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MabCampath (alemtuzumab) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsMabCampath
ATC-CodeL01XC04
Substanzalemtuzumab
HerstellerGenzyme Europe B.V.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt
Ein ml enthält 10 mg Alemtuzumab.
Jede Ampulle enthält 30 mg Alemtuzumab.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MabCampath 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonalerzugelassenIgG1-Kappa- Antikörper, der spezifisch an ein 21- bis 28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet. Der Antikörper wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in einem Nährmedium hergestellt.

6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Farbloses bis hellgelbes Konzentrat.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

 

länger

 

 

MabCampath ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-

Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist, angezeigt.

 

nicht

 

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Verabreichung von MabCampath muss unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen

Arztes erfolgen.

 

 

Arzneimittel

 

 

Dosierung

 

 

In der ersten Therapiewoche wird MabCampath in eskalierenden Dosen von 3 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 2 und 30 mg an Tag 3 verabreicht, immer vorausgesetzt, dass die jeweils vorangegangene Dosis gut vertragen wurde. Danach sollten dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung 30 mg verabreicht werden. Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt werden.

Bei den meisten Patienten kann eine Dosiseskalation auf 30 mg innerhalb von 3-7 Tagen erreicht werden. Wenn jedoch bei der 3- oder 10-mg-Dosis akute mäßige bis schwere unerwünschte Reaktionen wie .B. Hypotonie, Rigor, Fieber, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Hautausschläge und Bronchospasmen (einige davon können durch die Freisetzung von Zytokinen bedingt sein) auftreten, sollte die Dosis, die dieses Ereignis ausgelöst hat, solange täglich wiederholt werden, bis sie besser vertragen wird, bevor eine weitere Dosiserhöhung versucht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 11,7 Wochen für Patienten mit First-Line-Therapie und bei 9,0 Wochen für vortherapierte Patienten.

Nachdem der Patient alle Laborparameter und klinischen Kriterien für eine komplette Remission erfüllt, sollte die MabCampath-Behandlung unterbrochen und der Patient beobachtet werden. Wenn sich das Befinden des Patienten bessert (d.h. partielle Remission oder Stabilisierung der Erkrankung) und dann 4 Wochen lang oder länger ein Plateau erreicht, auf dem keine weitere Besserung mehr

erfolgt, sollte die Behandlung mit MabCampath unterbrochen und der Patient weiter beobachtet werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Anzeichen für eine Krankheitsprogredienz vorliegen.

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Prämedikation

Eine Prämedikation mit oralen oder intravenösen Steroiden, einem geeigneten Antihistaminikum und Analgetikum sollte 30-60 Minuten vor jeder MabCampath-Infusion, während der Dosiseskalation sowie danach, wenn klinisch indiziert, erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaktische Antibiotika

Alle Patienten sollten während und nach der Therapie routinemäßig mit Antibiotika und antiviralen Substanzen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anleitungen zur Dosisanpassung

 

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von MabCampath werden für eine schwere Lymphopenie keine

Dosisänderungen empfohlen.

 

Im Falle einer schweren Infektion oder schwerwiegenden Hämatotoxizität ist die Therapie mit

 

zugelassen

MabCampath zu unterbrechen, bis das Ereignis verschwindet. Die Therapie mit MabCampath sollte

länger

25.000/ l oder die absolute

unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl des Patienten auf <

Neutrophilenzahl (ANZ) auf < 250/ l abfällt. Die MabCampath-Therapie kann nach Abklingen der Infektion bzw. Verschwinden der toxischen Erscheinungen fortgesetzt werden. Bei Auftreten einer Autoimmun-Anämie oder Autoimmun-Thrombozytopenie ist MabCampath auf Dauer abzusetzen. Die folgende Tabelle zeigt die Modifikation der Dosis beim Auftreten von Hämatotoxizität während der Therapie.

 

Hämatologische Werte

 

 

Dosisanpassung*

 

 

 

 

 

ANZ 250/ l und/oder Thrombozytenwerte 25.000/ l

 

Beim ersten Auftreten

nicht

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

 

 

der MabCampath-Behandlung mit 30 mg wenn ANZ

 

 

≥ 500/μl und/oder Thrombozytenwerte ≥ 50.000/μl.

 

 

 

 

Beim zweiten Auftreten

 

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

 

 

 

der MabCampath-Behandlung mit 10 mg wenn ANZ

 

 

 

≥ 500/μl und/oder Thrombozytenwerte ≥ 50.000/μl.

 

Beim dritten Auftreten

 

Abbruch der Therapie mit MabCampath

 

 

 

 

≥ 50% Rückgang der Ausgangswerte bei Patienten, die die Therapie mit einem ANZ-

 

Ausgangswert von ≤ 250/ l und/oder einem Thrombozyten-Ausgangswert von ≤ 25.000/ l

 

 

 

beginnen

 

 

Beim ersten Auftreten

 

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

 

 

 

der MabCampath-Behandlung mit 30 mg bei

 

 

 

Rückkehr zu Ausgangswerten.

 

Beim zweiten Auftreten

 

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

Arzneimittel

 

der MabCampath-Behandlung mit 10 mg bei

 

 

 

Rückkehr zu Ausgangswerten.

 

Beim dritten Auftreten

 

Abbruch der Therapie mit MabCampath

* Wenn die Verzögerung zwischen den Dosierungen 7 Tage ist, beginnt die Therapie mit MabCampath mit 3 mg und wird auf 10 mg gesteigert und dann auf 30 mg falls verträglich.

Art der Anwendung
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.
Kinder und Jugendliche

Spezielle Populationen

Ältere Menschen (über 65 Jahre)

Es gelten die gleichen Dosisempfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben). Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MabCampath bei Kindern unter 17 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Die MabCampath-Lösung wird wie in Abschnitt 6.6 beschrieben zubereitet. Alle Dosen werden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden verabreicht.

zugelassen

4.3Gegenanzeigen

-

 

 

länger

Überempfindlichkeit gegenüber Alemtuzumab, murinen Proteinen oder einem der sonstigen

 

Bestandteile;

 

 

-

Floride systemische Infektionen;

 

-

HIV-Infektion;

 

 

-

Aktiver Zweittumor;

 

 

-

Schwangerschaft.

nicht

 

4.4

 

 

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zu den akuten unerwünschten Wirkungen, die während der ersten Dosiseskalation auftreten und die zum Teil durch die Freisetzung von Zytokine bedingt sein können, gehören Hypotonie, Schüttelfrost/Rigor, Fieber, Kurzatmigkeit und Hautausschläge. Weitere unerwünschte Wirkungen

ArzneimittelBei Patienten, die früher

potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen behandelt worden sind, sollte eine

sind Übelkeit, Urtikaria, Erbrechen, Erschöpfung, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Pruritus, Diarrhoe und

Bronchospasmen. Die Häufigkeit von Infusionsreaktionen bei Patienten, die mit MabCampath als

First-Line-Therapie behandelt worden waren, und bei vortherapierten Patienten war in der ersten

Behandlungswoche am höchsten und ging in der zweiten und dritten Behandlungswoche zurück.

Bei mittelgradiger bis schwerer Ausprägung dieser Ereignisse ist vor der nächsten Eskalation unter entsprechender Prämedikation solange mit der jeweiligen Dosis fortzufahren, bis diese gut vertragen wird. Nach einer Unterbrechung der MabCampath-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung der Therapie wieder eine allmähliche Dosiseskalation durchgeführt werden.

Bei Patienten, die MabCampath behandelt wurden, wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder Angina und/oder bei Patienten angezeigt, die mit einem antihypertensiven Arzneimittel behandelt werden. Bei dieser Patientenpopulation wurden im Zusammenhang mit der Infusion von MabCampath Fälle von Herzinfarkt und Herzstillstand beobachtet.

Beurteilung und kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion (z. B. Echokardiographie, Messung der Herzfrequenz und des Körpergewichts) in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, während der Dosiseskalation und wenn klinisch indiziert, 30-60 Minuten vor jeder MabCampath-Infusion eine Prämedikation mit oralen oder intravenösen Steroiden durchzuführen. Die Steroide können abgesetzt werden, soweit dies angemessen ist, nachdem die Dosiseskalation vorgenommen wurde. Zusätzlich können ein orales Antihistaminikum, z.B. 50 mg Diphenhydramin, und ein Analgetikum, z.B. 500 mg Paracetamol, gegeben werden. Bei Fortbestehen akuter Infusionsreaktionen kann die Infusionsdauer auf bis zu 8 Stunden vom Zeitpunkt der Herstellung der gebrauchsfertigen MabCampath-Infusionslösung verlängert werden.

Eine starke Lymphozytendepletion gehört zu den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von MabCampath und kann über einen längeren Zeitraum auftreten. Die Zahl der CD-4- und CD-8-T- Zellen beginnt ab der 8.-12. Behandlungswoche zu steigen und erholt sich nach Absetzen der Behandlung über einen Zeitraum von mehreren Monaten weiter. Bei Patienten, die MabCampath als First-Line-Therapie erhielten, dauerte es 6 Monate ab der Behandlung, bis sich die CD4+-Werte wieder auf ≥ 200 Zellen/µl erholt hatten; 2 Monate nach der Behandlung lag der Medianwert bei 183 Zellen/µl. Bei vortherapierten Patienten, die MabCampath erhielten, dauerte es durchschnittlich 2 Monate nach der letzten Infusion von MabCampath, bis ein Wert von 200 Zellen/µl erreicht ist; es kann jedoch mehr als 12 Monate dauern, bis der Ausgangswert ungefähr wieder erreicht ist. In dieser Zeit kann eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen bestehen. Es wird daher

unbedingt eine Infektionsprophylaxe (z.B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol - zweimal täglich eine

Tablette, dreimal wöchentlich - oder eine anderweitige Prophylaxe gegen Pneumocystis-jiroveci-

Pneumonie (PCP) sowie die Verabreichung eines wirksamen oralen Anti-Herpes-Präparats wie

Famciclovir - 250 mg zweimal täglich) empfohlen; die Prophylaxe sollte während der Therapie

eingeleitet und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit MabCampath oder bis

 

 

 

zugelassen

zum Erreichen eines CD4+-Werts von mindestens 200 Zellen/µl fortgesetzt werden, je nachdem was

später eintritt.

