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Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsKaletra
ATC-CodeJ05AR10
Substanzlopinavir / ritonavir
HerstellerAbbVie Ltd

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml Lösung zum Einnehmen

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Kaletra Lösung zum Einnehmen enthält 80 mg Lopinavir in Kombination mit 20 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 ml enthält 356,3 mg Alkohol (42,4 Vol.- %), 168,6 mg Maissirup mit hohem Fructoseanteil, 152,7 mg Propylenglycol (15,3 % w/v) (siehe Abschnitt 4.3), 10,2 mg Macrogolglycerolhydroxystearat und 4,1 mg Acesulfam Kalium (siehe Abschnitt 4.4).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen.

Leicht gelbe bis goldfarbene Lösung.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre angezeigt.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Dosis für Kaletra beträgt zweimal täglich 5 ml Lösung (400/100 mg), zu den Mahlzeiten eingenommen.

Kinder (Kinder über 2 Jahre)

Die empfohlene Dosis für Kaletra beträgt zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 bis zu einer maximalen Dosis von 400/100 mg zweimal täglich, zu den Mahlzeiten eingenommen. Bei einigen Kindern, die gleichzeitig mit Nevirapin oder Efavirenz behandelt werden, kann eine Dosis von 230/57,5 mg/m2 nicht ausreichend sein. Bei diesen Patienten sollte eine Erhöhung der Dosis auf 300/75 mg/m2 erwogen werden. Bei Anwendung der gewichtsbasierten Dosierung und wenn Kaletra nicht gleichzeitig zusammen mit Nevirapin oder Efavirenz eingenommen wird, ist die Dosierung für Patienten mit einem Gewicht von 15 kg bis 40 kg zweimal täglich 10/2,5 mg/kg.

Die Dosis soll mit einer kalibrierten Spritze verabreicht werden.

Für Kinder wird Kaletra Lösung zum Einnehmen empfohlen, um eine möglichst genaue Dosierung basierend auf der Körperoberfläche zu gewährleisten. Wird es jedoch bei Kindern mit einem Gewicht unter 40 kg oder mit einer Körperoberfläche zwischen 0,5 und 1,4 m2, und die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, als erforderlich angesehen auf eine orale Formulierung auszuweichen, können diese Kinder Kaletra 100 mg/25 mg Tabletten einnehmen. Die Dosierung von Kaletra Tabletten für Erwachsene (400 mg/100 mg zweimal täglich) kann bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg oder mit einer Körperoberfläche größer als 1,4 m2 angewendet werden. Kaletra Tabletten werden eingenommen und müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden (siehe Fachinformation zu Kaletra 100 mg/25 mg Filmtabletten).

Die folgenden Tabellen enthalten Dosierungsrichtlinien für Kaletra Lösung zum Einnehmen basierend auf Körpergewicht und Körperoberfläche.

Richtlinie zur Dosierung bei Kindern basierend auf dem Körpergewicht*

Körpergewicht (kg)

2 x tägliche Dosis der Lösung

 

(Dosis in mg/kg)

≥ 15 bis 40 kg

10/2,5 mg/kg

*Die gewichtsbasierten Dosisempfehlungen basieren auf einer limitierten Datenlage.

Richtlinie zur Dosierung bei Kindern für die Dosierung 230/57,5 mg/m2

Körperoberfläche* (m2)

Dosis 2 x täglich (Dosis in mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,30

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,40

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,50

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,75

5,0 ml (402,5/100,6 mg)

*Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m2) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg)/3600)

Kinder unter 2 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kindern unter 2 Jahren konnten bisher noch nicht nachgewiesen werden. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, jedoch können keine Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden. Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglycol sämtlicher bei Kindern angewendeter Arzneimittel, einschließlich Kaletra Lösung zum Einnehmen, sollte beachtet werden, damit dadurch bedingte Toxizitäten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lopinavir-Exposition um etwa 30 % beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Kaletra darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Lopinavir und

Ritonavir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Art der Anwendung

Kaletra wird oral verabreicht und sollte immer zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberinsuffizienz.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A. Kaletra sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind:

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb

Rationale

 

der Klasse

 

Erhöhte Spiegel der Begleitmedikation

 

 

 

 

Alpha1-Adrenozeptor-

Alfuzosin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Antagonist

 

Alfuzosin, die zu schwerer Hypotonie

 

 

führen können. Die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit Alfuzosin ist

 

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Antianginöse Arzneimittel

Ranolazin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Ranolazin. Dadurch kann das Risiko

 

 

schwerwiegender und/oder

 

 

lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht

 

 

sein (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Antiarrhythmika

Amiodaron,

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

Dronedaron

Amiodaron und Dronedaron. Dadurch

 

 

wird das Risiko von Arrhythmien oder

 

 

anderen schweren Nebenwirkungen

 

 

erhöht.

 

 

 

Antibiotika

Fusidinsäure

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Fusidinsäure. Die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit Fusidinsäure ist bei

 

 

dermatologischen Infektionen

 

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Colchicin. Mögliche schwerwiegende

 

 

und/oder lebensbedrohliche

 

 

Nebenwirkungen bei Patienten mit

 

 

eingeschränkter Nieren- und/oder

 

 

Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und

 

 

4.5).

 

 

 

 

 

Antihistaminika

Astemizol, Terfenadin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Astemizol und Terfenadin. Dadurch

 

 

wird das Risiko schwerer Arrhythmien

 

 

erhöht.

 

 

 

Antipsychotika/

Lurasidon

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Neuroleptika

 

Lurasidon. Dadurch kann das Risiko

 

 

schwerwiegender und/oder

 

 

lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht

 

 

sein (siehe Abschnitt 4.5).

 

Pimozid

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Pimozid. Dadurch wird das Risiko

 

 

schwerer hämatologischer Anomalien

 

 

oder anderer schwerer Nebenwirkungen

 

 

erhöht.

 

Quetiapin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Quetiapin. Diese können zu

 

 

Bewusstlosigkeit führen. Die

 

 

gleichzeitige Anwendung von Quetiapin

 

 

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Ergotamine

Dihydroergotamin,

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

Ergonovin, Ergotamin,

Ergotaminen führen zu akuter

 

Methylergonovin

Ergotoxizität, einschließlich

 

 

Vasospasmen und Ischämie.

 

 

 

GI-

Cisaprid

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

motilitätsmodifizierende

 

Cisaprid. Dadurch wird das Risiko

Pharmaka

 

schwerer Arrhythmien erhöht.

 

 

 

HMG-CoA-

Lovastatin, Simvastatin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Reduktasehemmer

 

Lovastatin und Simvastatin. Dadurch

 

 

wird das Risiko für Myopathien,

 

 

einschließlich Rhabdomyolyse, erhöht

 

 

(siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Phosphodiesterase(PDE5)-

Avanafil

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Hemmer

 

Avanafil (siehe Abschnitt 4.4 und

 

 

Abschnitt 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiziert nur, wenn es zur

 

 

Behandlung der pulmonal-arteriellen

 

 

Hypertonie (PAH) angewendet wird.

 

 

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Sildenafil. Dadurch erhöhtes Risiko für

 

 

Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen

 

 

(einschließlich Hypotonie und Synkope).

 

 

Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5

 

 

unter „gleichzeitige Anwendung von

 

 

Sildenafil bei Patienten mit erektiler

 

 

Dysfunktion“.

 

Vardenafil

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Vardenafil (siehe Abschnitt 4.4 und

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

 

 

 

Sedativa/Schlafmittel

oral angewendetes

Erhöhte Plasmakonzentrationen von oral

 

Midazolam, Triazolam

angewendetem Midazolam und

 

 

Triazolam. Dadurch wird das Risiko

 

 

einer starken Sedierung und

 

 

Atemdepression erhöht (zu

 

 

Vorsichtshinweisen bei parenteral

 

 

angewendetem Midazolam siehe

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

 

Erniedrigte Lopinavir/Ritonavir-Spiegel

 

Pflanzliche Zubereitungen

Johanniskraut

Pflanzliche Zubereitungen, die

 

 

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

 

 

enthalten, bergen das Risiko erniedrigter

 

 

Plasmakonzentrationen und verminderter

 

 

klinischer Wirksamkeit von Lopinavir

 

 

und Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Durch das erhöhte Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Propylenglycol, ist Kaletra bei Kleinkindern unter 2 Jahren, Schwangeren, Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Begleiterkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe „4.3 Gegenanzeigen”). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Behandlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die Leberfunktionsstörungen schwerwiegend.

Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Durch die hohe Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV- Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV–Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lopinavir/Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls.

Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Kaletra mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A verstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Starke CYP34A-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht.

Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (wie Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Kaletra in Kombination mit

Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Riociguat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Vorapaxar wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Fusidinsäure bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Rivaroxaban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von Atorvastatin unter sorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter angewendet werden.

Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Rosuvastatin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion für Patienten, die Kaletra erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von Kaletra mit diesen Arzneimitteln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Konzentrationen erwartet mit den damit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil und Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von

Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie mit Kaletra ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Kaletra mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicin verursacht in Kombination mit Kaletra eine erhebliche Abnahme der Lopinavir-Konzentration und kann somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von Lopinavir/Ritonavir kann durch eine Dosiserhöhung von Kaletra erreicht werden, jedoch ist dies mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Leber und Gastrointestinaltrakt verbunden. Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingt notwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen, einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige

Bei Patienten, die die Lösung einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit potenziellem Bezug zu Propylenglycol geachtet werden (z. B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenversagen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder einer eingeschränkten Fähigkeit zur Verstoffwechselung von Propylenglycol (z. B. Patienten asiatischer Herkunft) erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Neben Propylenglycol (siehe oben) enthält Kaletra Lösung auch Alkohol (42 Vol.-%), welcher eine Gefährdung für jene Patienten, die an Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus, Epilepsie, Hirnverletzungen oder -erkrankungen leiden, sowie für Schwangere und Kinder darstellt. Ethanol kann die Effekte anderer Arzneimittel verändern oder erhöhen. Wird Kaletra Lösung gemäß den Dosisempfehlungen eingenommen, so enthält jede Dosis bis zu 0,8 g Fructose und kann bei vererbter Fructose-Intoleranz ungeeignet sein. Jede Dosis Kaletra Lösung enthält bis zu 0,3 g Glycerol. Bei versehentlichen hohen Dosen kann dies zu Kopfschmerzen und gastrointestinalen Beschwerden führen. Macrogolglycerolhydroxystearat und Kalium sind ebenfalls in Kaletra Lösung enthalten und versehentliche hohe Dosen können zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Bei Patienten mit einer kaliumarmen Diät ist Vorsicht geboten.

Besonderes Toxizitätsrisiko bezüglich der Menge an Alkohol und Propylenglycol, die in Kaletra Lösung zum Einnehmen enthalten sind

Ärzte und Gesundheitspersonal sollten Kenntnis darüber haben, dass Kaletra Lösung zum Einnehmen hoch konzentriert ist und 42,4 % Alkohol (v/v) und 15,3 % Propylenglycol (w/v) enthält. 1 ml Kaletra Lösung zum Einnehmen enthält 356,3 mg Alkohol und 152,7 mg Propylenglycol.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die genaue Dosisberechnung für Kaletra gelegt werden, auf die Angaben zur Medikation, auf die Information zur Verabreichung und auf die Dosieranleitung, um das Risiko eines Dosierfehlers bzw. einer Überdosierung zu minimieren. Dies ist besonders wichtig für Kinder und Jugendliche.

Die Gesamtmenge an Alkohol und Propylenglycol sämtlicher bei Kindern angewendeter Arzneimittel, einschließlich Kaletra Lösung, sollte in Betracht gezogen werden, um eine Toxizität dieser Bestandteile zu vermeiden. Kinder sollten engmaschig bezüglich einer durch Kaletra Lösung verursachten Toxizität überwacht werden einschließlich: Hyperosmolarität, mit oder ohne Laktatazidose, Nierentoxizität, Depression des ZNS (einschließlich Benommenheit, Koma und Apnoe), Anfälle, Hypotonie, Arrhythmien und Veränderungen im EKG, Hämolyse.

Aus Anwendungsbeobachtungen wurden überwiegend von Frühgeborenen, die Kaletra Lösung zum Einnehmen erhielten, folgende Fälle berichtet: Lebensbedrohliche Fälle von Kardiotoxizität (einschließlich kompletter AV-Block, Bradykardie und Kardiomyopathie), Laktatazidose, akutes Nierenversagen, ZNS-Depression und Komplikationen bei der Atmung, die zum Tode führten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.9).

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung und/oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Enzyme (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führen.

Arzneimittel, die insbesondere durch ihre zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht- antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Änderung mit „↔“, einmal täglich mit „QD“, zweimal täglich mit „BID“ und dreimal täglich mit „TID“ abgebildet).

Sofern keine weiteren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit der empfohlenen Lopinavir/Ritonavir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Gleichzeitig angewendetes

Wirkung auf die

Klinische Empfehlung bei

Arzneimittel

Arzneimittelspiegel

gleichzeitiger Einnahme

In Arzneimittelklassen

Veränderung des

von Kaletra

 

aufgeteilt

geometrischen Mittels in %

 

 

von AUC, Cmax, Cmin

 

 

Wirkmechanismus der

 

 

Wechselwirkung

 

Antiretrovirale Arzneimittel

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin,

Lopinavir: ↔

Keine Dosisanpassung

Lamivudin

 

notwendig.

 

 

 

Abacavir,

Abacavir, Zidovudin:

Die klinische Bedeutung der

Zidovudin

Konzentrationen können

verminderten Abacavir- und

 

abnehmen aufgrund der

Zidovudin-Konzentrationen

 

erhöhten Glucuronidierung

ist nicht bekannt.

 

durch Kaletra

 

 

 

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Keine Dosisanpassung

 

AUC: ↑ 32 %

notwendig.

 

Cmax:

Höhere Tenofovir-

 

Cmin: ↑ 51 %

Konzentrationen könnten

 

 

Tenofovir-assoziierte

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich

 

 

Nierenerkrankungen,

 

Lopinavir: ↔

verstärken.

 

 

 

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Die Dosierung von Kaletra

 

AUC: ↓ 20 %

Tabletten sollte auf zweimal

 

Cmax: ↓ 13 %

täglich 500/125 mg erhöht

 

Cmin: ↓ 42 %

werden, wenn gleichzeitig

 

 

Efavirenz angewendet wird.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

 

(Lopinavir/Ritonavir

(bezüglich 400/100 mg BID

 

500/125 mg BID)

bei alleiniger Gabe)

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Die Dosierung der Kaletra

 

AUC: ↓ 27 %

Tabletten sollte auf zweimal

 

Cmax: ↓ 19 %

täglich 500/125 mg erhöht

 

Cmin: ↓ 51 %

werden, wenn gleichzeitig

 

 

Nevirapin angewendet wird.

 

 

 

Etravirin

Etravirin:

Keine Dosisanpassung

 

AUC: ↓ 35 %

notwendig.

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten

Cmin: ↓ 45 %

 

400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

Cmax:

 

 

 

 

 

 

Rilpivirin

 

Rilpivirin:

Die gleichzeitige

 

 

AUC: ↑ 52 %

Anwendung von Kaletra mit

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten

 

Cmin: ↑ 74 %

Rilpivirin verursacht einen

400/100 mg BID)

 

Cmax: ↑ 29 %

Anstieg der

 

 

 

Plasmakonzentration von

 

 

Lopinavir:

Rilpivirin. Es ist keine

 

 

AUC: ↔

Dosisanpassung erforderlich.

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

 

Cmax:

 

 

 

(Hemmung der CYP3A-

 

 

 

Enzyme)

 

 

 

 

 

HIV CCR5-Antagonist

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

Die Dosierung von Maraviroc

 

 

AUC: ↑ 295 %

sollte auf 150 mg zweimal

 

 

Cmax: ↑ 97 %

täglich verringert werden

 

 

aufgrund der CYP3A-

während der gleichzeitigen

 

 

Hemmung durch

Einnahme von Kaletra

 

 

Lopinavir/Ritonavir.

400 mg/100 mg zweimal

 

 

 

täglich.

 

 

 

 

Integrase-Inhibitor

 

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

Keine Dosisanpassung

 

 

AUC: ↔

notwendig.

 

 

Cmax:

 

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

 

Gleichzeitige Anwendung mit anderen HIV-Proteasehemmern (PIs)

Eine duale Therapie mit Proteaseinhibitoren wird nach den derzeitigen Therapieleitlinien im Allgemeinen nicht empfohlen.

Fosamprenavir/Ritonavir

Fosamprenavir:

Die gleichzeitige Einnahme

(700/100 mg BID)

Amprenavir-Konzentrationen

erhöhter Dosen von

 

sind signifikant erniedrigt.

Fosamprenavir (1400 mg

 

 

BID) zusammen mit

 

 

Lopinavir/Ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) ergab bei

(Lopinavir/Ritonavir

 

mit Proteasehemmern

400/100 mg BID)

 

vorbehandelten Patienten mit

 

 

diesem Kombinationsregime

oder

 

ein höheres Auftreten von

 

 

gastrointestinalen

 

 

Nebenwirkungen und einen

Fosamprenavir

 

Anstieg der Triglyceride

(1400 mg BID)

 

ohne Erhöhung der

 

 

virologischen Wirksamkeit

 

 

im Vergleich zur Standard-

(Lopinavir/Ritonavir

 

Dosierung von

533/133 mg BID)

 

Fosamprenavir/Ritonavir.

 

 

Eine gleichzeitige

 

 

Anwendung dieser

 

 

Arzneimittel wird nicht

 

 

empfohlen.

 

 

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Die geeignete Dosierung für

 

AUC: ↔

diese Kombination

 

Cmin: ↑ 3,5fach

hinsichtlich Wirksamkeit und

 

Cmax:

Sicherheit konnte nicht

 

(bezüglich alleiniger Gabe von

ermittelt werden.

 

Indinavir 800 mg TID)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(bezüglich früherem Vergleich)

 

 

 

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Keine Dosisanpassung

1000 mg BID

 

erforderlich.

 

 

 

Tipranavir/Ritonavir

Lopinavir:

Die gleichzeitige

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

Anwendung dieser

 

Cmin: ↓ 70 %

Arzneimittel wird nicht

 

Cmax: ↓ 47 %

empfohlen.

 

 

 

Säurereduzierende Arzneimittel

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Keine Dosisanpassung

 

Lopinavir: ↔

erforderlich.

 

 

 

 

 

Ranitidin (150 mg, einfache

Ranitidin: ↔

Keine Dosisanpassung

Dosis)

 

erforderlich.

 

 

 

Alpha1-Adrenozeptor-Antagonist:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Die gleichzeitige

 

Aufgrund der CYP3A-

Anwendung von Kaletra und

 

Inhibition durch

Alfuzosin ist kontraindiziert

 

Lopinavir/Ritonavir werden

(siehe Abschnitt 4.3), da das

 

erhöhte Alfuzosin-

Risiko Alfuzosin-bedingter

 

Konzentrationen erwartet.

Toxizität, einschließlich

 

 

Hypotonie, erhöht werden

 

 

kann.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Bei gleichzeitiger Einnahme

 

Erhöhtes Risiko für

von Fentanyl zusammen mit

 

Nebenwirkungen

Kaletra wird eine sorgfältige

 

(Atemdepression, Sedierung)

Überwachung auf

 

aufgrund höherer

Nebenwirkungen (besonders

 

Plasmakonzentrationen durch

Atemdepression, aber auch

 

CYP3A4-Hemmung durch

Sedierung) empfohlen.

 

Kaletra.

 

Antianginöse Arzneimittel

 

 

Ranolazin

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Einnahme

 

Inhibition durch

von Kaletra und Ranolazin

 

Lopinavir/Ritonavir werden

ist kontraindiziert (siehe

 

erhöhte Ranolazin-

Abschnitt 4.3).

 

Konzentrationen erwartet.

 

Antiarrhythmika

Amiodaron,

Amiodaron, Dronedaron:

Die gleichzeitige Einnahme

Dronedaron

Konzentrationen sind

von Kaletra mit Amiodaron

 

möglicherweise erhöht

oder Dronedaron ist

 

aufgrund der CYP3A4-

kontraindiziert (siehe

 

Inhibition durch Kaletra.

Abschnitt 4.3), da das Risiko

 

 

für Arrhythmien oder andere

 

 

schwerwiegende

 

 

Nebenwirkungen

 

 

möglicherweise erhöht ist.

 

 

 

Digoxin

Digoxin:

Im Falle einer gleichzeitigen

 

Plasmakonzentrationen sind

Gabe von Kaletra und

 

möglicherweise erhöht

Digoxin ist Vorsicht geboten

 

aufgrund einer Hemmung des

und eine therapeutische

 

P-Glycoproteins durch Kaletra.

Überwachung der

 

Die erhöhten Digoxin-Spiegel

Digoxinkonzentrationen –

 

können mit der Zeit abnehmen,

falls möglich – wird

 

während sich die P-gp-

empfohlen.

 

Induktion entwickelt.

Besondere Vorsicht ist

 

 

geboten, wenn Kaletra

 

 

Patienten verschrieben wird,

 

 

die Digoxin einnehmen, da

 

 

der akute inhibitorische

 

 

Effekt von Ritonavir auf P-

 

 

gp einen signifikanten

 

 

Anstieg der Digoxin-Spiegel

 

 

erwarten lässt.

 

 

Bei Patienten, die bereits

 

 

Kaletra einnehmen, ist es

 

 

wahrscheinlich, dass die

 

 

Einleitung einer Therapie mit

 

 

Digoxin zu einem geringeren

 

 

als erwarteten Anstieg der

 

 

Digoxin-Konzentrationen

 

 

führt.

Bepridil, systemisches Lidocain

Bepridil, systemisches

Vorsicht ist geboten und,

und Chinidin

Lidocain und Chinidin:

wenn möglich, wird eine

 

Konzentrationen sind

Überwachung der

 

möglicherweise erhöht bei

therapeutischen

 

gleichzeitiger Anwendung von

Arzneimittelkonzentrationen

 

Kaletra.

empfohlen.

Antibiotika

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Für Patienten mit Nieren-

 

Ein moderater Anstieg der

oder

 

Clarithromycin-AUC ist zu

Leberfunktionsstörungen

 

erwarten aufgrund der CYP3A-

(CrCL < 30 ml/min) sollte

 

Hemmung durch Kaletra.

eine Dosisanpassung von

 

 

Clarithromycin erwogen

 

 

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

Anwendung von

 

 

Clarithromycin mit Kaletra

 

 

bei Patienten mit

 

 

eingeschränkter Leber- oder

 

 

Nierenfunktion.

 

 

 

 

 

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen

Afatinib

Afatinib;

Vorsicht ist geboten bei der

 

AUC: ↑

Einnahme von Afatinib

(Ritonavir 200 mg zweimal

Cmax: ↑

zusammen mit Kaletra.

täglich)

 

Empfehlungen zu

 

Das Ausmaß des Anstiegs

Dosisanpassungen siehe die

 

hängt vom zeitlichen Abstand

Fachinformation von

 

der Ritonavir-Einnahme ab.

Afatinib. Patienten sind auf

 

Aufgrund des BCRP

Afatinib-assoziierte

 

(Brustkrebs-

Nebenwirkungen hin zu

 

Resistenzproteins/ABCG2) und

überwachen.

 

der akuten P-gp-Inhibition

 

 

durch Kaletra.

 

 

 

 

Ceritinib

Die Serumkonzentrationen sind

Vorsicht ist geboten bei der

 

möglicherweise aufgrund der

Einnahme von Ceritinib

 

CYP3A- und der P-gp-

zusammen mit Kaletra.

 

Inhibition durch Kaletra

Empfehlungen zu

 

erhöht.

