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Intelence (etravirine) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsIntelence
ATC-CodeJ05AG04
Substanzetravirine
HerstellerJanssen-Cilag International NV

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

INTELENCE 25 mg Tabletten

INTELENCE 100 mg Tabletten

INTELENCE 200 mg Tabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

INTELENCE 25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 25 mg Etravirin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 40 mg Lactose.

INTELENCE 100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Etravirin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 160 mg Lactose.

INTELENCE 200 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Etravirin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

INTELENCE 25 mg Tabletten Tablette

Weiße bis gebrochen weiße, ovale Tablette mit Bruchkerbe mit der Prägung „TMC“ auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

INTELENCE 100 mg Tabletten Tablette

Weiße bis gebrochen weiße, ovale Tablette mit der Prägung „T125“ auf der einen und „100“ auf der anderen Seite.

INTELENCE 200 mg Tabletten Tablette

Weiße bis gebrochen weiße, bikonvexe, längliche Tablette mit der Prägung „T200“ auf einer Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

INTELENCE in Kombination mit einem geboosterten Protease-Inhibitor und anderen antiretroviralen Arzneimitteln ist indiziert für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz- Virus 1 (HIV-1) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten und bei antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Die Indikation bei Erwachsenen basiert auf den Analysen der 48. Woche von 2 Phase-III-Studien bei in hohem Maße vorbehandelten Patienten, in denen INTELENCE in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (optimised background regimen/OBR), die Darunavir/Ritonavir einschloss, untersucht wurde.

Die Indikation bei pädiatrischen Patienten basiert auf 48-Wochen-Analysen einer einarmigen Phase-II- Studie bei antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist.

INTELENCE ist stets zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von INTELENCE für Erwachsene ist 200 mg (zwei 100 mg Tabletten) zweimal täglich nach einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren)

Die empfohlene Dosis von INTELENCE für pädiatrische Patienten (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und mindestens 16 kg Körpergewicht) basiert auf dem Körpergewicht (siehe folgende Tabelle). Die INTELENCE Tablette(n) sollte(n) nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Empfohlene INTELENCE-Dosis für pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren

Körpergewicht

Dosis

Tabletten

≥ 16 bis < 20 kg

100 mg 2x tgl.

vier 25 mg Tabletten zweimal täglich oder eine 100 mg

 

 

Tablette zweimal täglich

≥ 20 bis < 25 kg

125 mg 2x tgl.

fünf 25 mg Tabletten zweimal täglich oder eine 100 mg

 

 

Tablette und eine 25 mg Tablette zweimal täglich

≥ 25 bis < 30 kg

150 mg 2x tgl.

sechs 25 mg Tabletten zweimal täglich oder eine

 

 

100 mg Tablette und zwei 25 mg Tabletten zweimal

 

 

täglich

≥ 30 kg

200 mg 2x tgl.

acht 25 mg Tabletten zweimal täglich oder zwei 100 mg

 

 

Tabletten zweimal täglich oder eine 200 mg Tablette

 

 

zweimal täglich

Vergessene Dosis

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis INTELENCE vergessen hat und dies innerhalb von

6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die Einnahme so bald wie möglich nach einer Mahlzeit nachholen und dann die nächste Dosis wieder zur gewohnten Zeit einnehmen. Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis vergessen hat und der übliche Einnahmezeitpunkt mehr als 6 Stunden zurückliegt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen und mit seinem gewohnten Dosierungsschema einfach fortfahren.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen zur Anwendung von INTELENCE bei Patienten > 65 Jahre vor (siehe Abschnitt 5.2), weshalb INTELENCE mit Vorsicht in dieser Patientengruppe angewendet werden soll.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit milder oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) scheint eine Dosisanpassung nicht erforderlich; INTELENCE sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Pharmakokinetik von Etravirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird INTELENCE bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (unter 6 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von INTELENCE bei Kindern unter 6 Jahren oder weniger als 16 kg Körpergewicht ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten vor.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Basierend auf den eingeschränkt verfügbaren Daten ist eine Dosisanpassung während der Schwangerschaft und postpartalen Phase nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Patienten sollen angewiesen werden, die Tablette(n) im Ganzen mit einer Flüssigkeit wie z. B. Wasser zu schlucken. Patienten, die die Tablette(n) nicht im Ganzen schlucken können, können die Tablette(n) in einem Glas Wasser auflösen.

Hinweise zur Auflösung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

INTELENCE sollte am besten mit anderen antiretroviralen Mitteln, die eine Wirksamkeit gegen das Virus des Patienten aufweisen, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit viralen Stämmen infiziert sind, die 3 oder mehr der Mutationen V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V und G190A/S aufweisen, wurde eine verringerte virologische Ansprechrate auf Etravirin beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Schlussfolgerungen bezüglich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster können sich mit weiteren Daten ändern, und es wird empfohlen, immer die aktuellen Interpretationssysteme zur Analyse der Resistenztestergebnisse zu Rate zu ziehen.

Zur Kombination von Etravirin mit Raltegravir oder Maraviroc liegen keine Daten außer zu den Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) vor.

Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter INTELENCE wurden schwere Arzneimittelreaktionen der Haut berichtet; Stevens-Johnson- Syndrom und Erythema multiforme wurden selten (< 0,1%) berichtet. Die Behandlung mit INTELENCE sollte abgebrochen werden, wenn sich eine schwere Hautreaktion entwickelt.

Die klinischen Daten sind begrenzt, und bei Patienten mit einer Vorgeschichte von NNRTI- assoziierten Hautreaktionen kann ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen nicht ausgeschlossen werden. Bei diesen Patienten ist, besonders im Fall einer schweren Arzneimittelreaktion der Haut in der Vorgeschichte, Vorsicht angeraten.

Mit der Anwendung von INTELENCE wurden Fälle von schweren Überempfindlichkeitssyndromen, einschließlich DRESS (Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und TEN (toxische epidermale Nekrolyse), manchmal tödlich, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das DRESS-Syndrom ist durch Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und systemischer Beteiligung

(einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schweren Ausschlag oder Ausschlag begleitet von Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Fatigue, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bläschen, Läsionen im Mundbereich, Konjunktivitis, Hepatitis und Eosinophilie) charakterisiert. Die Zeit bis zum Auftreten beträgt normalerweise etwa 3-6 Wochen, und der Ausgang nach Absetzen und Beginn einer Kortikosteroidtherapie ist in den meisten Fällen günstig.

Patienten sollten darüber informiert werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn schwerer Ausschlag oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Patienten, bei denen während der Therapie eine Überempfindlichkeitsreaktion diagnostiziert wird, müssen INTELENCE umgehend absetzen.

Ein verzögertes Absetzen der INTELENCE-Behandlung nach dem Auftreten von schwerem Ausschlag kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Patienten, bei denen die Behandlung wegen schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen abgebrochen wurde, dürfen die Therapie mit INTELENCE nicht wieder beginnen.

Hautausschlag

Es wurde bei der Anwendung von INTELENCE über Hautausschlag berichtet. Der Hautausschlag war am häufigsten leicht bis mäßig ausgeprägt, trat in der zweiten Therapiewoche auf und war nach Woche 4 selten. Der Hautausschlag war meistens selbstlimitierend und klang im Allgemeinen innerhalb von 1-2 Wochen bei fortgeführter Therapie ab. Der Arzt sollte sich beim Verschreiben von INTELENCE an Frauen bewusst sein, dass Hautausschlag bei Frauen häufiger auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Die Erfahrung bei geriatrischen Patienten ist begrenzt: in den Phase-III-Studien erhielten 6 Patienten, die 65 Jahre oder älter waren und 53 Patienten zwischen 56-64 Jahren INTELENCE. Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten > 55 Jahre waren mit denen bei jüngeren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Schwangerschaft

Im Hinblick auf die erhöhte Etravirinexposition während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten bei schwangeren Patientinnen mit Begleitmedikation oder mit Begleiterkrankungen, die die Etravirinexposition weiter erhöhen können.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Etravirin wird hauptsächlich durch die Leber metabolisiert und eliminiert und ist größtenteils an Plasmaproteine gebunden. Effekte durch Exposition mit ungebundenem Wirkstoff können erwartet werden (wurde nicht untersucht). Deshalb ist bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion Vorsicht geboten. INTELENCE wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht, weshalb eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Koinfektion mit HBV (Hepatitis-B-Virus) oder HCV (Hepatitis-C-Virus)

Aufgrund der derzeit begrenzten Verfügbarkeit von Daten ist bei Patienten, die mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus koinfiziert sind, Vorsicht geboten. Ein potenziell erhöhtes Risiko für eine Erhöhung der Leberenzyme kann nicht ausgeschlossen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie. Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer CART über Fälle von Osteonekrose berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Aufgrund einer ausgeprägten pharmakokinetischen Wechselwirkung (76%ige Verringerung der Etravirin-AUC), die die virologische Ansprechrate auf Etravirin erheblich beeinträchtigen könnte, wird nicht empfohlen Etravirin mit Tipranavir/Ritonavir zu kombinieren.

Die Kombination von Etravirin mit Simeprevir, Daclatasvir, Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Informationen über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Lactose-Unverträglichkeit und Lactase-Mangel INTELENCE 25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

INTELENCE 100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 160 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die die Etravirinverfügbarkeit beeinflussen

Etravirin wird durch CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert, und die Metabolite werden dann durch Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferase (UDPGT) glucuronidiert. Arzneimittel, die CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 induzieren, können die Clearance von Etravirin erhöhen und damit zu verminderten Plasmakonzentrationen von Etravirin führen.