 

länger

 

 

 

 

Nach einer Behandlung mit mehreren chemotherapeutischen oder biologischen Präparaten besteht die

Gefahr von Komplikationen aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos.

 

Da bei Patienten mit schwerer Lymphopenie die Gefahr einer transfusionsassoziierten Graft-versus-

 

nicht

 

 

Host-Reaktion besteht, sollten Patienten, die mit MabCampath behandelt wurden, nur bestrahlte Blutprodukte erhalten.

Eine asymptomatische laborpositive Zytomegalievirus-Virämie (CMV) sollte nicht unbedingt als schwerwiegende Infektion gewertet werden, die eine Unterbrechung der Therapie erfordert. Während

der MabCampath-Therapie und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung sollte bei Arzneimitteleiner symptomatischen CMV-Infektion eine fortlaufende klinische Überwachung erfolgen.

5-8 Wochen nach Behandlungsbeginn tritt sehr häufig eine vorübergehende Neutropenie 3. oder 4. Grades auf. Eine vorübergehende Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades tritt sehr oft in den ersten beiden Behandlungswochen auf, bildet sich danach jedoch bei den meisten Patienten zurück. Daher ist eine hämatologische Überwachung der Patienten angezeigt. Bei Auftreten von schwerer Hämatotoxizität sollte die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen des hämatotoxischen Ereignisses unterbrochen werden. Nach Verschwinden der Hämatotoxizität kann die Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Auftreten einer Autoimmun-Anämie oder Autoimmun- Thrombozytopenie ist MabCampath auf Dauer abzusetzen.

Während der MabCampath-Therapie müssen das große Blutbild und die Thrombozytenzahl regelmäßig überwacht werden; eine engmaschigere Bestimmung ist beim Auftreten von Zytopenien erforderlich.

Es wird nicht empfohlen, eine regelmäßige, systematische Überwachung der CD52-Expression als klinische Routinemaßnahme durchzuführen. Vor einem erneuten Behandlungszyklus empfiehlt es sich jedoch, das Vorliegen einer CD52-Expression zu bestätigen. In den Daten, die von Patienten, die mit MabCampath als First-Line-Therapie behandelt wurden, vorliegen, wurde zum Zeitpunkt der Krankheitsprogredienz oder des Eintritts des Todes kein Verlust der CD52-Expression beobachtet.

Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen MabCampath und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten.

Es ist notwendig, Arzneimittel für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen bereit zu stellen sowie Vorbereitungen zur Durchführung von Notfallmaßnahmen im Falle einer Reaktion während der Verabreichung zu treffen (siehe Abschnitt 4.2).

Männer und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath- Behandlung und 6 Monate danach wirksame Mittel zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3).

Bisher liegen keine Studien vor, die sich gezielt mit der Auswirkung des Alters auf die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf MabCampath und die Toxizität des Präparats befassen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren) vertragen eine Zytostatikatherapie allgemein weniger gut als jüngere Patienten. Da die CLL häufig bei älteren Patienten auftritt, müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). In den Studien an First-Line-Patienten und an vortherapierten

Patienten wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet; der Umfang der Datenbanken ist jedoch beschränkt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

zugelassen

Auch wenn keine formellen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von MabCampath mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden, sind zwischen MabCampath und anderen Arzneimitteln keine bekannten klinisch signifikanten Wechselwirkungen zu erwarten. Da es sich bei MabCampath

um ein rekombinantes, humanisiertes Protein handelt, wird eine P450-vermittelte Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln nicht erwartet. MabCampath sollte jedoch nicht innerhalb von drei Wochen vor oder nach der Behandlung mit anderen Chemotherapeutika verabreicht werden.

Wenngleich bisher keine entsprechenden Studien vorliegen, wird empfohlen, die Patienten für

mindestens 12 Monate nach Ende der MabCampath-Therapie nicht mit Lebendimpfstoffen zu

behandeln. Bisher wurde nicht untersucht, ob diese Patienten eine primäre oder sekundäre humorale

 

 

länger

Immunantwort auf irgendeinen Impfstoff entwickeln können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

 

Schwangerschaft

nicht

 

 

 

MabCampath ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Menschliches IgG passiert die

Plazentaschranke; MabCampath kann ebenfalls die Plazentaschranke überschreiten und dadurch

möglicherweise zur Depletion der fetalen B- und T-Lymphozyten führen. Bisher wurden mit

Arzneimittel

 

 

MabCampath keine Fortpflanzungsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob

MabCampath bei schwangeren Frauen zur Fruchtschädigung führen kann.

Männer und Frauen zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath- Behandlung und 6 Monate danach eine wirksame Schwangerschaftsverhütungmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob MabCampath in die Muttermilch übergeht. Falls eine Behandlung erforderlich ist, darf während der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach der MabCampath-Therapie nicht gestillt werden.

Fertilität

Es gibt keine eindeutigen Untersuchungen zu MabCampath, die seinen Einfluss auf die Fertilität bemessen. MabCampath kann die menschliche Fortpflanzungsleistung beeinträchtigen (siehe

7
Beta-hämolytische Streptokokken-Infektion Candidose
Herpes ophthalmicus

Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist Vorsicht geboten, da Berichten zufolge Verwirrung und Somnolenz während der Behandlung auftreten können.

4.8Nebenwirkungen

zugelassen Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von MabCampath sind: Infusionsreaktionen

In den unten stehenden Tabellen werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach MedDRA Systemorgan-Klassen (MedDRA-SOCs) aufgelistet. Die Häufigkeit basiert auf Daten aus klinischen Studien.

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und deren Synonymen und assoziierten Störungen wird der am besten geeignetste MedDRA-Begriff verwendet.

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 - < 1/10), gelegentlich

(≥ 1/1.000- < 1/100), selten ( 1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Für Ereignisse, die in geringerer Häufigkeit auftreten, liegen aufgrund der Größe der untersuchten Population keine Informationen vor; n=147 für Patienten auf First-Line-Therapie und n=149 für vortherapierte Patienten.

länger Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei First-Line-Patienten

(Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Urtikaria, Übelkeit, Hautausschlag, Tachykardie, Dispnoe), Zytopenie (Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Anämie), Infektionen (CMV-Virämie,

CMV-Infektion, andere Infektionen), Gastrointestinalsymptome (Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen) sowie neurologische Symptome (Schlaflosigkeit, Ängstlichkeit). Die häufigsten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Zytopenie, Infusionsreaktionen und Immunsuppression/Infektionen.

Die Sicherheitsdaten von First-Line-Patienten mit B-CLL basieren auf unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Verlauf einer Studie an 147 Patienten auftraten. Diese Patienten nahmen an einer randomisierten, kontrollierten Studie von MabCampath, intravenös gegeben als

Monotherapie

einer Dosis von drei mal wöchentlich 30 mg für bis zu 12 Wochen, einschließlich

 

 

nicht

der Dosiseskalationszeit teil. Bei etwa 97% der Patienten, die MabCampath als First-Line-Therapie

erhielten, traten unerwünschte Wirkungen auf; die am häufigsten berichteten Wirkungen bei Patienten

First-Line-Therapie traten zumeist in der ersten Therapiewoche auf.

Arzneimittel

 

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten und im Verlauf der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Behandlung mit MabCampath beobachteten Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeitsgruppen mit abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Infektionen und

Zytomegalievirus-

Pneumonie

Sepsis

parasitäre

Virämie

 

 

Erkrankungen

Zytomegalievirus-

Bronchitis

Staphylokokken-

 

Infektion

 

Bakteriämie

 

 

Pharyngitis

Tuberkulose

 

 

Orale Candidose

Bronchopneumonie

Systemorganklasse

Sehr häufig

 

Häufig

Gelegentlich

 

 

 

 

 

Genitalcandidose

 

 

 

 

 

Infektion der Harnwege

 

 

 

 

 

Zystitis

 

 

 

 

 

Tinea corporis

 

 

 

 

 

Nasopharyngitis

 

 

 

 

 

Rhinitis

Erkrankungen des

 

 

Fiebrige Neutropenie

zugelassen

 

 

Agranulozytose

Blutes und des

 

 

Neutropenie

Lymphopenie

Lymphsystems

 

 

Leukopenie

Lymphadenopathie

 

 

 

Thrombozytopenie

Nasenbluten

Erkrankungen des

 

 

Anämie

Anaphylaktische

Immunsystems

 

 

 

 

Reaktionen

 

 

 

 

 

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und

 

 

Gewichtsabnahme

Tumorlysesyndrom

Ernährungsstörunge

 

 

 

 

Hyperglykämie

n

 

 

 

 

Gesamtprotein-Rückgang

Psychiatrische

 

 

Ängstlichkeit

Anorexie

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Synkope

Schwindel

Nervensystems

 

 

Benommenheit

 

 

 

 

Zittern

 

 

 

 

Parästhesie

 

 

 

 

Hypoästhesie

 

Augenerkrankungen

 

 

Kopfschmerzen

Konjunktivitis

 

nicht

 

Herzerkrankungen

 

 

Zyanose

Herzstillstand

 

 

 

Bradykardie

Myokardinfarkt

 

 

 

Tachykardie

Angina pectoris

 

 

 

Sinus-Tachykardie

Vorhofflimmern

 

 

 

 

 

Supraventrikuläre

Arzneimittel

 

 

 

Arrhythmien

 

 

 

Sinus-Bradykardie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikuläre

 

 

 

 

 

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Hypertonie

Orthostatische Hypotonie

 

 

 

 

 

Hitzegefühl

 

 

 

 

 

Flush

Erkrankungen der

 

 

Bronchospasmus

Hypoxie

Atemwege, des

 

 

Dyspnoe

Pleuraerguss

Brustraums und

 

 

 

 

Dysphonie

Mediastinums

 

 

 

 

Rhinorrhoe

Erkrankungen des

Übelkeit

Erbrechen

Darmverschluss

Gastrointestinaltrakt

 

 

Abdominalschmerzen

Beschwerden im Mund

s

 

 

 

 

Beschwerden im Magen

 

 

 

 

 

Diarrhoe

Erkrankungen der

Urtikaria

Allergische Dermatitis

Pruritischer

Haut und des

 