Dosisanpassungen siehe die

 

 

Fachinformation von

 

 

Ceritinib. Patienten sind auf

 

 

Ceritinib-assoziierte

 

 

Nebenwirkungen hin zu

 

 

überwachen.

Die meisten

Die meisten

Sorgfältige Überwachung der

Tyrosinkinaseinhibitoren wie

Tyrosinkinaseinhibitoren wie

Verträglichkeit dieser

Dasatinib und Nilotinib,

Dasatinib und Nilotinib, auch

Arzneimittel zur Behandlung

Vincristin, Vinblastin

Vincristin und Vinblastin:

von Krebserkrankungen.

 

Risiko der Zunahme von

 

 

Nebenwirkungen aufgrund

 

 

höherer Serumkonzentrationen

 

 

wegen CYP3A4-Hemmung

 

 

durch Kaletra.

 

Antikoagulantien

 

 

Warfarin

Warfarin:

Eine Überwachung der INR

 

Konzentrationen sind

(International Normalised

 

möglicherweise beeinflusst bei

Ratio) wird empfohlen.

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Kaletra aufgrund der CYP2C9-

 

 

Induktion.

 

 

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Die gleichzeitige

 

AUC: ↑ 153 %

Anwendung von

(Ritonavir 600 mg zweimal

Cmax: ↑ 55 %

Rivaroxaban und Kaletra

täglich)

Aufgrund der CYP3A- und P-

kann die Rivaroxaban-

 

gp-Inhibition durch

Exposition erhöhen und zu

 

Lopinavir/Ritonavir.

einer Zunahme des

 

 

Blutungsrisikos führen. Die

 

 

Anwendung von

 

 

Rivaroxaban bei Patienten,

 

 

die gleichzeitig Kaletra

 

 

einnehmen, wird nicht

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

4.4).

Vorapaxar

Die Serumkonzentrationen sind

Die gleichzeitige

 

möglicherweise aufgrund der

Anwendung von Vorapaxar

 

CYP3A-Inhibition durch

zusammen mit Kaletra wird

 

Kaletra erhöht.

nicht empfohlen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4 und die

 

 

Fachinformation zu

 

 

Vorapaxar).

 

 

 

Antikonvulsiva

 

 

Phenytoin

Phenytoin:

Vorsicht ist geboten bei der

 

Steady-State-Konzentrationen

Anwendung von Phenytoin

 

sind moderat erniedrigt

mit Kaletra.

 

aufgrund der CYP2C9- und

 

 

CYP2C19-Induktion durch

Die Phenytoin-Spiegel

 

Kaletra.

sollten bei gleichzeitiger

 

 

Anwendung von

 

Lopinavir:

Lopinavir/Ritonavir

 

Konzentrationen sind

kontrolliert werden.

 

erniedrigt aufgrund der

 

 

CYP3A-Induktion durch

Bei gleichzeitiger Einnahme

 

Phenytoin.

von Phenytoin sollte eine

 

 

Erhöhung der Kaletra-

 

 

Dosierung in Betracht

 

 

gezogen werden.

 

 

Eine Dosisanpassung wurde

 

 

im klinischen Einsatz nicht

 

 

untersucht.

 

 

 

Carbamazepin und Phenobarbital

Carbamazepin:

Vorsicht ist geboten bei der

 

Serumkonzentrationen sind

Anwendung von

 

möglicherweise erhöht

Carbamazepin oder

 

aufgrund der CYP3A-

Phenobarbital mit Kaletra.

 

Hemmung durch Kaletra.

Die Carbamazepin- und

 

 

 

Lopinavir:

Phenobarbital-Spiegel sollten

 

Konzentrationen sind

bei gleichzeitiger

 

möglicherweise erniedrigt

Anwendung von

 

aufgrund der CYP3A-

Lopinavir/Ritonavir

 

Induktion durch Carbamazepin

kontrolliert werden.

 

und Phenobarbital.

Bei gleichzeitiger

 

 

 

 

Anwendung von

 

 

Carbamazepin oder

 

 

Phenobarbital sollte eine

 

 

Erhöhung der Kaletra-Dosis

 

 

in Betracht gezogen werden.

 

 

Eine Dosisanpassung wurde

 

 

im klinischen Einsatz nicht

 

 

untersucht.

Lamotrigin und Valproat

Lamotrigin:

Bei gleichzeitiger

 

AUC: ↓ 50 %

Anwendung von Kaletra mit

 

Cmax: ↓ 46 %

Valproinsäure oder Valproat

 

Cmin: ↓ 56 %

müssen Patienten wegen

 

 

einer Verminderung von

 

Aufgrund der Induktion der

Valproinsäure (VPA)

 

Lamotrigin-Glucuronidierung

engmaschig überwacht

 

Valproat: ↓

werden.

 

Patienten, die die Einnahme

 

 

 

 

von Kaletra beginnen bzw.

 

 

beenden und gleichzeitig

 

 

eine Erhaltungsdosis von

 

 

Lamotrigin einnehmen:

 

 

Die Lamotrigin-Dosierung

 

 

muss möglicherweise erhöht

 

 

werden, wenn Kaletra

 

 

hinzugefügt wird bzw.

 

 

erniedrigt werden, wenn die

 

 

Einnahme von Kaletra

 

 

beendet wird. Deswegen

 

 

muss eine Überwachung der

 

 

Lamotrigin-Plasma-

 

 

Konzentration durchgeführt

 

 

werden, besonders vor und 2

 

 

Wochen nach Beginn oder

 

 

Beendigung der Kaletra-

 

 

Behandlung um zu erkennen,

 

 

ob eine Lamotrigin-

 

 

Dosisanpassung angezeigt

 

 

ist.

 

 

Bei Patienten, die bereits

 

 

Kaletra einnehmen und mit

 

 

Lamotrigin beginnen, sollte

 

 

eine Anpassung der

 

 

empfohlenen

 

 

Dosissteigerung nicht

 

 

notwendig sein.

Antidepressiva und Anxiolytica

 

 

Trazodon, einfache Dosis

Trazodon:

Es ist nicht bekannt, ob die

 

AUC: ↑ 2,4fach

Kombination von

(Ritonavir, 200 mg BID)

 

Lopinavir/Ritonavir einen

 

Nebenwirkungen wie Übelkeit,

ähnlichen Anstieg der

 

Schwindel, Hypotonie und

Trazodon-Exposition

 

Synkope wurden nach der

verursacht.

 

gleichzeitigen Anwendung von

Die Kombination sollte mit

 

Trazodon und Ritonavir

Vorsicht angewendet werden

 

beobachtet.

und eine niedrigere

 

 

Trazodon-Dosierung in

 

 

Betracht gezogen werden.

Antimykotika

 

 

Ketoconazol und Itraconazol

Ketoconazol, Itraconazol:

Hohe Dosen von

 

Serumkonzentrationen sind

Ketoconazol und Itraconazol

 

möglicherweise erhöht

(> 200 mg/Tag) werden nicht

 

aufgrund der CYP3A-

empfohlen.

 

Hemmung durch Kaletra.

 

 

 

Voriconazol

Voriconazol:

Die gleichzeitige

 

Konzentrationen sind

Anwendung von Voriconazol

 

möglicherweise erniedrigt.

und niedrig dosiertem

 

 

Ritonavir (100 mg BID) wie

 

 

in Kaletra enthalten, sollte

 

 

vermieden werden, es sei

 

 

denn, die Nutzen/Risiko-

 

 

Abwägung bei dem Patienten

 

 

rechtfertigt die Anwendung

 

 

von Voriconazol.

 

 

 

Arzneimittel gegen Gicht

 

 

Colchicin, Einzeldosis

Colchicin:

Die gleichzeitige

 

AUC: ↑ 3fach

Anwendung von Kaletra mit

(Ritonavir 200 mg zweimal

Cmax: ↑ 1,8fach

Colchicin bei Patienten mit

täglich)

Aufgrund der P-gp- und/oder

eingeschränkter Nieren-

 

CYP3A4-Inhibition durch

und/oder Leberfunktion ist

 

Ritonavir.

kontraindiziert aufgrund

 

 

einer möglichen Zunahme

 

 

der Colchicin-bedingten

 

 

schwerwiegenden und/oder

 

 

lebensbedrohlichen

 

 

Nebenwirkungen wie z. B.

 

 

neuromuskulären Toxizität

 

 

(einschließlich

 

 

Rhabdomyolyse) (siehe

 

 

Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine

 

 

Verringerung der

 

 

Colchicindosis oder eine

 

 

Unterbrechung der

 

 

Colchicinbehandlung wird

 

 

bei Patienten mit normaler

 

 

Nieren- oder Leberfunktion

 

 

empfohlen, falls eine

 

 

Behandlung mit Kaletra

 

 

erforderlich ist (siehe

 

 

Fachinformation von

 

 

Colchicin).

Antiinfektiva

Fusidinsäure

Fusidinsäure:

Die gleichzeitige

 

Möglicherweise erhöhte

Anwendung von Kaletra mit

 

Konzentrationen aufgrund der

Fusidinsäure ist bei

 

CYP3A-Inhibition durch

dermatologischen

 

Lopinavir/Ritonavir.

Indikationen wegen eines

 

 

erhöhten Risikos für

 

 

Fusidinsäure-bedingte

 

 

Nebenwirkungen, besonders

 

 

Rhabdomyolyse (siehe

 

 

Abschnitt 4.3),

 

 

kontraindiziert. Für die

 

 

Anwendung bei Knochen-

 

 

Gelenkentzündung wird,

 

 

wenn eine gleichzeitige

 

 

Einnahme unvermeidbar ist,

 

 

eine engmaschige Kontrolle,

 

 

besonders auf muskuläre

 

 

Nebenwirkungen, dringend

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

4.4).

Arzneimittel gegen Mykobakterien

 

 

Bedaquilin

Bedaquilin:

Aufgrund des Risikos von

(einfache Dosis)

AUC: ↑ 22 %

Bedaquilin-bedingten

 

Cmax:

Nebenwirkungen sollte die

 

 

Kombination von Bedaquilin

 

 

und Lopinavir/Ritonavir

(Lopinavir/Ritonavir

Ein deutlicherer Effekt auf die

vermieden werden. Falls der

400 mg/100 mg zweimal täglich,

Bedaquilin-Plasma-Exposition

Nutzen das Risiko überwiegt,

Mehrfachdosis)

kann während einer längeren

muss die gleichzeitige

 

gleichzeitigen Anwendung mit

Anwendung von Bedaquilin

 

Lopinavir/Ritonavir beobachtet

zusammen mit

 

werden.

Lopinavir/Ritonavir mit

 

 

Vorsicht erfolgen. Eine

 

CYP3A4-Inhibition,

häufigere Durchführung von

 

wahrscheinlich aufgrund von

Elektrokardiogrammen und

 

Lopinavir/Ritonavir.

Untersuchungen der

 

 

Transaminasen wird

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

4.4 und die Fachinformation

 

 

zu Bedaquilin).

 

 

 

Delamanid (100 mg BID)

Delamanid:

Aufgrund des Risikos einer

 

AUC: ↑ 22 %

QTc-Verlängerung assoziiert

 

 

mit DM-6705 und falls die

(Lopinavir/Ritonavir

DM-6705 (aktiver Delamanid-

gleichzeitige Einnahme von

400 mg/100 mg BID)

Metabolit):

Delamanid zusammen mit

 

AUC: ↑ 30 %

Ritonavir als notwendig

 

 

erachtet wird, wird eine sehr

 

Ein deutlicherer Effekt auf die

häufige EKG-Kontrolle

 

DM-6705 Exposition kann

während der gesamten

 

während einer längeren

Delamanid-Behandlung

 

gleichzeitigen Anwendung von

empfohlen (siehe Abschnitt

 

Lopinavir/Ritonavir beobachtet

4.4 und die Fachinformation

 

werden.

von Delamanid).

 

 

 

 

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (Muttersubstanz und

Bei Anwendung mit Kaletra

 

der aktive 25-O-Desacetyl-

ist die empfohlene Rifabutin-

 

Metabolit):

Dosis dreimal 150 mg pro

 

AUC: ↑ 5,7fach

Woche an definierten Tagen

 

Cmax: ↑ 3,5fach

(zum Beispiel Montag-

 

 

Mittwoch-Freitag). Aufgrund

 

 

des erwarteten Anstiegs der

 

 

Rifabutin-Exposition ist eine

 

 

strenge Überwachung auf

 

 

Rifabutin-assoziierte

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich Neutropenie

 

 

und Uveitis, angezeigt.

 

 

Patienten, die die Dosierung

 

 

von dreimal 150 mg pro

 

 

Woche nicht vertragen, wird

 

 

eine weitere

 

 

Dosisreduzierung von

 

 

Rifabutin auf zweimal

 

 

150 mg pro Woche an

 

 

definierten Tagen empfohlen.

 

 

Man sollte beachten, dass die

 

 

Dosierung von zweimal

 

 

150 mg pro Woche

 

 

möglicherweise keine

 

 

optimale Rifabutin-

 

 

Exposition bietet. Dies kann

 

 

zum Risiko einer Rifamycin-

 

 

Resistenz und zu einem

 

 

Therapieversagen führen. Für

 

 

Kaletra ist keine

 

 

Dosisanpassung notwendig.

 

 

 

Rifampicin

Lopinavir:

Die Anwendung von Kaletra

 

Möglicherweise erhebliche

zusammen mit Rifampicin

 

Abnahme der Lopinavir-

wird nicht empfohlen. Eine

 

Konzentrationen aufgrund der

gleichzeitige Anwendung

 

CYP3A-Induktion durch

führt zu einer erheblichen

 

Rifampicin.

Abnahme der Lopinavir-

 

 

Konzentrationen, welche die

 

 

Wirksamkeit von Lopinavir

 

 

signifikant verringern kann.

 

 

Eine Dosisanpassung von

 

 

zweimal täglich Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (z. B.

 

 

Kaletra 400/100 mg +

 

 

Ritonavir 300 mg) konnte

 

 

den CYP3A4-induzierenden

 

 

Effekt von Rifampicin

 

 

kompensieren. Allerdings

 

 

kann eine solche

 

 

Dosisanpassung mit

 

 

Erhöhungen von ALT/AST

 

 

und mit einer Zunahme von

 

 

gastrointestinalen

 

 

Beschwerden verbunden

 

 

sein. Die gleichzeitige

 

 

Anwendung sollte daher,

 

 

falls nicht unbedingt

 

 

notwendig, vermieden

 

 

werden. Falls die

 

 

gleichzeitige Anwendung

 

 

unvermeidbar ist, kann bei

 

 

strenger Überwachung der

 

 

Sicherheitsparameter und

 

 

Wirkstoffspiegel eine erhöhte

 

 

Dosis von Kaletra

 

 

400 mg/400 mg zweimal

 

 

täglich zusammen mit

 

 

Rifampicin eingenommen

 

 

werden. Die Kaletra-Dosis

 

 

sollte erst nach oben titriert

 

 

werden, nachdem die

 

 

Rifampicin-Therapie

 

 

begonnen wurde (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

 

 

 

Antipsychotika

 

 

Lurasidon

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige

 

Inhibition durch

Anwendung von Kaletra und

 

Lopinavir/Ritonavir werden

Lurasidon ist kontraindiziert

 

erhöhte Konzentrationen von

(siehe Abschnitt 4.3).

 

Lurasidon erwartet.

 

Quetiapin

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige

 

Inhibition durch

Anwendung von Kaletra und

 

Lopinavir/Ritonavir werden

Quetiapin ist kontraindiziert,

 

erhöhte Konzentrationen von

da diese die Quetiapin-

 

Quetiapin erwartet.

bedingte Toxizität erhöhen

 

 

kann (siehe Abschnitt 4.3).

 

 

Benzodiazepine

Midazolam

Oral angewendetes

Kaletra darf nicht zusammen

 

Midazolam:

mit oral angewendetem

 

AUC: ↑ 13fach

Midazolam eingenommen

 

 

werden (siehe Abschnitt 4.3),

 

Parenteral verabreichtes

während Vorsicht geboten ist

 

Midazolam:

bei der gleichzeitigen

 

AUC: ↑ 4fach

Anwendung von Kaletra und

 

aufgrund der CYP3A-

parenteral angewendetem

 

Hemmung durch Kaletra

Midazolam. Falls Kaletra

 

 

gleichzeitig mit parenteralem

 

 

Midazolam eingenommen

 

 

wird, sollte dies auf der

 

 

Intensiv-Station oder einer

 

 

ähnlichen Einrichtung

 

 

durchgeführt werden, um im

 

 

Falle einer Atemdepression

 

 

und/oder einer verlängerten

 

 

Sedierung eine engmaschige

 

 

klinische Überwachung und

 

 

geeignete medizinische

 

 

Maßnahmen zu

 

 

gewährleisten. Für

 

 

Midazolam sollte eine

 

 

Dosisanpassung in Betracht

 

 

gezogen werden, besonders,

 

 

wenn mehr als eine Dosis

 

 

Midazolam verabreicht wird.

 

 

 

Beta2-Adrenozeptor-Agonist (lang wirksam)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Als Folge der kombinierten

 

Aufgrund der CYP3A-

Einnahme mit Salmeterol

 

Inhibition durch

könnte ein erhöhtes Risiko

 

Lopinavir/Ritonavir werden

für kardiovaskuläre

 

erhöhte Konzentrationen

Nebenwirkungen auftreten,

 

erwartet.

einschließlich QT-

 

 

Verlängerung, Palpitationen

 

 

und Sinustachykardie.

 

 

Daher wird die gleichzeitige

 

 

Einnahme von Kaletra mit

 

 

Salmeterol nicht empfohlen

 

 

(siehe Abschnitt 4.4).

Kalziumantagonisten

 

 

Felodipin, Nifedipin und

Felodipin, Nifedipin und

Bei gleichzeitiger

Nicardipin

Nicardipin:

Anwendung dieser

 

Konzentrationen sind

Arzneimittel zusammen mit

 

möglicherweise erhöht

Kaletra wird eine

 

aufgrund der CYP3A-

Überwachung der

 

Hemmung durch Kaletra.

Wirksamkeit und der

 

 

Sicherheitsparameter

 

 

empfohlen.

Corticosteroide

Dexamethason

Lopinavir:

Bei gleichzeitiger

 

Konzentrationen sind

Anwendung dieser

 

möglicherweise erniedrigt

Arzneimittel mit Kaletra

 

aufgrund der CYP3A-

wird eine Überwachung der

 

Induktion durch

antiviralen Wirksamkeit

 

Dexamethason.

empfohlen.

Inhaliertes, injizierbares oder

Fluticasonpropionat, 50 µg

Stärkere Effekte sind nach

intranasales Fluticasonpropionat,

intranasal, viermal täglich:

Inhalation von

Budesonid, Triamcinolon

Plasmakonzentrationen ↑

Fluticasonpropionat zu

 

Cortisolspiegel ↓ 86 %

erwarten. Systemische

 

 

corticosteroide Wirkungen,

 

 

einschließlich Morbus

 

 

Cushing und Suppression der

 

 

Nebennierenrindenfunktion,

 

 

wurden bei Patienten

 

 

berichtet, die Ritonavir

 

 

zusammen mit inhalativ oder

 

 

intranasal angewendetem

 

 

Fluticasonpropionat erhalten

 

 

hatten; diese könnten auch

 

 

bei anderen Corticosteroiden,

 

 

die über P450 3A

 

 

verstoffwechselt werden

 

 

(z. B. Budesonid und

 

 

Triamcinolon), auftreten.

 

 

Infolgedessen wird die

 

 

gleichzeitige Anwendung

 

 

von Kaletra zusammen mit

 

 

diesen Glucocorticoiden

 

 

nicht empfohlen, es sei denn,

 

 

dass der mögliche Nutzen

 

 

einer Behandlung das Risiko

 

 

systemischer corticosteroider

 

 

Wirkungen überwiegt (siehe

 

 

Abschnitt 4.4). Eine

 

 

Reduktion der

 

 

Glucocorticoid-Dosis sollte

 

 

zusammen mit einer

 

 

engmaschigen Überwachung

 

 

auf lokale und systemische

 

 

Wirkungen oder einem

 

 

Wechsel auf ein

 

 

Glucocorticoid, das kein

 

 

Substrat von CYP3A4

 

 

darstellt (z. B.

 

 

Beclometason), in Erwägung

 

 

gezogen werden. Darüber

 

 

hinaus muss im Falle eines

 

 

Absetzens der

 

 

Glucocorticoide die

 

 

schrittweise Dosisreduktion

 

 

über einen längeren Zeitraum

 

 

durchgeführt werden.

 

 

 

Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE5)

Avanafil

 

Avanafil:

Die Anwendung von

(Ritonavir 600 mg BID)

 

AUC: ↑ 13fach

Avanafil zusammen mit

 

 

aufgrund der CYP3A-

Kaletra ist kontraindiziert

 

 

Inhibition durch

(siehe Abschnitt 4.3).

 

 

Lopinavir/Ritonavir.

 

 

 

 

 

Tadalafil

 

Tadalafil:

Für die Behandlung der

 

 

AUC: ↑ 2fach

pulmonal-arteriellen

 

 

aufgrund der CYP3A4-

Hypertonie ist die

 

 

Inhibition durch

gleichzeitige Anwendung

 

 

Lopinavir/Ritonavir.

von Kaletra mit Sildenafil

 

 

 

kontraindiziert (siehe

 

 

 

Abschnitt 4.3). Eine

 

 

 

gleichzeitige Einnahme von

Sildenafil

 

Sildenafil:

Kaletra mit Tadalafil wird

 

 

AUC: ↑ 11fach

nicht empfohlen.

 

 

aufgrund der CYP3A-

Erektile Dysfunktion:

 

 

Inhibition durch

 

 

Lopinavir/Ritonavir.

Besondere Vorsicht ist

 

 

 

geboten, und eine verstärkte

 

 

 

Überwachung hinsichtlich

 

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

 

einschließlich Hypotonie,

 

 

 

Synkope, Sehstörungen und

 

 

 

einer verlängerten Erektion,

 

 

 

ist erforderlich, wenn

 

 

 

Patienten, die Kaletra

 

 

 

erhalten, Sildenafil oder

 

 

 

Tadalafil verschrieben wird

 

 

 

(siehe Abschnitt 4.4). Bei

 

 

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

 

zusammen mit Kaletra sollte

 

 

 

die Sildenafil-Dosis unter

 

 

 

keinen Umständen 25 mg in

 

 

 

48 Std. und Tadalafil 10 mg

 

 

 

alle 72 Std. überschreiten.

Vardenafil

 

Vardenafil:

Die Anwendung von

 

 

AUC: ↑ 49fach

Vardenafil zusammen mit

 

 

aufgrund der CYP3A-

Kaletra ist kontraindiziert

 

 

Hemmung durch Kaletra.

(siehe Abschnitt 4.3).

 

 

 

 

HCV-Proteaseinhibitoren

 

 

 

Boceprevir 800 mg,

 

Boceprevir:

Die gleichzeitige Einnahme

dreimal täglich

 

AUC: ↓ 45 %

von Kaletra und Boceprevir

 

 

Cmax: ↓ 50 %

wird nicht empfohlen.

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

 

 

 

 

Simeprevir 200 mg, täglich

 

Simeprevir:

 

Die gleichzeitige Einnahme

(Ritonavir 100 mg zweimal

 

AUC: ↑ 7,2fach

 

von Kaletra und Simeprevir

täglich)

 

Cmax: ↑ 4,7fach

 

wird nicht empfohlen.