Die gleichzeitige Anwendung von INTELENCE mit Arzneimitteln, die CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 inhibieren, kann die Clearance von Etravirin senken und zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Etravirin führen.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Etravirin beeinflusst werden

Etravirin ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von INTELENCE mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu verminderten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und somit deren therapeutische Wirkung abschwächen oder verkürzen.

Etravirin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19. Etravirin ist ebenfalls ein schwacher Inhibitor des P-Glycoproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP2C9 oder CYP2C19 metabolisiert oder durch das P-Glycoprotein transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und somit deren therapeutische Wirkungen verstärken oder verlängern oder ihr Nebenwirkungsprofil verändern.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht- antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Tabelle erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen zwischen Etravirin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (Anstieg ist als „ “ gekennzeichnet, Abnahme als „ “, keine Veränderung als „ “, keine Durchführung als „nicht durchgeführt“, Konfidenzintervall als „KI“).

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel

 

Auswirkungen auf die Wirkstoffspiegel

Empfehlungen bezüglich

entsprechend

 

Kleinste Fehlerquadrate der Mittleren Raten

einer gleichzeitigen

Behandlungsgebieten

 

(90% KI; 1,00 = keine Wirkung)

Anwendung

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale Arzneimitel

 

 

NRTIs

 

 

Didanosin

 

Didanosin

Es wurden keine

400 mg einmal täglich

 

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

signifikanten Auswirkungen

 

 

Cmin nicht durchgeführt

auf die PK-Parameter von

 

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

Didanosin und Etravirin

 

 

Etravirin

nachgewiesen. INTELENCE

 

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

und Didanosin können ohne

 

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

Dosisanpassungen

 

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

angewendet werden.

Tenofovir-

 

Tenofovir

Es wurden keine

Disoproxil

 

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

signifikanten Auswirkungen

245 mg einmal täglichb

 

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

auf die PK-Parameter von

 

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

Tenofovir und Etravirin

 

 

Etravirin

nachgewiesen. INTELENCE

 

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

und Tenofovir können ohne

 

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

Dosisanpassungen

 

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

angewendet werden.

Andere NRTIs

 

Nicht untersucht. Aufgrund der vorwiegend

Etravirin kann mit diesen

 

 

renalen Ausscheidungswege anderer NRTIs

NRTIs ohne Dosisanpassung

 

 

(z. B. Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin,

angewendet werden.

 

 

Stavudin und Zidovudin) werden jedoch keine

 

 

 

Wechselwirkungen erwartet.

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

 

Die Kombination von zwei NNRTIs hat sich als

Es wird nicht empfohlen,

Nevirapin

 

nicht vorteilhaft erwiesen. Die gleichzeitige

INTELENCE gleichzeitig

Rilpivirin

 

Anwendung von INTELENCE und Efavirenz

mit anderen NNRTIs

 

 

oder Nevirapin kann eine deutliche

anzuwenden.

 

 

Verringerung der Plasmakonzentration von

 

 

 

Etravirin und den Verlust der therapeutischen

 

 

 

Wirkung von INTELENCE verursachen.

 

 

 

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

 

INTELENCE und Rilpivirin kann eine

 

 

 

Verringerung der Plasmakonzentration von

 

 

 

Rilpivirin und den Verlust der therapeutischen

 

 

 

Wirkung von Rilpivirin verursachen.

 

HIV-Protease-Inhibitoren (PIs) - Ungeboostert (d. h. ohne gleichzeitige Anwendung mit niedrig-dosiertem Ritonavir)

Indinavir

Die gleichzeitige Anwendung von

Es wird nicht empfohlen,

 

INTELENCE und Indinavir kann eine deutliche

INTELENCE gleichzeitig

 

Verringerung der Plasmakonzentration von

mit Indinavir anzuwenden.

 

Indinavir und den Verlust der therapeutischen

 

 

Wirkung von Indinavir verursachen.

 

Nelfinavir

Nicht untersucht. Eine Erhöhung der

Es wird nicht empfohlen,

 

Plasmakonzentration von Nelfinavir durch

INTELENCE gleichzeitig

 

INTELENCE ist zu erwarten.

mit Nelfinavir anzuwenden.

HIV-PIs - geboostert mit niedrig-dosiertem Ritonavir

 

Atazanavir/Ritonavir

Atazanavir

INTELENCE und

300/100 mg einmal

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

Atazanavir/Ritonavir können

täglich

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

ohne Dosisanpassungen

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

angewendet werden.

 

Etravirin

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunavir/Ritonavir

Darunavir

INTELENCE und

600/100 mg zweimal

AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)

Darunavir/Ritonavir können

täglich

Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)

ohne Dosisanpassungen

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)

angewendet werden (siehe

 

Etravirin

auch Abschnitt 5.1).

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenavir/Ritonavir

Amprenavir

Für Amprenavir/Ritonavir

700/100 mg zweimal

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

und Fosamprenavir/Ritonavir

täglich

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

kann eine Dosisreduktion

 

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

erforderlich sein, wenn sie

 

Etravirin

gleichzeitig mit

 

AUC ↔a

INTELENCE angewendet

 

Cmin a

werden. Für diese

 

Cmax a

Dosisreduktion kann die

 

 

orale Lösung erwogen

 

 

werden.

Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir

INTELENCE und

(Tablette)

AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)

Lopinavir/Ritonavir können

400/100 mg zweimal

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

ohne Dosisanpassungen

täglich

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

angewendet werden.

 

Etravirin

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Saquinavir/Ritonavir

Saquinavir

INTELENCE und

1.000/100 mg zweimal

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

Saquinavir/Ritonavir können

täglich

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

ohne Dosisanpassungen

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

angewendet werden.

 

Etravirin

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Tipranavir/Ritonavir

Tipranavir

Es wird nicht empfohlen,

500/200 mg zweimal

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

Tipranavir/Ritonavir

täglich

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

gleichzeitig mit

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

INTELENCE anzuwenden

 

Etravirin

(siehe Abschnitt 4.4).

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

HIV-PIs - geboostert mit Cobicistat

Atazanavir/Cobicistat

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Die gleichzeitige

Darunavir/Cobicistat

von INTELENCE und Atazanavir/Cobicistat

Anwendung von

 

oder Darunavir/Cobicistat kann die

INTELENCE und

 

Plasmakonzentration des PI und/oder von

Atazanavir/Cobicistat oder

 

Cobicistat verringern, was zum Verlust der

Darunavir/Cobicistat wird

 

therapeutischen Wirkung und zu

nicht empfohlen.

 

Resistenzentwicklung führen kann.

 

CCR5-Antagonisten

 

 

Maraviroc

Maraviroc

Die empfohlene Dosis für

300 mg zweimal

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

Maraviroc in Kombination

täglich

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

mit INTELENCE in

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

Anwesenheit von potenten

 

Etravirin

CYP3A-Inhibitoren (z. B.

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

geboosterte PIs) ist 150 mg

Maraviroc/Darunavir/

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

2x tgl. außer für

Ritonavir

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

Fosamprenavir/Ritonavir

150/600/100 mg

Maraviroc*

(Maraviroc-Dosis 300 mg

zweimal täglich

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

2x tgl.). Eine

 

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

Dosisanpassung für

 

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

INTELENCE ist nicht

 

* verglichen mit Maraviroc 150 mg 2x tgl.

erforderlich. (Siehe auch

 

 

Abschnitt 4.4).

Fusions-Inhibitoren

 

 

Enfuvirtid

Etravirin*

Weder für INTELENCE

90 mg zweimal täglich

AUC ↔a

noch für Enfuvirtid werden

 

C0h a

Wechselwirkungen erwartet,

 

Enfuvirtid-Konzentration nicht untersucht,

wenn sie gleichzeitig

 

keine Wechselwirkung zu erwarten.

angewendet werden.

 

*basierend auf pharmakokinetischen Analysen

 

 

der Patientenkollektive

 

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Etravirin hat die

50 mg einmal täglich

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

Plasmakonzentrationen von

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

Dolutegravir signifikant

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

gesenkt. Der Effekt von

 

Etravirin

Etravirin auf die

 

AUC ↔a

Plasmakonzentrationen von

 

Cmin a

Dolutegravir wurde durch die

 

Cmax a

gleichzeitige Anwendung

 

 

von Darunavir/Ritonavir oder

Dolutegravir +

Dolutegravir

Lopinavir/Ritonavir

Darunavir/Ritonavir

AUC ↓ 0,75 (0,69-0,81)

abgeschwächt und wird

50 mg einmal täglich +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

durch Atazanavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

voraussichtlich

täglich

Etravirin

abgeschwächt werden.

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

INTELENCE soll nur

 

Cmax a

zusammen mit Dolutegravir

 

 

angewendet werden, wenn

Dolutegravir +

Dolutegravir

gleichzeitig

Lopinavir/Ritonavir

AUC ↔ 1,11 (1,02-1,20)

Atazanavir/Ritonavir,

50 mg einmal täglich +

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

Darunavir/Ritonavir oder

400/100 mg zweimal

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

Lopinavir/Ritonavir

täglich

Etravirin

angewendet wird. Diese

 

AUC ↔a

Kombination kann ohne

 

Cmin a

Dosisanpassung angewendet

 

Cmax a

werden.

Raltegravir

Raltegravir

INTELENCE und

400 mg zweimal

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

Raltegravir können ohne

täglich

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

Dosisanpassungen

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

angewendet werden.