 

 

 

Hautausschlag

Unterhautzellgewebe

Hautausschlag

Pruritus

Fleckiger Hautausschlag

s

 

 

Hyperhidrose

Erythematöser

 

 

 

 

 

 

 

 

Hautausschlag

9

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

 

 

 

Erythem

Dermatitis

 

Skelettmuskulatur-,

 

Myalgie

Knochenschmerzen

 

Bindegewebs- und

 

Muskel- und

Arthralgie

 

Knochenerkrankung

 

Skelettschmerzen

 

 

en

 

Rückenschmerzen

Muskel- und

 

 

 

 

Skelettschmerzen in der

 

 

 

 

Brust

 

 

 

 

Muskelspasmen

 

Erkrankungen der

 

 

Verringerter Harnfluss

 

Nieren und

 

 

Dysurie

 

Harnwege

 

 

 

 

Allgemeine

Fieber

Erschöpfung

Schleimhautentzündung

 

Erkrankungen und

Schüttelfrost

Asthenie

Erythem am

 

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

Verabreichungsort

 

 

Lokalisiertes Ödem

 

 

 

 

Ödem am

 

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

Unwohlsein

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

Erschöpfung, Hautausschlag, Urtikaria, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Pruritus and Diarrhoe sind

 

Akute Infusionsreaktionen einschließlich Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie,

berichtet worden. In den meisten Fällen sind diese Nebenwirkungen von gering- bis mittelgradiger Schwere. Akute Infusionsreaktionen treten meist in der ersten Therapiewoche auf und klingen danach deutlich ab. Infusionsreaktionen 3. oder 4. Grades kommen gelegentlich nach der ersten Therapiewoche vor.

 

 

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei vortherapierten Patienten

 

 

 

Die Sicherheitsdaten von vortherapierten Patienten mit B-CLL basieren auf 149 Patienten, die in

 

 

 

 

 

 

 

länger

 

 

 

Einzelarm-Studien mit MabCampath (Studien 1, 2 und 3) aufgenommen worden waren. Bei mehr als

 

 

80% der vorbehandelten Patienten kann mit Nebenwirkungen gerechnet werden; die am häufigsten

 

 

berichteten Nebenwirkungen kommen meist während der ersten Therapiewoche vor.

 

 

Die aufgeführten Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeitsgruppen mit abnehmendem

 

 

Schweregrad dargestellt.

 

nicht

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

 

Sehr häufig

 

Häufig

Gelegentlich

 

 

Infektionen und

 

Sepsis

Zytomegalievirus-

Bakterielle Infektion

 

 

parasitäre

 

 

 

Infektion

 

 

 

Erkrankungen

 

Pneumonie

Pneumocystis jiroveci-

Virusinfektion

 

Arzneimittel

 

 

 

Infektion

 

 

 

Herpes simplex

Pneumonitis

Pilzdermatitis

 

 

 

 

Pilzinfektionen

Laryngitis

 

 

 

 

Candidose

Rhinitis

 

 

 

 

Herpes zoster

Onychomykose

 

 

 

 

Abszess

 

 

 

 

 

Infektion der Harnwege

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

 

Bronchitis

 

 

 

 

Infektionen der oberen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atemwege

 

 

 

 

 

 

 

Pharyngitis

 

 

 

 

 

 

 

Infektion

 

 

 

Gutartige, bösartige

 

 

 

 

 

Lymphomähnliche

 

 

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

 

Gelegentlich

 

 

 

und unspezifische

 

 

 

 

Erkrankung

 

 

 

Neubildungen

 

 

 

 

 

 

 

 

(einschl. Zysten und

 

 

 

 

 

 

 

 

Polypen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Granulozytopenie

Fiebrige Neutropenie

 

Knochenmark-aplasie

 

 

 

Blutes und des

Thrombozytopeni

Panzytopenie

 

Disseminierte intravasale

 

 

 

Lymphsystems

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

e

 

 

 

Koagulation

 

 

 

 

Anämie

Leukopenie

 

Hämolytische Anämie,

 

 

 

 

 

 

 

 

Verringerung des

 

 

 

 

 

 

 

 

Haptoglobinwertes

 

 

 

 

 

 

Lymphopenie

 

Knochenmark-depression

 

 

 

 

 

 

Purpura

 

Nasenbluten

 

 

 

 

 

 

 

 

Zahnfleischbluten

 

 

 

 

 

 

 

 

Anormale hämatologische

 

 

 

 

 

 

 

 

Werte

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Allergische Reaktion

 

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwere anaphylaktische

 

 

 

 

 

 

 

 

und sonstige

 

 

 

Erkrankungen

 

 

länger

 

Überempfindlich-

 

 

 

 

 

 

keitsreaktionen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

Anorexie

Hyponatriämie

 

Hypokaliämie

 

 

 

Ernährungsstörungen

 

 

Hypokalziämie

 

Aggravierter Diabetes

 

 

 

 

 

 

 

 

mellitus

 

 

 

 

 

 

Gewichtsabnahme

 

 

 

 

 

 

 

 

Dehydration

 

 

 

 

 

 

 

 

Durst

 

 

 

 

 

Psychiatrische

 

 

Verwirrtheit

 

Depersonalisation

 

 

 

 

 

 

Ängstlichkeit

 

Persönlichkeitsstörungen

 

 

 

 

 

 

Depression

 

Denkstörungen

 

 

 

 

 

 

Somnolenz

 

Impotenz

 

 

 

 

 

 

Schlaflosigkeit

 

Nervosität

 

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

Schwindel

 

Synkope

 

 

 

Nervensystems

 

nicht

 

 

 

 

 

 

 

Benommenheit

 

Abnormaler Gang

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Arrhythmie

 

 

 

 

 

Tremor

 

Dystonie

 

 

 

 

 

 

Parästhesie

 

Hyperästhesie

 

 

 

 

 

 

Hypoästhesie

 

Neuropathie

 

 

 

 

 

 

Hyperkinäsie

 

Geschmacks-störungen

 

 

 

 

 

 

Geschmacks-verlust

 

 

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

Konjunktivitis

 

Endophthalmitis

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Taubheit

 

 

 

Ohrs und des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

Palpitation

 

Herzstillstand

 

 

 

 

 

 

Tachykardie

 

Myokardinfarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

Vorhofflimmern

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikuläre

 

 

 

 

 

 

 

 

Tachykardie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardie

 

 

 

 

 

 

 

 

EKG-Veränderungen

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Hypertonie

 

Periphere Ischämie

 

 

 

 

 

 

Gefäßspasmen

 

 

 

Systemorganklasse

Sehr häufig

 

Häufig

 

Gelegentlich

 

 

 

Flush

 

 

Erkrankungen der

Dyspnoe

Hypoxie

 

Stridor

Atemwege, des

 

 

Hämoptyse

 

Rachenenge

Brustraums und

 

 

Bronchospasmus

 

Lungeninfiltrat

Mediastinums

 

 

Husten

 

Pleuraerguss

 

 

 

 

 

 

Atemgeräusche verringert

 

 

 

 

 

 

Atembeschwerden

Erkrankungen des

Erbrechen

Gastrointestinale Blutung

 

Gastroenteritis

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Ulzerative Stomatitis

 

Zungenulzeration

 

Diarrhoe

Stomatitis

 

Gingivitis

 

 

 

Abdominal-schmerzen

 

Schluckauf

 

 

 

Dyspepsie

 

Aufstoßen

 

 

 

Verstopfung

 

Mundtrockenheit

 

 

 

Flatulenz

 

 

Leber- und

 

 

Gestörte Leberfunktion

 

 

Gallenerkrankungen

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

Pruritus

Bullöse Eruptionen

 

Makulopapulöser

Haut und des

 

 

 

 

 

Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

Urtikaria

Erythematöser Ausschlag

 

Hauterkrankung

 

Ausschlag

 

 

zugelassen

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

 

 

Arthralgie

 

Beinschmerzen

Bindegewebs- und

 

 

Myalgie

 

Hypertonie

Knochen-

 

 

Skelettschmerzen

 

 

erkrankungen

 

 

Rückenschmerzen

 

 

Erkrankungen der

 

 

 

länger

 

Hämaturie

Nieren und Harnwege

 

 

 

 

Harninkontinenz

 

 

 

 

 

Verringerter Harnfluss

 

 

 

 

 

Polyurie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gestörte Nierenfunktion

Allgemeine

Schüttelfrost

Brustschmerzen

 

Lungenödem

Erkrankungen und

Fieber

Grippeähnliche Symptome

Periphere Ödeme

Beschwerden am

Erschöpfung

Mukositis

 

Periorbitale Ödeme

Verabreichungsort

 

 

Mundödeme

 

Schleimhaut-ulzerationen

Arzneimittel

nicht

 

 

Hämatom an der

 

Ödeme

 

 

 

 

 

Infusionsstelle

 

Asthenie

 

Dermatitis an der

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infusionsstelle

 

 

 

Unwohlsein

 

Schmerzen an der

 

 

 

Verändertes Temperatur-

 

Infusionsstelle

 

 

 

 

 

 

 

 

empfinden

 

 

 

 

 

Reaktion an der

 

 

 

 

 

Infusionsstelle

 

 

 

 

 

Schmerzen

 

 

Nebenwirkungen aus Beobachtungen nach der Markteinführung

Infusionsreaktionen: Schwere und manchmal tödliche Reaktionen einschließlich Bronchospasmen, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltraten, akutes Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand sind beobachtet worden. Schwere anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Schock und Angioödem, sind nach

Verabreichung von MabCampath berichtet worden. Die Symptome können durch eine Prämedikation und eine einschleichende Dosierung (Dosiseskalation) gelindert oder ganz vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nach Markteinführung traten schwere und manchmal tödliche virale (z.B. Adenovirus, Parainfluenza- und Hepatitis-B-Virus, progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)), bakterielle (einschließlich Tuberkulose und atypischer Mykobakteriosen, Nokardiose), Protozoeninfektionen (z. B. Toxoplasma gondii) und Pilzinfektionen (z. B. rhinozerebrale Mukormykosen), einschließlich solcher infolge einer Reaktivierung latenter Infektionen, auf. Die empfohlene Infektionsprophylaxe scheint das Risiko von Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie (PCP)- und Herpes- Infektionen wirksam zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Krankheiten mit in einigen Fällen tödlichem Ausgang sind berichtet worden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Schwere Blutungen sind berichtet worden.