 

 

Cmin: ↑ 14,4fach

 

 

 

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg,

Telaprevir:

Die gleichzeitige Einnahme

dreimal täglich

AUC: ↓ 54 %

von Kaletra und Telaprevir

 

Cmax: ↓ 53 %

wird nicht empfohlen.

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

Pflanzliche Arzneimittel

 

 

 

 

Johanniskraut

Lopinavir:

Pflanzliche Zubereitungen, die

(Hypericum perforatum)

Konzentrationen sind

Johanniskraut enthalten, dürfen

 

möglicherweise erniedrigt

nicht mit Lopinavir und

 

aufgrund der CYP3A-Induktion

Ritonavir kombiniert werden.

 

durch die pflanzliche

Falls ein Patient bereits

 

Zubereitung mit Johanniskraut.

Johanniskraut einnimmt, muss

 

 

 

die Einnahme von

 

 

 

Johanniskraut beendet und,

 

 

 

wenn möglich, die Viruslast

 

 

 

geprüft werden. Lopinavir- und

 

 

 

Ritonavir-Spiegel können sich

 

 

 

erhöhen, wenn die Einnahme

 

 

 

von Johanniskraut beendet

 

 

 

wird. Eine Anpassung der

 

 

 

Dosierung von Kaletra kann

 

 

 

notwendig sein. Der

 

 

 

Induktionseffekt kann für

 

 

 

mindestens 2 Wochen nach

 

 

 

dem Ende der Behandlung mit

 

 

 

Johanniskraut andauern (siehe

 

 

 

Abschnitt 4.3). Deshalb kann

 

 

 

die Einnahme von Kaletra zwei

 

 

 

Wochen nach Beendigung der

 

 

 

Johanniskraut-Einnahme sicher

 

 

 

begonnen werden.

 

 

 

 

 

Immunsuppressiva

 

 

 

 

Ciclosporin, Sirolimus

Ciclosporin, Sirolimus

Es ist empfehlenswert, die

(Rapamycin) und Tacrolimus

(Rapamycin) und Tacrolimus:

therapeutischen

 

Konzentrationen sind

Konzentrationen häufiger und

 

möglicherweise erhöht aufgrund

so lange zu überwachen, bis

 

der CYP3A-Hemmung durch

sich die Plasmaspiegel dieser

 

Kaletra.

Arzneimittel stabilisiert haben.

 

 

 

 

 

Lipidsenkende Arzneimittel

 

 

 

 

Lovastatin und Simvastatin

Lovastatin und Simvastatin:

Da erhöhte Konzentrationen

 

Ausgeprägt erhöhte

von HMG-CoA-Reduktase-

 

Plasmakonzentrationen

Hemmern Myopathie,

 

aufgrund der CYP3A-

einschließlich Rhabdomyolyse,

 

Hemmung durch Kaletra.

verursachen können, ist die

 

 

 

Kombination dieser Wirkstoffe

 

 

 

mit Kaletra kontraindiziert

 

 

 

(siehe Abschnitt 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

 

Atorvastatin

Atorvastatin:

Die Kombination von Kaletra

 

AUC: ↑ 5,9fach

mit Atorvastatin wird nicht

 

Cmax: ↑ 4,7fach

empfohlen.

 

aufgrund der CYP3A-

Ist die Anwendung von

 

Hemmung durch Kaletra.

Atorvastatin unbedingt

 

 

notwendig, sollte die geringst-

 

 

mögliche Atorvastatin-Dosis

 

 

angewendet werden unter

 

 

sorgfältiger Überwachung der

 

 

Nebenwirkungen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

 

 

 

Rosuvastatin,

Rosuvastatin:

Vorsicht ist geboten und eine

20 mg QD

AUC: ↑ 2fach

geringere Dosierung sollte in

 

Cmax: ↑ 5fach

Betracht gezogen werden,

 

Obwohl Rosuvastatin schlecht

wenn Kaletra zusammen mit

 

über CYP3A4 metabolisiert

Rosuvastatin angewendet wird

 

wird, wurde eine Erhöhung

(siehe Abschnitt 4.4).

 

seiner Plasmakonzentrationen

 

 

beobachtet. Der Mechanismus

 

 

dieser Interaktion resultiert

 

 

möglicherweise aus der

 

 

Hemmung von

 

 

Transportproteinen.

 

 

 

 

Fluvastatin oder Pravastatin

Fluvastatin, Pravastatin:

Ist die Behandlung mit einem

 

Es ist keine klinisch relevante

HMG-CoA-Reduktase-

 

Wechselwirkung zu erwarten.

Hemmer angezeigt, werden

 

Pravastatin wird nicht über

Pravastatin oder Fluvastatin

 

CYP450 metabolisiert.

empfohlen.

 

Fluvastatin wird teilweise über

 

 

CYP2C9 metabolisiert.

 

Opioide

 

 

Buprenorphin, 16 mg QD

Buprenorphin: ↔

Keine Dosisanpassung

 

 

notwendig.

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Die Überwachung der

 

 

Methadon-

 

 

Plasmakonzentrationen wird

 

 

empfohlen.

 

 

 

Orale Kontrazeptiva

 

 

Ethinylöstradiol

Ethinylöstradiol: ↓

Im Falle einer gleichzeitigen

 

 

Anwendung von Kaletra und

 

 

östrogenhaltigen Kontrazeptiva

 

 

(unabhängig von der

 

 

Darreichungsform des

 

 

Kontrazeptivums, z. B. oral

 

 

oder Pflaster) müssen

 

 

zusätzliche kontrazeptive

 

 

Maßnahmen angewendet

 

 

werden.

 

 

 

Arzneimittel zur Rauchentwöhnung

Bupropion

Bupropion und seine aktiven

Ist die gleichzeitige

 

Metaboliten,

Anwendung von

 

Hydroxybupropion:

Lopinavir/Ritonavir zusammen

 

AUC und Cmax ↓ ~50 %

mit Bupropion unvermeidbar,

 

 

sollte dies unter strengem

 

Dieser Effekt beruht

klinischen Monitoring

 

möglicherweise auf der

hinsichtlich der

 

Induktion der Bupropion-

Bupropionwirkung

 

Metabolisierung.

durchgeführt werden, ohne die

 

 

empfohlene Dosis, trotz der

 

 

beobachteten Induktion, zu

 

 

überschreiten.

 

 

 

Gefäßerweiternde Arzneimittel

 

 

Bosentan

Lopinavir/Ritonavir:

Vorsicht ist geboten bei der

 

Lopinavir/Ritonavir-

Anwendung von Kaletra mit

 

Plasmakonzentrationen können

Bosentan.

 

erniedrigt werden aufgrund der

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

CYP3A4-Induktion durch

von Kaletra mit Bosentan sollte

 

Bosentan.

die Wirksamkeit der HIV-

 

 

Therapie überwacht und die

 

Bosentan:

Patienten engmaschig auf

 

AUC: ↑ 5fach

Bosentan-assoziierte Toxizität,

 

Cmax: ↑ 6fach

besonders in der ersten Woche

 

Initial, Bosentan Cmin: ↑ ca.

der gleichzeitigen Anwendung,

 

48fach aufgrund der CYP3A4-

beobachtet werden.

 

Inhibition durch

 

 

Lopinavir/Ritonavir.

 

 

 

 

Riociguat

Die Serumkonzentrationen sind

Die gleichzeitige Anwendung

 

möglicherweise aufgrund der

von Riociguat zusammen mit

 

CYP3A- und der P-gp-

Kaletra wird nicht empfohlen

 

Inhibition durch Kaletra erhöht.

(siehe Abschnitt 4.4 und die

 

 

Fachinformation von

 

 

Riociguat).

Andere Arzneimittel

 

 

Aufgrund der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Kaletra und Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin oder Fluconazol zu erwarten.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht, einschließlich bei über 1000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletra einnahmen.

Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den genannten Daten, ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist.

Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Generell wird empfohlen, dass HIV- infizierte Mütter ihre Babies unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Menschen hinsichtlich der Wirkung von Lopinavir/Ritonavir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichte über das Auftreten von Übelkeit während der Behandlung mit Kaletra vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

Kaletra Lösung enthält ca. 42 Vol.-% Alkohol.

4.8Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien der Phasen II – IV wurde die Sicherheit von Kaletra an mehr als 2600 Patienten untersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von 800 mg/200 mg einmal täglich (6 Kapseln oder 4 Tabletten). Zusammen mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Kaletra-Therapie während klinischer Studien, waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen treten möglicherweise zu Beginn der Behandlung auf, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungen führte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen bei Erwachsenen und Kindern:

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeit umfassen alle berichteten Ereignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilung des individuellen Zusammenhangs. Die unerwünschten Ereignisse sind nach Organsystemen gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem

Schweregrad angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) und nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht bewertet werden).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ wurden aus Anwendungsbeobachtungen identifiziert.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

Erwachsenen

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkung

 

 

 

Infektionen und

Sehr häufig

Infektionen im oberen Respirationstrakt

parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektionen im unteren Respirationstrakt,

 

 

 

Hautinfektionen, einschließlich Zellulitis, Folliculitis und

 

 

Furunkel

 

 

 

Erkrankungen des Blutes

Häufig

Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie

und des Lymphsystems

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Häufig

Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria und

Immunsystems

 

Angioödem

 

Gelegentlich

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

 

 

 

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Hypogonadismus

 

 

 

Stoffwechsel- und

Häufig

Störungen des Blutglukose-Haushalts, einschließlich

Ernährungsstörungen

 

Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie,

 

 

Hypercholesterinämie, Gewichtsverlust, verminderter

 

 

Appetit

 

Gelegentlich

Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit

 

 

 

Psychiatrische

Häufig

Angstzustände

Erkrankungen

Gelegentlich

ungewöhnliche Träume, herabgesetzte Libido

 

 

 

 

Erkrankungen des

Häufig

Kopfschmerzen (einschließlich Migräne), Neuropathie

Nervensystems

 

(einschließlich periphere Neuropathie), Schwindel,

 

 

Schlaflosigkeit

 

Gelegentlich

Apoplexie, Krampf, Störung des Geschmacksempfindens,

 

 

Ausfall des Geschmacksinns, Tremor

 

 

 

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Beeinträchtigung des Sehens

 

 

 

Erkrankungen des Ohrs

Gelegentlich

Tinnitus, Drehschwindel

und des Labyrinths

 

 

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Arteriosklerose wie Myokard-Infarkt, atrioventrikulärer

 

 

Block, Trikuspidalklappeninsuffizienz

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Häufig

Bluthochdruck

 

Gelegentlich

Tiefe Venenthrombose

 

 

 

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

Erwachsenen

Erkrankungen des

Sehr häufig

Diarrhö, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Häufig

Pankreatitis1, Erbrechen, Refluxösophagitis,

 

 

 

Gastroenteritis und Kolitis, Bauchschmerzen, abdominale

 

 

Spannung, Dyspepsie, Hämorrhoiden, Blähungen

 

Gelegentlich

Gastrointestinale Blutung, einschließlich

 

 

Magengeschwür, Duodenitis, Gastritis und rektale

 

 

Blutung, Stomatitis und Mundgeschwüre,

 

 

Stuhlinkontinenz, Obstipation, Mundtrockenheit

 

 

 

Leber- und

Häufig

Hepatitis, einschließlich Erhöhung der AST, ALT und

Gallenerkrankungen

 

GGT

 

Gelegentlich

Fettleber, Hepatomegalie, Cholangitis,

 

 

Hyperbilirubinämie

 

Nicht

Ikterus

 

bekannt

 

Erkrankungen der Haut

Häufig

Hautausschlag, einschließlich makulopapulöses

und des

 

Exanthem, Dermatitis/Hautausschlag, einschließlich

Unterhautzellgewebes

 

Ekzem und seborrhoisches Ekzem, nächtliches

 

 

Schwitzen, Pruritus

 

Gelegentlich

Alopezie, Kapillarenentzündung, Vaskulitis

 

Nicht

Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme

 

bekannt

 

Skelettmuskulatur- und

Häufig

Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, einschließlich

Bindegewebserkrankunge

 

Arthralgie und Rückenschmerzen, Muskelerkrankungen

n

 

wie Schwäche und Spasmen

 

Gelegentlich

Rhabdomyolyse, Osteonekrose

 

 

 

Erkrankungen der Nieren

Gelegentlich

erniedrigte Kreatinin-Clearance, Nephritis, Hämaturie

und der Harnwege

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

Häufig

Erektionsstörungen, Menstruationsstörungen,

Geschlechtsorgane und

 

Amenorrhoe, Menorrhagie

der Brustdrüse

 

 

 

 

 

Allgemeine

Häufig

Abgeschlagenheit, einschließlich Asthenie

Erkrankungen und

 

 

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

 

1siehe Abschnitt 4.4: „Pankreatitis und Lipide“

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Von Patienten, die Ritonavir einnehmen und inhaliertes oder intranasal verabreichtes Fluticasonpropionat erhielten, wurde das Auftreten von Cushing-Syndrom berichtet; dies kann auch mit anderen Corticosteroiden, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten, z. B. Budesonid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

d. Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar (siehe Tabelle in Abschnitt b).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Zurzeit liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletra beim Menschen vor.

Überdosierungen mit Kaletra Lösung zum Einnehmen (einschließlich Todesfälle) wurden berichtet. Folgende Nebenwirkungen, in Verbindung mit unbeabsichtiger Überdosierung bei Frühgeborenen, wurden berichtet: kompletter AV-Block, Kardiomyopathie, Laktatazidose und akutes Nierenversagen.

Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhö/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von Kaletra sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktion und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Maße an Proteine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

Im Falle einer Überdosierung mit Kaletra Lösung zum Einnehmen kann durch eine Dialyse sowohl Alkohol als auch Propylenglycol entfernt werden.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Wirkmechanismus

Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1-und HIV-2- Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin) Crossover-Studie wurde das QTc-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95-%- Konfidenzintervall) beim QTc des Placebos betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für 400/100 mg zweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg) zweimal täglich. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lopinavir/Ritonavir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QT-Verlängerung bei. Die beiden Regime resultieren aus der Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lagen als diejenigen, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lopinavir/Ritonavir-Dosis bei konstanten Wirkstoffspiegeln beobachtet wurden. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der

QTc von ≥ 60 ms vom Ausgangswert oder ein QTc-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die Lopinavir/Ritonavir an Tag 3 erhielten, beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Antivirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes Blutserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme

19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50 % Humanserum betrug die durchschnittliche IC50

von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4-Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM.

Resistenz

In-vitro-Resistenz-Selektion

In vitro wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitro wurden HIV-1-Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat.

Insgesamt legt die In-vitro-Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.

Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei unbehandelten Patienten nicht beobachtet ohne signifikante Proteaseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter den entsprechenden klinischen Studien beschrieben.

Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten

Die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer- Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeit-Isolate von 19 mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie charakterisiert. Diese Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Virusreplikation oder einen virologischen Rebound nach einem initialen Ansprechen auf eine Kaletra-basierte Therapie. Eine steigende In-vitro-Resistenz zwischen den Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Rebound wurde nachgewiesen (definiert als das Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir).

Zunehmende Resistenzen waren am häufigsten bei den Patienten, deren Ausgangs-Isolate mehrere Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte Empfindlichkeit gegen Lopinavir zu Studienbeginn hatten. Die Mutationen V82A, l54V und M461 traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, l50 V und V321 kombiniert mit l47V/A wurden ebenfalls beobachtet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen Anstieg der IC50, verglichen mit den Ausgangs-Isolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem Wildtyp-Virus).

Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lopinavir-Empfindlichkeit wurden in Viren durch andere Proteasehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren Proteasehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Proteasen, die im Zusammenhang mit einer verringerten in vitro Lopinavir-Empfindlichkeit stehen: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Die mediane EC50 von Lopinavir gegen Isolate mit 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 und 8 – 10 Mutationen an den oben genannten Aminosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC50 bei HIV- Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Viren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer Empfindlichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84. Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47A bei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei mit Protease-Hemmern vorbehandelten Patienten unter Kaletra-Therapie beobachtet und die Mutationen I47A und L76V bei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei Patienten unter Kaletra-Therapie beobachtet.

Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen.

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach Versagen einer Proteasehemmer-Therapie

Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter Mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6- bis 96fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit Kaletra, Efavirenz

und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wurden im Plasma HIV-RNA ≤ 400 Kopien/ml bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, die eine < 10fach, 10- bis 40fach und

> 40fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet. Außerdem fand sich ein virologisches Ansprechen bei 91 % (21/23), 71 % (15/21) und 33 % (2/6) der Patienten mit 0 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen der HIV-Protease, die im Zusammenhang mit verringerter Lopinavir- Empfindlichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Kaletra noch mit Efavirenz vorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efavirenz beruhen, insbesondere

bei den Patienten, die stark Lopinavir-resistente Viren tragen. Die Studie enthielt keinen Vergleichsarm mit Patienten, die kein Kaletra erhielten.

Kreuzresistenz

Aktivität anderer Proteasehemmer gegenüber Isolaten, die Resistenzen gegen Lopinavir nach einer Kaletra-Therapie bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten:

Die Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteasehemmern wurden in 18 Virusisolaten untersucht, die während 3 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie mit Kaletra Resistenzen gegen Lopinavir bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC50 von Lopinavir war bei diesen 18 Virusisolaten zu Behandlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound 6,9- bzw. 63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Virus.

Im Allgemeinen behielten (wenn bereits kreuzresistent zu Beginn der Kaletra-Therapie) oder entwickelten die Rebound-Virusisolate signifikante Kreuzresistenzen gegenüber Indinavir, Saquinavir und Atazanavir. Eine mäßige Abnahme der Amprenavir-Aktivität mit einem medianen Anstieg der IC50 um das 3,7- bis 8fache der Basis- bzw. Rebound-Virusisolate wurde beobachtet. Isolate behielten ihre Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir mit einer medianen Erhöhung der IC50 beim Ausgang und Rebound von 1,9- bzw. 1,8fach im Vergleich zum Wildtyp-Virus.

Für weitere Informationen zur Anwendung von Tipranavir bei der Behandlung von Lopinavir- resistenter HIV-1-Infektion, einschließlich genotypischer Prädiktoren, bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus.

Klinische Ergebnisse

Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker (Plasma HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten Studien mit Kaletra über 48 bis 360 Wochen untersucht.

Anwendung bei Erwachsenen

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 war eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche Kaletra (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus Stavudin und Lamivudin verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei 259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml).

Tabelle 1

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml*

75 %

63 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml*†

67 %

52 %

Durchschnittlicher Anstieg

vom Ausgangswert in CD4+-

 

 

T- Zellzahl (Zellen/mm3)

 

 

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.

†p < 0,001

113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir/Ritonavir behandelte Patienten hatten eine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Behandlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolate konnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lopinavir/Ritonavir-behandelten Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz gegenüber Nelfinavir, definiert als das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Protease, wurde bei 41/96 (43 %) der Patienten beobachtet. Eine Resistenz gegenüber Lopinavir, definiert als das Vorhandensein primärer

Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der Patienten beobachtet. Das Fehlen der Resistenz gegenüber Lopinavir wurde durch eine phänotypische Analyse bestätigt.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit nukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern) wurde ebenfalls in einer kleineren Studie Phase II (M97-720) über 360 Wochen beobachtet. In dieser Studie wurden ursprünglich einhundert Patienten mit Kaletra behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg erhielten und 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mg erhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene Kaletra-Studie mit der Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %) brachen die Studie ab, einschließlich 16 Abbrüche (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die in einem Fall zum Tod führten. 61 Patienten beendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von zweimal täglich

400/100 mg während der gesamten Studie).

Tabelle 2

Ergebnisse in Woche 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N = 100)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml

61 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml

59 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T-

Zellzahl (Zellen/mm3)

 

Während der 360 Behandlungswochen wurden genotypische Analysen von Virusisolaten bei 19 von 28 Patienten mit einer bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der Proteaseinhibitoren auf.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

Die randomisierte, doppelblinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je zweimal täglich 400/100 mg und 400/200 mg) plus Nevirapin (zweimal täglich 200 mg) und 2 NRTI an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit einem Proteasehemmer vorbehandelt und nicht mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 349 Zellen/mm3 (von 72 bis 807 Zellen/mm3) und der mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log10 Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log10 Kopien/ml) HIV-1-RNA.

Tabelle 3

Ergebnisse in Woche 24: Studie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg (N = 36)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml (ITT)*

75 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml (ITT)*

58 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T-

Zellzahl (Zellen/mm3)

 

* Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.

Die randomisierte, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je zweimal täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efavirenz (einmal

täglich 600 mg) und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern bei 57 Patienten, die mehrfach mit Proteasehemmern, aber nicht mit nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern vorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Dosis von 400/100 mg erhielten, auf eine Dosis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 220 Zellen/mm3 (13 bis 1030 Zellen/mm3).

Tabelle 4

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-957

 

Kaletra 400/100 mg (N = 57)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml*

65 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T-

Zellzahl (Zellen/mm3)

 

* Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 mit Kaletra Lösung wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44 %) sowie vorbehandelte (56 %) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase- Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in Kombination mit bis zu 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3-wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml.

Tabelle 5

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral nicht

Antiretroviral

 

vorbehandelte Patienten

vorbehandelte Patienten

 

(N = 44)

(N = 56)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml

84 %

75 %

Durchschnittlicher Anstieg

vom Ausgangswert in CD4+-

 

 

T- Zellzahl (Zellen/mm3)

 

 

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra im Steady State durchschnittlich zu 15-20fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7 % jener Spiegel einer zweimal täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir.

In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als die von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf das Lopinavir zurückzuführen.

Resorption

Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir-Spitzenkonzentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug

8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir-AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt

bei 113,2 ± 60,5 µg • h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption

Es wurde gezeigt, dass Kaletra Weichkapseln und die Lösung bei gleichzeitiger Einnahme einer (mittelfetten) Mahlzeit bioäquivalent sind. Bei Einnahme einer Einzeldosis 400/100 mg Kaletra Weichkapseln zusammen mit einer mittelfetten Mahlzeit (500 – 682 kcal, 22,7 – 25,1 % Fett) wird im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand eine durchschnittliche Erhöhung der Lopinavir-AUC um 48 % und der Cmax um 23 % beobachtet. Bei Kaletra Lösung zeigten sich Erhöhungen der AUC um 80 % und Cmax um 54 %. Bei Einnahme von Kaletra zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit (872 kcal, 55,8 % Fett) erhöhte sich bei den Weichkapseln die Lopinavir-AUC um 96 % und Cmax um 43 % bzw. bei der Lösung um 130 % und 56 %. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Im Steady State ist Lopinavir zu ca. 98 – 99 % an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach zweimal täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

Biotransformation

In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Maße durch das hepatische Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lopinavir und führt dadurch zu einem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C-markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89 % der Plasmaradioaktivität auf die aktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auch der von Lopinavir führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 – 14 Tagen.

Elimination

Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % der eingenommenen 14C-Lopinavir-Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu 2,2 % und 19,8 % der verabreichten Dosis im Urin und Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe werden weniger als 3 % der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12-stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 – 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Besondere Patientengruppen

Kinder

Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra in einer Dosis von zweimal täglich 300/75 mg/m2 und zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 Kaletra ohne Nevirapin (n = 12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady State durchschnittlich

72,6 ± 31,1 µg • h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ± 2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 µg • h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml

bzw. 3,6 ± 3,5 µg/ml nach Einnahme von zweimal täglich 300/75 mg/m2 Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n = 12). Dosen von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg ohne Nevirapin erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Niereninsuffizienz

Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz

In einer Mehrfachdosis-Studie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht, wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lopinavir von HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkonzentration an Lopinavir um etwa 30 % wurde beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 4.2).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens die zweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu einem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht.