 

Etravirin

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

ANTIARRHYTHMIKA

 

 

Digoxin

Digoxin

INTELENCE und Digoxin

0,5 mg Einzeldosis

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

können ohne

 

Cmin nicht durchgeführt

Dosisanpassungen

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

angewendet werden. Es wird

 

 

empfohlen, die

 

 

Digoxinspiegel zu

 

 

überwachen, wenn Digoxin

 

 

mit INTELENCE kombiniert

 

 

wird.

Amiodaron

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Vorsicht ist geboten, und

Bepridil

INTELENCE die Plasmakonzentrationen dieser

falls möglich wird eine

Disopyramid

Antiarrhythmika vermindert.

Überwachung der

Flecainid

 

therapeutischen

Lidocain (systemisch)

 

Konzentrationen der

Mexiletin

 

Antiarrhythmika empfohlen,

Propafenon

 

wenn sie gleichzeitig mit

Chinidin

 

INTELENCE angewendet

 

 

werden.

ANTIBIOTIKA

 

 

Azithromycin

Nicht untersucht. Basierend auf dem biliären

INTELENCE und

 

Eliminierungsweg von Azithromycin sind keine

Azithromycin können ohne

 

Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und

Dosisanpassungen

 

INTELENCE zu erwarten.

angewendet werden.

Clarithromycin

Clarithromycin

Die Clarithromycin-

500 mg zweimal

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

Verfügbarkeit war durch

täglich

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

Etravirin vermindert, die

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

Konzentrationen des aktiven

 

14-OH-Clarithromycin

Metaboliten

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

14-Hydroxy-Clarithromycin

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

jedoch erhöht. Da

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

14-Hydroxy-Clarithromycin

 

Etravirin

eine verminderte Aktivität

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

gegen den Mycobacterium-

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

avium-Komplex (MAC)

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

aufweist, kann die

 

 

Gesamtaktivität gegen dieses

 

 

Pathogen verändert sein;

 

 

deshalb sollten für die

 

 

Behandlung des MAC

 

 

Alternativen zu

 

 

Clarithromycin in Betracht

 

 

gezogen werden.

ANTIKOAGULANZIEN

 

 

Warfarin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Es wird empfohlen, die

 

INTELENCE die Plasmakonzentrationen von

international normalised

 

Warfarin erhöht.

ratio (INR-Werte) zu

 

 

überwachen, wenn Warfarin

 

 

mit INTELENCE kombiniert

 

 

wird.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Eine Kombination wird nicht

Phenobarbital

Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin

empfohlen.

Phenytoin

die Plasmakonzentrationen von Etravirin

 

 

verringern.

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

Fluconazol

Fluconazol

INTELENCE und

200 mg einmal

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

Fluconazol können ohne

morgens

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

Dosisanpassungen

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

angewendet werden.

 

Etravirin

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itraconazol

Nicht untersucht. Posaconazol, ein potenter

INTELENCE und diese

Ketoconazol

CYP3A4-Inhibitor, kann die

Antimykotika können ohne

Posaconazol

Plasmakonzentrationen von Etravirin erhöhen.

Dosisanpassungen

 

Itraconazol und Ketoconazol sind sowohl

angewendet werden.

 

potente Inhibitoren als auch Substrate von

 

 

CYP3A4. Die gleichzeitige systemische

 

 

Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol

 

 

mit INTELENCE kann die

 

 

Plasmakonzentrationen von Etravirin erhöhen.

 

 

Gleichzeitig können die Plasmakonzentrationen

 

 

von Itraconazol oder Ketoconazol durch

 

 

INTELENCE vermindert werden.

 

Voriconazol

Voriconazol

INTELENCE und

200 mg zweimal

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

Voriconazol können ohne

täglich

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

Dosisanpassungen

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

angewendet werden.

 

Etravirin

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

ANTIMALARIAMITTEL

 

 

Artemether/

Artemether

Die Verringerung der

Lumefantrin

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

Verfügbarkeit von

80/480 mg, 6 Dosen in

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

Artemether und/oder seines

der Stunde 0, 8, 24, 36,

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

aktiven Metaboliten

48 und 60

Dihydroartemisinin

Dihydroartemisinin kann zu

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

einer verringerten

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

Wirksamkeit gegen Malaria

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

führen. Daher soll eine

 

Lumefantrin

engmaschige Überwachung

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

des Ansprechens auf die

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

Malariabehandlung

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

gewährleistet sein, wenn

 

Etravirin

INTELENCE zusammen mit

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

Artemether/Lumefantrin

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

angewendet wird. Eine

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

Dosisanpassung für

 

 

INTELENCE ist nicht

 

 

erforderlich.

TUBERKULOSTATIKA

 

 

Rifampicin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Eine Kombination wird nicht

Rifapentin

Rifampicin und Rifapentin die

empfohlen.

 

Plasmakonzentrationen von Etravirin

 

 

verringern.

 

 

INTELENCE sollte in Kombination mit einem

 

 

geboosterten PI angewendet werden.

 

 

Rifampicin ist kontraindiziert in Kombination

 

 

mit geboosterten PIs.

 

Rifabutin

In Kombination mit einem geboosterten PI:

Die Kombination von

300 mg einmal täglich

Bisher wurde keine Interaktionsstudie

INTELENCE mit einem

 

durchgeführt. Auf historischen Daten basierend,

geboosterten PI und

 

kann bei Etravirin eine verminderte

Rifabutin sollte aufgrund des

 

Verfügbarkeit und bei Rifabutin, speziell bei

Risikos der Verminderung

 

25-O-Desacetyl-Rifabutin, eine erhöhte

der Verfügbarkeit von

 

Verfügbarkeit erwartet werden.

Etravirin und des Risikos der

 

 

Erhöhung der

 

Ohne Kombination mit einem geboosterten PI

Verfügbarkeiten von

 

(liegt außerhalb des empfohlenen

Rifabutin und 25-O-

 

Anwendungsgebietes von Etravirin):

Desacetyl-Rifabutin mit

 

Rifabutin

Vorsicht erfolgen.

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

Eine engmaschige

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

Überwachung der

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

virologischen Antwort und

 

25-O-Desacetyl-Rifabutin

Rifabutin-assoziierter

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

Nebenwirkungen wird

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

empfohlen. Bitte ziehen Sie

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

zur Dosisanpassung von

 

Etravirin

Rifabutin die

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

Produktinformation des

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

entsprechenden geboosterten

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

PI hinzu.

BENZODIAZEPINE

 

 

Diazepam

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Für Diazepam sollten

 

Etravirin die Plasmakonzentrationen von

Alternativen in Erwägung

 

Diazepam erhöht.

gezogen werden.

KORTIKOSTEROIDE

 

 

Dexamethason

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Die Anwendung von

(systemisch)

Dexamethason die Plasmakonzentration von

systemischem Dexamethason

 

Etravirin vermindert.

muss mit Vorsicht erfolgen,

 

 

oder es müssen Alternativen

 

 

in Erwägung gezogen

 

 

werden, insbesondere bei

 

 

Langzeitanwendung.

ÖSTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

 

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol

Die Kombination von

0,035 mg einmal

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

östrogen- und/oder

täglich

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

progesteronhaltigen

Norethisteron

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

Kontrazeptiva und

1 mg einmal täglich

Norethisteron

INTELENCE kann ohne

 

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

Dosisanspassungen erfolgen.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

Etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

Ribavirin

Nicht untersucht, jedoch sind, basierend auf

Die Kombination von

 

dem renalen Eliminierungsweg von Ribavirin,

INTELENCE und Ribavirin

 

keine Wechselwirkungen zu erwarten.

kann ohne Dosisanpassungen

 

 

erfolgen.

Boceprevir

Boceprevir

Die klinische Bedeutung der

800 mg dreimal täglich

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

Reduktionen der

+ Etravirin 200 mg alle

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

pharmakokinetischen

12 Stunden

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

Parameter von Etravirin und

 

Etravirin

der Cmin von Boceprevir im

 

AUC ↓ 0,77 (0,66- 0,91)

Rahmen der

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

Kombinationstherapie mit

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54- 0,95)

antiretroviralen

 

 

HIV-Arzneimitteln, die auch

 

 

die Pharmakokinetik von

 

 

Etravirin und/oder

 

 

Boceprevir beeinflussen,

 

 

wurde nicht direkt erfasst.

 

 

Eine verstärkte klinische und

 

 

labormedizinische

 

 

Überwachung der HIV- und

 

 

HCV-Suppression wird

 

 

empfohlen.

Daclatasvir

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Die gleichzeitige

 

von INTELENCE und Daclatasvir kann die

Anwendung von

 

Konzentrationen von Daclatasvir verringern.

INTELENCE und

 

 

Daclatasvir wird nicht

 

 

empfohlen.

Elbasvir/Grazoprevir

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Die gleichzeitige

 

von INTELENCE und Elbasvir/Grazoprevir

Anwendung ist

 

kann die Konzentrationen von Elbasvir und

kontraindiziert (siehe

 

Grazoprevir verringern und so zu einer

Abschnitt 4.3).

 

verringerten therapeutischen Wirkung von

 

 

Elbasvir/Grazoprevir führen.

 

Simeprevir

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Die gleichzeitige

 

von INTELENCE und Simeprevir kann die

Anwendung von

 

Plasmakonzentrationen von Simeprevir

INTELENCE und

 

verringern.

Simeprevir wird nicht

 

 

empfohlen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

 

Johanniskraut

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Eine Kombination wird nicht

(Hypericum

Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von

empfohlen.

perforatum)

Etravirin vermindert.