Erkrankungen des Immunsystems: Schwere und manchmal tödliche Autoimmunphänomene einschließlich autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, aplastische Anämie, Guillain Barré-Syndrom und dessen chronische Form, chronische entzündliche entmyelinisierende Polyradikuloneuropathie sind berichtet worden. Ein positiver Coombs-Test ist auch beobachtet worden. Tödliche transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Reaktion (TAGVHD) ist ebenso berichtet

Erkrankungen des Nervensystems: Bei Patienten mit Thrombozytopenie ist eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang aufgetreten.

worden.

 

zugelassen

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Tumorlysesyndrom mit tödlichem Ausgang ist berichtet

worden.

länger

 

 

 

Herzerkrankungen: KongestivenichtHerzinsuffizienz, Kardiomyopathie und eine verringerte Auswurffraktion sind bei Patienten berichtet worden, die zuvor mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln behandelt worden sind.

4.9Überdosierung

Arzneimittel

Patienten wurden bis zu 240 mg MabCampath in wiederholten Dosiseinheiten behandelt. Bei

diesen Patienten können vermehrt unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades wie Fieber, Hypotonie

und Anämie auftreten. Eine spezifische Antidotbehandlung besteht bei MabCampath nicht. Bei

Überdosierung ist die MabCampath-Behandlung zu unterbrechen, und es sind adjuvante

Therapiemaßnahmen einzuleiten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC04.

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa- Antikörper, der spezifisch an ein 21- bis 28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet, das primär auf der Oberfläche von normalen und malignen B- und T- Lymphozyten im peripheren Blut exprimiert wird. Alemtuzumab wurde durch Insertion von sechs Komplementarität-determinierenden Regionen eines monoklonalen IgG2a-Antikörpers von der Ratte in ein menschliches IgG1-Immunglobulinmolekül hergestellt.

Alemtuzumab bewirkt die Lyse von Lymphozyten, indem es an CD52, ein stark exprimiertes, nicht modulierendes Antigen bindet, das auf der Oberfläche praktisch aller B- und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen vorkommt. Der Antikörper führt durch Komplementfixierung und eine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität zur Lyse der Lymphozyten. Das Antigen wird von einem kleinen Teil (< 5%) der Granulozyten, nicht jedoch von Erythrozyten oder Thrombozyten exprimiert. Alemtuzumab scheint die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen nicht zu schädigen.

First-Line-B-CLL-Patienten

In einer randomisierten, nicht verblindetenVergleichsstudie der Phase 3 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath bei therapiebedürftigen First-Line-B-CLL-Patienten (keine Vortherapie) der Rai-Stadien I-IV bewertet (Studie 4). Gemessen am primären Endpunkt des progredienzfreien Überlebens (PFS) (siehe Abb. 1) erwies sich MabCampath gegenüber Chlorambucil als überlegen.

Abb. 1: Progredienzfreies Überleben in First-Line-Studie (nach Behandlungsgruppen)

Wahrscheinlichkeit (geschätzt)

 

 

 

Hazard ratio: 0,58

zugelassen

 

 

 

VI 95%: 0,43; 0,77

 

 

 

Stratifizierter Log-Rank Test: p=0,0001

 

 

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

 

 

Anzahl Risiko

 

Zeit (Monate)

 

 

 

 

nicht

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

Die sekundären Endpunkte waren komplette Remissionsrate (CR; complete response) und Gesamtremissionsrate (CR oder partielle Remissionsrate) unter Verwendung der 1996 NCIWG- Kriterien, Dauer der Remission, Zeit bis zur alternativen Behandlung sowie Sicherheit der beiden Behandlungsarme.

Zusammenfassung von First-Line-Patientenpopulation und Ergebnissen

 

 

 

Unabhängige Zusammenfassung von Ansprechrate und Dauer

 

 

 

 

MabCampath

 

Chlorambucil

P-Wert

 

 

 

 

n=149

 

n=148

 

 

Mittleres Alter

 

 

Nicht zutreffend

 

(Jahre)

 

 

 

 

 

 

 

Rai-Stadium III/IV

 

33,6%

 

33,1%

Nicht zutreffend

 

der Krankheit

 

 

 

 

 

 

Gesamtremissionsrate

 

83,2%

 

55,4%

<0,0001*

 

Komplette Remission

 

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

 

MRD negativ****

 

7,4%

 

0,0%

0,0008*

 

Partielle Remission

 

59,1%

 

53,4%

Nicht zutreffend

 

Dauer der

 

 

N=124

 

N=82

Nicht zutreffend

 

Remission**, CR oder

 

16,2

 

12,7

 

 

PR (Monate)

 

 

(11,5; 23,0)

 

(10,2; 14,3)

 

 

K-M Median (95%

 

 

 

 

 

 

Vertrauensintervall)

 

 

 

 

 

 

Zeit bis zur

 

 

23,3

 

14,7

0,0001***

 

alternativen

 

 

(20,7; 31,0)

 

(12,6; 16,8)

zugelassen

 

Behandlung (Monate)

 

 

 

 

 

K-M Median (95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertrauensintervall)

 

 

 

 

 

 

* Chi-Quadrat-Test nach

Pearson oder Exact-Test

 

 

 

 

** Dauer der besten Remission

 

 

 

 

 

*** Log-Rank-Test stratifiziert nach Rai-Klasse (Stadien I-II im Vergl. zu III-IV)

 

 

**** Nach 4-Farben-Fluss

 

 

 

 

 

Zytogenetische Analysen bei B-CLL-First-Line-Patienten:

 

 

 

 

 

 

länger

 

 

Zunehmend wird deutlich, dass das zytogenetische Profil von B-CLL wichtige prognostische

Informationen liefert und vielleicht sogar das Ansprechen auf bestimmte Therapien vorhersagen kann.

Bei den First-Line-Therapien (n=282), bei denen zytogenetische Ausgangswerte (FISH) in Studie 4

vorlagen, wurden bei 82% der Patienten chromosomale Aberrationen nachgewiesen, der normale

Karyotyp wurde bei 18% festgestellt. Die chromosomalen Aberrationen wurden nach Döhners

hierarchischem Modell klassifiziert. Unter den First-Line-Therapien, die entweder MabCampath oder

Chlorambucil verwendeten, gabnichtes 21 Patienten mit 17 p-Deletion, 54 Patienten mit 11 q-Deletion, 34

Patienten

Trisomie 12, 51 Patienten mit normalem Karyotyp und 67 Patienten mit nur 13 q-

Deletion.

 

 

 

 

 

 

 

Bei Patienten

jeglicher 11 q-Deletion (87% im Vergl. zu 29%, p<0,0001) oder nur 13 q-Deletion

(91% Vergleich zu 62%, p=0,0087) war die Gesamtremissionsrate (ORR) bei den mit

MabCampath

Vergleich zu den mit Chlorambucil behandelten Patienten überlegen. Bei den mit

MabCampath behandelten Patienten mit 17 p-Deletion wurde ein Trend in Richtung verbesserter ORR

beobachtet (64% Vergleich zu 20%, p=0,0805). Bei Patienten mit nur 13 q-Deletion, die mit

ArzneimittelMabCampath behandelt wurden, war auch die komplette Remission überlegen (27% im Vergleich zu 0%, p=0,0009). Bei Patienten mit nur 13 q-Deletion, die mit MabCampath behandelt wurden, war das

mittlere PFS überlegen (24,4 im Vergleich zu 13,0 Monaten, p=0,0170, stratifiziert nach Rai-

Stadium). Bei Patienten 17 p-Deletion, Trisomie 12 und normalem Karyotyp wurde ein Trend in

Richtung verbessertes PFS beobachtet, aufgrund der geringen Stichprobengröße konnte hier jedoch keine Signifikanz nachgewiesen werden.

Bestimmung von CMV durch PCR:

In der randomisierten, kontrollierten Studie mit First-Line-therapierten Patienten (Studie 4) wurden die Patienten im MabCampath-Arm wöchentlich vom Beginn bis zur Beendigung der Behandlung und

Progredienzfreie Überlebensdauer

dann alle zwei Wochen in den ersten beiden Monaten nach Abschluss der Therapie mittels PCR-Assay (Polymerase-Kettenreaktion) auf CMV getestet. In dieser Studie wurde eine asymptomatische nur für CMV positive PCR bei 77/147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten berichtet. Eine symptomatische CMV-Infektion wurde weniger häufig bei nur 23/147 mit MabCampath behandelten Patienten berichtet (16%). Im MabCampath-Arm der Studie erhielten 36/77 (46,8%) der Patienten mit asymptomatischer PCR-positiver CMV eine antivirale Therapie; bei 47/77 (61%) dieser Patienten wurde die MabCampath-Therapie unterbrochen. Die Anwesenheit einer asymptomatischen positiven PCR für CMV oder einer symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keine nachweisbare Wirkung auf das progredienzfreie Überleben (PFS).