In In-vitro-Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30 % gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer Lopinavirexposition, die 7fach über den totalen und 15fach über den freien Plasmaspitzenkonzentrationen liegt, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des

(HERG-)Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % der gemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elektrolytstörungen verursacht wurden.

Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, höhere Häufigkeit an Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am Menschen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir an Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird.

Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Die Lösung zum Einnehmen enthält: Alkohol (42,4 Vol.-%),

Maissirup mit hohem Fructoseanteil, Propylenglycol (15,3 % w/v), gereinigtes Wasser,

Glycerol,

Povidon,

Magnasweet-100 (Mischung aus Ammoniumdihydrogenglycyrrhizinat und Glycerol), Vanillearoma (enthält: p-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzaldehyd, Vanillinsäure, Vanillin, Heliotropin, Ethylvanillin),

Macrogolglycerolhydroxystearat,

Baumwollzuckeraroma (enthält: Ethylmaltol, Ethylvanillin, Acetoin, Dihydrocumarin, Propylenglycol),

Acesulfam-Kalium,

Saccharin-Natrium, Natriumchlorid, Pfefferminzöl, Natriumcitrat, Citronensäure, Levomenthol.

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.

Lagerung bei Gebrauch: Bei Lagerung außerhalb des Kühlschranks nicht über 25 °C und maximal 42 Tage (6 Wochen) lagern. Danach den unverbrauchten Inhalt vernichten. Es empfiehlt sich, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Verpackung zu vermerken.

Vor übermäßiger Hitze schützen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Braune Flaschen zur Mehrfachentnahme aus Polyethylenterephthalat (PET) zu 60 ml. Mehrstückpackungen mit 300 ml (5 Flaschen zu 60 ml) Lösung zum Einnehmen. Die Packung enthält auch fünf 5-ml-Spritzen mit 0,1-ml-Graduierungen von 0 bis 5 ml (400/100 mg).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/172/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 20. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. März 2011

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kaletra 200 mg/50 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 200 mg Lopinavir in Kombination mit 50 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelb mit [Abbott Logo] und „KA“-Prägung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre angezeigt.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.

Kaletra Tabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Standard-Dosierung für Kaletra Tabletten beträgt 400/100 mg (zwei Tabletten zu je 200/50 mg) zweimal täglich; sie können zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sofern eine einmal tägliche Einnahme für die Behandlung des Patienten notwendig ist, können erwachsene Patienten Kaletra Tabletten auch einmal täglich in der Dosierung 800/200 mg (vier Tabletten zu je 200/50 mg) zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Diese Art der Dosierung sollte auf jene Patienten beschränkt werden, die nur sehr wenige Proteaseinhibitor-(PI)-assoziierte Mutationen aufweisen (d. h. weniger als 3 PI-Mutationen entsprechend der klinischen Studienergebnisse, detaillierte Beschreibung dieser Patienten siehe Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung der einmal täglichen Dosierung sollten das Risiko einer weniger lang anhaltenden virologischen Suppression (siehe Abschnitt 5.1) und das erhöhte Risiko einer Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8) im Vergleich zur empfohlenen zweimal täglichen Standard-Dosierung in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken steht eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Die entsprechenden Dosierungshinweise können Sie der Fachinformation zu Kaletra Lösung zum Einnehmen entnehmen.

Kinder (Kinder über 2 Jahre)

Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg oder einer Körperoberfläche (KO)* größer als 1,4 m2 können die Erwachsenen-Dosis erhalten (400/100 mg zweimal täglich). Die Dosierung für Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg oder einer Körperoberfläche zwischen 0,5 m2 und 1,4 m2 und die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, siehe Fachinformation zu Kaletra 100 mg/25 mg Tabletten. Für Kinder, die keine Tabletten schlucken können, siehe Fachinformation zu Kaletra Lösung zum Einnehmen. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten sollten Kinder Kaletra nicht als einmal tägliche Dosierung einnehmen (siehe Abschnitt 5.1).

*Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m2) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg) /3600)

Kinder unter 2 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kindern unter 2 Jahren konnten bisher noch nicht nachgewiesen werden. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, jedoch können keine Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin

Die nachfolgende Tabelle enthält – basierend auf der Körperoberfläche – Dosierungsrichtlinien für Kaletra Tabletten in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Kindern.

Dosierungsrichtlinien für Kinder mit Begleittherapie Efavirenz oder Nevirapin

Körperoberfläche

Empfohlene Dosierung von

(m2)

Lopinavir/Ritonavir (mg)

 

zweimal täglich

 

Die geeignete Dosierung kann mit

 

zwei verfügbaren Stärken von

 

Kaletra Tabletten erzielt werden:

 

100/25 mg und 200/50 mg.*

 

 

≥ 0,5 bis < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 bis < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 bis < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

*Kaletra Tabletten dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lopinavir-Exposition um etwa 30 % beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Kaletra darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Lopinavir und Ritonavir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Schwangerschaft und Postpartum

Eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir während der Schwangerschaft und Postpartum ist nicht erforderlich.

Die einmal tägliche Anwendung von Lopinavir/Ritonavir wird aufgrund fehlender pharmakokinetischer und klinischer Daten nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Kaletra Tabletten werden oral verabreicht und müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden. Kaletra Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberinsuffizienz.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A. Kaletra sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind:

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb

Rationale

 

der Klasse

 

Erhöhte Spiegel der Begleitmedikation

 

Alpha1-Adrenozeptor-

Alfuzosin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Antagonist

 

Alfuzosin, die zu schwerer Hypotonie

 

 

führen können. Die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit Alfuzosin ist

 

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Antianginöse

Ranolazin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Arzneimittel

 

Ranolazin. Dadurch kann das Risiko

 

 

schwerwiegender und/oder

 

 

lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht

 

 

sein (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Antiarrhythmika

Amiodaron,

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

Dronedaron

Amiodaron und Dronedaron. Dadurch

 

 

wird das Risiko von Arrhythmien oder

 

 

anderen schweren Nebenwirkungen

 

 

erhöht.

 

 

 

Antibiotika

Fusidinsäure

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Fusidinsäure. Die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit Fusidinsäure ist bei

 

 

dermatologischen Infektionen

 

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb

Rationale

 

der Klasse

 

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Colchicin. Mögliche schwerwiegende

 

 

und/oder lebensbedrohliche

 

 

Nebenwirkungen bei Patienten mit

 

 

eingeschränkter Nieren- und/oder

 

 

Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und

 

 

4.5).

 

 

 

Antihistaminika

Astemizol, Terfenadin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Astemizol und Terfenadin. Dadurch

 

 

wird das Risiko schwerer Arrhythmien

 

 

erhöht.

 

 

 

Antipsychotika/

Lurasidon

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Neuroleptika

 

Lurasidon. Dadurch kann das Risiko

 

 

schwerwiegender und/oder

 

 

lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht

 

 

sein (siehe Abschnitt 4.5).

 

Pimozid

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Pimozid. Dadurch wird das Risiko

 

 

schwerer hämatologischer Anomalien

 

 

oder anderer schwerer Nebenwirkungen

 

 

erhöht.

 

Quetiapin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Quetiapin. Diese können zu

 

 

Bewusstlosigkeit führen. Die

 

 

gleichzeitige Anwendung von Quetiapin

 

 

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Ergotamine

Dihydroergotamin,

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

Ergonovin, Ergotamin,

Ergotaminen führen zu akuter

 

Methylergonovin

Ergotoxizität, einschließlich

 

 

Vasospasmen und Ischämie.

 

 

 

GI-

Cisaprid

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

motilitätsmodifizierende

 

Cisaprid. Dadurch wird das Risiko

Pharmaka

 

schwerer Arrhythmien erhöht.

 

 

 

HMG-CoA-

Lovastatin, Simvastatin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Reduktasehemmer

 

Lovastatin und Simvastatin. Dadurch

 

 

wird das Risiko für Myopathien,

 

 

einschließlich Rhabdomyolyse, erhöht

 

 

(siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Phosphodiesterase

Avanafil

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

(PDE5)-Hemmer

 

Avanafil (siehe Abschnitt 4.4 und

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

 

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb

Rationale

 

der Klasse

 

 

Sildenafil

Kontraindiziert nur, wenn es zur

 

 

Behandlung der pulmonal-arteriellen

 

 

Hypertonie (PAH) angewendet wird.

 

 

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Sildenafil. Dadurch erhöhtes Risiko für

 

 

Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen

 

 

(einschließlich Hypotonie und Synkope).

 

 

Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5

 

 

unter „gleichzeitige Anwendung von

 

 

Sildenafil bei Patienten mit erektiler

 

 

Dysfunktion“.

 

Vardenafil

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Vardenafil (siehe Abschnitt 4.4 und

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

 

Sedativa/Schlafmittel

oral angewendetes

Erhöhte Plasmakonzentrationen von oral

 

Midazolam, Triazolam

angewendetem Midazolam und

 

 

Triazolam. Dadurch wird das Risiko

 

 

einer starken Sedierung und

 

 

Atemdepression erhöht (zu

 

 

Vorsichtshinweisen bei parenteral

 

 

angewendetem Midazolam siehe

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

 

Erniedrigte Lopinavir/Ritonavir-Spiegel

 

Pflanzliche

Johanniskraut

Pflanzliche Zubereitungen, die

Zubereitungen

 

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

 

 

enthalten, bergen das Risiko erniedrigter

 

 

Plasmakonzentrationen und verminderter

 

 

klinischer Wirksamkeit von Lopinavir

 

 

und Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Begleiterkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe „4.3 Gegenanzeigen”). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach

Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Behandlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die Leberfunktionsstörungen schwerwiegend.

Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Durch die hohe Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV- Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV–Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lopinavir/Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls.

Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Kaletra mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A verstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Starke CYP34A-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht.

Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (wie Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Kaletra in Kombination mit

Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Riociguat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Vorapaxar wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Fusidinsäure bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Rivaroxaban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von Atorvastatin unter

sorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter angewendet werden. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Rosuvastatin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase- Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion für Patienten, die Kaletra erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von Kaletra mit diesen Arzneimitteln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Konzentrationen erwartet mit den damit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil und Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie mit Kaletra ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Kaletra mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicin verursacht in Kombination mit Kaletra eine erhebliche Abnahme der Lopinavir-Konzentration und kann somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von Lopinavir/Ritonavir kann durch eine Dosiserhöhung von Kaletra erreicht werden, jedoch ist dies mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Leber und Gastrointestinaltrakt verbunden. Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingt notwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko von systemischen Corticosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige

Kaletra kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden. Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Enzyme (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch

Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter Arzneimittel führen.

Arzneimittel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden, falls nicht anders angegeben, mit Kaletra Kapseln durchgeführt. Diese führen zu einer ca. 20 % geringeren Lopinavir-Exposition als die 200/50 mg Tabletten.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht- antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Änderung mit „↔“, einmal täglich mit „QD“, zweimal täglich mit „BID“ und dreimal täglich mit „TID“ abgebildet).

Sofern keine weiteren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit der empfohlenen Lopinavir/Ritonavir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Gleichzeitig angewendetes

Wirkung auf die

Klinische Empfehlung bei

Arzneimittel

Arzneimittelspiegel

gleichzeitiger Einnahme von

In Arzneimittelklassen

Veränderung des

Kaletra

 

aufgeteilt

geometrischen Mittels in %

 

 

von AUC, Cmax, Cmin

 

 

Wirkmechanismus der

 

 

Wechselwirkung

 

Antiretrovirale Arzneimittel

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin,

Lopinavir: ↔

Keine Dosisanpassung

Lamivudin

 

notwendig.

Abacavir,

Abacavir, Zidovudin:

Die klinische Bedeutung der

Zidovudin

Konzentrationen können

verminderten Abacavir- und

 

abnehmen aufgrund der

Zidovudin-Konzentrationen ist

 

erhöhten Glucuronidierung

nicht bekannt.

 

durch Kaletra

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Keine Dosisanpassung

 

AUC: ↑ 32 %

notwendig.

 

Cmax:

Höhere Tenofovir-

 

Cmin: ↑ 51 %

Konzentrationen könnten

 

 

Tenofovir-assoziierte

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich

 

 

Nierenerkrankungen,

 

Lopinavir: ↔

verstärken.

Nicht nukleosidische Reverse-

Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Die Dosierung von Kaletra

 

AUC: ↓ 20 %

Tabletten sollte auf zweimal

 

Cmax: ↓ 13 %

täglich 500/125 mg erhöht

 

Cmin: ↓ 42 %

werden, wenn gleichzeitig

 

 

Efavirenz angewendet wird.

 

 

Efavirenz, 600 mg QD

 

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

Lopinavir: ↔

 

täglichen Dosierung nicht in

(Lopinavir/Ritonavir

 

(bezüglich 400/100 mg BID bei

 

Kombination mit Efavirenz

500/125 mg BID)

 

alleiniger Gabe)

 

eingenommen werden.

Nevirapin, 200 mg BID

 

Lopinavir:

 

Die Dosierung der Kaletra

 

 

AUC: ↓ 27 %

 

Tabletten sollte auf zweimal

 

 

Cmax: ↓ 19 %

 

täglich 500/125 mg erhöht

 

 

Cmin: ↓ 51 %

 

werden, wenn gleichzeitig

 

 

 

 

Nevirapin angewendet wird.

 

 

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

 

 

Kombination mit Nevirapin

 

 

 

 

eingenommen werden.

 

 

 

 

 

Etravirin

 

Etravirin:

 

Keine Dosisanpassung

 

 

AUC: ↓ 35 %

 

notwendig.

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten

 

Cmin: ↓ 45 %

 

 

400/100 mg BID)

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Rilpivirin

 

Rilpivirin:

 

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

von Kaletra mit Rilpivirin

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten

 

Cmin: ↑ 74 %

 

verursacht einen Anstieg der

400/100 mg BID)

 

Cmax: ↑ 29 %

 

Plasmakonzentration von

 

 

 

 

Rilpivirin. Es ist keine

 

 

Lopinavir:

 

Dosisanpassung erforderlich.

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

(Hemmung der CYP3A-

 

 

 

 

Enzyme)

 

 

 

 

 

 

 

HIV CCR5-Antagonist

 

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

 

Die Dosierung von Maraviroc

 

 

AUC: ↑ 295 %

 

sollte auf 150 mg zweimal

 

 

Cmax: ↑ 97 %

 

täglich verringert werden

 

 

Aufgrund der CYP3A-

 

während der gleichzeitigen

 

 

Hemmung durch

 

Einnahme von Kaletra

 

 

Lopinavir/Ritonavir

 

400 mg/100 mg zweimal

 

 

 

 

täglich.

 

 

 

 

 

Integrase-Inhibitor

 

 

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

 

Keine Dosisanpassung

 

 

AUC: ↔

 

notwendig.

 

 

Cmax:

 

 

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

Gleichzeitige Anwendung mit anderen HIV-Proteasehemmern (PIs)

Eine duale Therapie mit Proteaseinhibitoren wird nach den derzeitigen Therapieleitlinien im Allgemeinen nicht empfohlen.

Fosamprenavir/Ritonavir

Fosamprenavir:

Die gleichzeitige Einnahme

(700/100 mg BID)

Amprenavir-Konzentrationen

erhöhter Dosen von

 

sind signifikant erniedrigt.

Fosamprenavir (1400 mg BID)

 

 

zusammen mit

 

 

Lopinavir/Ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) ergab bei

(Lopinavir/Ritonavir

 

mit Proteasehemmern

400/100 mg BID)

 

vorbehandelten Patienten mit

 

 

diesem Kombinationsregime

oder

 

ein höheres Auftreten von

 

 

gastrointestinalen

 

 

Nebenwirkungen und einen

Fosamprenavir

 

Anstieg der Triglyceride ohne

(1400 mg BID)

 

Erhöhung der virologischen

 

 

Wirksamkeit im Vergleich zur

 

 

Standard-Dosierung von

(Lopinavir/Ritonavir

 

Fosamprenavir/Ritonavir.

533/133 mg BID)

 

Eine gleichzeitige Anwendung

 

 

dieser Arzneimittel wird nicht

 

 

empfohlen.

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

Kombination mit Amprenavir

 

 

eingenommen werden.

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Die geeignete Dosierung für

 

AUC: ↔

diese Kombination hinsichtlich

 

Cmin: ↑ 3,5fach

Wirksamkeit und Sicherheit

 

Cmax:

konnte nicht ermittelt werden.

 

(bezüglich alleiniger Gabe von

 

 

Indinavir 800 mg TID)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(bezüglich früherem Vergleich)

 

 

 

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Keine Dosisanpassung

1000 mg BID

 

erforderlich.

 

 

 

Tipranavir/Ritonavir

Lopinavir:

Die gleichzeitige Anwendung

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

dieser Arzneimittel wird nicht

 

Cmin: ↓ 70 %

empfohlen.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

 

 

 

Säurereduzierende Arzneimittel

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Keine Dosisanpassung

 

Lopinavir: ↔

erforderlich.

 

 

 

 

 

Ranitidin (150 mg, einfache

Ranitidin: ↔

Keine Dosisanpassung

Dosis)

 

erforderlich.

 

 

 

Alpha1-Adrenozeptor-Antagonist:

Alfuzosin

Alfuzosin:

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

Aufgrund der CYP3A-Inhibition

von Kaletra und Alfuzosin ist

 

 

durch Lopinavir/Ritonavir

kontraindiziert (siehe Abschnitt

 

 

werden erhöhte Alfuzosin-

4.3), da das Risiko Alfuzosin-

 

 

Konzentrationen erwartet.

bedingter Toxizität,

 

 

 

 

einschließlich Hypotonie,

 

 

 

 

erhöht werden kann.

Analgetika

 

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Bei gleichzeitiger Einnahme

 

 

Erhöhtes Risiko für

von Fentanyl zusammen mit

 

 

Nebenwirkungen

Kaletra wird eine sorgfältige

 

 

(Atemdepression, Sedierung)

Überwachung auf

 

 

aufgrund höherer

Nebenwirkungen (besonders

 

 

Plasmakonzentrationen durch

Atemdepression, aber auch

 

 

CYP3A4-Hemmung durch

Sedierung) empfohlen.

 

 

Kaletra.

 

Antianginöse Arzneimittel

 

 

 

Ranolazin

 

Aufgrund der CYP3A-Inhibition

 

Die gleichzeitige Einnahme von

 

 

durch Lopinavir/Ritonavir

 

Kaletra und Ranolazin ist

 

 

werden erhöhte Ranolazin-

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt

 

 

Konzentrationen erwartet.

 

4.3).

Antiarrhythmika

 

 

 

Amiodaron,

 

Amiodaron, Dronedaron:

Die gleichzeitige Einnahme

Dronedaron

 

Konzentrationen sind

von Kaletra mit Amiodaron

 

 

möglicherweise erhöht aufgrund

oder Dronedaron ist

 

 

der CYP3A4-Inhibition durch

kontraindiziert (siehe Abschnitt

 

 

Kaletra.

4.3), da das Risiko für

 

 

 

 

Arrhythmien oder andere

 

 

 

 

schwerwiegende

 

 

 

 

Nebenwirkungen

 

 

 

 

möglicherweise erhöht ist.

Digoxin

 

Digoxin:

Im Falle einer gleichzeitigen

 

 

Plasmakonzentrationen sind

Gabe von Kaletra und Digoxin

 

 

möglicherweise erhöht aufgrund

ist Vorsicht geboten und eine

 

 

einer Hemmung des P-

therapeutische Überwachung

 

 

Glycoproteins durch Kaletra. Die

der Digoxinkonzentrationen –

 

 

erhöhten Digoxin-Spiegel können

falls möglich – wird

 

 

mit der Zeit abnehmen, während

empfohlen.

 

 

sich die P-gp-Induktion

Besondere Vorsicht ist

 

 

entwickelt.

geboten, wenn Kaletra

 

 

 

 

Patienten verschrieben wird,

 

 

 

 

die Digoxin einnehmen, da der

 

 

 

 

akute inhibitorische Effekt von

 

 

 

 

Ritonavir auf P-gp einen

 

 

 

 

signifikanten Anstieg der

 

 

 

 

Digoxin-Spiegel erwarten lässt.

 

 

 

 

Bei Patienten, die bereits

 

 

 

 

Kaletra einnehmen, ist es

 

 

 

 

wahrscheinlich, dass die

 

 

 

 

Einleitung einer Therapie mit

 

 

 

 

Digoxin zu einem geringeren

 

 

 

 

als erwarteten Anstieg der

 

 

 

 

Digoxin-Konzentrationen

 

 

 

 

führt.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bepridil, systemisches

 

Bepridil, systemisches Lidocain

Vorsicht ist geboten und, wenn

Lidocain und Chinidin

 

und Chinidin:

möglich, wird eine

 

 

Konzentrationen sind

Überwachung der

 

 

möglicherweise erhöht bei

therapeutischen

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

Arzneimittelkonzentrationen

 

 

Kaletra.

empfohlen.

 

 

 

 

 

Antibiotika

 

 

 

 

Clarithromycin

 

Clarithromycin:

Für Patienten mit Nieren- oder

 

 

Ein moderater Anstieg der

Leberfunktionsstörungen

 

 

Clarithromycin-AUC ist zu

(CrCL < 30 ml/min) sollte eine

 

 

erwarten aufgrund der CYP3A-

Dosisanpassung von

 

 

Hemmung durch Kaletra.

Clarithromycin erwogen

 

 

 

 

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

 

 

Anwendung von

 

 

 

 

Clarithromycin mit Kaletra bei

 

 

 

 

Patienten mit eingeschränkter

 

 

 

 

Leber- oder Nierenfunktion.

 

 

 

 

 

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen

 

Afatinib

 

Afatinib;

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

AUC: ↑

 

Einnahme von Afatinib

(Ritonavir 200 mg zweimal

 

Cmax: ↑

 

zusammen mit Kaletra.

täglich)

 

 

 

Empfehlungen zu

 

 

Das Ausmaß des Anstiegs hängt

 

Dosisanpassungen siehe die

 

 

vom zeitlichen Abstand der

 

Fachinformation von Afatinib.

 

 

Ritonavir-Einnahme ab.

 

Patienten sind auf Afatinib-

 

 

Aufgrund des BCRP

 

assoziierte Nebenwirkungen

 

 

(Brustkrebs-

 

hin zu überwachen.

 

 

Resistenzproteins/ABCG2) und

 

 

 

 

der akuten P-gp-Inhibition durch

 

 

 

 

Kaletra.

 

 

 

 

 

 

 

Ceritinib

 

Die Serumkonzentrationen sind

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

möglicherweise aufgrund der

 

Einnahme von Ceritinib

 

 

CYP3A- und der P-gp-Inhibition

 

zusammen mit Kaletra.

 

 

durch Kaletra erhöht.

 

Empfehlungen zu

 

 

 

 

Dosisanpassungen siehe die

 

 

 

 

Fachinformation von Ceritinib.

 

 

 

 

Patienten sind auf Ceritinib-

 

 

 

 

assoziierte Nebenwirkungen

 

 

 

 

hin zu überwachen.

Die meisten

 

Die meisten

 

Sorgfältige Überwachung der

Tyrosinkinaseinhibitoren wie

 

Tyrosinkinaseinhibitoren wie

Verträglichkeit dieser

Dasatinib und Nilotinib,

 

Dasatinib und Nilotinib, auch

Arzneimittel zur Behandlung

Vincristin, Vinblastin

 

Vincristin und Vinblastin:

von Krebserkrankungen.

 

 

Risiko der Zunahme von

 

 

 

Nebenwirkungen aufgrund

 

 

 

höherer Serumkonzentrationen

 

 

 

wegen CYP3A4-Hemmung

 

 

 

durch Kaletra.