 

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER

 

Atorvastatin

Atorvastatin

Die Kombination von

40 mg einmal täglich

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

INTELENCE und

 

Cmin nicht durchgeführt

Atorvastatin kann ohne

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

Dosisanpassung erfolgen. Es

 

2-OH-Atorvastatin

könnte jedoch erforderlich

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

sein, dass die Atorvastatin-

 

Cmin nicht durchgeführt

Dosis auf Grundlage des

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

klinischen Ansprechens

 

Etravirin

geändert werden muss.

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluvastatin

Nicht untersucht. Es werden keine

Dosisanpassungen für diese

Lovastatin

Wechselwirkungen zwischen Pravastatin und

HMG-CoA-Reduktase-

Pravastatin

INTELENCE erwartet.

Hemmer können erforderlich

Rosuvastatin

Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin sind

sein.

Simvastatin

CYP3A4-Substrate, und eine Anwendung

 

 

zusammen mit INTELENCE kann zu

 

 

niedrigeren Plasmakonzentrationen des

 

 

jeweiligen HMG-CoA-Reduktase-Hemmers

 

 

führen. Fluvastatin und Rosuvastatin werden

 

 

durch CYP2C9 metabolisiert, und eine

 

 

Anwendung zusammen mit INTELENCE kann

 

 

zu höheren Plasmakonzentrationen des

 

 

jeweiligen HMG-CoA-Reduktase-Hemmers

 

 

führen.

 

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

 

Ranitidin

Etravirin

INTELENCE kann ohne

150 mg zweimal

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

Dosisanspassungen

täglich

Cmin nicht durchgeführt

gleichzeitig mit H2-Rezeptor-

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

Antagonisten angewendet

 

 

werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Ciclosporin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Eine gleichzeitige

Sirolimus

Etravirin die Plasmakonzentrationen von

Anwendung mit

Tacrolimus

Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus

systemischen

 

vermindert.

Immunsuppressiva sollte mit

 

 

Vorsicht erfolgen, weil die

 

 

Plasmakonzentrationen von

 

 

Ciclosporin, Sirolimus und

 

 

Tacrolimus bei gleichzeitiger

 

 

Anwendung von

 

 

INTELENCE beeinflusst

 

 

werden können.

NARKOTIKA

 

 

Methadon

R(-) Methadon

Basierend auf den klinischen

Individuelle Dosierung

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

Befunden waren keine

von 60 mg bis 130 mg

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

Veränderungen der

einmal täglich

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

Methadondosis während oder

 

S(+) Methadon

nach der Phase der

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

gleichzeitigen Anwendung

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

von INTELENCE

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

erforderlich.

 

Etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

 

Sildenafil 50 mg

Sildenafil

Um die erwünschte klinische

Einzeldosis

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

Wirkung zu erreichen, kann

Tadalafil

Cmin nicht durchgeführt

die gleichzeitige Anwendung

Vardenafil

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

von PDE-5-Hemmern und

 

N-Desmethyl-Sildenafil

INTELENCE eine

 

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

Dosisanpassung des PDE-5-

 

Cmin nicht durchgeführt

Hemmers erfordern.

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

THROMBOZYTEN-AGGREGATIONSHEMMER

 

Clopidogrel

In-vitro-Daten zeigen, dass Etravirin CYP2C19

Als Vorsichtsmaßnahme

 

inhibiert. Es ist deshalb möglich, dass Etravirin

wird empfohlen, von einer

 

durch die Inhibition von CYP2C19 in vivo die

gleichzeitigen Anwendung

 

Metabolisierung von Clopidogrel zu seinem

von Etravirin und

 

aktiven Metaboliten hemmt. Die klinische

Clopidogrel abzusehen.

 

Relevanz dieser Wechselwirkung wurde bisher

 

 

nicht nachgewiesen.

 

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol

Etravirin

INTELENCE kann ohne

40 mg einmal täglich

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

Dosisanpassungen

 

Cmin nicht durchgeführt

gleichzeitig mit

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

Protonenpumpen-Inhibitoren

 

 

angewendet werden.

SELEKTIVE SEROTONIN-REUPTAKE-INHIBITOREN (SSRIs)

 

Paroxetin

Paroxetin

INTELENCE kann ohne

20 mg einmal täglich

AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)

Dosisanpassungen

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

zusammen mit Paroxetin

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

angewendet werden.

 

Etravirin

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aVergleich basiert auf historischen Kontrollen.

bDie Studie wurde mit Tenofovir-Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Hinweis: In Arzneimittelinteraktionsstudien wurden unterschiedliche Formulierungen und/oder Dosierungen von Etravirin angewendet, die zu ähnlichen Verfügbarkeiten führten, weshalb Wechselwirkungen, die für eine Formulierung relevant sind, genauso für die andere relevant sind.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Mitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neuge- borene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden, um die Sicherheit für den Fetus zu charakteri- sieren.

Bei trächtigen Ratten wurde eine diaplazentare Übertragung beobachtet. Es ist jedoch nicht bekannt, ob eine diaplazentare Übertragung von INTELENCE auch bei schwangeren Frauen auftritt. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko bei Menschen unwahrscheinlich. Die klinischen Daten geben keinen Anlass zu Sicherheitsbedenken, sind aber sehr begrenzt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etravirin in die Muttermilch übertritt. Um eine HIV-Übertragung zu vermei- den, wird grundsätzlich empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Babies unter keinen Umständen stillen sollen.

Fertilität

Humandaten über die Auswirkung von Etravirin auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Etravirin keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

INTELENCE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Somnolenz und Schwindel wurden bei mit INTELENCE behandelten Patienten mit ähnlichen Inzidenzen beobachtet wie unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt keinen Hinweis, dass INTELENCE die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen verändert. Das Nebenwirkungsprofil sollte jedoch berücksichtigt werden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf allen Daten von 1.203 Patienten aus den placebokontrollierten Phase-III-Studien DUET-1 und DUET-2 an antiretroviral behandlungserfahrenen HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten, von denen 599 INTELENCE (200 mg 2x tgl.) erhielten (siehe Abschnitt 5.1). In diesen gepoolten Studien betrug die mediane Exposition der Patienten im INTELENCE-Arm 52,3 Wochen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen aller Schweregrade, die in den Phase-III-Studien auftraten (Inzidenz ≥ 10% im INTELENCE-Arm), waren Hautausschlag (19,2% im INTELENCE- Arm versus 10,9% im Placebo-Arm), Diarrhö (18,0% im INTELENCE-Arm versus 23,5% im Placebo-Arm), Übelkeit (14,9% im INTELENCE-Arm versus 12,7% im Placebo-Arm) und Kopfschmerz (10,9% im INTELENCE-Arm versus 12,7% im Placebo-Arm). Die Abbruchrate aufgrund jeglicher Nebenwirkung betrug 7,2% bei Patienten, die INTELENCE erhielten und 5,6% bei Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Abbruch führte, war Hautausschlag (2,2% im INTELENCE-Arm versus 0% im Placebo-Arm).

Der Hautausschlag war am häufigsten leicht bis mäßig, im Allgemeinen makular bis makulopapulär oder erythematös, trat meistens in der zweiten Woche der Therapie auf und war nach Woche 4 selten. Der Hautausschlag war meistens selbstbegrenzend und klang im Allgemeinen innerhalb 1-2 Wochen bei fortgeführter Therapie ab (siehe Abschnitt 4.4). Im INTELENCE-Arm der DUET-Studien war die Inzidenz von Hautausschlag bei Frauen höher als bei Männern (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 9/60 [15,0%] Frauen und bei 51/539 [9,5%] Männern berichtet; ein Abbruch wegen Hautausschlag wurde bei 3/60 [5,0%] Frauen und bei 10/539 [1,9%] Männern berichtet) (siehe Abschnitt 4.4). Es gab keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bezüglich Schweregrad oder Therapieabbruch aufgrund von Hautausschlag. Die klinischen Daten sind begrenzt, und bei Patienten mit einer Anamnese von NNRTI-bedingten Hautreaktionen kann ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von mäßiger oder stärkerer Ausprägung (≥ Grad 2), die bei mit INTELENCE behandelten Patienten auftraten, sind in Tabelle 2 zusammengefasst (Basistherapie ist als „BR“ markiert). Als Nebenwirkungen bewertete Laborwert-Anomalien sind in einem Abschnitt unter Tabelle 2 aufgenommen. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen können aufgrund der Anzahl der Patienten, die in den DUET-Studien eingeschlossen waren, nicht nachgewiesen werden.