Vortherapierte B-CLL-Patienten:

Die Wirksamkeit von MabCampath wird anhand der allgemeinen Remissions- und der Überlebensraten bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Daten von drei nicht kontrollierten Studien mit B-CLL-Patienten zusammengefasst:

 

Parameter zur Bestimmung der

Studie 1

Studie 2

Studie 3

 

 

Wirksamkeit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anzahl der Patienten

 

 

 

 

 

Diagnosegruppe

 

B-CLL-Patienten, die

B-CLL-Patienten, bei

B-CLL-Patienten

 

 

 

 

mit Alkylanzien

denen nach

(und ein PLL-

 

 

 

 

behandelt worden

Behandlung mit

Patient), bei denen

 

 

 

 

waren und bei denen

 

zugelassen

 

 

 

 

herkömmlichen

nach Behandlung

 

 

 

 

nach einer

Chemotherapeutika

mit Fludarabin keine

 

 

 

 

Fludarabintherapie

keine Remission oder

Remission oder ein

 

 

 

 

keine Remission

ein Rezidiv

Rezidiv aufgetreten

 

 

 

 

aufgetreten war

aufgetreten war

war

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mittleres Alter (Jahre)

 

 

 

 

 

 

 

 

länger

 

 

 

 

Krankheitsmerkmale (%)

 

 

 

 

 

 

 

Rai-Stadium III/IV

 

 

 

 

 

B-Symptome

 

 

 

 

 

Vortherapien (%):

 

 

 

 

 

 

 

 

Alkylanzien

 

 

 

 

Fludarabin

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

 

Anzahl der Vortherapien (Bereich)

 

3 (2-7)

3 (1-10)

3 (1-8)

 

 

Anfängliches Dosierungsschema

 

Schrittweise

Schrittweise

Schrittweise

 

 

 

 

Dosiseskalation von 3

Dosiseskalation von

Dosiseskalation von

 

 

 

 

auf 10 auf 30 mg

10 auf 30 mg

10 auf 30 mg

 

 

Dosierungsschema nach

 

30 mg i.v. 3 x pro

30 mg i.v. 3 x pro

30 mg i.v. 3 x pro

 

 

Dosiseskalation

 

Woche

Woche

Woche

 

 

Gesamtremissionsrate (%)

 

 

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

(23-43)

(8-33)

(11-47)

 

 

Komplette Remission

 

 

 

 

 

Partielle Remission

 

 

 

 

 

Mediane Dauer der Remission

 

 

 

 

 

 

 

 

(Monate)

 

 

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

(5-8)

 

(5-23)

(6-19)

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediane Zeit bis zur Remission

 

 

 

 

 

 

 

 

(Monate)

 

 

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

(1-2)

 

(1-5)

(2-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter zur Bestimmung der

Studie 1

Studie 2

Studie 3

Wirksamkeit

 

 

 

 

 

 

 

(Monate)

(95% Vertrauensintervall)

(3-5)

(3-7)

(3-9)

Überlebensdauer (Monate):

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

 

 

Alle Patienten

16 (12-22)

26 (12-44)

28 (7-33)

Remissionspatienten

33 (26-NE)

44 (28-NE)

36 (19-NE)

NE = nicht erreicht

 

 

 

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Leukämie des B-Zell-Typs (B-CLL) charakterisiert, die vorher nicht mit MabCampath behandelt worden waren und bei denen nach einer früheren Therapie mit Purinanaloga keine Remission

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei Patienten mit chronischerzugelassenlymphatischer

aufgetreten war. MabCampath wurde als zweistündige intravenöse Infusion nach dem empfohlenen Dosierungsschema (beginnend mit 3 mg und ansteigend auf 30 mg, dreimal wöchentlich, bis 12 Wochen lang) verabreicht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von MabCampath folgten einem

2-Kompartiment-Modell und zeigten eine nicht lineare Eliminationskinetik. Nach der letzten 30-mg- Dosis betrug das mittlere Distributionsvolumen im Steady-state 0,15 l/kg (Bereich: 0,1-0,4 l/kg), was darauf schließen lässt, dass vor allem eine Verteilunglängerin die Extrazellularflüssigkeit- und das Plasma erfolgte. Die systemische Clearance nahm bei wiederholter Gabe aufgrund der herabgesetzten rezeptorvermittelten Clearance (d.h. aufgrund des Rückgangs von CD52-Rezeptoren im peripheren Blut) ab. Mit einer wiederholten Gabe und der hieraus resultierenden Erhöhung der

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Plasmakonzentration näherte sich die Ausscheidungsrate einer Kinetik nullter Ordnung. Die Halbwertszeit lag bei 8 Stunden (Bereich: 2-32 Stunden) nach der ersten 30-mg-Dosis und bei 6 Tagen (Bereich: 1-14 Tage) nach der letzten 30-mg-Dosis. Die Steady-state-Konzentrationen wurden nach ca. 6 Wochen Behandlung erreicht. Es waren keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Männern nichtund Frauen oder bei unterschiedlichen Altersgruppen erkennbar.

Die präklinische Untersuchung von Alemtuzumab in Tierversuchen hat sich aufgrund der mangelnden Expression des CD52-Antigens bei Nicht-Primaten auf Studien an Affen der Spezies Macacus

cynomolgus beschränkt.

ArzneimittelAm häufigsten trat Zusammenhang mit der Therapie bei dieser Spezies eine Lymphozytopenie auf.

Im Vergleich zu Einzeldosisuntersuchungen wurde bei Studien mit wiederholter Gabe eine leicht kumulative Wirkung auf den Grad der Lymphozytendepletion beobachtet. Die Lymphozytendepletion war nach Ende der Behandlung rasch reversibel. Eine reversible Neutropenie wurde nach täglicher intravenöser oder subkutaner Gabe über einen Zeitraum von 30 Tagen, nicht jedoch nach Einzeldosen oder täglichen Gaben über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet. Die histopathologischen Ergebnisse von Knochenmarkuntersuchungen zeigten keine nennenswerten Veränderungen, die auf die Behandlung zurückzuführen gewesen wären. Intravenöse Einzeldosen von 10 und 30 mg/kg riefen eine mittelgradige bis schwere dosisbedingte Hypotonie hervor, die von leichter Tachykardie begleitet war.

Eine Fab-Fragment-Bindung von MabCampath wurde im lymphatischen Gewebe und im mononukleären Phagozytensystem beobachtet. Eine signifikante Fab-Fragment-Bindung wurde auch

männlichen Genitaltrakt (Epididymis, Sperma, Samenblase) und im Bereich der Haut festgestellt.

Darüber hinaus ergaben die oben genannten Toxizitätsstudien keine für den klinischen Einsatz relevanten Informationen.

Kurz- oder langfristige Tierversuche zur Untersuchung des tumorgenen und mutagenen Potentials von

MabCampath enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Es wird daher empfohlen, MabCampath unter streng aseptischen Bedingungen für die intravenöse Infusion vorzubereiten und die Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung zu infundieren und vor Licht zu schützen. Den erforderlichen Ampulleninhalt über einen sterilen, faserfreien Filter (5 m) mit
17
Ungeöffnete Ampulle: 3 Jahre.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.2 Inkompatibilitäten

Dinatriumedetat
Polysorbat 80
Kaliumchlorid Kaliumdihydrogenphosphat Natriumchlorid Dinatriumphosphat
Wasser für Injektionszwecke
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nichtzugelassenmit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Jedoch sollte andere Arzneimittel nicht der MabCampath-Infusion beigemischt oder gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.länger
Rekonstituierte Lösung: MabCampath enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe.
MabCampath sollte innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung verwendet werden. Die Lösungen können bei 15ºC-30ºC oder gekühltnichtgelagert werden. Dies ist nur akzeptabel, wenn die Lösung unter streng aseptischen Bedingungen zubereitet und vor Licht geschützt wird.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). ArzneimittelNicht einfrieren.
Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampulle aus Klarglas Typ I mit 3 ml Konzentrat. Packungsgröße: Karton 3 Ampullen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Der Ampulleninhalt muss vor der Infusion auf Schwebestoffe und Verfärbungen untersucht werden. Falls Schwebestoffe oder Verfärbungen erkennbar sind, darf die Ampulle nicht verwendet werden.
MabCampath wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Genzyme Europe BV Gooimeer 10
1411 DD Naarden Niederlande

niedriger Proteinbindung zu 100 ml Infusionslösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9%ige Lösung) oder 5%iger Glukose-Infusionslösung geben. Den Beutel zur guten Durchmischung der Lösung vorsichtig schwenken. Besonders sorgfältig auf die Sterilität der zubereiteten Lösung achten, da diese keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält.

Andere Arzneimittel dürfen nicht der MabCampath-Infusionslösung zugesetzt oder gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Handhabung und Zubereitung der MabCampath-Lösung ist entsprechende Sorgfalt erforderlich. Das Tragen von Latexhandschuhen und Sicherheitsbrille wird empfohlen, um bei einem Brechen der Ampulle oder anderweitigem versehentlichem Verschütten einen Kontakt vermeiden. Schwangere Frauen und Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, dürfen nicht mit MabCampath in Kontakt kommen.

Die Verfahren für die korrekte Handhabung und Entsorgung sind zu beachten. Verschüttetes oder überschüssiges Material muss durch Verbrennung entsorgt werden.

zugelassen

7.INHABER DER ZULASSUNG

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/193/001

 

länger

 

 

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

nicht

 

 

 

Datum der ersten Zulassung: 06/07/2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10/07/2011

Arzneimittel10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Agentur verfügbar: http://www.ema.europa.eu.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt
Ein ml enthält 30 mg Alemtuzumab.
Jede Durchstechflasche enthält 30 mg Alemtuzumab.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MabCampath 30 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonalerzugelassenIgG1-Kappa- Antikörper, der spezifisch an ein 21- bis 28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet. Der Antikörper wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) in einem Nährmedium hergestellt.

6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Farbloses bis hellgelbes Konzentrat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

 

länger

 

 

MabCampath ist zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-

Typ (B-CLL), für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie unangemessen ist, angezeigt.

 

nicht

 

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Verabreichung von MabCampath muss unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen

Arztes erfolgen.

 

 

Arzneimittel

 

 

Dosierung

 

 

In der ersten Therapiewoche wird MabCampath in eskalierenden Dosen von 3 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 2 und 30 mg an Tag 3 verabreicht, immer vorausgesetzt, dass die jeweils vorangegangene Dosis gut vertragen wurde. Danach sollten dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung 30 mg verabreicht werden. Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt werden.

Bei den meisten Patienten kann eine Dosiseskalation auf 30 mg innerhalb von 3-7 Tagen erreicht werden. Wenn jedoch bei der 3- oder 10-mg-Dosis akute mäßige bis schwere unerwünschte Reaktionen wie .B. Hypotonie, Rigor, Fieber, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Hautausschläge und Bronchospasmen (einige davon können durch die Freisetzung von Zytokinen bedingt sein) auftreten, sollte die Dosis, die dieses Ereignis ausgelöst hat, solange täglich wiederholt werden, bis sie besser vertragen wird, bevor eine weitere Dosiserhöhung versucht wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 11,7 Wochen für Patienten mit First-Line-Therapie und bei 9,0 Wochen für vortherapierte Patienten.