 

Antikoagulantien

Warfarin

Warfarin:

Eine Überwachung der INR

 

Konzentrationen sind

(International Normalised

 

möglicherweise beeinflusst bei

Ratio) wird empfohlen.

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

Kaletra aufgrund der CYP2C9-

 

 

Induktion.

 

 

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Die gleichzeitige Anwendung

(Ritonavir 600 mg zweimal

AUC: ↑ 153 %

von Rivaroxaban und Kaletra

täglich)

Cmax: ↑ 55 %

kann die Rivaroxaban-

 

Aufgrund der CYP3A- und P-

Exposition erhöhen und zu

 

gp-Inhibition durch

einer Zunahme des

 

Lopinavir/Ritonavir.

Blutungsrisikos führen. Die

 

 

Anwendung von Rivaroxaban

 

 

bei Patienten, die gleichzeitig

 

 

Kaletra einnehmen, wird nicht

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

4.4).

Vorapaxar

Die Serumkonzentrationen sind

Die gleichzeitige Anwendung

 

möglicherweise aufgrund der

von Vorapaxar zusammen mit

 

CYP3A-Inhibition durch

Kaletra wird nicht empfohlen

 

Kaletra erhöht.

(siehe Abschnitt 4.4 und die

 

 

Fachinformation zu

 

 

Vorapaxar).

 

 

 

Antikonvulsiva

 

 

Phenytoin

Phenytoin:

Vorsicht ist geboten bei der

 

Steady-State-Konzentrationen

Anwendung von Phenytoin mit

 

sind moderat erniedrigt

Kaletra.

 

aufgrund der CYP2C9- und

Die Phenytoin-Spiegel sollten

 

CYP2C19-Induktion durch

bei gleichzeitiger Anwendung

 

Kaletra.

von Lopinavir/Ritonavir

 

 

kontrolliert werden.

 

Lopinavir:

Bei gleichzeitiger Einnahme

 

Konzentrationen sind erniedrigt

von Phenytoin sollte eine

 

aufgrund der CYP3A-Induktion

Erhöhung der Kaletra-

 

durch Phenytoin.

Dosierung in Betracht gezogen

 

 

werden.

 

 

Eine Dosisanpassung wurde im

 

 

klinischen Einsatz nicht

 

 

untersucht.

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

Kombination mit Phenytoin

 

 

eingenommen werden.

 

 

 

Carbamazepin und

Carbamazepin:

Vorsicht ist geboten bei der

Phenobarbital

Serumkonzentrationen sind

Anwendung von Carbamazepin

 

möglicherweise erhöht aufgrund

oder Phenobarbital mit Kaletra.

 

der CYP3A-Hemmung durch

Die Carbamazepin- und

 

Kaletra.

Phenobarbital-Spiegel sollten

 

 

bei gleichzeitiger Anwendung

 

Lopinavir:

von Lopinavir/Ritonavir

 

Konzentrationen sind

kontrolliert werden.

 

möglicherweise erniedrigt

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

aufgrund der CYP3A-Induktion

von Carbamazepin oder

 

durch Carbamazepin und

Phenobarbital sollte eine

 

Phenobarbital.

Erhöhung der Kaletra-Dosis in

 

 

Betracht gezogen werden. Eine

 

 

Dosisanpassung wurde im

 

 

klinischen Einsatz nicht

 

 

untersucht.

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

Kombination mit

 

 

Carbamazepin und

 

 

Phenobarbital eingenommen

 

 

werden.

Lamotrigin und Valproat

Lamotrigin:

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

AUC: ↓ 50 %

von Kaletra mit Valproinsäure

 

Cmax: ↓ 46 %

oder Valproat müssen

 

Cmin: ↓ 56 %

Patienten wegen einer

 

 

Verminderung von

 

Aufgrund der Induktion der

Valproinsäure (VPA)

 

Lamotrigin-Glucuronidierung

engmaschig überwacht werden.

 

Valproat: ↓

Patienten, die die Einnahme

 

 

von Kaletra beginnen bzw.

 

 

beenden und gleichzeitig eine

 

 

Erhaltungsdosis von

 

 

Lamotrigin einnehmen:

 

 

Die Lamotrigin-Dosierung

 

 

muss möglicherweise erhöht

 

 

werden, wenn Kaletra

 

 

hinzugefügt wird bzw.

 

 

erniedrigt werden, wenn die

 

 

Einnahme von Kaletra beendet

 

 

wird. Deswegen muss eine

 

 

Überwachung der Lamotrigin-

 

 

Plasma-Konzentration

 

 

durchgeführt werden,

 

 

besonders vor und 2 Wochen

 

 

nach Beginn oder Beendigung

 

 

der Kaletra-Behandlung um zu

 

 

erkennen, ob eine Lamotrigin-

 

 

Dosisanpassung angezeigt ist.

 

 

Bei Patienten, die bereits

 

 

Kaletra einnehmen und mit

 

 

Lamotrigin beginnen, sollte

 

 

eine Anpassung der

 

 

empfohlenen Dosissteigerung

 

 

nicht notwendig sein.

 

 

Antidepressiva und Anxiolytica

Trazodon, einfache Dosis

Trazodon:

Es ist nicht bekannt, ob die

 

AUC: ↑ 2,4fach

Kombination von

(Ritonavir, 200 mg BID)

 

Lopinavir/Ritonavir einen

 

Nebenwirkungen wie Übelkeit,

ähnlichen Anstieg der

 

Schwindel, Hypotonie und

Trazodon-Exposition

 

Synkope wurden nach der

verursacht.

 

gleichzeitigen Anwendung von

Die Kombination sollte mit

 

Trazodon und Ritonavir

Vorsicht angewendet werden

 

beobachtet.

und eine niedrigere Trazodon-

 

 

Dosierung in Betracht gezogen

 

 

werden.

 

 

 

Antimykotika

 

 

Ketoconazol und Itraconazol

Ketoconazol, Itraconazol:

Hohe Dosen von Ketoconazol

 

Serumkonzentrationen sind

und Itraconazol

 

möglicherweise erhöht aufgrund

(> 200 mg/Tag) werden nicht

 

der CYP3A-Hemmung durch

empfohlen.

 

Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Die gleichzeitige Anwendung

 

Konzentrationen sind

von Voriconazol und niedrig

 

möglicherweise erniedrigt.

dosiertem Ritonavir (100 mg

 

 

BID) wie in Kaletra enthalten,

 

 

sollte vermieden werden, es sei

 

 

denn, die Nutzen/Risiko-

 

 

Abwägung bei dem Patienten

 

 

rechtfertigt die Anwendung

 

 

von Voriconazol.

Arzneimittel gegen Gicht

 

 

Colchicin, Einzeldosis

Colchicin:

Die gleichzeitige Anwendung

 

AUC: ↑ 3fach

von Kaletra mit Colchicin bei

(Ritonavir 200 mg zweimal

Cmax: ↑ 1,8fach

Patienten mit eingeschränkter

täglich)

Aufgrund der P-gp- und/oder

Nieren- und/oder

 

CYP3A4-Inhibition durch

Leberfunktion ist

 

Ritonavir.

kontraindiziert aufgrund einer

 

 

möglichen Zunahme der

 

 

Colchicin-bedingten

 

 

schwerwiegenden und/oder

 

 

lebensbedrohlichen

 

 

Nebenwirkungen wie z. B.

 

 

neuromuskulären Toxizität

 

 

(einschließlich

 

 

Rhabdomyolyse) (siehe

 

 

Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine

 

 

Verringerung der

 

 

Colchicindosis oder eine

 

 

Unterbrechung der

 

 

Colchicinbehandlung wird bei

 

 

Patienten mit normaler Nieren-

 

 

oder Leberfunktion empfohlen,

 

 

falls eine Behandlung mit

 

 

Kaletra erforderlich ist (siehe

 

 

Fachinformation von

 

 

Colchicin).

 

 

 

 

 

Antiinfektiva

Fusidinsäure

Fusidinsäure:

Die gleichzeitige Anwendung

 

Möglicherweise erhöhte

von Kaletra mit Fusidinsäure ist

 

Konzentrationen aufgrund der

bei dermatologischen

 

CYP3A-Inhibition durch

Indikationen wegen eines

 

Lopinavir/Ritonavir.

erhöhten Risikos für

 

 

Fusidinsäure-bedingte

 

 

Nebenwirkungen, besonders

 

 

Rhabdomyolyse (siehe

 

 

Abschnitt 4.3), kontraindiziert.

 

 

Für die Anwendung bei

 

 

Knochen-Gelenkentzündung

 

 

wird, wenn eine gleichzeitige

 

 

Einnahme unvermeidbar ist,

 

 

eine engmaschige Kontrolle,

 

 

besonders auf muskuläre

 

 

Nebenwirkungen, dringend

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

4.4).

Arzneimittel gegen Mykobakterien

 

Bedaquilin

Bedaquilin:

Aufgrund des Risikos von

(einfache Dosis)

AUC: ↑ 22 %

Bedaquilin-bedingten

 

Cmax:

Nebenwirkungen sollte die

(Lopinavir/Ritonavir

 

Kombination von Bedaquilin

Ein deutlicherer Effekt auf die

und Lopinavir/Ritonavir

400 mg/100 mg zweimal

Bedaquilin-Plasma-Exposition

vermieden werden. Falls der

täglich, Mehrfachdosis)

kann während einer längeren

Nutzen das Risiko überwiegt,

 

gleichzeitigen Anwendung mit

muss die gleichzeitige

 

Lopinavir/Ritonavir beobachtet

Anwendung von Bedaquilin

 

werden.

zusammen mit

 

 

Lopinavir/Ritonavir mit

 

CYP3A4-Inhibition,

Vorsicht erfolgen. Eine

 

wahrscheinlich aufgrund von

häufigere Durchführung von

 

Lopinavir/Ritonavir.

Elektrokardiogrammen und

 

 

Untersuchungen der

 

 

Transaminasen wird empfohlen

 

 

(siehe Abschnitt 4.4 und die

 

 

Fachinformation zu

 

 

Bedaquilin).

 

 

 

Delamanid (100 mg BID)

Delamanid:

Aufgrund des Risikos einer

 

AUC: ↑ 22 %

QTc-Verlängerung assoziiert

 

 

mit DM-6705 und falls die

(Lopinavir/Ritonavir

DM-6705 (aktiver Delamanid-

gleichzeitige Einnahme von

400 mg/100 mg BID)

Metabolit):

Delamanid zusammen mit

 

AUC: ↑ 30 %

Ritonavir als notwendig

 

 

erachtet wird, wird eine sehr

 

Ein deutlicherer Effekt auf die

häufige EKG-Kontrolle

 

DM-6705 Exposition kann

während der gesamten

 

während einer längeren

Delamanid-Behandlung

 

gleichzeitigen Anwendung von

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4

 

Lopinavir/Ritonavir beobachtet

und die Fachinformation von

 

werden.

Delamanid).

 

 

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (Muttersubstanz und

Bei Anwendung mit Kaletra ist

 

der aktive 25-O-Desacetyl-

die empfohlene Rifabutin-

 

Metabolit):

Dosis dreimal 150 mg pro

 

AUC: ↑ 5,7fach

Woche an definierten Tagen

 

Cmax: ↑ 3,5fach

(zum Beispiel Montag-

 

 

Mittwoch-Freitag). Aufgrund

 

 

des erwarteten Anstiegs der

 

 

Rifabutin-Exposition ist eine

 

 

strenge Überwachung auf

 

 

Rifabutin-assoziierte

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich Neutropenie und

 

 

Uveitis, angezeigt. Patienten,

 

 

die die Dosierung von dreimal

 

 

150 mg pro Woche nicht

 

 

vertragen, wird eine weitere

 

 

Dosisreduzierung von

 

 

Rifabutin auf zweimal 150 mg

 

 

pro Woche an definierten

 

 

Tagen empfohlen. Man sollte

 

 

beachten, dass die Dosierung

 

 

von zweimal 150 mg pro

 

 

Woche möglicherweise keine

 

 

optimale Rifabutin-Exposition

 

 

bietet. Dies kann zum Risiko

 

 

einer Rifamycin-Resistenz und

 

 

zu einem Therapieversagen

 

 

führen. Für Kaletra ist keine

 

 

Dosisanpassung notwendig.

 

 

 

Rifampicin

Lopinavir:

Die Anwendung von Kaletra

 

Möglicherweise erhebliche

zusammen mit Rifampicin

 

Abnahme der Lopinavir-

wird nicht empfohlen. Eine

 

Konzentrationen aufgrund der

gleichzeitige Anwendung führt

 

CYP3A-Induktion durch

zu einer erheblichen Abnahme

 

Rifampicin.

der Lopinavir-

 

 

Konzentrationen, welche die

 

 

Wirksamkeit von Lopinavir

 

 

signifikant verringern kann.

 

 

Eine Dosisanpassung von

 

 

zweimal täglich Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (z. B. Kaletra

 

 

400/100 mg + Ritonavir

 

 

300 mg) konnte den CYP3A4-

 

 

induzierenden Effekt von

 

 

Rifampicin kompensieren.

 

 

Allerdings kann eine solche

 

 

Dosisanpassung mit

 

 

Erhöhungen von ALT/AST

 

 

und mit einer Zunahme von

 

 

gastrointestinalen

 

 

Beschwerden verbunden sein.

 

 

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

sollte daher, falls nicht

 

 

unbedingt notwendig,

 

 

vermieden werden. Falls die

 

 

gleichzeitige Anwendung

 

 

 

 

unvermeidbar ist, kann bei

 

 

strenger Überwachung der

 

 

Sicherheitsparameter und

 

 

Wirkstoffspiegel eine erhöhte

 

 

Dosis von Kaletra

 

 

400 mg/400 mg zweimal

 

 

täglich zusammen mit

 

 

Rifampicin eingenommen

 

 

werden. Die Kaletra-Dosis

 

 

sollte erst nach oben titriert

 

 

werden, nachdem die

 

 

Rifampicin-Therapie begonnen

 

 

wurde (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

Antipsychotika

 

 

Lurasidon

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Anwendung

 

Inhibition durch

von Kaletra und Lurasidon ist

 

Lopinavir/Ritonavir werden

kontraindiziert (siehe Abschnitt

 

erhöhte Konzentrationen von

4.3).

 

Lurasidon erwartet.

 

Quetiapin

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Anwendung

 

Inhibition durch

von Kaletra und Quetiapin ist

 

Lopinavir/Ritonavir werden

kontraindiziert, da diese die

 

erhöhte Konzentrationen von

Quetiapin-bedingte Toxizität

 

Quetiapin erwartet.

erhöhen kann (siehe Abschnitt

 

 

4.3).

Benzodiazepine

 

 

Midazolam

Oral angewendetes Midazolam:

Kaletra darf nicht zusammen

 

AUC: ↑ 13fach

mit oral angewendetem

 

 

Midazolam eingenommen

 

Parenteral verabreichtes

werden (siehe Abschnitt 4.3),

 

Midazolam:

während Vorsicht geboten ist

 

AUC: ↑ 4fach

bei der gleichzeitigen

 

aufgrund der CYP3A-

Anwendung von Kaletra und

 

Hemmung durch Kaletra

parenteral angewendetem

 

 

Midazolam. Falls Kaletra

 

 

gleichzeitig mit parenteralem

 

 

Midazolam eingenommen

 

 

wird, sollte dies auf der

 

 

Intensiv-Station oder einer

 

 

ähnlichen Einrichtung

 

 

durchgeführt werden, um im

 

 

Falle einer Atemdepression

 

 

und/oder einer verlängerten

 

 

Sedierung eine engmaschige

 

 

klinische Überwachung und

 

 

geeignete medizinische

 

 

Maßnahmen zu gewährleisten.

 

 

Für Midazolam sollte eine

 

 

Dosisanpassung in Betracht

 

 

gezogen werden, besonders,

 

 

wenn mehr als eine Dosis

 

 

Midazolam verabreicht wird.

 

 

 

Beta2-Adrenozeptor-Agonist (lang wirksam)

Salmeterol

Salmeterol:

Als Folge der kombinierten

 

Aufgrund der CYP3A-Inhibition

Einnahme mit Salmeterol

 

durch Lopinavir/Ritonavir

könnte ein erhöhtes Risiko für

 

werden erhöhte Konzentrationen

kardiovaskuläre

 

erwartet.

Nebenwirkungen auftreten,

 

 

einschließlich QT-

 

 

Verlängerung, Palpitationen und

 

 

Sinustachykardie.

 

 

Daher wird die gleichzeitige

 

 

Einnahme von Kaletra mit

 

 

Salmeterol nicht empfohlen

 

 

(siehe Abschnitt 4.4).

Kalziumantagonisten

 

 

Felodipin, Nifedipin und

Felodipin, Nifedipin und

Bei gleichzeitiger Anwendung

Nicardipin

Nicardipin:

dieser Arzneimittel zusammen

 

Konzentrationen sind

mit Kaletra wird eine

 

möglicherweise erhöht aufgrund

Überwachung der Wirksamkeit

 

der CYP3A-Hemmung durch

und der Sicherheitsparameter

 

Kaletra.

empfohlen.

 

 

 

Corticosteroide

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

Konzentrationen sind

dieser Arzneimittel mit Kaletra

 

möglicherweise erniedrigt

wird eine Überwachung der

 

aufgrund der CYP3A-Induktion

antiviralen Wirksamkeit

 

durch Dexamethason.

empfohlen.

Inhaliertes, injizierbares oder

Fluticasonpropionat, 50 µg

Stärkere Effekte sind nach

intranasales

intranasal, viermal täglich:

Inhalation von

Fluticasonpropionat,

Plasmakonzentrationen ↑

Fluticasonpropionat zu

Budesonid, Triamcinolon

Cortisolspiegel ↓ 86 %

erwarten. Systemische

 

 

corticosteroide Wirkungen,

 

 

einschließlich Morbus Cushing

 

 

und Suppression der

 

 

Nebennierenrindenfunktion,

 

 

wurden bei Patienten berichtet,

 

 

die Ritonavir zusammen mit

 

 

inhalativ oder intranasal

 

 

angewendetem

 

 

Fluticasonpropionat erhalten

 

 

hatten; diese könnten auch bei

 

 

anderen Corticosteroiden, die

 

 

über P450 3A verstoffwechselt

 

 

werden (z. B. Budesonid und

 

 

Triamcinolon), auftreten.

 

 

Infolgedessen wird die

 

 

gleichzeitige Anwendung von

 

 

Kaletra zusammen mit diesen

 

 

Glucocorticoiden nicht

 

 

empfohlen, es sei denn, dass

 

 

der mögliche Nutzen einer

 

 

Behandlung das Risiko

 

 

systemischer corticosteroider

 

 

Wirkungen überwiegt (siehe

 

 

Abschnitt 4.4). Eine Reduktion

 

 

der Glucocorticoid-Dosis sollte

 

 

zusammen mit einer

 

 

 

 

engmaschigen Überwachung

 

 

auf lokale und systemische

 

 

Wirkungen oder einem

 

 

Wechsel auf ein

 

 

Glucocorticoid, das kein

 

 

Substrat von CYP3A4 darstellt

 

 

(z. B. Beclometason), in

 

 

Erwägung gezogen werden.

 

 

Darüber hinaus muss im Falle

 

 

eines Absetzens der

 

 

Glucocorticoide die

 

 

schrittweise Dosisreduktion

 

 

über einen längeren Zeitraum

 

 

durchgeführt werden.

 

 

 

Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Die Anwendung von Avanafil

(Ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13fach

zusammen mit Kaletra ist

 

aufgrund der CYP3A-Inhibition

kontraindiziert (siehe Abschnitt

 

durch Lopinavir/Ritonavir.

4.3).

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Für die Behandlung der

 

AUC: ↑ 2fach

pulmonal-arteriellen

 

aufgrund der CYP3A4-

Hypertonie ist die gleichzeitige

 

Inhibition durch

Anwendung von Kaletra mit

 

Lopinavir/Ritonavir.

Sildenafil kontraindiziert (siehe

 

 

Abschnitt 4.3). Eine

 

 

gleichzeitige Einnahme von

 

 

Kaletra mit Tadalafil wird

Sildenafil

Sildenafil:

nicht empfohlen.

 

AUC: ↑ 11fach

Erektile Dysfunktion:

 

aufgrund der CYP3A-Inhibition

 

durch Lopinavir/Ritonavir.

Besondere Vorsicht ist

 

 

geboten, und eine verstärkte

 

 

Überwachung hinsichtlich

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich Hypotonie,

 

 

Synkope, Sehstörungen und

 

 

einer verlängerten Erektion, ist

 

 

erforderlich, wenn Patienten,

 

 

die Kaletra erhalten, Sildenafil

 

 

oder Tadalafil verschrieben

 

 

wird (siehe Abschnitt 4.4). Bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung

 

 

zusammen mit Kaletra sollte

 

 

die Sildenafil-Dosis unter

 

 

keinen Umständen 25 mg in 48

 

 

Std. und Tadalafil 10 mg alle

 

 

72 Std. überschreiten.

Vardenafil

Vardenafil:

Die Anwendung von

 

AUC: ↑ 49fach

Vardenafil zusammen mit

 

aufgrund der CYP3A-

Kaletra ist kontraindiziert

 

Hemmung durch Kaletra.

(siehe Abschnitt 4.3).

 

 

 

 

 

HCV-Proteaseinhibitoren

Boceprevir 800 mg,

Boceprevir:

Die gleichzeitige Einnahme

 

dreimal täglich

AUC: ↓ 45 %

von Kaletra und Boceprevir

 

 

 

Cmax: ↓ 50 %

wird nicht empfohlen.

 

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

 

 

 

 

 

 

Simeprevir 200 mg, täglich

Simeprevir:

Die gleichzeitige Einnahme

 

(Ritonavir 100 mg zweimal

AUC: ↑ 7,2fach

von Kaletra und Simeprevir

 

täglich)

Cmax: ↑ 4,7fach

wird nicht empfohlen.

 

 

 

Cmin: ↑ 14,4fach

 

 

 

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg,

Telaprevir:

Die gleichzeitige Einnahme

 

dreimal täglich

AUC: ↓ 54 %

von Kaletra und Telaprevir

 

 

 

Cmax: ↓ 53 %

wird nicht empfohlen.

 

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

 

 

 

Pflanzliche Arzneimittel

 

 

 

Johanniskraut

 

Lopinavir:

Pflanzliche Zubereitungen, die

 

(Hypericum perforatum)

 

Konzentrationen sind

Johanniskraut enthalten, dürfen

 

 

 

möglicherweise erniedrigt

nicht mit Lopinavir und

 

 

 

aufgrund der CYP3A-Induktion

Ritonavir kombiniert werden.

 

 

 

durch die pflanzliche

Falls ein Patient bereits

 

 

 

Zubereitung mit Johanniskraut.

Johanniskraut einnimmt, muss

 

 

 

 

die Einnahme von

 

 

 

 

Johanniskraut beendet und,

 

 

 

 

wenn möglich, die Viruslast

 

 

 

 

geprüft werden. Lopinavir- und

 

 

 

 

Ritonavir-Spiegel können sich

 

 

 

 

erhöhen, wenn die Einnahme

 

 

 

 

von Johanniskraut beendet

 

 

 

 

wird. Eine Anpassung der

 

 

 

 

Dosierung von Kaletra kann

 

 

 

 

notwendig sein. Der

 

 

 

 

Induktionseffekt kann für

 

 

 

 

mindestens 2 Wochen nach

 

 

 

 

dem Ende der Behandlung mit

 

 

 

 

Johanniskraut andauern (siehe

 

 

 

 

Abschnitt 4.3). Deshalb kann

 

 

 

 

die Einnahme von Kaletra zwei

 

 

 

 

Wochen nach Beendigung der

 

 

 

 

Johanniskraut-Einnahme sicher

 

 

 

 

begonnen werden.