Tabelle 2: DUET-1- und DUET-2-Studien

Systemorganklasse

Häufigkeits-

Nebenwirkungen (INTELENCE + BR versus

(SOC)

Kategorie

Placebo + BR)

Erkrankungen des

häufig

Thrombozytopenie (1,3% vs. 1,5%), Anämie (4,0%

Blutes und des

 

vs. 3,8%)

Lymphsystems

 

 

Erkrankungen des

gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom (0,2% vs. 0,3%),

Immunsystems

 

Arzneimittelüberempfindlichkeit (0,8% vs. 1,2%)

Stoffwechsel- und

häufig

Diabetes mellitus (1,3% vs. 0,2%), Hyperglykämie

Ernährungsstörungen

 

(1,5% vs. 0,7%), Hypercholesterinämie (4,3%

 

 

vs. 3,6%), Hypertriglyzeridämie (6,3% vs. 4,3%),

 

 

Hyperlipidämie (2,5% vs. 1,3%)

 

gelegentlich

Anorexie (0,8% vs. 1,5%), Dyslipidämie (0,8%

 

 

vs. 0,3%)

Psychiatrische

häufig

Angstzustände (1,7% vs. 2,6%), Schlaflosigkeit (2,7%

Erkrankungen

 

vs. 2,8%)

 

gelegentlich

Verwirrtheitszustände (0,2% vs. 0,2%),

 

 

Desorientiertheit (0,2% vs. 0,3%), Albträume (0,2%

 

 

vs. 0,2%), Schlafstörungen (0,5% vs. 0,5%), Nervosität

 

 

(0,2% vs. 0,3%), anomale Träume (0,2% vs. 0,2%)

Erkrankungen des

häufig

periphere Neuropathie (3,8% vs. 2,0%), Kopfschmerz

Nervensystems

 

(3,0% vs. 4,5%)

 

gelegentlich

Krampfanfall (0,5% vs. 0,7%), Synkope (0,3%

 

 

vs. 0,3%), Amnesie (0,3% vs. 0,5%), Tremor (0,2%

 

 

vs. 0,3%), Somnolenz (0,7% vs. 0,5%), Parästhesie

 

 

(0,7% vs. 0,7%), Hypästhesie (0,5% vs. 0,2%),

 

 

Hypersomnie (0,2% vs. 0%), Aufmerksamkeitsstörung

 

 

(0,2% vs. 0,2%)

Augenerkrankungen

gelegentlich

Verschwommenes Sehen (0,7% vs. 0%)

Erkrankungen des Ohrs

gelegentlich

Schwindel (0,2% vs. 0,5%)

und des Labyrinths

 

 

Herzerkrankungen

häufig

Myokardinfarkt (1,3% vs. 0,3%)

 

gelegentlich

Vorhofflimmern (0,2% vs. 0,2%), Angina pectoris

 

 

(0,5% vs. 0,3%)

Gefäßerkrankungen

häufig

Hypertonie (3,2% vs. 2,5%)

Erkrankungen der

gelegentlich

Bronchospasmus (0,2% vs. 0%), Belastungs-Dyspnoe

Atemwege, des

 

(0,5% vs. 0,5%)

Brustraums und

 

 

Mediastinums

 

 

Erkrankungen des

häufig

gastroösophageale Reflux-Krankheit (1,8% vs. 1,0%),

Gastrointestinaltrakts

 

Diarrhö (7,0% vs. 11,3%), Erbrechen (2,8% vs. 2,8%),

 

 

Übelkeit (5,2% vs. 4,8%), Bauchschmerzen (3,5%

 

 

vs. 3,1%), Blähungen (1,5% vs. 1,0%), Gastritis (1,5%

 

 

vs. 1,0%)

 

gelegentlich

Pankreatitis (0,7% vs. 0,3%), Hämatemesis (0,2%

 

 

vs. 0%), Stomatitis (0,2% vs. 0,2%), Obstipation

 

 

(0,3% vs. 0,5%), aufgetriebenes Abdomen (0,7%

 

 

vs. 1,0%), Mundtrockenheit (0,3% vs. 0%), Würgereiz

 

 

(0,2% vs. 0%)

Leber- und

gelegentlich

Hepatitis (0,2% vs. 0,3%), Steatosis hepatis (0,3%

Gallenerkrankungen

 

vs. 0%), zytolytische Hepatitis (0,3% vs. 0%),

 

 

Hepatomegalie (0,5% vs. 0,2%)

Erkrankungen der Haut

sehr häufig

Hautausschlag (10,0% vs. 3,5%)

und des

häufig

Nachtschweiß (1,0% vs. 1,0%)

Unterhautzellgewebes

gelegentlich

Gesichtsschwellung (0,3% vs. 0%), Hyperhidrose

 

 

(0,5% vs. 0,2%), Prurigo (0,7% vs. 0,5%), trockene

 

 

Haut (0,3% vs. 0,2%)

Erkrankungen der

häufig

Niereninsuffizienz (2,7% vs. 2,0%)

Nieren und Harnwege

 

 

Erkrankungen der

gelegentlich

Gynäkomastie (0,2% vs. 0%)

Geschlechtsorgane und

 

 

der Brustdrüse

 

 

Allgemeine

häufig

Fatigue (3,5% vs. 4,6%)

Erkrankungen und

gelegentlich

Trägheit (0,2% vs. 0%)

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

 

Zusätzliche Nebenwirkungen von zumindest mäßiger Intensität, die in anderen Studien beobachtet wurden, waren angioneurotisches Ödem, Erythema multiforme und hämorrhagischer Apoplex, wovon jede von nicht mehr als 0,5% der Patienten berichtet wurde. Während der klinischen Entwicklung von INTELENCE wurde selten (< 0,1%) über ein Stevens-Johnsons-Syndrom und sehr selten (< 0,01%) über eine toxische epidermale Nekrolyse berichtet.

Laborwert-Anomalien

Während der Behandlung auftretende klinische Laborwert-Anomalien (Grad 3 oder 4), die als Nebenwirkungen bewertet wurden, und die von jeweils ≥ 2% der Patienten im INTELENCE-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm berichtet wurden, waren Anstiege der Amylase (8,9% vs. 9,4%), Kreatinin (2,0% vs. 1,7%), Lipase (3,4% vs. 2,6%), Gesamtcholesterin (8,1% vs. 5,3%), Low-Density- Lipoprotein (LDL) (7,2% vs. 6,6%), Triglyzeride (9,2% vs. 5,8%), Glucose (3,5% vs. 2,4%), Alanin- Aminotransferase (ALT) (3,7% vs. 2,0%), Aspartat-Aminotransferase (AST) (3,2% vs. 2,0%) sowie Abfall der Neutrophilen (5,0% vs. 7,4%) und Anzahl der weißen Blutkörperchen (2,0% vs. 4,3%).

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren)

Die Bewertung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der 48-Wochen-Analyse der einarmigen Phase-II-Studie PIANO, in der 101 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und mit mindestens 16 kg Körpergewicht, INTELENCE in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen war bei pädiatrischen Patienten und bei Erwachsenen vergleichbar. Hautausschlag wurde bei weiblichen Patienten häufiger als bei männlichen Patienten berichtet (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 13/64 [20,3%] Frauen gegenüber 2/37 [5,4%] Männern berichtet; ein Abbruch wegen Hautausschlag wurde bei 4/64 [6,3%] Frauen gegenüber

0/37 [0%] Männern berichtet) (siehe Abschnitt 4.4). Der Hautausschlag war am häufigsten leicht bis mäßig, vom makulopapulösen Typ und trat meistens in der zweiten Woche der Therapie auf. Der Hautausschlag war zumeist selbstlimitierend und klang im Allgemeinen innerhalb 1 Woche bei fortgeführter Therapie ab.

Andere spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

In der gepoolten Analyse von DUET-1 und DUET-2, tendierte die Inzidenz hepatischer Ereignisse bei den koinfizierten Patienten im Vergleich zu koinfizierten Patienten in der Placebogruppe höher zu sein. INTELENCE sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nebenwirkungen nach Markteinführung von INTELENCE

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich DRESS wurden mit INTELENCE berichtet. Diese Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch Ausschlag, Fieber und manchmal Organbeteiligung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schweren Ausschlag oder Ausschlag begleitet von Fieber,

allgemeinem Unwohlsein, Fatigue, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bläschen, Läsionen im Mundbereich, Konjunktivitis, Hepatitis und Eosinophilie) charakterisiert (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Es liegen keine Daten zur symptomatischen Überdosierung mit INTELENCE vor, aber vermutlich gehören die häufigsten Nebenwirkungen von INTELENCE, wie Hautausschlag, Diarrhö, Übelkeit und Kopfschmerz, zu den üblicherweise beobachteten Symptomen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit INTELENCE. Die Behandlung einer Überdosierung mit INTELENCE besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinisches Zustands des Patienten. Da Etravirin in hohem Maße proteingebunden vorliegt, erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse erheblich eleminiert wird.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AG04.

Wirkmechanismus

Etravirin ist ein NNRTI des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1). Etravirin bindet direkt an die reverse Transkriptase (RT) und blockiert die RNA-abhängigen und DNA-abhängigen DNA- Polymerase-Aktivitäten durch Störung der katalytischen Bindungsstelle des Enzyms.

Antivirale Aktivität in vitro

Etravirin weist mit medianen EC50-Werten im Bereich von 0,9 bis 5,5 nM eine Wirkung gegen den Wildtyp HIV-1 bei T-Zell-Linien und primären Zellen auf. Etravirin zeigt eine Wirkung gegen die HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, E, F und G) und primäre Isolate der HIV-1-Gruppe O mit EC50-Werten von 0,3 bis 1,7 nM bzw. 11,5 bis 21,7 nM. Obwohl Etravirin in vitro eine Wirkung gegen den HIV-2-Wildtyp mit medianen EC50-Werten von 5,7 bis 7,2 µM zeigt, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Etravirin aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen. Etravirin behält seine Wirksamkeit gegen virale HIV-1-Stämme bei, die gegen Nukleosidale Reverse- Transkriptase- und/oder Protease-Inhibitoren resistent sind. Zusätzlich zeigt Etravirin einen EC50-Fold- Change (FC) ≤ 3 bei 60% von 6.171 NNRTI-resistenten klinischen Isolaten.

