)

(6,5)

nicht tödlicher Schlaganfall

29 (1,1)

32 (1,2)

*Insgesamt verstarben153 Teilnehmer (5,7 %) in der Alogliptin-Gruppe und

173 Teilnehmer (6,5 %) in der Placebo-Gruppe (Gesamtmortalität unabhängig von der Ursache)

Bei 703 Patienten kam es zu einem Ereignis im Rahmen des kombinierten sekundären MACE- Endpunkts (erstes Ereignis von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und dringender Revaskularisierung aufgrund instabiler Angina pectoris). In der Alogliptin-Gruppe betraf dies 12,7 % (344 Teilnehmer), verglichen mit 13,4 % (359 Teilnehmern) in der Placebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0,95; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0 - 1,14].

In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Placebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff- Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6 % höher als unter Placebo, wenn Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Seit der Markteinführung wurde selten über Herzinsuffizienz unter Pioglitazon berichtet, häufiger jedoch, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.

In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5.238 Patienten mit Typ-2- Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppen randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Placebo erhielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten bei den Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die Hälfte der Patienten hatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20 % einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei der kardiovaskulären Einschlusskriterien auf. Fast alle Patienten (95 %) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Antagonisten, Calciumantagonisten, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom, Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Ergebnisse nahe, dass mit der Einnahme von Pioglitazon keine kardiovaskulären Langzeitrisiken verbunden sind. Die Häufigkeiten von Ödemen, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz beobachtet.

Hypoglykämie

In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie- Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die mit 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder Placebo behandelten wurden (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % bzw. 6,2 %). Der Schweregrad der meisten Episoden war leicht bis mittelschwer. Die Gesamtinzidenz der Episoden von schwerer Hypoglykämie war vergleichbar bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin oder 12,5 mg Alogliptin behandelt wurden, und niedriger als die Inzidenz bei Patienten, die mit einem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % bzw. 0,4 %). In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie wurden bei Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung Placebo erhielten (6,5 %) und bei den Patienten, die Alogliptin erhielten (6,7 %) vergleichbare Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.

In einer klinischen Studie mit Alogliptin als Monotherapie war die Inzidenz der Hypoglykämie gleich jener bei Placebo, und in einer anderen Studie als Zusatzmedikation zu einem Sulfonylharnstoff niedriger als bei Placebo. Eine höhere Hypoglykämierate wurde bei einer Dreifachtherapie mit Thiazolidindion und Metformin sowie in Kombination mit Insulin beobachtet, wie auch bei anderen DPP-4-Hemmern beobachtet.

Patienten (≥ 65 Jahre) mit Typ-2-Diabetes mellitus gelten als anfälliger für Hypoglykämie-Episoden als Patienten < 65 Jahre. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie-Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten ≥ 65 Jahre (3,8 %) ähnlich der Gesamtinzidenz bei Patienten < 65 Jahre (3,6 %).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Incresync eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bezüglich der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Incresync- Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.

Die gleichzeitige Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich und 45 mg Pioglitazon einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Tagen bei gesunden Probanden hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin, Pioglitazon oder deren aktiven Metaboliten.

Die Einnahme von Incresync zusammen mit einer Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition durch Alogliptin oder Pioglitazon. Incresync kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Der folgende Abschnitt erläutert die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Incresync (Alogliptin/Pioglitazon) gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Alogliptin

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Alogliptin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ähnlich ist.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt circa 100 %.

Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin. Alogliptin kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Nach Einnahme einzelner oraler Dosen von bis zu 800 mg bei gesunden Probanden wurde Alogliptin schnell aufgenommen. Maximale Plasmakonzentrationen traten dabei 1 bis 2 Stunden (mittlerer Tmax) nach der Dosisgabe auf.

Nach mehrfacher Dosisgabe wurden keine klinisch relevanten Akkumulationen bei gesunden Probanden oder bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.

Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin erhöhten sich bei Einzelgaben von 6,25 mg bis 100 mg Alogliptin proportional (bei Abdeckung des therapeutischen Dosisbereichs). Der Studienteilnehmer-übergreifende Variationskoeffizient für die Alogliptin-AUC war gering (17 %).

Verteilung

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12,5 mg Alogliptin an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 l, was zeigt, dass das Arzneimittel im Gewebe gut verteilt wird.

Alogliptin ist zu 20 - 30 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Alogliptin wird keinem umfangreichen Stoffwechsel unterzogen; 60 - 70 % der Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.