 

Immunsuppressiva

Ciclosporin, Sirolimus

Ciclosporin, Sirolimus

Es ist empfehlenswert, die

(Rapamycin) und Tacrolimus

(Rapamycin) und Tacrolimus:

therapeutischen

 

Konzentrationen sind

Konzentrationen häufiger und

 

möglicherweise erhöht aufgrund

so lange zu überwachen, bis

 

der CYP3A-Hemmung durch

sich die Plasmaspiegel dieser

 

Kaletra.

Arzneimittel stabilisiert haben.

 

 

 

Lipidsenkende Arzneimittel

 

 

Lovastatin und Simvastatin

Lovastatin und Simvastatin:

Da erhöhte Konzentrationen

 

Ausgeprägt erhöhte

von HMG-CoA-Reduktase-

 

Plasmakonzentrationen

Hemmern Myopathie,

 

aufgrund der CYP3A-

einschließlich Rhabdomyolyse,

 

Hemmung durch Kaletra.

verursachen können, ist die

 

 

Kombination dieser Wirkstoffe

 

 

mit Kaletra kontraindiziert

 

 

(siehe Abschnitt 4.3).

 

 

 

Atorvastatin

Atorvastatin:

Die Kombination von Kaletra

 

AUC: ↑ 5,9fach

mit Atorvastatin wird nicht

 

Cmax: ↑ 4,7fach

empfohlen.

 

aufgrund der CYP3A-

Ist die Anwendung von

 

Hemmung durch Kaletra.

Atorvastatin unbedingt

 

 

notwendig, sollte die geringst-

 

 

mögliche Atorvastatin-Dosis

 

 

angewendet werden unter

 

 

sorgfältiger Überwachung der

 

 

Nebenwirkungen (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

Rosuvastatin,

Rosuvastatin:

Vorsicht ist geboten und eine

20 mg QD

AUC: ↑ 2fach

geringere Dosierung sollte in

 

Cmax: ↑ 5fach

Betracht gezogen werden,

 

Obwohl Rosuvastatin schlecht

wenn Kaletra zusammen mit

 

über CYP3A4 metabolisiert

Rosuvastatin angewendet wird

 

wird, wurde eine Erhöhung

(siehe Abschnitt 4.4).

 

seiner Plasmakonzentrationen

 

 

beobachtet. Der Mechanismus

 

 

dieser Interaktion resultiert

 

 

möglicherweise aus der

 

 

Hemmung von

 

 

Transportproteinen.

 

 

 

 

Fluvastatin oder Pravastatin

Fluvastatin, Pravastatin:

Ist die Behandlung mit einem

 

Es ist keine klinisch relevante

HMG-CoA-Reduktase-

 

Wechselwirkung zu erwarten.

Hemmer angezeigt, werden

 

Pravastatin wird nicht über

Pravastatin oder Fluvastatin

 

CYP450 metabolisiert.

empfohlen.

 

Fluvastatin wird teilweise über

 

 

CYP2C9 metabolisiert.

 

Opioide

 

 

Buprenorphin, 16 mg QD

Buprenorphin: ↔

Keine Dosisanpassung

 

 

notwendig.

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Die Überwachung der

 

 

Methadon-

 

 

Plasmakonzentrationen wird

 

 

empfohlen.

 

 

 

Orale Kontrazeptiva

 

 

Ethinylöstradiol

Ethinylöstradiol: ↓

Im Falle einer gleichzeitigen

 

 

Anwendung von Kaletra und

 

 

östrogenhaltigen Kontrazeptiva

 

 

(unabhängig von der

 

 

Darreichungsform des

 

 

Kontrazeptivums, z. B. oral

 

 

oder Pflaster) müssen

 

 

zusätzliche kontrazeptive

 

 

Maßnahmen angewendet

 

 

werden.

 

 

 

Arzneimittel zur Rauchentwöhnung

 

Bupropion

Bupropion und seine aktiven

Ist die gleichzeitige

 

Metaboliten,

Anwendung von

 

Hydroxybupropion:

Lopinavir/Ritonavir zusammen

 

AUC und Cmax ↓ ~50 %

mit Bupropion unvermeidbar,

 

 

sollte dies unter strengem

 

Dieser Effekt beruht

klinischen Monitoring

 

möglicherweise auf der

hinsichtlich der

 

Induktion der Bupropion-

Bupropionwirkung

 

Metabolisierung.

durchgeführt werden, ohne die

 

 

empfohlene Dosis, trotz der

 

 

beobachteten Induktion, zu

 

 

überschreiten.

Gefäßerweiternde Arzneimittel

 

 

Bosentan

Lopinavir/Ritonavir:

Vorsicht ist geboten bei der

 

Lopinavir/Ritonavir-

Anwendung von Kaletra mit

 

Plasmakonzentrationen können

Bosentan.

 

erniedrigt werden aufgrund der

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

CYP3A4-Induktion durch

von Kaletra mit Bosentan sollte

 

Bosentan.

die Wirksamkeit der HIV-

 

 

Therapie überwacht und die

 

Bosentan:

Patienten engmaschig auf

 

AUC: ↑ 5fach

Bosentan-assoziierte Toxizität,

 

Cmax: ↑ 6fach

besonders in der ersten Woche

 

Initial, Bosentan Cmin: ↑ ca.

der gleichzeitigen Anwendung,

 

48fach aufgrund der CYP3A4-

beobachtet werden.

 

Inhibition durch

 

 

Lopinavir/Ritonavir.

 

 

 

 

Riociguat

Die Serumkonzentrationen sind

Die gleichzeitige Anwendung

 

möglicherweise aufgrund der

von Riociguat zusammen mit

 

CYP3A- und der P-gp-

Kaletra wird nicht empfohlen

 

Inhibition durch Kaletra erhöht.

(siehe Abschnitt 4.4 und die

 

 

Fachinformation von

 

 

Riociguat).

Andere Arzneimittel

 

 

Aufgrund der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Kaletra und Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycin oder Fluconazol zu erwarten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht, einschließlich bei über 1000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletra einnahmen.

Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf den genannten Daten, ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist.

Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Generell wird empfohlen, dass HIV- infizierte Mütter ihre Babies unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Menschen hinsichtlich der Wirkung von Lopinavir/Ritonavir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichte über das Auftreten von Übelkeit während der Behandlung mit Kaletra vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien der Phasen II – IV wurde die Sicherheit von Kaletra an mehr als 2600 Patienten untersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von einmal täglich 800/200 mg (entsprechend 6 Kapseln oder 4 Tabletten). Zusammen mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase- Hemmern (NRTIs) wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Kaletra-Therapie während klinischer Studien, waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Das Diarrhö-Risiko kann bei einmal täglicher Dosierung erhöht sein. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen treten möglicherweise zu Beginn der Behandlung auf, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungen führte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen bei Erwachsenen und Kindern:

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeit umfassen alle berichteten Ereignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilung des individuellen Zusammenhangs. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) und nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht bewertet werden).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ wurden aus Anwendungsbeobachtungen identifiziert.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

Erwachsenen

Organsystem

Häufigkeit

 

Nebenwirkung

 

 

 

 

Infektionen und parasitäre

Sehr häufig

 

Infektionen im oberen Respirationstrakt

Erkrankungen

Häufig

 

Infektionen im unteren Respirationstrakt,

 

 

 

 

 

Hautinfektionen, einschließlich Zellulitis,

 

 

 

Folliculitis und Furunkel

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes und

Häufig

 

Anämie, Leukopenie, Neutropenie,

des Lymphsystems

 

 

Lymphadenopathie

 

 

 

 

Erkrankungen des

Häufig

 

Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria

Immunsystems

 

 

und Angioödem

 

Gelegentlich

 

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

 

 

 

 

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

 

Hypogonadismus

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

Häufig

 

Störungen des Blutglukose-Haushalts,

Ernährungsstörungen

 

 

einschließlich Diabetes mellitus,

 

 

 

Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,

 

 

 

Gewichtsverlust, verminderter Appetit

 

Gelegentlich

 

Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit

 

 

 

 

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

 

Angstzustände

 

Gelegentlich

 

Ungewöhnliche Träume, herabgesetzte Libido

 

 

 

 

Erkrankungen des

Häufig

 

Kopfschmerzen (einschließlich Migräne),

Nervensystems

 

 

Neuropathie (einschließlich periphere

 

 

 

Neuropathie), Schwindel, Schlaflosigkeit

 

 

 

 

 

 

 

Gelegentlich

 

Apoplexie, Krampf, Störung des

 

 

 

Geschmacksempfindens, Ausfall des

 

 

 

Geschmacksinns, Tremor

 

 

 

 

Augenerkrankungen

Gelegentlich

 

Beeinträchtigung des Sehens

 

 

 

 

Erkrankungen des Ohrs und

Gelegentlich

 

Tinnitus, Drehschwindel

des Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

Gelegentlich

 

Arteriosklerose wie Myokard-Infarkt,

 

 

 

atrioventrikulärer Block,

 

 

 

Trikuspidalklappeninsuffizienz

 

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Häufig

 

Bluthochdruck

 

Gelegentlich

 

Tiefe Venenthrombose

 

 

 

 

Erkrankungen des

Sehr häufig

 

Diarrhö, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

Häufig

 

Pankreatitis1, Erbrechen, Refluxösophagitis,

 

 

 

Gastroenteritis und Kolitis, Bauchschmerzen,

 

 

 

abdominale Spannung, Dyspepsie,

 

 

 

Hämorrhoiden, Blähungen

 

Gelegentlich

 

Gastrointestinale Blutung, einschließlich

 

 

 

Magengeschwür, Duodenitis, Gastritis und

 

 

 

rektale Blutung, Stomatitis und

 

 

 

Mundgeschwüre, Stuhlinkontinenz,

 

 

 

Obstipation, Mundtrockenheit

 

 

 

 

Leber- und

Häufig

 

Hepatitis, einschließlich Erhöhung der AST,

Gallenerkrankungen

 

 

ALT und GGT

 

Gelegentlich

 

Fettleber, Hepatomegalie, Cholangitis,

 

 

 

Hyperbilirubinämie

 

Nicht bekannt

 

Ikterus

 

 

 

 

Erkrankungen der Haut und

Häufig

 

Hautausschlag, einschließlich makulopapulöses

des Unterhautzellgewebes

 

 

Exanthem, Dermatitis/Hautausschlag,

 

 

 

einschließlich Ekzem und seborrhoisches

 

 

 

Ekzem, nächtliches Schwitzen, Pruritus

 

Gelegentlich

 

Alopezie, Kapillarenentzündung, Vaskulitis

 

Nicht bekannt

 

Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema

 

 

 

multiforme

 

 

 

 

Skelettmuskulatur- und

Häufig

 

Myalgie, Skelettmuskelschmerzen,

Bindegewebserkrankungen

 

 

einschließlich Arthralgie und

 

 

 

Rückenschmerzen, Muskelerkrankungen wie

 

 

 

Schwäche und Spasmen

 

 

 

 

 

 

 

Gelegentlich

Rhabdomyolyse, Osteonekrose

 

 

 

Erkrankungen der Nieren und

Gelegentlich

Erniedrigte Kreatinin-Clearance, Nephritis,

der Harnwege

 

Hämaturie

 

 

 

Erkrankungen der

Häufig

Erektionsstörung, Menstruationsstörung,

Geschlechtsorgane und der

 

Amenorrhoe, Menorrhagie

Brustdrüse

 

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen

Häufig

Abgeschlagenheit, einschließlich Asthenie

und Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

 

1siehe Abschnitt 4.4: „Pankreatitis und Lipide“

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Von Patienten, die Ritonavir einnehmen und inhaliertes oder intranasal verabreichtes Fluticasonpropionat erhielten, wurde das Auftreten von Cushing-Syndrom berichtet; dies kann auch mit anderen Corticosteroiden, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten, z. B. Budesonid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

d. Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar (siehe Tabelle in Abschnitt b).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bis heute liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletra beim Menschen vor.

Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhö/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von Kaletra sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Maße an Proteine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Wirkmechanismus

Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1- und HIV-2- Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin) Crossover-Studie wurde das QTc-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95-%- Konfidenzintervall) beim QTc des Placebos betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für 400/100 mg zweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg) zweimal täglich. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lopinavir/Ritonavir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QT-Verlängerung bei. Die beiden Regime resultieren aus der Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lagen als diejenigen, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lopinavir/Ritonavir-Dosis bei konstanten Wirkstoffspiegeln beobachtet wurden. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der

QTc von ≥ 60 ms vom Ausgangswert oder ein QTc-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die Lopinavir/Ritonavir an Tag 3 erhielten, beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Antivirale Aktivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes Blutserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme

19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50 % Humanserum betrug die durchschnittliche IC50

von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4-Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM.

Resistenz

In-vitro-Resistenz-Selektion

In vitro wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitro wurden HIV-1-Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat.

Insgesamt legt die In-vitro-Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.

Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei unbehandelten Patienten nicht beobachtet ohne signifikante Proteaseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter den entsprechenden klinischen Studien beschrieben.

Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten

Die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer- Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeit-Isolate von 19 mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie charakterisiert. Diese Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Virusreplikation oder einen virologischen Rebound nach einem initialen Ansprechen auf eine Kaletra-basierte Therapie. Eine steigende In-vitro-Resistenz zwischen den Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Rebound wurde nachgewiesen (definiert als das Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir).

Zunehmende Resistenzen waren am häufigsten bei den Patienten, deren Ausgangs-Isolate mehrere Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte Empfindlichkeit gegen Lopinavir zu Studienbeginn hatten. Die Mutationen V82A, I54V und M461 traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, I50V und V321 kombiniert mit I47V/A wurden ebenfalls beobachtet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen Anstieg der IC50, verglichen mit den Ausgangs-Isolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem Wildtyp-Virus).

Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lopinavir-Empfindlichkeit wurden in Viren durch andere Proteasehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren Proteasehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Proteasen, die im Zusammenhang mit einer verringerten In-vitro-Lopinavir-Empfindlichkeit stehen: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Die mediane EC50 von Lopinavir gegen Isolate mit 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 und 8 – 10 Mutationen an den oben genannten Aminosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC50 bei HIV- Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Viren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer Empfindlichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84. Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47A bei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei mit Protease-Hemmern

vorbehandelten Patienten unter Kaletra-Therapie beobachtet und die Mutationen I47A und L76V bei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei Patienten unter Kaletra-Therapie beobachtet.

Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen.

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach Versagen einer Proteasehemmer-Therapie

Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter Mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6- bis 96fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit Kaletra, Efavirenz und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wurden im Plasma ≤ 400 Kopien/ml HIV-RNA bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, die eine < 10fach, 10- bis 40fach und

> 40fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet. Außerdem fand sich ein virologisches Ansprechen bei 91 % (21/23), 71 % (15/21) und 33 % (2/6) der Patienten mit 0 – 5, 6 – 7 und 8 - 10 Mutationen der HIV-Protease, die im Zusammenhang mit verringerter Lopinavir- Empfindlichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Kaletra noch mit Efavirenz vorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efavirenz beruhen, insbesondere bei Patienten, die stark Lopinavir-resistente Viren tragen. Die Studie enthielt keinen Vergleichsarm mit Patienten, die kein Kaletra erhielten.

Kreuzresistenz

Aktivität anderer Proteasehemmer gegenüber Isolaten, die Resistenzen gegen Lopinavir nach einer Kaletra-Therapie bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten:

Die Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteasehemmern wurden in 18 Virusisolaten untersucht, die während 3 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie mit Kaletra Resistenzen gegen Lopinavir bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC50 von Lopinavir war bei diesen 18 Virusisolaten zu Behandlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound 6,9- bzw. 63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Virus.

Im Allgemeinen behielten (wenn bereits kreuzresistent zu Beginn der Kaletra-Therapie) oder entwickelten die Rebound-Virusisolate signifikante Kreuzresistenzen gegenüber Indinavir, Saquinavir und Atazanavir. Eine mäßige Abnahme der Amprenavir-Aktivität mit einem medianen Anstieg der IC50 um das 3,7- bis 8fache der Basis- bzw. Rebound-Virusisolate wurde beobachtet. Isolate behielten ihre Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir mit einer medianen Erhöhung der IC50 beim Ausgang und Rebound von 1,9- bzw. 1,8fach im Vergleich zum Wildtyp-Virus.

Für weitere Informationen zur Anwendung von Tipranavir bei der Behandlung von Lopinavir- resistenter HIV-1-Infektion, einschließlich genotypischer Prädiktoren, bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus.

Klinische Ergebnisse

Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten Studien mit Kaletra über 48 bis 360 Wochen untersucht.

Anwendung bei Erwachsenen

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 war eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche Kaletra (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus Stavudin und Lamivudin verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei 259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml).

Tabelle 1

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml*

75 %

63 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml*†

67 %

52 %

Durchschnittlicher Anstieg

vom Ausgangswert in CD4+-

 

 

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

 

 

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.

†p < 0,001

113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir/Ritonavir behandelte Patienten hatten eine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Behandlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolate konnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lopinavir/Ritonavir-behandelten Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz gegenüber Nelfinavir, definiert als das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Protease, wurde bei 41/96 (43 %) der Patienten beobachtet. Eine Resistenz gegenüber Lopinavir, definiert als das Vorhandensein primärer Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der Patienten beobachtet. Das Fehlen der Resistenz gegenüber Lopinavir wurde durch eine phänotypische Analyse bestätigt.

In der offenen, randomisierten, multizentrischen Studie M05-730 wurde die Behandlung mit Kaletra 800/200 mg einmal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin mit Kaletra 400/100 mg zweimal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin bei 664 Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung verglichen. In Anbetracht der pharmakokinetischen Interaktion zwischen Kaletra und Tenofovir (siehe Abschnitt 4.5) sind die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise nicht exakt auf andere Therapieschemata, die zusammen mit Kaletra angewendet werden, übertragbar.

Die Patienten, randomisiert im Verhältnis 1:1, erhielten entweder Kaletra 800/200 mg einmal täglich (n = 333) oder Kaletra 400/100 mg zweimal täglich (n = 331). Es gab eine weitere Stratifizierung innerhalb jeder Gruppe (Tablette versus Weichkapsel) im Verhältnis 1:1. Die Patienten erhielten

8 Wochen lang entweder die Tablette oder die Weichkapsel. Danach nahmen alle Patienten für die restliche Dauer der Studie entweder einmal oder zweimal täglich die Tabletten ein.

Die Patienten erhielten einmal täglich Emtricitabin 200 mg und einmal täglich Tenofovir DF 300 mg. Die im Studienprotokoll definierte Nicht-Unterlegenheit der einmal täglichen Dosierung im Vergleich zur zweimal täglichen galt als nachgewiesen, wenn die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls (95 % CI) für die Differenz des Anteils der auf die Therapie ansprechenden Patienten (einmal täglich minus zweimal täglich) in Woche 48 den Wert -12 % nicht einschloss.

Das durchschnittliche Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71 Jahre); 75 % waren weiß (Kaukasier) und 78 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der Zahl der CD4+-T-Zellen betrug 216 Zellen/mm3 (20 bis 775 Zellen/mm3); der durchschnittliche Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log10 Kopien/ml).

Tabelle 2

Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 und Woche 96

 

 

Woche 48

 

 

Woche 96

 

 

QD

BID

Differenz

QD

BID

Differenz

 

 

 

[95 % CI]

 

 

[95 % CI]

NC = Versager

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1; 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Beobachtete

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

Werte

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4; 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Durchschnittlicher

 

 

Anstieg vom

 

 

 

 

 

 

Ausgangswert in

 

 

 

 

 

 

CD4+-T- Zellzahl

 

 

 

 

 

 

(Zellen /mm3)

 

 

 

 

 

 

In Woche 96 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 25 Patienten in der Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 26 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmal täglichen Dosierung wies kein Patient eine Lopinavir-Resistenz auf. In der Gruppe der zweimal täglichen Dosierung konnte bei einem Patienten, bei dem zu Beginn eine signifikante Proteaseinhibitor-Resistenz beobachtet wurde, eine zusätzliche Lopinavir-Resistenz während der Studie nachgewiesen werden.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit nukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern) wurde ebenfalls in einer kleineren Studie Phase II (M97-720) über 360 Wochen beobachtet. In dieser Studie wurden ursprünglich einhundert Patienten mit Kaletra behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg erhielten und 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mg erhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene Kaletra-Studie mit der Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %) brachen die Studie ab, einschließlich 16 (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die in einem Fall zum Tod führten. 61 Patienten beendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg während der gesamten Studie).

Tabelle 3

Ergebnisse in Woche 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N = 100)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml

61 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml

59 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+-T-

Zellzahl (Zellen/mm3)

 

Während der 360 Behandlungswochen wurden genotypische Analysen von Virusisolaten bei 19 von 28 Patienten mit einer bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der Proteaseinhibitoren auf.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

In der randomisierten, offenen Studie M06-802 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und die antivirale Aktivität der einmal täglichen mit der zweimal täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir-Tabletten bei 599 Patienten mit nachweisbarer Viruslast während ihrer laufenden antiviralen Therapie verglichen. Die Patienten waren nicht mit Lopinavir/Ritonavir vorbehandelt. Die Patienten, randomisiert im Verhältnis 1:1, erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n = 300) oder Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (n = 299). Die Patienten erhielten mindestens zwei nukleosidische/nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, die ihr Arzt ausgewählt hatte. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren mäßig mit Proteaseinhibitoren vorbehandelt, mehr als die Hälfte der Patienten hatte zuvor keine Behandlung mit Proteaseinhibitoren erhalten und ungefähr 80 % der Patienten wiesen einen Virusstamm mit weniger als 3 PI-Mutationen auf. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (21 bis 73 Jahre);

51 % waren Kaukasier und 66 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+- T- Zellen betrug 254 Zellen/mm3 (4 bis 952 Zellen/mm3) und die durchschnittliche Ausgangsplasma HIV-1-RNA betrug 4,3 log10 Kopien/ml (1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml). Ungefähr 85 % der Patienten hatten eine Viruslast von < 100 000 Kopien/ml.

Tabelle 4

Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 Studie 802

 

QD

BID

Differenz

 

 

 

[95 % CI]

NC = Versager

171/300

161/299

3,2 %

 

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %; 11,1 %]

 

 

 

 

Beobachtete Werte

171/225

161/223

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %; 11,9 %]

 

 

 

 

Durchschnittlicher

 

Anstieg vom

 

 

 

Ausgangswert in

 

 

 

CD4+-T- Zellzahl

 

 

 

(Zellen/mm3)

 

 

 

In Woche 48 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 75 Patienten in der Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 75 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmal täglichen Dosierung wiesen 6/75 (8 %) Patienten neue primäre Proteaseinhibitor-Mutationen auf (Position 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ebenso wie 12/77 (16 %) Patienten der Gruppe mit der zweimal täglichen Dosierung.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 mit Kaletra Lösung wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44 %) sowie vorbehandelte (56 %) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase- Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in Kombination mit bis zu 2 nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3-wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter

betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml.