Nachdem der Patient alle Laborparameter und klinischen Kriterien für eine komplette Remission erfüllt, sollte die MabCampath-Behandlung unterbrochen und der Patient beobachtet werden. Wenn sich das Befinden des Patienten bessert (d.h. partielle Remission oder Stabilisierung der Erkrankung) und dann 4 Wochen lang oder länger ein Plateau erreicht, auf dem keine weitere Besserung mehr

erfolgt, sollte die Behandlung mit MabCampath unterbrochen und der Patient weiter beobachtet werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Anzeichen für eine Krankheitsprogredienz vorliegen.

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Prämedikation

Eine Prämedikation mit oralen oder intravenösen Steroiden, einem geeigneten Antihistaminikum und Analgetikum sollte 30-60 Minuten vor jeder MabCampath-Infusion, während der Dosiseskalation sowie danach, wenn klinisch indiziert, erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaktische Antibiotika

Alle Patienten sollten während und nach der Therapie routinemäßig mit Antibiotika und antiviralen Substanzen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anleitungen zur Dosisanpassung

 

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von MabCampath werden für eine schwere Lymphopenie keine

Dosisänderungen empfohlen.

 

Im Falle einer schweren Infektion oder schwerwiegenden Hämatotoxizität ist die Therapie mit

 

zugelassen

MabCampath zu unterbrechen, bis das Ereignis verschwindet. Die Therapie mit MabCampath sollte

länger

25.000/ l oder die absolute

unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl des Patienten auf <

Neutrophilenzahl (ANZ) auf < 250/ l abfällt. Die MabCampath-Therapie kann nach Abklingen der Infektion bzw. Verschwinden der toxischen Erscheinungen fortgesetzt werden. Bei Auftreten einer Autoimmun-Anämie oder Autoimmun-Thrombozytopenie ist MabCampath auf Dauer abzusetzen. Die folgende Tabelle zeigt die Modifikation der Dosis beim Auftreten von Hämatotoxizität während der Therapie.

 

Hämatologische Werte

 

Dosisanpassung*

 

 

 

 

ANZ 250/ l und/oder Thrombozytenwerte 25.000/ l

 

Beim ersten Auftreten

nicht

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

 

 

der MabCampath-Behandlung mit 30 mg wenn ANZ

 

 

≥ 500/μl und/oder Thrombozytenwerte ≥ 50.000/μl.

 

 

 

 

Beim zweiten Auftreten

 

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

 

 

 

der MabCampath-Behandlung mit 10 mg wenn ANZ

 

 

 

≥ 500/μl und/oder Thrombozytenwerte ≥ 50.000/μl.

 

Beim dritten Auftreten

 

Abbruch der Therapie mit MabCampath

 

 

 

 

≥ 50% Rückgang der Ausgangswerte bei Patienten, die die Therapie mit einem ANZ-

 

Ausgangswert von ≤ 250/ l und/oder einem Thrombozyten-Ausgangswert von ≤ 25.000/ l

 

 

 

beginnen

 

 

Beim ersten Auftreten

 

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

 

 

 

der MabCampath-Behandlung mit 30 mg bei

 

 

 

Rückkehr zu Ausgangswerten.

 

Beim zweiten Auftreten

 

MabCampath-Therapie unterbrechen. Fortsetzung

Arzneimittel

 

der MabCampath-Behandlung mit 10 mg bei

 

 

 

Rückkehr zu Ausgangswerten.

 

Beim dritten Auftreten

 

Abbruch der Therapie mit MabCampath

* Wenn die Verzögerung zwischen den Dosierungen 7 Tage ist, beginnt die Therapie mit MabCampath mit 3 mg und wird auf 10 mg gesteigert und dann auf 30 mg falls verträglich.

-
-
-
-
-
Art der Anwendung
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Hierzu wurden keine Studien durchgeführt.
Kinder und Jugendliche

Spezielle Populationen

Ältere Menschen (über 65 Jahre)

Es gelten die gleichen Dosisempfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben). Die Patienten müssen

sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

zugelassen

 

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MabCampath bei Kindern unter 17 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Die MabCampath-Lösung wird wie in Abschnitt 6.6 beschrieben zubereitet. Alle Dosen werden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden verabreicht.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Alemtuzumab, murinen Proteinen oder einem der sonstigen Bestandteile;

Floride systemische Infektionen;

HIV-Infektion;

Aktiver Zweittumor;

Schwangerschaft.

länger

4.4Besondere WarnhinweiseAnwendungund Vorsichtsmaßnahmen für die

 

nicht

Zu den akuten unerwünschten Wirkungen, die während der ersten Dosiseskalation auftreten und die

zum Teil durch die Freisetzung von Zytokine bedingt sein können, gehören Hypotonie,

Arzneimittel

 

Schüttelfrost/Rigor, Fieber, Kurzatmigkeit und Hautausschläge. Weitere unerwünschte Wirkungen sind Übelkeit, Urtikaria, Erbrechen, Erschöpfung, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Pruritus, Diarrhoe und Bronchospasmen. Die Häufigkeit von Infusionsreaktionen bei Patienten, die mit MabCampath als First-Line-Therapie behandelt worden waren, und bei vortherapierten Patienten war in der ersten Behandlungswoche am höchsten und ging in der zweiten und dritten Behandlungswoche zurück.

Bei mittelgradiger bis schwerer Ausprägung dieser Ereignisse ist vor der nächsten Eskalation unter entsprechender Prämedikation solange mit der jeweiligen Dosis fortzufahren, bis diese gut vertragen wird. Nach einer Unterbrechung der MabCampath-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung der Therapie wieder eine allmähliche Dosiseskalation durchgeführt werden.

Bei Patienten, die MabCampath behandelt wurden, wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder Angina und/oder bei Patienten angezeigt, die mit einem antihypertensiven Arzneimittel behandelt werden. Bei dieser Patientenpopulation wurden im Zusammenhang mit der Infusion von MabCampath Fälle von Herzinfarkt und Herzstillstand beobachtet.

Bei Patienten, die früher mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen behandelt worden sind, sollte eine Beurteilung und kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion (z. B. Echokardiographie, Messung der Herzfrequenz und des Körpergewichts) in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, während der Dosiseskalation und wenn klinisch indiziert, 30-60 Minuten vor jeder MabCampath-Infusion eine Prämedikation mit oralen oder intravenösen Steroiden durchzuführen. Die Steroide können abgesetzt werden, soweit dies angemessen ist, nachdem die Dosiseskalation vorgenommen wurde. Zusätzlich können ein orales Antihistaminikum, z.B. 50 mg Diphenhydramin, und ein Analgetikum, z.B. 500 mg Paracetamol, gegeben werden. Bei Fortbestehen akuter Infusionsreaktionen kann die Infusionsdauer auf bis zu 8 Stunden vom Zeitpunkt der Herstellung der gebrauchsfertigen MabCampath-Infusionslösung verlängert werden.

Eine starke Lymphozytendepletion gehört zu den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von MabCampath und kann über einen längeren Zeitraum auftreten. Die Zahl der CD-4- und CD-8-T- Zellen beginnt ab der 8.-12. Behandlungswoche zu steigen und erholt sich nach Absetzen der Behandlung über einen Zeitraum von mehreren Monaten weiter. Bei Patienten, die MabCampath als First-Line-Therapie erhielten, dauerte es 6 Monate ab der Behandlung, bis sich die CD4+-Werte wieder auf ≥ 200 Zellen/µl erholt hatten; 2 Monate nach der Behandlung lag der Medianwert bei 183 Zellen/µl. Bei vortherapierten Patienten, die MabCampath erhielten, dauerte es durchschnittlich 2 Monate nach der letzten Infusion von MabCampath, bis ein Wert von 200 Zellen/µl erreicht ist; es kann jedoch mehr als 12 Monate dauern, bis der Ausgangswert ungefähr wieder erreicht ist. In dieser Zeit kann eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen bestehen. Es wird daher

unbedingt eine Infektionsprophylaxe (z.B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol - zweimal täglich eine

Tablette, dreimal wöchentlich - oder eine anderweitige Prophylaxe gegen Pneumocystis-jiroveci-

Pneumonie (PCP) sowie die Verabreichung eines wirksamen oralen Anti-Herpes-Präparats wie

Famciclovir - 250 mg zweimal täglich) empfohlen; die Prophylaxe sollte während der Therapie

eingeleitet und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit MabCampath oder bis

 

 

 

zugelassen

zum Erreichen eines CD4+-Werts von mindestens 200 Zellen/µl fortgesetzt werden, je nachdem was

später eintritt.

 

länger

 

 

 

 

Nach einer Behandlung mit mehreren chemotherapeutischen oder biologischen Präparaten besteht die

Gefahr von Komplikationen aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos.

 

Da bei Patienten mit schwerer Lymphopenie die Gefahr einer transfusionsassoziierten Graft-versus-

 

nicht

 

 

Host-Reaktion besteht, sollten Patienten, die mit MabCampath behandelt wurden, nur bestrahlte Blutprodukte erhalten.

Eine asymptomatische laborpositive Zytomegalievirus-Virämie (CMV) sollte nicht unbedingt als schwerwiegende Infektion gewertet werden, die eine Unterbrechung der Therapie erfordert. Während

der MabCampath-Therapie und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung sollte bei Arzneimitteleiner symptomatischen CMV-Infektion eine fortlaufende klinische Überwachung erfolgen.

5-8 Wochen nach Behandlungsbeginn tritt sehr häufig eine vorübergehende Neutropenie 3. oder 4. Grades auf. Eine vorübergehende Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades tritt sehr oft in den ersten beiden Behandlungswochen auf, bildet sich danach jedoch bei den meisten Patienten zurück. Daher ist eine hämatologische Überwachung der Patienten angezeigt. Bei Auftreten von schwerer Hämatotoxizität sollte die Behandlung bis zum Abklingen des hämatotoxischen Ereignisses unterbrochen werden. Nach Verschwinden der Hämatotoxizität kann die MabCampath-Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Auftreten einer Autoimmun-Anämie oder Autoimmun- Thrombozytopenie ist MabCampath auf Dauer abzusetzen.