Resistenz

Die Analyse der Etravirin-Wirksamkeit in Relation zu NNRTI-Resistenz zu Studienbeginn erfolgte überwiegend auf Basis einer Etravirin-Gabe in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (DUET-1 und DUET-2). Geboosterte Protease-Inhibitoren wie Darunavir/Ritonavir weisen eine höhere Resistenzbarriere im Vergleich zu anderen antiretroviralen Arzneimittelklassen auf. Reduzierte Etravirin-Wirksamkeits-Grenzwerte (> 2 Etravirin-assoziierte Mutationen zu Studienbeginn, siehe Abschnitt zu klinischen Ergebnissen) treten auf, wenn Etravirin in Kombination mit einem geboosterten Protease-Inhibitor gegeben wird. Dieser Grenzwert kann bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie ohne einen geboosterten Protease-Inhibitor niedriger sein.

In den Phase-III-Studien DUET-1 und DUET-2 waren V108I, V179F, V179I, Y181C und Y181I die Mutationen, die sich am häufigsten bei Patienten mit virologischem Versagen gegen das INTELENCE enthaltende Therapieschema entwickelten und die im Allgemeinen vor einem Hintergrund multipler

anderer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen (RAMs) auftraten. In allen anderen mit INTELENCE an HIV-1-infizierten Patienten durchgeführten Studien traten die folgenden Mutationen am häufigsten auf: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C und H221Y.

Kreuzresistenz

Es wird nicht empfohlen, Patienten nach einem virologischen Versagen auf ein Etravirin-enthaltendes Therapieschema mit Efavirenz und/oder Nevirapin zu behandeln.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Therapieerfahrene erwachsene Patienten Pivotale Studien

Die Evidenz für die Wirksamkeit von INTELENCE basiert auf den 48-Wochen-Daten aus den beiden Phase-III-Studien DUET-1 und DUET-2. Das Studiendesign dieser Studien war identisch, und in beiden Studien wurde eine ähnliche Wirksamkeit von INTELENCE gesehen. Die unten aufgeführten Ergebnisse sind gepoolte Daten der beiden Studien.

Studienmerkmale

-Design: randomisiert (1:1), doppelblind, placebokontrolliert.

-Behandlung: INTELENCE vs. Placebo, zusätzlich zu einer Basistherapie, einschließlich Darunavir/Ritonavir (DRV/rtv), durch den Prüfarzt gewählte N(t)RTIs und optional Enfuvirtid (ENF).

-Haupteinschlusskriterien:

HIV-1-Plasma-Viruslast > 5.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml beim Screening

1 oder mehrere NNRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen (RAMs) beim Screening oder nach vorheriger genotypischer Analyse (d. h. archivierte Resistenz)

3 oder mehrere primäre PI-Mutationen beim Screening

stabile antiretrovirale Therapie seit mindestens 8 Wochen.

-Stratifizierung: Die Randomisierung wurde entsprechend der beabsichtigten Anwendung von ENF in der BR, der vorherigen Anwendung von Darunavir und der Viruslast beim Screening stratifiziert.

-Das virologische Ansprechen wurde als das Erreichen einer bestätigten, nicht nachweisbaren Viruslast (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) definiert.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse

Tabelle 3: Gepoolte 48-Wochen-Daten aus DUET-1 und DUET-2

 

 

INTELENCE + BR

Placebo + BR

Behandlungsunterschied

 

 

N=599

N=604

(95% KI)

Ausgangsmerkmale

 

 

 

Medianer Plasma-

4,8 log10 Kopien/ml

4,8 log10 Kopien/ml

 

HIV-1-RNA-Wert

 

 

 

Mediane CD4-Zellzahl

99 x 106 Zellen/l

109 x 106 Zellen/l

 

Behandlungsergebnisse

 

 

 

Bestätigte, nicht

 

 

 

nachweisbare Viruslast

 

 

 

(< 50 HIV-1-RNA-

 

 

 

Kopien/ml)a

 

 

 

n (%)

 

 

 

20,9%

Gesamt

363 (60,6%)

240 (39,7%)

(15,3%; 26,4%)d

De-novo-ENF

109 (71,2%)

93 (58,5%)

12,8%

(2,3%; 23,2%)f

Nicht de-novo-ENF

254 (57,0%)

147 (33,0%)

23,9%

(17,6%; 30,3%) f

< 400 HIV-1-RNA-

 

 

24,1%

Kopien/ml

a

428 (71,5%)

286 (47,4%)

 

(18,7%; 29,5%)d

n (%)

 

 

 

 

Mittlere Veränderung

 

 

 

des HIV-1-RNA-log10

 

 

-0,6

im Vergl. zu den

-2,25

-1,49

(-0,8; -0,5)c

Ausgangswerten

 

 

 

(log10 Kopien/ml)b

 

 

 

Mittlere Veränderung

 

 

 

der CD4-Zellzahl im

 

 

24,4

Vergl. zu den

+98,2

+72,9

(10,4; 38,5)c

Ausgangswerten

 

 

 

(x 106/l)b

 

 

 

Jegliche AIDS-

 

 

 

definierende

35 (5,8%)

59 (9,8%)

-3,9%

Erkrankung und/oder

(-6,9%; -0,9%)e

Tod n (%)

 

 

 

aBewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus (TLOVR = Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens).

bNon-completer wird als „Versager“ gewertet (NC = F).

cBehandlungsunterschiede basieren auf dem Mittel der kleinsten Fehlerquadrate eines ANCOVA-Modells unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren. P-Werte < 0,0001 für eine mittlere Abnahme der HIV-1 RNA; p-Wert = 0,0006 für eine mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl.

dKonfidenzintervall um den beobachteten Unterschied zwischen den Ansprechraten; p-Wert < 0,0001 basierend auf einem logistischen Regressionsmodell mit Stratifizierungsfaktoren.

eKonfidenzintervall um den beobachteten Unterschied zwischen Ansprechraten; p-Wert = 0,0408.

fKonfidenzintervall um den beobachteten Unterschied zwischen Ansprechraten; p-Wert vom CMH-Test, der auf Stratifizierungsfaktoren überprüft = 0,0199 für de novo und < 0,0001 für nicht de novo.

Da es einen signifikanten Einfluss von ENF auf die Behandlungen gab, wurde die Primäranalyse für 2 ENF-Strata durchgeführt (Patienten, die ENF wieder oder nicht anwendeten, versus Patienten, die ENF de novo anwendeten). Die Ergebnisse von Woche 48 der gepoolten Analyse von DUET-1 und DUET-2 haben gezeigt, dass der INTELENCE-Arm dem Placebo-Arm überlegen war und zwar unabhängig davon, ob ENF de novo (p = 0,0199) angewendet wurde oder nicht (p < 0,0001).

Die Ergebnisse der Analyse (Daten von Woche 48) bezüglich des ENF-Stratum sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Signifikant weniger Patienten im INTELENCE-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm haben den klinischen Endpunkt (AIDS-definierende Erkrankung und/oder Tod) erreicht (p = 0,0408).

Eine Subgruppen-Analyse des virologischen Ansprechens (definiert als eine Viruslast von

< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) in Woche 48 bezüglich Ausgangs-Viruslast und Ausgangs-CD4- Zellzahl (gepoolte DUET-Daten) ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Gepoolte Daten aus DUET-1 und DUET-2

 

Anteil der Patienten mit einer HIV-1-RNA

Subgruppen

< 50 Kopien/ml in Woche 48

INTELENCE + BR

Placebo + BR

 

 

N=599

N=604

Ausgangs-HIV-1-RNA

 

 

< 30.000 Kopien/ml

75,8%

55,7%

≥ 30.000 und < 100.000 Kopien/ml

61,2%

38,5%

≥ 100.000 Kopien/ml

49,1%

28,1%

Ausgangs-CD4-Zellzahl (x 106/l)

 

 

< 50

45,1%

21,5%

≥ 50 und < 200

65,4%

47,6%

≥ 200 und < 350

73,9%

52,0%

≥ 350

72,4%

50,8%

Hinweis: Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus (TLOVR = Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens)

Baseline-Genotyp oder -Phänotyp und virologische Verlaufsanalysen

In DUET-1 und DUET-2 war das Vorliegen von 3 oder mehr unter den folgenden Mutationen V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A und G190S (INTELENCE-RAMs) bei Baseline mit einem verminderten virologischen Ansprechen auf INTELENCE assoziiert (siehe Tabelle 5). Diese individuellen Mutationen traten in Gegenwart anderer NNRTI-RAMs auf. V179F trat niemals ohne Y181C auf.

Die Schlussfolgerungen bezüglich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind bei Vorliegen zusätzlicher Daten Änderungen unterworfen. Es wird deshalb empfohlen, immer die verfügbaren Interpretationssysteme für die Analyse aktueller Resistenztestergebnisse zu Rate zu ziehen.

Tabelle 5: Anteile der Patienten mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml in Woche 48 nach der Ausgangsanzahl von INTELENCE-RAMs bei Patienten, die nicht aufgrund von viralem Versagen aus den gepoolten DUET-1- und DUET-2-Studien ausgeschlossen wurden

Ausgangsanzahl der

Etravirin-Arme

 

INTELENCE-RAMs*

N=549

 

 

Erneut verabreichtes/nicht

 

De-novo-ENF

 

verabreichtes ENF

 

 

Alle Bereiche

63,3% (254/401)

 

78,4% (109/139)

74,1% (117/158)

 

91,3% (42/46)

61,3% (73/119)

 

80,4% (41/51)

64,1% (41/64)

 

66,7% (18/27)

≥ 3

38,3% (23/60)

 

53,3% (8/15)

 

 

Placebo-Arme

 

 

N=569

Alle Bereiche

37,1% (147/396)

 

64,1% (93/145)

*

INTELENCE-RAMs = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

 

Hinweis: Alle Patienten in den DUET-Studien erhielten eine Basistherapie, die Darunavir/rtv, durch den Prüfarzt ausgewählte NRTIs und optional Enfuvirtid enthielt.