Tabelle 5

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-940

 

Antiretroviral nicht

Antiretroviral

 

vorbehandelte Patienten

vorbehandelte Patienten

 

(N = 44)

(N = 56)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml

84 %

75 %

Durchschnittlicher Anstieg

vom Ausgangswert in CD4+-

 

 

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie, welche die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit einer zweimal täglichen versus einer einmal täglichen gewichtsbasierten Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in virologisch supprimierten HIV-1 infizierten Kindern untersuchte (n=173). Die Kinder waren für diese Studie geeignet, wenn sie < 18 Jahre waren, 15 kg wogen, eine antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) mit Lopinavir/Ritonavir erhielten, plasmatische HIV-1-Ribonukleinsäure(RNA)-Konzentrationen < 50 Kopien/ml seit mindestens 24 Wochen hatten und in der Lage waren, Tabletten zu schlucken. In Woche 48 war die Wirksamkeit und Sicherheit der zweimal täglichen Dosierung in der pädiatrischen Gruppe (n = 87) mit Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten vergleichbar mit den Ergebnissen von Wirksamkeit und Sicherheit von früheren Erwachsenen- und Kinderstudien, in denen Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich angewendet wurde. Während der 48-wöchigen Nachbeobachtungszeit war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten Wiederanstieg der Viruslast (Reboundeffekt) 50 Kopien/ml in der Gruppe der pädiatrischen Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einmal täglich erhielten (12 %), höher als bei Patienten, die die zweimal tägliche Dosierung erhielten (8 %, p = 0,19). Begründet wird dies hauptsächlich mit einer geringeren Adhärenz in der Gruppe, die Lopinavir/Ritonavir einmal täglich einnahm. Die Wirksamkeitsdaten zugunsten der zweimal täglichen Dosierung werden durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern gestützt, so dass das zweimal tägliche Dosierungregime sich als deutlich vorteilhafter darstellt (siehe Abschnitt 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra im Steady State durchschnittlich zu 15 – 20fach höheren Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ritonavir betragen weniger als 7 % jener Spiegel einer zweimal täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir. In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Resorption

Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir-Spitzenkonzentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkonzentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug

8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir-AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt

bei 113,2 ± 60,5 µg • h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption

Nach Gabe einer 400/100 mg Einzeldosis Kaletra Tabletten nach Einnahme einer Mahlzeit (hoher Fettanteil, 872 kcal, 56 % Fettanteil) wurden im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keine signifikanten Veränderungen der Cmax und der AUCinf beobachtet. Deshalb können Kaletra Tabletten mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Kaletra Tabletten haben zudem unabhängig von der Nahrungszufuhr eine geringere pharmakokinetische Schwankungsbreite gezeigt, verglichen mit Kaletra Weichkapseln.

Verteilung

Im Steady State ist Lopinavir zu ca. 98 – 99 % an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach zweimal täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady State im gesamten Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

Biotransformation

In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Maße durch das hepatische Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ritonavir, ein starker Hemmer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lopinavir und führt dadurch zu einem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C-markiertem Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89 % der Plasmaradioaktivität auf die aktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zu einer Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auch der von Lopinavir führt. Bei Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 – 14 Tagen.

Elimination

Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % der eingenommenen 14C-Lopinavir-Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavir wurde zu 2,2 % bzw. 19,8 % der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe werden weniger als 3 % der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem 12-stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 – 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Einmal tägliche Dosierung: Die Pharmakokinetik der einmal täglichen Dosierung von Kaletra wurde bei HIV-infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung untersucht. Als Teil eines einmal täglichen Behandlungsschemas wurde Kaletra 800/200 mg in Kombination mit Emtricitabin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg angewendet. Eine Mehrfachdosierung von Kaletra 800/200 mg einmal täglich über 2 Wochen, unabhängig von den Mahlzeiten (n = 16), ergab ungefähr 6 Stunden nach Einnahme eine durchschnittliche (± Standardabweichung) maximale Lopinavir-Plasmakonzentration

(Cmax) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Die durchschnittliche Minimalkonzentration (Ctrough) im Steady State vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml. Die Lopinavir-AUC über ein 24-Stunden-

Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 206,5 ± 89,7 µg • h/ml.

Verglichen mit dem zweimal täglichen Dosierschema ist die einmal tägliche Dosierung mit einer Reduktion der Cmin/Ctrough-Werte um etwa 50 % verbunden.

Besondere Patientengruppen

Kinder

Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra Lösung zum Einnehmen bei einer Dosis von zweimal täglich 300/75 mg/m2 und zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 Kaletra Lösung zum Einnehmen ohne Nevirapin (n = 12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavir im Steady State durchschnittlich 72,6 ± 31,1 g • h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ± 2,1 µg/ml und

85,8 ± 36,9 g • h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml bzw. 3,6 ± 3,5 g/ml nach Einnahme von zweimal täglich 300/75 mg/m2 Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n = 12). Dosen von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir- Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg ohne Nevirapin erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Schwangerschaft und Postpartum

In einer offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 12 HIV-infizierte schwangere Frauen unterhalb der 20. Schwangerschaftswoche und mit einer kombinierten antiviralen Therapie initial

400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir (zweimal 200 mg/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zur 30. Schwangerschaftswoche. In der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500 mg/125 mg (zweimal 200 mg/50 mg Tabletten und eine 100 mg/25 mg Tablette) zweimal täglich erhöht bis 2 Wochen nach der Geburt. Die Lopinavir-Plasmakonzentrationen wurden über 4 je 12-Stundenperioden während des zweiten Trimenons (20. bis 24. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon vor der Dosiserhöhung (30. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon nach der Dosiserhöhung (32. Schwangerschaftswoche) und 8 Wochen nach der Geburt gemessen. Die Dosiserhöhung ergab keinen signifikanten Anstieg der Lopinavir-Plasmakonzentration.

In einer weiteren offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 19 HIV-infizierte schwangere Frauen bereits vor Beginn der Schwangerschaft zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir als Teil einer antiviralen Kombinationstherapie. Eine Anzahl von Blutproben wurde vor Einnahme des Arzneimittels, in Intervallen über den Verlauf von 12 Stunden im zweiten und dritten Trimenon, zum Zeitpunkt der Geburt und 4 bis 6 Wochen nach der Geburt (bei Frauen, die die Behandlung nach der Entbindung fortführten) gesammelt für pharmakokinetische Analysen von Gesamt- und ungebundenen Spiegeln der Lopinavir-Plasmakonzentrationen.

Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1 infizierten schwangeren Frauen, die 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich erhielten, sind in Tabelle 6 dargestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6

Mittlere (%CV) Steady State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir bei HIV- infizierten schwangeren Frauen

Pharmakokinetische

Zweites Trimenon

Drittes Trimenon

Postpartum

Parameter

N = 17*

N = 23

N = 17**

AUC0-12 µg•h/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cvor Gabe des Arzneimittels

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

µg/ml

 

 

 

*n= 18 für Cmax

**n= 16 für C vor Gabe des Arzneimittels

Niereninsuffizienz

Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Leberinsuffizienz

In einer Mehrfachdosis-Studie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht, wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lopinavir von HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkonzentration an Lopinavir um etwa 30 % wurde beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens die zweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu einem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht.

In In-vitro-Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30 % gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer Lopinavirexposition, die 7fach über den totalen und 15fach über den freien Plasmaspitzenkonzentrationen liegt, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des (HERG-)Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % der gemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elektrolytstörungen verursacht wurden.

Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am Menschen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir an Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird.

Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Der Tablettenkern enthält:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Hyprolose

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Macrogol 3350

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Polysorbat 80

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), verschlossen mit einem Propylendeckel. Jede Flasche enthält 120 Tabletten.

Es sind zwei Packungsgrößen erhältlich:

1 Flasche mit 120 Tabletten

Mehrstückpackungen mit 360 (3 Flaschen mit je 120) Filmtabletten Blisterpackungen – Polyvinylchlorid(PVC)-Blister mit Fluorpolymerfolien Es sind zwei Packungsgrößen erhältlich:

Eine Faltschachtel zu 120 Filmtabletten.

Eine Mehrstückpackung zu 120 (3 Faltschachteln zu je 40) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 20. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. März 2011

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kaletra 100 mg/25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 100 mg Lopinavir in Kombination mit 25 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Blassgelb mit [Abbott Logo] und „KC“-Prägung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Kindern über 2 Jahre, Jugendlichen und Erwachsenen angezeigt.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.

Kaletra Tabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Standard-Dosierung für Kaletra Tabletten beträgt 400/100 mg (zwei Tabletten zu je 200/50 mg) zweimal täglich; sie können zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sofern eine einmal tägliche Einnahme für die Behandlung des Patienten notwendig ist, können erwachsene Patienten Kaletra Tabletten auch einmal täglich in der Dosierung 800/200 mg (vier Tabletten zu je 200/50 mg) zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Diese Art der Dosierung sollte auf jene Patienten beschränkt werden, die nur sehr wenige Proteaseinhibitor-(PI)-assoziierte Mutationen aufweisen (d. h. weniger als 3 PI-Mutationen entsprechend der klinischen Studienergebnisse, detaillierte Beschreibung dieser Patienten siehe Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung der einmal täglichen Dosierung sollten das Risiko einer weniger lang anhaltenden virologischen Suppression (siehe Abschnitt 5.1) und das erhöhte Risiko einer Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8) im Vergleich zur empfohlenen zweimal täglichen Standard-Dosierung in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken steht eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Die entsprechenden Dosierungshinweise können Sie der Fachinformation zu Kaletra Lösung zum Einnehmen entnehmen.

Kinder (Kinder über 2 Jahre)

Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg oder einer Körperoberfläche (KO)* größer als 1,4 m2 können die Erwachsenen-Dosis erhalten (400/100 mg zweimal täglich). Die Dosierung für Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg oder einer Körperoberfläche zwischen 0,5 m2 und 1,4 m2 und die in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, siehe Dosierungstabelle. Für Kinder, die keine Tabletten schlucken können, siehe Fachinformation zu Kaletra Lösung zum Einnehmen. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten sollten Kinder Kaletra nicht als einmal tägliche Dosierung einnehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Vor der Verschreibung von Kaletra 100/25 mg Tabletten an Kleinkinder und jüngere Kinder sollte beurteilt werden, ob sie ganze Tabletten schlucken können. Falls ein Kind nicht in der Lage ist, zuverlässig eine Kaletra Tablette zu schlucken, sollte Kaletra Lösung zum Einnehmen verschrieben werden.

Die nachfolgende Tabelle enthält Dosierungsrichtlinien für Kaletra 100 mg/25 mg Tabletten, basierend auf dem Körpergewicht und der Körperoberfläche.

Dosierungsrichtlinien für Kinder

ohne gleichzeitige Anwendung von Efavirenz oder Nevirapin*

Gewicht (kg)

Körperoberfläche

Empfohlene Anzahl von

 

(m2)

100/25 mg Tabletten

 

 

zweimal täglich

 

 

 

 

15 bis 25

≥ 0,5 bis < 0,9

Tabletten (200/50 mg)

> 25 bis 35

≥ 0,9 bis < 1,4

Tabletten (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

Tabletten (400/100 mg)

*Die gewichtsbasierten Empfehlungen basieren auf einer limitierten Datenlage.

Für die empfohlene Dosierung, und falls günstiger für den Patienten, können Kaletra 200/50 mg Tabletten allein oder in Kombination mit Kaletra 100/25 mg Tabletten gegeben werden.

*Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m2) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg)/3600)

Kinder unter 2 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kindern unter 2 Jahren konnten bisher noch nicht nachgewiesen werden. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, jedoch können keine Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin

Die nachfolgende Tabelle enthält – basierend auf der Körperoberfläche – Dosierungsrichtlinien für Kaletra 100 mg/25 mg Tabletten in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Kindern.

Dosierungsrichtlinien für Kinder mit Begleittherapie Efavirenz oder

Nevirapin

Körperoberfläche

Empfohlene Anzahl von

(m2)

100/25 mg Tabletten

 

zweimal täglich

≥ 0,5 bis < 0,8

Tabletten (200/50 mg)

≥ 0,8 bis < 1,2

Tabletten (300/75 mg)

≥ 1,2 bis < 1,4

Tabletten (400/100 mg)

≥ 1,4

Tabletten (500/125 mg)

Für die empfohlene Dosierung, und falls günstiger für den Patienten, können Kaletra 200/50 mg Tabletten allein oder in Kombination mit Kaletra 100/25 mg Tabletten gegeben werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lopinavir-Exposition um etwa 30 % beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Kaletra darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Lopinavir und Ritonavir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Schwangerschaft und Postpartum

Eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir während der Schwangerschaft und Postpartum ist nicht erforderlich.

Die einmal tägliche Anwendung von Lopinavir/Ritonavir wird aufgrund fehlender pharmakokinetischer und klinischer Daten nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Kaletra Tabletten werden oral verabreicht und müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden. Kaletra Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberinsuffizienz.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A. Kaletra sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind:

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb

Rationale

 

der Klasse

 

Erhöhte Spiegel der Begleitmedikation

 

Alpha1-Adrenozeptor-

Alfuzosin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Antagonist

 

Alfuzosin, die zu schwerer Hypotonie

 

 

führen können. Die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit Alfuzosin ist

 

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Antianginöse Arzneimittel

Ranolazin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Ranolazin. Dadurch kann das Risiko

 

 

schwerwiegender und/oder

 

 

lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht

 

 

sein (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Antiarrhythmika

Amiodaron,

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

Dronedaron

Amiodaron und Dronedaron. Dadurch

 

 

wird das Risiko von Arrhythmien oder

 

 

anderen schweren Nebenwirkungen

 

 

erhöht.

 

 

 

 

 

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb

Rationale

 

der Klasse

 

Antibiotika

Fusidinsäure

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Fusidinsäure. Die gleichzeitige

 

 

Anwendung mit Fusidinsäure ist bei

 

 

dermatologischen Infektionen

 

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Colchicin. Mögliche schwerwiegende

 

 

und/oder lebensbedrohliche

 

 

Nebenwirkungen bei Patienten mit

 

 

eingeschränkter Nieren- und/oder

 

 

Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und

 

 

4.5).

 

 

 

Antihistaminika

Astemizol, Terfenadin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Astemizol und Terfenadin. Dadurch

 

 

wird das Risiko schwerer Arrhythmien

 

 

erhöht.

 

 

 

Antipsychotika/

Lurasidon

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Neuroleptika

 

Lurasidon. Dadurch kann das Risiko

 

 

schwerwiegender und/oder

 

 

lebensbedrohlicher Reaktionen erhöht

 

 

sein (siehe Abschnitt 4.5).

 

Pimozid

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Pimozid. Dadurch wird das Risiko

 

 

schwerer hämatologischer Anomalien

 

 

oder anderer schwerer Nebenwirkungen

 

 

erhöht.

 

Quetiapin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Quetiapin. Diese können zu

 

 

Bewusstlosigkeit führen. Die

 

 

gleichzeitige Anwendung von Quetiapin

 

 

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Ergotamine

Dihydroergotamin,

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

Ergonovin, Ergotamin,

Ergotaminen führen zu akuter

 

Methylergonovin

Ergotoxizität, einschließlich

 

 

Vasospasmen und Ischämie.

 

 

 

GI-

Cisaprid

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

motilitätsmodifizierende

 

Cisaprid. Dadurch wird das Risiko

Pharmaka

 

schwerer Arrhythmien erhöht.

 

 

 

HMG-CoA-

Lovastatin, Simvastatin

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Reduktasehemmer

 

Lovastatin und Simvastatin. Dadurch

 

 

wird das Risiko für Myopathien,

 

 

einschließlich Rhabdomyolyse, erhöht

 

 

(siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

Phosphodiesterase(PDE5)-

Avanafil

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Hemmer

 

Avanafil (siehe Abschnitt 4.4 und

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

Arzneimittelklasse

Arzneimittel innerhalb

Rationale

 

der Klasse

 

 

 

 

 

Sildenafil

Kontraindiziert nur, wenn es zur

 

 

Behandlung der pulmonal-arteriellen

 

 

Hypertonie (PAH) angewendet wird.

 

 

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Sildenafil. Dadurch erhöhtes Risiko für

 

 

Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen

 

 

(einschließlich Hypotonie und Synkope).

 

 

Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5

 

 

unter „gleichzeitige Anwendung von

 

 

Sildenafil bei Patienten mit erektiler

 

 

Dysfunktion“.

 

 

 

 

Vardenafil

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

 

 

Vardenafil (siehe Abschnitt 4.4 und

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

 

Sedativa/Schlafmittel

oral angewendetes

Erhöhte Plasmakonzentrationen von oral

 

Midazolam, Triazolam

angewendetem Midazolam und

 

 

Triazolam. Dadurch wird das Risiko

 

 

einer starken Sedierung und

 

 

Atemdepression erhöht (zu

 

 

Vorsichtshinweisen bei parenteral

 

 

angewendetem Midazolam siehe

 

 

Abschnitt 4.5).

 

 

 

Erniedrigte Lopinavir/Ritonavir-Spiegel

 

Pflanzliche Zubereitungen

Johanniskraut

Pflanzliche Zubereitungen, die

 

 

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

 

 

enthalten, bergen das Risiko erniedrigter

 

 

Plasmakonzentrationen und verminderter

 

 

klinischer Wirksamkeit von Lopinavir

 

 

und Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

 

 

 

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Begleiterkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe „4.3 Gegenanzeigen”). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Behandlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die Leberfunktionsstörungen schwerwiegend.

Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Durch die hohe Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV- Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn einsetzen.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV–Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lopinavir/Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls.

Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Kaletra mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3A verstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation können deren therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Starke CYP34A-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht.

Deshalb sollte die Kombination von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Bedaquilin).

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (wie Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welches mit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Delamanid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Kaletra in Kombination mit

Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Riociguat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Vorapaxar wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Fusidinsäure bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

Rivaroxaban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von Atorvastatin unter sorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter angewendet werden.

Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Rosuvastatin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion für Patienten, die Kaletra erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von Kaletra mit diesen Arzneimitteln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Konzentrationen erwartet mit den damit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil und Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie mit Kaletra ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Kaletra mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicin verursacht in Kombination mit Kaletra eine erhebliche Abnahme der Lopinavir-Konzentration und kann somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von Lopinavir/Ritonavir kann durch eine Dosiserhöhung von Kaletra erreicht werden, jedoch ist dies mit einem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Leber und Gastrointestinaltrakt verbunden. Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingt notwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko von systemischen Corticosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige

Kaletra kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Patienten, die Kaletra einnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, und dadurch deren therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Enzyme (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen und zu einer wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter Arzneimittel führen.

Arzneimittel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden, falls nicht anders angegeben, mit Kaletra Kapseln durchgeführt. Diese führen zu einer ca. 20 % geringeren Lopinavir-Exposition als die 200/50 mg Tabletten.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht- antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Änderung mit „↔“, einmal täglich mit „QD“, zweimal täglich mit „BID“ und dreimal täglich mit „TID“ abgebildet).

Sofern keine weiteren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit der empfohlenen Lopinavir/Ritonavir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Gleichzeitig angewendetes

Wirkung auf die

Klinische Empfehlung bei

Arzneimittel

Arzneimittelspiegel

gleichzeitiger Einnahme von

In Arzneimittelklassen

Veränderung des

Kaletra

 

aufgeteilt

geometrischen Mittels in %

 

 

von AUC, Cmax, Cmin

 

 

Wirkmechanismus der

 

 

Wechselwirkung

 

Antiretrovirale Arzneimittel

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin,

Lopinavir: ↔

Keine Dosisanpassung

Lamivudin

 

notwendig.

 

 

 

Abacavir,

Abacavir, Zidovudin:

Die klinische Bedeutung der

Zidovudin

Konzentrationen können

verminderten Abacavir- und

 

abnehmen aufgrund der

Zidovudin-Konzentrationen ist

 

erhöhten Glucuronidierung

nicht bekannt.

 

durch Kaletra

 

 

 

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Keine Dosisanpassung

 

AUC: ↑ 32 %

notwendig.

 

Cmax:

Höhere Tenofovir-

 

Cmin: ↑ 51 %

Konzentrationen könnten

 

 

Tenofovir-assoziierte

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich

 

 

Nierenerkrankungen,

 

Lopinavir: ↔

verstärken.

 

 

 

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Die Dosierung von Kaletra

 

 

AUC: ↓ 20 %

Tabletten sollte auf zweimal

 

 

Cmax: ↓ 13 %

täglich 500/125 mg erhöht

 

 

Cmin: ↓ 42 %

werden, wenn gleichzeitig

 

 

 

Efavirenz angewendet wird.

Efavirenz, 600 mg QD

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

Lopinavir: ↔

täglichen Dosierung nicht in

(Lopinavir/Ritonavir

 

(bezüglich 400/100 mg BID

Kombination mit Efavirenz

500/125 mg BID)

 

bei alleiniger Gabe)

eingenommen werden.

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

 

Lopinavir:

Die Dosierung der Kaletra

 

 

AUC: ↓ 27 %

Tabletten sollte auf zweimal

 

 

Cmax: ↓ 19 %

täglich 500/125 mg erhöht

 

 

Cmin: ↓ 51 %

werden, wenn gleichzeitig

 

 

 

Nevirapin angewendet wird.

 

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

 

Kombination mit Nevirapin

 

 

 

eingenommen werden.

 

 

 

 

Etravirin

 

Etravirin:

Keine Dosisanpassung

 

 

AUC: ↓ 35 %

notwendig.

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten

 

Cmin: ↓ 45 %

 

400/100 mg BID)

 

C max: ↓ 30 %

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20 %

 

 

 

C max: ↔

 

 

 

 

 

Rilpivirin

 

Rilpivirin:

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

AUC: ↑ 52 %

von Kaletra mit Rilpivirin

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten

 

Cmin: ↑ 74 %

verursacht einen Anstieg der

400/100 mg BID)

 

Cmax: ↑ 29 %

Plasmakonzentration von

 

 

 

Rilpivirin. Es ist keine

 

 

Lopinavir:

Dosisanpassung erforderlich.

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(Hemmung der CYP3A-

 

 

 

Enzyme)

 

 

 

 

 

HIV CCR5-Antagonist

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

Die Dosierung von Maraviroc

 

 

AUC: ↑ 295 %

sollte auf 150 mg zweimal

 

 

Cmax: ↑ 97 %

täglich verringert werden

 

 

Aufgrund der CYP3A-

während der gleichzeitigen

 

 

Hemmung durch

Einnahme von Kaletra

 

 

Lopinavir/Ritonavir

400 mg/100 mg zweimal

 

 

 

täglich.

 

 

 

 

Integrase-Inhibitor

Raltegravir

Raltegravir:

Keine Dosisanpassung

 

AUC: ↔

notwendig.

 

Cmax:

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

Gleichzeitige Anwendung mit anderen HIV-Proteasehemmern (PIs)

Eine duale Therapie mit Proteaseinhibitoren wird nach den derzeitigen Therapieleitlinien im Allgemeinen nicht empfohlen.

Fosamprenavir/Ritonavir

Fosamprenavir:

Die gleichzeitige Einnahme

(700/100 mg BID)

Amprenavir-Konzentrationen

erhöhter Dosen von

 

sind signifikant erniedrigt

Fosamprenavir (1400 mg

 

 

BID) zusammen mit

 

 

Lopinavir/Ritonavir

 

 

(533/133 mg BID) ergab bei

(Lopinavir/Ritonavir

 

mit Proteasehemmern

400/100 mg BID)

 

vorbehandelten Patienten mit

 

 

diesem Kombinationsregime

oder

 

ein höheres Auftreten von

 

 

gastrointestinalen

 

 

Nebenwirkungen und einen

Fosamprenavir

 

Anstieg der Triglyceride ohne

(1400 mg BID)

 

Erhöhung der virologischen

 

 

Wirksamkeit im Vergleich zur

 

 

Standard-Dosierung von

(Lopinavir/Ritonavir

 

Fosamprenavir/Ritonavir.

533/133 mg BID)

 

Eine gleichzeitige Anwendung

 

 

dieser Arzneimittel wird nicht

 

 

empfohlen.

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

Kombination mit Amprenavir

 

 

eingenommen werden.