Zwei Metabolite von geringerer Bedeutung wurden nach Gabe einer oralen Dosis von [14C]-Alogliptin nachgewiesen, N-demethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Stammverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Stammverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein hoch selektiver Hemmer von DPP-4 ähnlich dem Alogliptin; M-II zeigt keine hemmenden Aktivitäten gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro-Daten lassen erkennen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum eingeschränkten Stoffwechsel von Alogliptin beitragen.

In-vitro-Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 nicht induziert sowie CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht hemmt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Alogliptin ein leichter Induktor von CYP3A4 ist, aber es wurde nicht gezeigt, dass Alogliptin CYP3A4 in In-vivo-Studien induziert.

In In-vitro-Studien war Alogliptin kein Hemmer der folgenden renalen Transporter: OAT1, OAT3 und OCT2.

Alogliptin kommt überwiegend als (R)-Enantiomer vor (> 99 %) und unterliegt in vivo keiner oder nur einer geringfügigen chiralen Umwandlung zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist bei therapeutischen Dosen nicht nachweisbar.

Elimination

Alogliptin wurde mit einer mittleren Halbwertszeit (T1/2) von circa 21 Stunden eliminiert.

Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin eliminiert und 13 % im Stuhl wiedergefunden.

Die durchschnittliche renale Clearance von Alogliptin (170 ml/min) war größer als die durchschnittliche angenommene glomeruläre Filtrationsrate (circa 120 ml/min), was eine geringfügige aktive Nierenausscheidung vermuten lässt.

Zeitliche Abhängigkeit

Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) durch Alogliptin nach Gabe einer Einzeldosis glich der Exposition während eines Dosierungsintervalls (AUC(0-24)) nach 6 Tagen mit einmal täglicher Einnahme Es zeigte sich keine Zeitabhängigkeit in der Kinetik von Alogliptin nach einer Mehrfachdosierung.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde bei 4 Patientengruppen angewendet, mit eingeschränkter Nierenfunktion in verschiedenen Stadien [Kreatinin-Clearance (CrCl) anhand der Cockcroft-Gault-Formel]: leicht (CrCl = > 50 bis ≤ 80 ml/min), mittelschwer (CrCl = ≥ 30 bis

≤ 50 ml/min), schwer (CrCl = < 30 ml/min) und mit einer hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium.

Ein annähernd 1,7-facher AUC-Anstieg für Alogliptin wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet. Da jedoch die Verteilung der AUC-Werte für Alogliptin bei diesen Patienten innerhalb desselben Bereichs wie bei den Kontrollprobanden lag, ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine circa 2- bzw. 4-fache Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unterzogen sich umgehend nach der Alogliptingabe einer Hämodialyse. Basierend auf den mittleren Dialysatkonzentrationen wurden circa 7 % des Arzneimittels während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt.) Um systemische Expositionen gegenüber Alogliptin aufrechtzuerhalten, die denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gleichen, sollen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium niedrigere Alogliptin-Dosen angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion war im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden die Gesamtexposition durch Alogliptin circa 10 % niedriger und die maximale Exposition circa 8 % niedriger. Das Ausmaß dieser Verringerungen wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation 5 bis 9) keine Dosisanpassung erforderlich. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9, siehe Abschnitt 4.2) untersucht.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht

Alter (65 - 81 Jahre), Geschlecht, ethnische Herkunft (weiß, schwarz und asiatisch) sowie Körpergewicht hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Pioglitazon

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen an unverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 - 60 mg beobachtet. Der Steady-state wird 4 - 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80 %.

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 19 l.

Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor (> 99 %).

Biotransformation

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassend metabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über das Cytochrom P450 2C8, jedoch können andere Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berücksichtigt werden, tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Basis entspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von Pioglitazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.

In Studien in vitro konnten keinerlei Hinweise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450 durch Pioglitazon gefunden werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen, 1A, 2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.

In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) oder mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich im Fäzes (55 %) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45 %) wiedergefunden. Bei Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im Harn oder Fäzes nachweisen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 - 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 - 23 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen Clearance der Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon bleibt somit unverändert (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen nimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen Fraktion von Pioglitazon führt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jungen Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Incresync

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion soll einmal täglich Incresync 12,5 mg/30 mg oder 12,5 mg/45 mg gegeben werden. Incresync wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium. Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Incresync-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Incresync darf wegen seines Pioglitazon-Bestandteils nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien von bis zu 13 Wochen Dauer wurden mit der Kombination der Wirkstoffe von Incresync durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit Alogliptin und Pioglitazon brachte weder neue Toxizitäten hervor, noch verschlimmerte sie irgendwelche mit Pioglitazon im Zusammenhang stehenden Ergebnisse. Es wurden keine Auswirkungen auf die Toxikokinetik einer der Komponenten beobachtet.