Während der MabCampath-Therapie müssen das große Blutbild und die Thrombozytenzahl regelmäßig überwacht werden; eine engmaschigere Bestimmung ist beim Auftreten von Zytopenien erforderlich.

Es wird nicht empfohlen, eine regelmäßige, systematische Überwachung der CD52-Expression als klinische Routinemaßnahme durchzuführen. Vor einem erneuten Behandlungszyklus empfiehlt es sich jedoch, das Vorliegen einer CD52-Expression zu bestätigen. In den Daten, die von Patienten, die mit MabCampath als First-Line-Therapie behandelt wurden, vorliegen, wurde zum Zeitpunkt der Krankheitsprogredienz oder des Eintritts des Todes kein Verlust der CD52-Expression beobachtet.

Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen MabCampath und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten.

Es ist notwendig, Arzneimittel für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen bereit zu stellen sowie Vorbereitungen zur Durchführung von Notfallmaßnahmen im Falle einer Reaktion während der Verabreichung zu treffen (siehe Abschnitt 4.2).

Männer und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath- Behandlung und 6 Monate danach wirksame Mittel zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3).

Bisher liegen keine Studien vor, die sich gezielt mit der Auswirkung des Alters auf die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf MabCampath und die Toxizität des Präparats befassen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren) vertragen eine Zytostatikatherapie allgemein weniger gut als jüngere Patienten. Da die CLL häufig bei älteren Patienten auftritt, müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). In den Studien an First-Line-Patienten und an vortherapierten

Patienten wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet; der Umfang der Datenbanken ist jedoch beschränkt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

zugelassen

Auch wenn keine formellen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von MabCampath mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden, sind zwischen MabCampath und anderen Arzneimitteln keine bekannten klinisch signifikanten Wechselwirkungen zu erwarten. Da es sich bei MabCampath

um ein rekombinantes, humanisiertes Protein handelt, wird eine P450-vermittelte Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln nicht erwartet. MabCampath sollte jedoch nicht innerhalb von drei Wochen vor oder nach der Behandlung mit anderen Chemotherapeutika verabreicht werden.

Wenngleich bisher keine entsprechenden Studien vorliegen, wird empfohlen, die Patienten für

mindestens 12 Monate nach Ende der MabCampath-Therapie nicht mit Lebendimpfstoffen zu

behandeln. Bisher wurde nicht untersucht, ob diese Patienten eine primäre oder sekundäre humorale

 

 

länger

Immunantwort auf irgendeinen Impfstoff entwickeln können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

 

Schwangerschaft

nicht

 

 

 

MabCampath ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Menschliches IgG passiert die

Plazentaschranke; MabCampath kann ebenfalls die Plazentaschranke überschreiten und dadurch

möglicherweise zur Depletion der fetalen B- und T-Lymphozyten führen. Bisher wurden mit

Arzneimittel

 

 

MabCampath keine Fortpflanzungsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob

MabCampath bei schwangeren Frauen zur Fruchtschädigung führen kann.

Männer und Frauen zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath- Behandlung und 6 Monate danach eine wirksame Schwangerschaftsverhütungmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob MabCampath in die Muttermilch übergeht. Falls eine Behandlung erforderlich ist, darf während der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach der MabCampath-Therapie nicht gestillt werden.

Fertilität

Es gibt keine eindeutigen Untersuchungen von MabCampath, die seinen Einfluss auf die Fertilität bemessen. MabCampath kann die menschliche Fortpflanzungsleistung beeinträchtigen (siehe

24
Beta-hämolytische Streptokokken-Infektion Candidose
Herpes ophthalmicus

Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist Vorsicht geboten, da Berichten zufolge Verwirrung und Somnolenz während der Behandlung auftreten können.

4.8.Nebenwirkungen

zugelassen Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von MabCampath sind: Infusionsreaktionen

In den unten stehenden Tabellen werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach MedDRA Systemorgan-Klassen (MedDRA-SOCs) aufgelistet. Die Häufigkeit basiert auf Daten aus klinischen Studien.

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und deren Synonymen und assoziierten Störungen wird der am besten geeignetste MedDRA-Begriff verwendet.

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 - < 1/10), gelegentlich

(≥ 1/1.000- < 1/100), selten ( 1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Für Ereignisse, die in geringerer Häufigkeit auftreten, liegen aufgrund der Größe der untersuchten Population keine Informationen vor; n=147 für Patienten auf First-Line-Therapie und n=149 für vortherapierte Patienten.

länger Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei First-Line-Patienten

(Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Urtikaria, Übelkeit, Hautausschlag, Tachykardie, Dispnoe), Zytopenie (Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Anämie), Infektionen (CMV-Virämie,

CMV-Infektion, andere Infektionen), Gastrointestinalsymptome (Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen) sowie neurologische Symptome (Schlaflosigkeit, Ängstlichkeit). Die häufigsten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Zytopenie, Infusionsreaktionen und Immunsuppression/Infektionen.

Die Sicherheitsdaten von First-Line-Patienten mit B-CLL basieren auf unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Verlauf einer Studie an 147 Patienten auftraten. Diese Patienten nahmen an einer randomisierten, kontrollierten Studie von MabCampath, intravenös gegeben als

Monotherapie

einer Dosis von drei mal wöchentlich 30 mg für bis zu 12 Wochen, einschließlich

 

 

nicht

der Dosiseskalationszeit teil. Bei etwa 97% der Patienten, die MabCampath als First-Line-Therapie

erhielten, traten unerwünschte Wirkungen auf; die am häufigsten berichteten Wirkungen bei Patienten

First-Line-Therapie traten zumeist in der ersten Therapiewoche auf.

Arzneimittel

 

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten und im Verlauf der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Behandlung mit MabCampath beobachteten Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeitsgruppen mit abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Infektionen und

Zytomegalievirus-

Pneumonie

Sepsis

parasitäre

Virämie

 

 

Erkrankungen

Zytomegalievirus-

Bronchitis

Staphylokokken-

 

Infektion

 

Bakteriämie

 

 

Pharyngitis

Tuberkulose

 

 

Orale Candidose

Bronchopneumonie

Systemorganklasse

Sehr häufig

 

Häufig

Gelegentlich

 

 

 

 

 

Genitalcandidose

 

 

 

 

 

Infektion der Harnwege

 

 

 

 

 

Zystitis

 

 

 

 

 

Tinea corporis

 

 

 

 

 

Nasopharyngitis

 

 

 

 

 

Rhinitis

Erkrankungen des

 

 

Fiebrige Neutropenie

zugelassen

 

 

Agranulozytose

Blutes und des

 

 

Neutropenie

Lymphopenie

Lymphsystems

 

 

Leukopenie

Lymphadenopathie

 

 

 

Thrombozytopenie

Nasenbluten

Erkrankungen des

 

 

Anämie

Anaphylaktische

Immunsystems

 

 

 

 

Reaktionen

 

 

 

 

 

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und

 

 

Gewichtsabnahme

Tumorlysesyndrom

Ernährungsstörunge

 

 

 

 

Hyperglykämie

n

 

 

 

 

Gesamtprotein-Rückgang

Psychiatrische

 

 

Ängstlichkeit

Anorexie

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Synkope

Schwindel

Nervensystems

 

 

Benommenheit

 

 

 

 

Zittern

 

 

 

 

Parästhesie

 

 

 

 

Hypoästhesie

 

Augenerkrankungen

 

 

Kopfschmerzen

Konjunktivitis

 

nicht

 

Herzerkrankungen

 

 

Zyanose

Herzstillstand

 

 

 

Bradykardie

Myokardinfarkt

 

 

 

Tachykardie

Angina pectoris

 

 

 

Sinus-Tachykardie

Vorhofflimmern

 

 

 

 

 

Supraventrikuläre

Arzneimittel

 

 

 

Arrhythmien

 

 

 

Sinus-Bradykardie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikuläre

 

 

 

 

 

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Hypertonie

Orthostatische Hypotonie

 

 

 

 

 

Hitzegefühl

 

 

 

 

 

Flush

Erkrankungen der

 

 

Bronchospasmus

Hypoxie

Atemwege, des

 

 

Dyspnoe

Pleuraerguss

Brustraums und

 

 

 

 

Dysphonie

Mediastinums

 

 

 

 

Rhinorrhoe

Erkrankungen des

Übelkeit

Erbrechen

Darmverschluss

Gastrointestinaltrakt

 

 

Abdominalschmerzen

Beschwerden im Mund

s

 

 

 

 

Beschwerden im Magen

 

 

 

 

 

Diarrhoe

Erkrankungen der

Urtikaria

Allergische Dermatitis

Pruritischer

Haut und des

 

 

 

 

Hautausschlag

Unterhautzellgewebe

Hautausschlag

Pruritus

Fleckiger Hautausschlag

s

 

 

Hyperhidrose

Erythematöser

 

 

 

 

 

 

 

 

Hautausschlag

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

 

 

 

Erythem

Dermatitis

 

Skelettmuskulatur-,

 

Myalgie

Knochenschmerzen

 

Bindegewebs- und

 

Muskel- und

Arthralgie

 

Knochenerkrankung

 

Skelettschmerzen

 

 

en

 

Rückenschmerzen

Muskel- und

 

 

 

 

Skelettschmerzen in der

 

 

 

 

Brust

 

 

 

 

Muskelspasmen

 

Erkrankungen der

 

 

Verringerter Harnfluss

 

Nieren und

 

 

Dysurie

 

Harnwege

 

 

 

 

Allgemeine

Fieber

Erschöpfung

Schleimhautentzündung

 

Erkrankungen und

Schüttelfrost

Asthenie

Erythem am

 

Beschwerden am

 

 

Verabreichungsort

 

Verabreichungsort

 

 

Lokalisiertes Ödem

 

 

 

 

Ödem am

 

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

Unwohlsein

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

Erschöpfung, Hautausschlag, Urtikaria, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Pruritus and Diarrhoe sind

 

Akute Infusionsreaktionen einschließlich Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie,

berichtet worden. In den meisten Fällen sind diese Nebenwirkungen von gering- bis mittelgradiger Schwere. Akute Infusionsreaktionen treten meist in der ersten Therapiewoche auf und klingen danach deutlich ab. Infusionsreaktionen 3. oder 4. Grades kommen gelegentlich nach der ersten Therapiewoche vor.