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Die geeignete Dosierung für

 

AUC: ↔

diese Kombination

 

Cmin: ↑ 3,5fach

hinsichtlich Wirksamkeit und

 

Cmax:

Sicherheit konnte nicht

 

(bezüglich alleiniger Gabe von

ermittelt werden.

 

Indinavir 800 mg TID)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(bezüglich früherem

 

 

Vergleich)

 

 

 

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Keine Dosisanpassung

1000 mg BID

 

erforderlich.

 

 

 

Tipranavir/Ritonavir

Lopinavir:

Die gleichzeitige Anwendung

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

dieser Arzneimittel wird nicht

 

Cmin: ↓ 70 %

empfohlen.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

 

 

 

Säurereduzierende Arzneimittel

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Keine Dosisanpassung

 

Lopinavir: ↔

erforderlich.

 

 

 

 

 

Ranitidin (150 mg, einfache

Ranitidin: ↔

Keine Dosisanpassung

Dosis)

 

erforderlich.

 

 

 

Alpha1-Adrenozeptor-Antagonist:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Die gleichzeitige Anwendung

 

Aufgrund der CYP3A-

von Kaletra und Alfuzosin ist

 

Inhibition durch

kontraindiziert (siehe Abschnitt

 

Lopinavir/Ritonavir werden

4.3), da das Risiko Alfuzosin-

 

erhöhte Alfuzosin-

bedingter Toxizität,

 

Konzentrationen erwartet.

einschließlich Hypotonie,

 

 

erhöht werden kann.

Analgetika

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Bei gleichzeitiger Einnahme

 

Erhöhtes Risiko für

von Fentanyl zusammen mit

 

Nebenwirkungen

Kaletra wird eine sorgfältige

 

(Atemdepression, Sedierung)

Überwachung auf

 

aufgrund höherer

Nebenwirkungen (besonders

 

Plasmakonzentrationen durch

Atemdepression, aber auch

 

CYP3A4-Hemmung durch

Sedierung) empfohlen.

 

Kaletra.

 

Antianginöse Arzneimittel

 

 

Ranolazin

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Einnahme

 

Inhibition durch

von Kaletra und Ranolazin ist

 

Lopinavir/Ritonavir werden

kontraindiziert (siehe

 

erhöhte Ranolazin-

Abschnitt 4.3).

 

Konzentrationen erwartet.

 

Antiarrhythmika

 

 

Amiodaron,

Amiodaron, Dronedaron:

Die gleichzeitige Einnahme

Dronedaron

Konzentrationen sind

von Kaletra mit Amiodaron

 

möglicherweise erhöht

oder Dronedaron ist

 

aufgrund der CYP3A4-

kontraindiziert (siehe

 

Inhibition durch Kaletra.

Abschnitt 4.3), da das Risiko

 

 

für Arrhythmien oder andere

 

 

schwerwiegende

 

 

Nebenwirkungen

 

 

möglicherweise erhöht ist.

Digoxin

Digoxin:

Im Falle einer gleichzeitigen

 

 

Plasmakonzentrationen sind

Gabe von Kaletra und Digoxin

 

 

möglicherweise erhöht

ist Vorsicht geboten und eine

 

 

aufgrund einer Hemmung des

therapeutische Überwachung

 

 

P-Glycoproteins durch Kaletra.

der Digoxinkonzentrationen –

 

 

Die erhöhten Digoxin-Spiegel

falls möglich – wird

 

 

können mit der Zeit abnehmen,

empfohlen.

 

 

während sich die P-gp-

Besondere Vorsicht ist

 

 

Induktion entwickelt.

geboten, wenn Kaletra

 

 

 

 

Patienten verschrieben wird,

 

 

 

 

die Digoxin einnehmen, da der

 

 

 

 

akute inhibitorische Effekt

 

 

 

 

von Ritonavir auf P-gp einen

 

 

 

 

signifikanten Anstieg der

 

 

 

 

Digoxin-Spiegel erwarten

 

 

 

 

lässt.

 

 

 

 

Bei Patienten, die bereits

 

 

 

 

Kaletra einnehmen, ist es

 

 

 

 

wahrscheinlich, dass die

 

 

 

 

Einleitung einer Therapie mit

 

 

 

 

Digoxin zu einem geringeren

 

 

 

 

als erwarteten Anstieg der

 

 

 

 

Digoxin-Konzentrationen

 

 

 

 

führt.

 

 

 

 

 

 

Bepridil, systemisches Lidocain

Bepridil, systemisches

Vorsicht ist geboten und,

und Chinidin

Lidocain und Chinidin:

wenn möglich, wird eine

 

 

Konzentrationen sind

Überwachung der

 

 

möglicherweise erhöht bei

therapeutischen

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

Arzneimittelkonzentrationen

 

 

Kaletra.

empfohlen.

Antibiotika

 

 

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Für Patienten mit Nieren- oder

 

 

Ein moderater Anstieg der

Leberfunktionsstörungen

 

 

Clarithromycin-AUC ist zu

(CrCL < 30 ml/min) sollte

 

 

erwarten aufgrund der

eine Dosisanpassung von

 

 

CYP3A-Hemmung durch

Clarithromycin erwogen

 

 

Kaletra.

werden (siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

 

 

Anwendung von

 

 

 

 

Clarithromycin mit Kaletra bei

 

 

 

 

Patienten mit eingeschränkter

 

 

 

 

Leber- oder Nierenfunktion.

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen

 

 

Afatinib

 

Afatinib;

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

 

AUC: ↑

 

Einnahme von Afatinib

 

(Ritonavir 200 mg zweimal

 

Cmax: ↑

 

zusammen mit Kaletra.

 

täglich)

 

 

 

Empfehlungen zu

 

 

 

Das Ausmaß des Anstiegs

 

Dosisanpassungen siehe die

 

 

 

hängt vom zeitlichen Abstand

 

Fachinformation von Afatinib.

 

 

 

der Ritonavir-Einnahme ab.

 

Patienten sind auf Afatinib-

 

 

 

Aufgrund des BCRP

 

assoziierte Nebenwirkungen

 

 

 

(Brustkrebs-

 

hin zu überwachen.

 

 

 

Resistenzproteins/ABCG2) und

 

 

 

 

 

der akuten P-gp-Inhibition

 

 

 

 

 

durch Kaletra.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ceritinib

 

Die Serumkonzentrationen sind

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

möglicherweise aufgrund der

 

Einnahme von Ceritinib

 

 

CYP3A- und der P-gp-

 

zusammen mit Kaletra.

 

 

Inhibition durch Kaletra erhöht.

 

Empfehlungen zu

 

 

 

 

Dosisanpassungen siehe die

 

 

 

 

Fachinformation von

 

 

 

 

Ceritinib. Patienten sind auf

 

 

 

 

Ceritinib-assoziierte

 

 

 

 

Nebenwirkungen hin zu

 

 

 

 

überwachen.

Die meisten

 

Die meisten

 

Sorgfältige Überwachung der

Tyrosinkinaseinhibitoren wie

 

Tyrosinkinaseinhibitoren wie

 

Verträglichkeit dieser

Dasatinib und Nilotinib,

 

Dasatinib und Nilotinib, auch

 

Arzneimittel zur Behandlung

Vincristin, Vinblastin

 

Vincristin und Vinblastin:

 

von Krebserkrankungen.

 

 

Risiko der Zunahme von

 

 

 

 

Nebenwirkungen aufgrund

 

 

 

 

höherer Serumkonzentrationen

 

 

 

 

wegen CYP3A4-Hemmung

 

 

 

 

durch Kaletra.

 

 

Antikoagulantien

 

 

 

 

Warfarin

 

Warfarin:

 

Eine Überwachung der INR

 

 

Konzentrationen sind

 

(International Normalised

 

 

möglicherweise beeinflusst bei

 

Ratio) wird empfohlen.

 

 

gleichzeitiger Anwendung von

 

 

 

 

Kaletra aufgrund der CYP2C9-

 

 

 

 

Induktion.

 

 

Rivaroxaban

 

Rivaroxaban:

 

Die gleichzeitige Anwendung

(Ritonavir 600 mg zweimal

 

AUC: ↑ 153 %

 

von Rivaroxaban und Kaletra

täglich)

 

Cmax: ↑ 55 %

 

kann die Rivaroxaban-

 

 

Aufgrund der CYP3A- und P-

 

Exposition erhöhen und zu

 

 

gp-Inhibition durch

 

einer Zunahme des

 

 

Lopinavir/Ritonavir.

 

Blutungsrisikos führen. Die

 

 

 

 

Anwendung von Rivaroxaban

 

 

 

 

bei Patienten, die gleichzeitig

 

 

 

 

Kaletra einnehmen, wird nicht

 

 

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

 

 

4.4).

Vorapaxar

 

Die Serumkonzentrationen

 

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

sind möglicherweise aufgrund

 

von Vorapaxar zusammen mit

 

 

der CYP3A-Inhibition durch

 

Kaletra wird nicht empfohlen

 

 

Kaletra erhöht.

 

(siehe Abschnitt 4.4 und die

 

 

 

 

Fachinformation zu

 

 

 

 

Vorapaxar).

 

 

 

 

 

Antikonvulsiva

 

 

 

 

Phenytoin

 

Phenytoin:

 

Vorsicht ist geboten bei der

 

 

Steady-State-Konzentrationen

 

Anwendung von Phenytoin

 

 

sind moderat erniedrigt

 

mit Kaletra.

 

 

aufgrund der CYP2C9- und

 

Die Phenytoin-Spiegel sollten

 

 

CYP2C19-Induktion durch

 

bei gleichzeitiger Anwendung

 

 

Kaletra.

 

von Lopinavir/Ritonavir

 

 

 

 

kontrolliert werden.

 

 

Lopinavir:

 

Bei gleichzeitiger Einnahme

 

 

Konzentrationen sind

 

von Phenytoin sollte eine

 

 

erniedrigt aufgrund der

 

Erhöhung der Kaletra-

 

 

CYP3A-Induktion durch

 

Dosierung in Betracht

 

 

Phenytoin.

 

gezogen werden.

 

 

 

 

 

Eine Dosisanpassung wurde

 

 

im klinischen Einsatz nicht

 

 

untersucht.

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

Kombination mit Phenytoin

 

 

eingenommen werden.

Carbamazepin und Phenobarbital

Carbamazepin:

Vorsicht ist geboten bei der

 

Serumkonzentrationen sind

Anwendung von

 

möglicherweise erhöht

Carbamazepin oder

 

aufgrund der CYP3A-

Phenobarbital mit Kaletra.

 

Hemmung durch Kaletra.

Die Carbamazepin- und

 

 

Phenobarbital-Spiegel sollten

 

Lopinavir:

bei gleichzeitiger Anwendung

 

Konzentrationen sind

von Lopinavir/Ritonavir

 

möglicherweise erniedrigt

kontrolliert werden.

 

aufgrund der CYP3A-

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

Induktion durch Carbamazepin

von Carbamazepin oder

 

und Phenobarbital.

Phenobarbital sollte eine

 

 

Erhöhung der Kaletra-Dosis in

 

 

Betracht gezogen werden.

 

 

Eine Dosisanpassung wurde

 

 

im klinischen Einsatz nicht

 

 

untersucht.

 

 

Kaletra darf in der einmal

 

 

täglichen Dosierung nicht in

 

 

Kombination mit

 

 

Carbamazepin und

 

 

Phenobarbital eingenommen

 

 

werden.

Lamotrigin und Valproat

Lamotrigin:

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

AUC: ↓ 50 %

von Kaletra mit Valproinsäure

 

Cmax: ↓ 46 %

oder Valproat müssen

 

Cmin: ↓ 56 %

Patienten wegen einer

 

 

Verminderung von

 

Aufgrund der Induktion der

Valproinsäure (VPA)

 

Lamotrigin-Glucuronidierung

engmaschig überwacht

 

Valproat: ↓

werden.

 

Patienten, die die Einnahme

 

 

 

 

von Kaletra beginnen bzw.

 

 

beenden und gleichzeitig eine

 

 

Erhaltungsdosis von

 

 

Lamotrigin einnehmen:

 

 

Die Lamotrigin-Dosierung

 

 

muss möglicherweise erhöht

 

 

werden, wenn Kaletra

 

 

hinzugefügt wird bzw.

 

 

erniedrigt werden, wenn die

 

 

Einnahme von Kaletra beendet

 

 

wird. Deswegen muss eine

 

 

Überwachung der Lamotrigin-

 

 

Plasma-Konzentration

 

 

durchgeführt werden,

 

 

besonders vor und 2 Wochen

 

 

nach Beginn oder Beendigung

 

 

der Kaletra-Behandlung um zu

 

 

 

 

erkennen, ob eine Lamotrigin-

 

 

Dosisanpassung angezeigt ist.

 

 

Bei Patienten, die bereits

 

 

Kaletra einnehmen und mit

 

 

Lamotrigin beginnen, sollte

 

 

eine Anpassung der

 

 

empfohlenen Dosissteigerung

 

 

nicht notwendig sein.

Antidepressiva und Anxiolytica

 

 

Trazodon, einfache Dosis

Trazodon:

Es ist nicht bekannt, ob die

 

AUC: ↑ 2,4fach

Kombination von

(Ritonavir, 200 mg BID)

 

Lopinavir/Ritonavir einen

 

Nebenwirkungen wie Übelkeit,

ähnlichen Anstieg der

 

Schwindel, Hypotonie und

Trazodon-Exposition

 

Synkope wurden nach der

verursacht.

 

gleichzeitigen Anwendung von

Die Kombination sollte mit

 

Trazodon und Ritonavir

Vorsicht angewendet werden

 

beobachtet.

und eine niedrigere Trazodon-

 

 

Dosierung in Betracht

 

 

gezogen werden.

 

 

 

Antimykotika

 

 

Ketoconazol und Itraconazol

Ketoconazol, Itraconazol:

Hohe Dosen von Ketoconazol

 

Serumkonzentrationen sind

und Itraconazol

 

möglicherweise erhöht

(> 200 mg/Tag) werden nicht

 

aufgrund der CYP3A-

empfohlen.

 

Hemmung durch Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Die gleichzeitige Anwendung

 

Konzentrationen sind

von Voriconazol und niedrig

 

möglicherweise erniedrigt.

dosiertem Ritonavir (100 mg

 

 

BID) wie in Kaletra enthalten,

 

 

sollte vermieden werden, es

 

 

sei denn, die Nutzen/Risiko-

 

 

Abwägung bei dem Patienten

 

 

rechtfertigt die Anwendung

 

 

von Voriconazol.

Arzneimittel gegen Gicht

 

 

Colchicin, Einzeldosis

Colchicin:

Die gleichzeitige Anwendung

 

AUC: ↑ 3fach

von Kaletra mit Colchicin bei

(Ritonavir 200 mg zweimal

Cmax: ↑ 1,8fach

Patienten mit eingeschränkter

täglich)

Aufgrund der P-gp- und/oder

Nieren- und/oder

 

CYP3A4-Inhibition durch

Leberfunktion ist

 

Ritonavir.

kontraindiziert aufgrund einer

 

 

möglichen Zunahme der

 

 

Colchicin-bedingten

 

 

schwerwiegenden und/oder

 

 

lebensbedrohlichen

 

 

Nebenwirkungen wie z. B.

 

 

neuromuskulären Toxizität

 

 

(einschließlich

 

 

Rhabdomyolyse) (siehe

 

 

Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine

 

 

Verringerung der

 

 

Colchicindosis oder eine

 

 

Unterbrechung der

 

 

Colchicinbehandlung wird bei

 

 

Patienten mit normaler

 

 

 

 

Nieren- oder Leberfunktion

 

 

empfohlen, falls eine

 

 

Behandlung mit Kaletra

 

 

erforderlich ist (siehe

 

 

Fachinformation von

 

 

Colchicin).

 

 

 

Antiinfektiva

 

 

Fusidinsäure

Fusidinsäure:

Die gleichzeitige Anwendung

 

Möglicherweise erhöhte

von Kaletra mit Fusidinsäure

 

Konzentrationen aufgrund der

ist bei dermatologischen

 

CYP3A-Inhibition durch

Indikationen wegen eines

 

Lopinavir/Ritonavir.

erhöhten Risikos für

 

 

Fusidinsäure-bedingte

 

 

Nebenwirkungen, besonders

 

 

Rhabdomyolyse (siehe

 

 

Abschnitt 4.3), kontraindiziert.

 

 

Für die Anwendung bei

 

 

Knochen-Gelenkentzündung

 

 

wird, wenn eine gleichzeitige

 

 

Einnahme unvermeidbar ist,

 

 

eine engmaschige Kontrolle,

 

 

besonders auf muskuläre

 

 

Nebenwirkungen, dringend

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

4.4).

Arzneimittel gegen Mykobakterien

 

 

Bedaquilin

Bedaquilin:

Aufgrund des Risikos von

(einfache Dosis)

AUC: ↑ 22 %

Bedaquilin-bedingten

(Lopinavir/Ritonavir

Cmax:

Nebenwirkungen sollte die

 

Kombination von Bedaquilin

400 mg/100 mg zweimal täglich,

Ein deutlicherer Effekt auf die

und Lopinavir/Ritonavir

Mehrfachdosis)

Bedaquilin-Plasma-Exposition

vermieden werden. Falls der

 

kann während einer längeren

Nutzen das Risiko überwiegt,

 

gleichzeitigen Anwendung mit

muss die gleichzeitige

 

Lopinavir/Ritonavir

Anwendung von Bedaquilin

 

beobachtet werden.

zusammen mit

 

 

Lopinavir/Ritonavir mit

 

CYP3A4-Inhibition,

Vorsicht erfolgen. Eine

 

wahrscheinlich aufgrund von

häufigere Durchführung von

 

Lopinavir/Ritonavir.

Elektrokardiogrammen und

 

 

Untersuchungen der

 

 

Transaminasen wird

 

 

empfohlen (siehe Abschnitt

 

 

4.4 und die Fachinformation

 

 

zu Bedaquilin).

Delamanid (100 mg BID)

Delamanid:

Aufgrund des Risikos einer

 

AUC: ↑ 22 %

QTc-Verlängerung assoziiert

 

 

mit DM-6705 und falls die

(Lopinavir/Ritonavir

DM-6705 (aktiver Delamanid-

gleichzeitige Einnahme von

400 mg/100 mg BID)

Metabolit):

Delamanid zusammen mit

 

AUC: ↑ 30 %

Ritonavir als notwendig

 

 

erachtet wird, wird eine sehr

 

Ein deutlicherer Effekt auf die

häufige EKG-Kontrolle

 

DM-6705 Exposition kann

während der gesamten

 

während einer längeren

Delamanid-Behandlung

 

gleichzeitigen Anwendung von

empfohlen (siehe Abschnitt

 

Lopinavir/Ritonavir

4.4 und die Fachinformation

 

beobachtet werden.

von Delamanid).

 

 

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (Muttersubstanz und

Bei Anwendung mit Kaletra

 

der aktive 25-O-Desacetyl-

ist die empfohlene Rifabutin-

 

Metabolit):

Dosis dreimal 150 mg pro

 

AUC: ↑ 5,7fach

Woche an definierten Tagen

 

Cmax: ↑ 3,5fach

(zum Beispiel Montag-

 

 

Mittwoch-Freitag). Aufgrund

 

 

des erwarteten Anstiegs der

 

 

Rifabutin-Exposition ist eine

 

 

strenge Überwachung auf

 

 

Rifabutin-assoziierte

 

 

Nebenwirkungen,

 

 

einschließlich Neutropenie

 

 

und Uveitis, angezeigt.

 

 

Patienten, die die Dosierung

 

 

von dreimal 150 mg pro

 

 

Woche nicht vertragen, wird

 

 

eine weitere Dosisreduzierung

 

 

von Rifabutin auf zweimal

 

 

150 mg pro Woche an

 

 

definierten Tagen empfohlen.

 

 

Man sollte beachten, dass die

 

 

Dosierung von zweimal

 

 

150 mg pro Woche

 

 

möglicherweise keine

 

 

optimale Rifabutin-Exposition

 

 

bietet. Dies kann zum Risiko

 

 

einer Rifamycin-Resistenz und

 

 

zu einem Therapieversagen

 

 

führen. Für Kaletra ist keine

 

 

Dosisanpassung notwendig.

 

 

 

Rifampicin

Lopinavir:

Die Anwendung von Kaletra

 

Möglicherweise erhebliche

zusammen mit Rifampicin

 

Abnahme der Lopinavir-

wird nicht empfohlen. Eine

 

Konzentrationen aufgrund der

gleichzeitige Anwendung

 

CYP3A-Induktion durch

führt zu einer erheblichen

 

Rifampicin.

Abnahme der Lopinavir-

 

 

Konzentrationen, welche die

 

 

Wirksamkeit von Lopinavir

 

 

signifikant verringern kann.

 

 

Eine Dosisanpassung von

 

 

zweimal täglich Kaletra

 

 

400 mg/400 mg

 

 

 

 

(z. B. Kaletra 400/100 mg +

 

 

Ritonavir 300 mg) konnte den

 

 

CYP3A4-induzierenden

 

 

Effekt von Rifampicin

 

 

kompensieren. Allerdings

 

 

kann eine solche

 

 

Dosisanpassung mit

 

 

Erhöhungen von ALT/AST

 

 

und mit einer Zunahme von

 

 

gastrointestinalen

 

 

Beschwerden verbunden sein.

 

 

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

sollte daher, falls nicht

 

 

unbedingt notwendig,

 

 

vermieden werden. Falls die

 

 

gleichzeitige Anwendung

 

 

unvermeidbar ist, kann bei

 

 

strenger Überwachung der

 

 

Sicherheitsparameter und

 

 

Wirkstoffspiegel eine erhöhte

 

 

Dosis von Kaletra

 

 

400 mg/400 mg zweimal

 

 

täglich zusammen mit

 

 

Rifampicin eingenommen

 

 

werden. Die Kaletra-Dosis

 

 

sollte erst nach oben titriert

 

 

werden, nachdem die

 

 

Rifampicin-Therapie

 

 

begonnen wurde (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

 

 

 

Antipsychotika

 

 

Lurasidon

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Anwendung

 

Inhibition durch

von Kaletra und Lurasidon ist

 

Lopinavir/Ritonavir werden

kontraindiziert (siehe

 

erhöhte Konzentrationen von

Abschnitt 4.3).

 

Lurasidon erwartet.

 

Quetiapin

Aufgrund der CYP3A-

Die gleichzeitige Anwendung

 

Inhibition durch

von Kaletra und Quetiapin ist

 

Lopinavir/Ritonavir werden

kontraindiziert, da diese die

 

erhöhte Konzentrationen von

Quetiapin-bedingte Toxizität

 

Quetiapin erwartet.

erhöhen kann (siehe Abschnitt

 

 

4.3).

Benzodiazepine

 

 

Midazolam

Oral angewendetes

Kaletra darf nicht zusammen

 

Midazolam:

mit oral angewendetem

 

AUC: ↑ 13fach

Midazolam eingenommen

 

 

werden (siehe Abschnitt 4.3),

 

Parenteral verabreichtes

während Vorsicht geboten ist

 

Midazolam:

bei der gleichzeitigen

 

AUC: ↑ 4fach

Anwendung von Kaletra und

 

aufgrund der CYP3A-

parenteral angewendetem

 

Hemmung durch Kaletra

Midazolam. Falls Kaletra

 

 

gleichzeitig mit parenteralem

 

 

Midazolam eingenommen

 

 

wird, sollte dies auf der

 

 

Intensiv-Station oder einer

 

 

 

 

ähnlichen Einrichtung

 

 

durchgeführt werden, um im

 

 

Falle einer Atemdepression

 

 

und/oder einer v