Das alleinige Auftreten von K103N, der gängigsten NNRTI-Mutation bei DUET-1 und DUET-2 bei Studienbeginn, wurde nicht als Resistenz-assoziierte Mutation gegen INTELENCE identifiziert. Darüber hinaus wirkte sich im INTELENCE-Arm das Vorliegen nur dieser Mutation nicht auf das Ansprechen aus. Um auf den Einfluss von K103N, wenn es mit anderen NNRTI-Mutationen assoziiert ist, schließen zu können, sind zusätzliche Daten erforderlich.

Daten aus den DUET-Studien lassen vermuten, dass der Baseline-EC50-Fold-Change (FC) von Etravirin ein prädiktiver Faktor für das virologische Ergebnis war, mit allmählich abnehmenden Ansprechraten, die über FC 3 und FC 13 beobachtet wurden.

Die FC-Subgruppen basieren auf den ausgewählten Patientenkollektiven in DUET-1 und DUET-2 und sollen keine definitiven, klinischen Grenzwerte der Empfindlichkeit für INTELENCE repräsentieren.

Explorativer direkter Vergleich mit Protease-Inhibitoren bei Protease-Inhibitor-naiven Patienten (Studie TMC125-C227)

TMC125-C227 war eine explorative, randomisierte, offene Studie mit aktiver Kontrollgruppe, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von INTELENCE in einem Behandlungsschema untersucht wurde, das in der derzeitigen Indikation nicht zugelassen ist. In der TMC125-C227-Studie wurde INTELENCE (N=59) mit 2 durch die Prüfärzte ausgewählten NRTIs (d. h. ohne einen Ritonavir geboosterten PI) verabreicht und mit einer durch die Prüfärzte ausgewählten Kombination eines PIs mit 2 NRTIs (N=57) verglichen. Das Patientenkollektiv der Studie umfasste PI-naive, NNRTI- erfahrene Patienten mit nachgewiesener NNRTI-Resistenz.

In Woche 12 war das virologische Ansprechen im PI-Kontrollarm größer (-2,2 log10 Kopien/ml im Vergleich zum Ausgangswert; N=53) als im INTELENCE-Arm (-1,4 log10 Kopien/ml im Vergleich

zum Ausgangswert; N=40). Dieser Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch signifikant.

Basierend auf diesen Studienergebnissen wird bei Patienten, die bereits virologisches Versagen auf ein NNRTI- und N[t]RTI-enthaltendes Behandlungsschema gezeigt haben, eine Anwendung von INTELENCE in alleiniger Kombination mit N(t)RTIs nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Therapieerfahrene pädiatrische Patienten (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren)

PIANO ist eine einarmige Phase-II-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von INTELENCE bei 101 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und mit mindestens 16 kg Körpergewicht untersuchte. Die Studie schloss Patienten ein, die unter einer stabilen, aber virologisch versagenden antiretroviralen Therapie standen und eine bestätigte Viruslast der Plasma-HIV-1-RNA > 500 Kopien/ml aufwiesen. Beim Screening war die Empfindlichkeit des Virus auf INTELENCE Bedingung.

Der mediane Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA betrug 3,9 log10 Kopien/ml, und die mediane Ausgangs-CD4-Zellzahl betrug 385 x 106 Zellen/l.

Tabelle 6: Virologisches Ansprechen (ITT - TLOVR), Veränderung im Vergleich zu den Ausgangswerten für die log10-Viruslast (NC = F) und für den CD4-Zellanteil (in Prozent) und die Zellzahl (NC = F) in Woche 24 in Studie TMC125-C213 und die gepoolten DUET-Studien

 

 

 

 

Gepoolte

 

 

 

 

Studie

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

DUET-Studien

Alter beim Screening

6 bis

12 bis < 18 Jahre

6 bis

≥ 18 Jahre

Behandlungsgruppe

< 12 Jahre

ETR

< 18 Jahre

ETR

 

ETR

N=60

ETR

N=599

 

N=41

 

N=101

 

Virologische Parameter

 

 

 

 

Viruslast < 50 Kopien/ml in

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

Woche 24, n (%)

 

 

 

 

Viruslast < 400 Kopien/ml in

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

Woche 24, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 Abfall gegenüber

 

 

 

 

dem Ausgangswert in

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

Woche 24, n (%)

 

 

 

 

Veränderung im Vergleich zu

 

 

 

 

den Ausgangswerten für die

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

log10-Viruslast (Kopien/ml) in

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

Woche 24, Mittelwert (SE) und

 

 

 

 

Median (Bereich)

 

 

 

 

Immunologische Parameter

 

 

 

 

Veränderung im Vergleich zu

 

 

 

 

den Ausgangswerten für die

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

CD4-Zellzahl (x 106 Zellen/l),

Mittelwert (SE) und Median

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

 

 

 

 

(Bereich)

 

 

 

 

Veränderung im Vergleich zu

 

 

 

 

den Ausgangswerten für den

4%

3%

4%

3%

CD4-Zellanteil in Prozent,

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

Median (Bereich)

 

 

 

 

N = Anzahl der Patienten mit Daten; n = Anzahl der Beobachtungen.

In Woche 48 hatten 53,5% aller pädiatrischen Patienten eine bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast von < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml nach dem TLOVR-Algorithmus. Der Anteil der pädiatrischen Patienten mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml betrug 63,4%. Die mittlere Veränderung der Plasma-

HIV-1-RNA in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert betrug -1,53 log10 Kopien/ml, und die mittlere CD4-Zellzahl stieg im Vergleich zum Ausgangswert um 156 x106 Zellen/l.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für INTELENCE eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus entsprechend dem gebilligten pädiatrischen Prüfkonzept (PIP) im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Schwangerschaft und postpartale Phase

In einer Studie mit 15 Schwangeren wurde während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von INTELENCE (200 mg 2x tägl.) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht; es zeigte sich, dass während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase die Etravirin-Gesamtexposition im Allgemeinen höher war und dass dies für ungebundenes Etravirin geringer ausgeprägt war (siehe Abschnitt 5.2). In dieser Studie wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte bei Müttern und Neugeborenen gefunden.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etravirin wurden an gesunden erwachsenen Probanden sowie an behandlungserfahrenen HIV-1-infizierten erwachsenen und pädiatrischen Patienten untersucht. Die Etravirin-Exposition war bei den HIV-1-infizierten Patienten niedriger (35-50%) als bei den gesunden Probanden.

Tabelle 7: Geschätzte Populations-Pharmakokinetik von Etravirin 200 mg 2x tgl. bei HIV-1- infizierten erwachsenen Patienten (integrierte Daten aus Phase-III-Studien in Woche 48)*

Parameter

Etravirin 200 mg 2x tgl.

 

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

4.522 ± 4.710

Median (Bereich)

4.380 (458 – 59.084)

C0h (ng/ml)

 

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

297 ± 391

Median (Bereich)

298 (2 – 4.852)

*Alle in den klinischen Phase-III-Studien eingeschlossenen HIV-1-infizierten Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2x tgl. als Teil ihrer Basistherapie. Daher berücksichtigen die in der Tabelle angegebenen Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter die Reduktionen der pharmakokinetischen Parameter von Etravirin, wenn INTELENCE mit Darunavir/Ritonavir kombiniert wird.

Hinweis: Die mediane Proteinbindung der EC50 adjustiert für MT4-Zellen, die mit HIV-1/IIIB infiziert waren, betrug in vitro = 4 ng/ml.

Resorption

Eine intravenöse Formulierung von Etravirin steht nicht zur Verfügung, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit von Etravirin nicht bekannt ist. Im Allgemeinen wird die maximale Plasmakonzentration von Etravirin nach oraler Anwendung mit Nahrung innerhalb von 4 Stunden erreicht.

Bei gesunden Probanden wird die Resorption von Etravirin nicht durch die gleichzeitige orale Anwendung von Ranitidin oder Omeprazol, Arzneimitteln die bekannterweise den Magen-pH-Wert anheben, beeinflusst.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Wenn INTELENCE bei Nahrungskarenz verabreicht wurde, war die systemische Etravirin-Exposition (AUC) im Vergleich zu einer Anwendung nach einer Mahlzeit um circa 50% niedriger. Deshalb sollte INTELENCE nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Etravirin ist in vitro zu ungefähr 99,9% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (99,6%) und α1-saures Glykoprotein (97,66%-99,02%). Die Verteilung von Etravirin in andere Kompartimente als das Plasma (z. B. zerebrospinale Flüssigkeit, Genitaltraktsekretionen) wurde beim Menschen nicht untersucht.

Biotransformation

In-vitro-Experimente an menschlichen Lebermikrosomen (HLMs) zeigen, dass Etravirin hauptsächlich einer oxidativen Metabolisierung durch das hepatische Cytochrom-CYP450 (CYP3A)-System und in geringerem Ausmaß durch die CYP2C-Familie unterliegt mit anschließender Glucuronidierung.