Eine gleichzeitige Behandlung trächtiger Ratten mit Alogliptin und Pioglitazon erhöhte die Pioglitazon-bedingte fötale Wachstumsverzögerung und die viszeralen Variationen geringfügig, löste aber keine embryofötale Mortalität oder Teratogenität aus.

Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Alogliptin bzw. Pioglitazon jeweils einzeln durchgeführt wurden.

Alogliptin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxikologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect level, höchste Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde über bis zu 26 bzw. 39 Wochen führte zu Expositionsspannen, die circa das 147- bzw. 227-fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin betrugen.

Alogliptin war in einer Standard-Serie von In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität nicht genotoxisch.

Alogliptin war in an Ratten und Mäusen durchgeführten 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität nicht karzinogen. Eine minimale bis leichte einfache Übergangszellhyperplasie wurde in der Harnblase von männlichen Ratten bei der niedrigsten verwendeten Dosis (dem 27-Fachen der Exposition beim Menschen) ohne Schaffung eines klaren NOEL-Werts (no observed effect level, höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung) festgestellt.

Bis hin zu einer systemischen Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, wurden bei Ratten keine Nebenwirkungen von Alogliptin hinsichtlich Fertilität, Fortpflanzungsfähigkeit oder früher Embryonalentwicklung beobachtet. Auch wenn es keine Auswirkungen auf die Fertilität gab, wurde bei Männchen bei einer Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, eine geringfügige, statistische Zunahme der Anzahl an missgebildeten Spermien beobachtet.

Bei Ratten findet ein Plazentaübertritt von Alogliptin statt.

Alogliptin war mit einer systemischen Exposition gemäß den NOAEL-Werten, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, nicht teratogen bei Ratten oder Kaninchen. Höhere Alogliptin-Dosen waren nicht teratogen, führten aber zu einer maternalen Toxizität und waren mit einer retardierten und/oder mangelnden Knochenbildung sowie mit einem reduzierten Körpergewicht des Fötus verbunden.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten beeinträchtigten Expositionen, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, weder den sich entwickelnden Embryo noch Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Höhere Alogliptin-Dosen verringerten das Körpergewicht der Nachkommen und hatten einige Auswirkungen auf deren Entwicklung. Ursache dafür scheint das niedrige Körpergewicht zu sein.

Durch Studien mit laktierenden Ratten wurde nachgewiesen, dass Alogliptin in die Muttermilch übertritt.

Nach wiederholter Gabe über 4 und 8 Wochen wurden keine mit Alogliptin in Zusammenhang stehenden Auswirkungen bei juvenilen Ratten beobachtet.

Pioglitazon

In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Anwendung Plasmavolumen-Vergrößerungen mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte

Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert.

Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Anwendung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät herbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis führte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt

Auswirkungen auf die Umwelt werden bei klinischer Anwendung von Pioglitazon nicht erwartet.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Filmüberzug

12,5 mg/30 mg

12,5 mg/45 mg

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

Filmtabletten

Filmtabletten

Filmtabletten

Filmtabletten

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Hypromellose

Talkum

Talkum

Talkum

Talkum

Titandioxid (E171)

Titandioxid (E171)

Titandioxid (E171)

Titandioxid (E171)

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-

 

Eisen(III)-hydroxid-

 

oxid x H2O (E172)

 

oxid x H2O (E172)

 

Drucktinte

12,5 mg/30 mg

12,5 mg/45 mg

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

Filmtabletten

Filmtabletten

Filmtabletten

Filmtabletten

Schellack

Schellack

Schellack

Schellack

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid

Eisen(II,III)-oxid

 

 

(E172)

(E172)

Carnaubawachs

Carnaubawachs

 

 

Glycerolmonooleat

Glycerolmonooleat

 

 

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Nylon/Aluminium/Polyvinylchlorid (PVC)-Blisterpackungen mit Durchdrück-Aluminiumabdeckfolie. Packungsgrößen mit 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dänemark

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/842/001-036

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2013

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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