Elimination

Nach Anwendung einer radioaktiv-markierten 14C-Etravirin-Dosis konnten 93,7% der verabreichten Dosis von 14C-Etravirin in den Fäzes und 1,2% im Urin nachgewiesen werden. Der Anteil an unverändertem Etravirin betrug in den Fäzes 81,2% bis 86,4% der verabreichten Dosis. Bei dem unveränderten Etravirin in den Fäzes handelt es sich wahrscheinlich um das nicht-resorbierte Arzneimittel. Im Urin konnte kein unverändertes Etravirin nachgewiesen werden. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Etravirin betrug ca. 30-40 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Etravirin bei 101 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und mit mindestens 16 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosierungen entsprechend 5,2 mg/kg 2x tgl. zu einer Etravirin- Exposition führten, die vergleichbar mit der von Erwachsenen war, die INTELENCE 200 mg 2x tgl. erhielten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die populations-pharmakokinetischen Schätzungen für die Etravirin AUC12h und C0h sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 8: Populations-Pharmakokinetische Schätzungen von Etravirin (Kombination aller Dosierungen) bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (PIANO 48-Wochen-Analyse)

ParameterEtravirin

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

3.729 ± 4.305

Median (Bereich)

4.560 (62 – 28.865)

C0h (ng/ml)

 

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung

205 ± 342

Median (Bereich)

287 (2 – 2.276)

Pädiatrische Patienten (unter 6 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Etravirin bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wird derzeit untersucht. Es gibt zurzeit keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren oder weniger als 16 kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten zeigte keine wesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Etravirin in dem untersuchten Altersbereich (18 bis 77 Jahre). 6 Patienten waren 65 Jahre oder älter (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht

Es wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Männern und Frauen beobachtet. In die Studien war eine begrenzte Anzahl Frauen eingeschlossen.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik von Etravirin bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede zwischen kaukasischen, hispanischen und schwarzen Patienten. Die Pharmakokinetik bei anderen ethnischen Gruppen wurde nicht ausreichend untersucht.

Leberfunktionsstörung

Etravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der

8 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung mit 8 passenden Kontrollen und 8 Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung mit 8 passenden Kontrollen verglichen wurden, unterschieden sich die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etravirin unter multipler Dosierung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung nicht. Die Konzentrationen des ungebundenen Wirkstoffs wurden jedoch nicht ermittelt. Eine erhöhte Exposition mit ungebundenem Wirkstoff kann erwartet werden. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen, bei der Anwendung wird jedoch zur Vorsicht geraten. INTELENCE wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse C) untersucht und wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus

Populationsspezifische Analysen der Pharmakokinetik in den DUET-1- und DUET-2-Studien zeigten eine reduzierte Clearance von INTELENCE bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion (was möglicherweise zu einer erhöhten Exposition und einer Änderung des Sicherheitsprofils führen könnte). Angesichts der begrenzten Daten, die zu Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder -C-Koinfektion verfügbar sind, ist besondere Vorsicht geboten, wenn INTELENCE bei diesen Patienten angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Etravirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Aus den Ergebnissen einer Massenbilanz-Studie mit radioaktivem 14C-Etravirin geht hervor, dass

< 1,2% der verabreichten Dosis von Etravirin mit dem Urin ausgeschieden wird. Es wurde kein unveränderter Wirkstoff im Urin nachgewiesen, so dass zu erwarten ist, dass der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Etravirin minimal ist. Da Etravirin in hohem Maße proteingebunden vorliegt, erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse erheblich eleminiert wird (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft und postpartale Phase

In Studie TMC114HIV3015 wurde Etravirin 200 mg 2x tägl. in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 15 Schwangeren während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft sowie in der postpartalen Phase untersucht. Die Exposition gegenüber dem Gesamt- Etravirin war nach der Einnahme von Etravirin 200 mg 2x tägl. als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen höher während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase (siehe Tabelle 9). Die Unterschiede waren für die Exposition gegenüber ungebundenem Etravirin weniger stark ausgeprägt.

Bei Frauen, die Etravirin 200 mg 2x tägl. erhielten, wurden während der Schwangerschaft höhere Mittelwerte für Cmax, AUC12h bzw. Cmin im Vergleich zur postpartalen Phase beobachtet. Die Mittelwerte dieser Parameter waren während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft vergleichbar.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Etravirins nach der Einnahme von Etravirin 200 mg 2x täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase.

Pharmakokinetik von

Etravirin 200 mg

Etravirin 200 mg

Etravirin 200 mg

Etravirin

2x tägl., postpartale

2x tägl., zweites

2x tägl., drittes

Mittelwert ± SD

Phase

Trimenon

Trimenon

(Median)

N = 10

N = 13

N = 10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182 (284)

383 ± 210 (346)

349 ± 103 (371)

Cmax, ng/ml

569 ± 261 (528)

774 ± 300 (828)

785 ± 238 (694)

AUC12h, h*ng/ml

5.004 ± 2.521 (5.246)

6.617 ± 2.766 (6.836)

6.846 ± 1.482 (6.028)

a

n = 9 für AUC12h

 

Jede Probandin diente als ihre eigene Kontrolle und im intra-individuellen Vergleich ergaben sich für das Gesamt-Etravirin Cmin, Cmax bzw. AUC12h Werte, die im zweiten Trimenon der Schwangerschaft 1,2-, 1,4- bzw. 1,4-mal höher waren als in der postpartalen Phase und im dritten Trimenon 1,1-, 1,4- bzw. 1,2-mal höher lagen als in der postpartalen Phase.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle, toxikologische Studien zu Etravirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden durchgeführt. Bei Mäusen wurden die Leber und das Blutgerinnungssystem als Hauptzielorgane identifiziert. Hämorrhagische Kardiomyopathie wurde nur bei männlichen Mäusen beobachtet und wurde als Folge einer schweren, durch den Vitamin-K-Weg vermittelten Koagulopathie, erachtet. Bei Ratten wurden die Leber, die Schilddrüse und das Blutgerinnungssystem als Hauptzielorgane identifiziert. Während die Exposition bei Mäusen der Exposition im humantherapeutischen Bereich entsprach, lag sie bei Ratten bei der empfohlenen Dosis unter der klinischen Exposition. Beim Hund wurden bei Expositionen, die ca. 8-fach über der Exposition der im humantherapeutischen Bereich empfohlenen Dosis (200 mg 2x tgl.) lagen, Veränderungen in der Leber und der Gallenblase beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie traten bei Expositionen, die zu den im humantherapeutischen Bereich empfohlenen Dosierungen äquivalent waren, keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität auf. Unter Etravirin wurde bei Ratten und Kaninchen bei Expositionen, die den im humantherapeutischen Bereich empfohlenen Dosierungen äquivalent waren, keine Teratogenität beobachtet. Bei maternalen Expositionen, die den im humantherapeutischen Bereich empfohlenen Dosierungen äquivalent waren, hatte Etravirin keine Auswirkung auf die Entwicklung der Nachkommen während der Laktation oder nach der Entwöhnung.

Etravirin war bei Ratten und männlichen Mäusen nicht kanzerogen. Ein Anstieg der Inzidenzen von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen wurde bei weiblichen Mäusen beobachtet. Die hepatozellulären Befunde bei weiblichen Mäusen werden allgemein als nagerspezifisch erachtet, diese sind assoziiert mit einer Induktion von Leberenzymen und für den Menschen bedingt relevant. Die systemische Etravirin-Exposition (basierend auf der AUC) war bei den getesteten Höchstdosen im Vergleich zu jener, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis (200 mg 2x tgl.) bei Menschen beobachtet wurde, das 0,6-fache (Mäuse) und zwischen dem 0,2- und 0,7-fachen (Ratten).

In-vitro- und In-vivo-Studien mit Etravirin ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

INTELENCE 25 mg Tabletten

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

INTELENCE 100 mg Tabletten

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

INTELENCE 200 mg Tabletten

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

INTELENCE 25 mg Tabletten

2 Jahre in der ungeöffneten Flasche.

8 Wochen nach Anbruch der Flasche.

INTELENCE 100 mg Tabletten 2 Jahre.

INTELENCE 200 mg Tabletten

2 Jahre in der ungeöffneten Flasche.

6 Wochen nach Anbruch der Flasche.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalflasche aufbewahren. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Beutel mit dem Trockenmittel nicht entfernen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

INTELENCE 25 mg Tabletten

Die Flasche ist aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 120 Tabletten und 2 Beutel mit Trockenmittel enthält und mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) versehen ist. Jede Schachtel enthält 1 Flasche.

INTELENCE 100 mg Tabletten

Die Flasche ist aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 120 Tabletten und 3 Beutel mit Trockenmittel enthält und mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) versehen ist. Jede Schachtel enthält 1 Flasche.

INTELENCE 200 mg Tabletten

Die Flasche ist aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 60 Tabletten und 3 Beutel mit Trockenmittel enthält und mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) versehen ist.

Jede Schachtel enthält 1 Flasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Patienten, die die Tablette(n) nicht im Ganzen schlucken können, können die Tablette(n) in einem Glas Wasser auflösen. Die Patienten sollen angewiesen werden, folgendes zu tun:

-die Tablette(n) in 5 ml (1 Teelöffel) Wasser oder in mindestens so viel Flüssigkeit geben, dass das Arzneimittel bedeckt ist;

-gut umrühren, bis das Wasser milchig aussieht;

-falls benötigt, mehr Wasser oder alternativ Orangensaft oder Milch zugeben (die Patienten sollen die Tabletten nicht in Orangensaft oder Milch geben, ohne zuerst Wasser zuzugeben);

-sofort austrinken;

-das Glas mehrere Male mit Wasser, Orangensaft oder Milch ausspülen und jedes Mal die Flüssigkeit ganz austrinken, um sicherzustellen, dass der Patient die vollständige Dosis eingenommen hat.

Die Verwendung von warmen (> 40°C) oder kohlensäurehaltigen Getränken sollte vermieden werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2008

Datum der letzten Verlängerung: 28. August 2013

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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