 

 

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei vortherapierten Patienten

 

 

 

Die Sicherheitsdaten von vortherapierten Patienten mit B-CLL basieren auf 149 Patienten, die in

 

 

 

 

 

länger

 

 

 

Einzelarm-Studien mit MabCampath (Studien 1, 2 und 3) aufgenommen worden waren. Bei mehr als

 

 

80% der vorbehandelten Patienten kann mit Nebenwirkungen gerechnet werden; die am häufigsten

 

 

berichteten Nebenwirkungen kommen meist während der ersten Therapiewoche vor.

 

 

Die aufgeführten Nebenwirkungen sind innerhalb der Häufigkeitsgruppen mit abnehmendem

 

 

Schweregrad dargestellt.

nicht

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

 

Sehr häufig

 

Häufig

Gelegentlich

 

 

Infektionen und parasitäre

 

Sepsis

 

Zytomegalievirus-

Bakterielle Infektion

 

 

Erkrankungen

 

 

 

Infektion

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Pneumonie

 

Pneumocystis

Virusinfektion

 

 

 

 

jiroveci-Infektion

 

 

 

Herpes simplex

 

Pneumonitis

Pilzdermatitis

 

 

 

 

Pilzinfektionen

Laryngitis

 

 

 

 

Candidose

Rhinitis

 

 

 

 

Herpes zoster

Onychomykose

 

 

 

 

Abszess

 

 

 

 

 

Infektion der

 

 

 

 

 

Harnwege

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

 

Bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektionen der

 

 

 

 

 

 

 

oberen Atemwege

 

 

 

 

 

 

 

Pharyngitis

 

 

 

 

 

 

 

Infektion

 

 

 

Systemorganklasse

Sehr häufig

 

Häufig

 

Gelegentlich

 

 

 

Gutartige, bösartige und

 

 

 

 

Lymphomähnliche

 

 

 

unspezifische

 

 

 

 

Erkrankung

 

 

 

Neubildungen (einschl.

 

 

 

 

 

 

 

 

Zysten und Polypen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes

Granulozytopenie

 

Fiebrige Neutropenie

 

Knochenmark-aplasie

 

 

 

und des Lymphsystems

Thrombozytopenie

 

Panzytopenie

 

Disseminierte intravasale

 

 

 

 

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

 

 

 

Koagulation

 

 

 

 

Anämie

 

Leukopenie

 

Hämolytische Anämie,

 

 

 

 

 

 

 

 

Verringerung des

 

 

 

 

 

 

 

 

Haptoglobinwertes

 

 

 

 

 

 

Lymphopenie

 

Knochenmark-depression

 

 

 

 

 

 

Purpura

 

Nasenbluten

 

 

 

 

 

 

 

 

Zahnfleischbluten

 

 

 

 

 

 

 

 

Anormale hämatologische

 

 

 

 

 

 

 

 

Werte

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

 

 

Allergische Reaktion

 

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwere anaphylaktische

 

 

 

 

 

 

 

 

und sonstige

 

 

 

Erkrankungen

 

 

länger

 

Überempfindlich-

 

 

 

 

 

 

keitsreaktionen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

Anorexie

 

Hyponatriämie

 

Hypokaliämie

 

 

 

Ernährungsstörungen

 

 

Hypokalziämie

 

Aggravierter Diabetes

 

 

 

 

 

 

 

 

mellitus

 

 

 

 

 

 

Gewichtsabnahme

 

 

 

 

 

 

 

 

Dehydration

 

 

 

 

 

 

 

 

Durst

 

 

 

 

 

Psychiatrische

 

 

Verwirrtheit

 

Depersonalisation

 

 

 

 

 

 

Ängstlichkeit

 

Persönlichkeits-störungen

 

 

 

 

 

 

Depression

 

Denkstörungen

 

 

 

 

 

 

Somnolenz

 

Impotenz

 

 

 

 

 

 

Schlaflosigkeit

 

Nervosität

 

 

 

Erkrankungen des

Kopfschmerzen

 

Schwindel

 

Synkope

 

 

 

Nervensystems

nicht

 

 

 

 

 

 

 

 

Benommenheit

 

Abnormaler Gang

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tremor

 

Dystonie

 

 

 

 

 

 

Parästhesie

 

Hyperästhesie

 

 

 

 

 

 

Hypoästhesie

 

Neuropathie

 

 

 

 

 

 

Hyperkinäsie

 

Geschmacks-störungen

 

 

 

 

 

 

Geschmacks-verlust

 

 

 

 

 

Augenerkrankungen

 

 

Konjunktivitis

 

Endophthalmitis

 

 

 

Erkrankungen des Ohrs

 

 

 

 

Taubheit

 

 

 

und des Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinnitus

 

 

Herzerkrankungen

 

 

Palpitation

 

Herzstillstand

 

 

 

 

 

 

Tachykardie

 

Myokardinfarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

Vorhofflimmern

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikuläre

 

 

 

 

 

 

 

 

Tachykardie

 

 

 

 

 

 

 

 

Arrhythmie

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardie

 

 

 

 

 

 

 

 

EKG-Veränderungen

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

 

Hypertonie

 

Periphere Ischämie

 

 

 

 

 

 

Gefäßspasmen

 

 

 

 

 

 

 

 

Flush

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Sehr häufig

 

Häufig

 

Gelegentlich

 

 

 

Erkrankungen der

Dyspnoe

 

Hypoxie

 

Stridor

 

 

 

Atemwege, des

 

 

Hämoptyse

 

Rachenenge

 

 

 

Brustraums und

 

 

Bronchospasmus

 

Lungeninfiltrat

 

 

 

Mediastinums

 

 

Husten

 

Pleuraerguss

 

 

 

 

 

 

 

 

Atemgeräusche verringert

 

 

 

 

 

 

Hautausschlag

 

Atembeschwerden

 

 

 

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

Erkrankungen des

Erbrechen

 

Gastrointestinale

 

Gastroenteritis

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

Blutung

 

 

 

 

 

 

Übelkeit

 

Ulzerative Stomatitis

 

Zungenulzeration

 

 

 

 

Diarrhoe

 

Stomatitis

 

Gingivitis

 

 

 

 

 

 

Abdominal-

 

Schluckauf

 

 

 

 

 

 

schmerzen

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspepsie

 

Aufstoßen

 

 

 

 

 

 

Verstopfung

 

Mundtrockenheit

 

 

 

 

 

 

Flatulenz

 

 

 

 

 

Leber- und

 

 

Gestörte

 

 

 

 

 

Gallenerkrankungen

 

 

Leberfunktion

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Haut

Pruritus

 

Bullöse Eruptionen

 

Makulopapulöser

 

 

 

und des Unterhautzellge-

 

 

 

 

Hautausschlag

 

 

 

webes

 

 

 

 

 

 

 

 

Urtikaria

 

länger

 

Hauterkrankung

 

 

 

 

 

Erythematöser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hautausschlag

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur-,

 

 

Arthralgie

 

Beinschmerzen

 

 

 

Bindegewebs- und

 

 

Myalgie

 

Hypertonie

 

 

 

Knochenerkrankungen

 

 

Skelettschmerzen

 

 

 

 

 

 

nicht

 

Rückenschmerzen

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Nieren

 

 

 

 

Hämaturie

 

 

 

und Harnwege

 

 

 

 

Harninkontinenz

 

 

 

 

 

 

 

 

Verringerter Harnfluss

 

 

 

 

 

 

 

 

Polyurie

 

 

 

 

 

 

 

 

Gestörte Nierenfunktion

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen

Schüttelfrost

 

Brustschmerzen

 

Lungenödem

 

 

Arzneimittel

 

 

Schmerzen

 

 

 

 

 

und Beschwerden am

Fieber

 

Grippeähnliche

 

Periphere Ödeme

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

Symptome

 

 

 

 

 

 

Erschöpfung

 

Mukositis

 

Periorbitale Ödeme

 

 

 

 

 

 

Mundödeme

 

Schleimhaut-ulzerationen

 

 

 

 

 

 

Ödeme

 

Hämatom an der

 

 

 

 

 

 

 

 

Infusionsstelle

 

 

 

 

 

 

Asthenie

 

Dermatitis an der

 

 

 

 

 

 

 

 

Infusionsstelle

 

 

 

 

 

 

Unwohlsein

 

Schmerzen an der

 

 

 

 

 

 

 

 

Infusionsstelle

 

 

 

 

 

 

Verändertes

 

 

 

 

 

 

 

 

Temperatur-

 

 

 

 

 

 

 

 

empfinden

 

 

 

 

 

 

 

 

Reaktion an der

 

 

 

 

 

 

 

 

Infusionsstelle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebenwirkungen aus Beobachtungen nach der Markteinführung

Infusionsreaktionen: Schwere und manchmal tödliche Reaktionen einschließlich Bronchospasmen, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltraten, akutes Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand sind beobachtet worden. Schwere anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Schock und Angioödem, sind nach

Verabreichung von MabCampath berichtet worden. Die Symptome können durch eine Prämedikation und eine einschleichende Dosierung (Dosiseskalation) gelindert oder ganz vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nach Markteinführung traten schwere und manchmal tödliche virale (z.B. Adenovirus, Parainfluenza- und Hepatitis-B-Virus, progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)), bakterielle (einschließlich Tuberkulose und atypischer Mykobakteriosen, Nokardiose), Protozoeninfektionen (z. B. Toxoplasma gondii) und Pilzinfektionen (z. B. rhinozerebrale Mukormykosen), einschließlich solcher infolge einer Reaktivierung latenter Infektionen, auf. Die empfohlene Infektionsprophylaxe scheint das Risiko von Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie (PCP)- und Herpes- Infektionen wirksam zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Krankheiten mit in einigen Fällen tödlichem Ausgang sind berichtet worden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Schwere Blutungen sind berichtet worden.

zugelassen

 

 

länger

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Tumorlysesyndrom mit tödlichem Ausgang ist berichtet

worden.

nicht

 

Erkrankungen des Immunsystems: Schwere und manchmal tödliche Autoimmunphänomene einschließlich autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, aplastische Anämie, Guillain Barré-Syndrom und dessen chronische Form, chronische entzündliche entmyelinisierende Polyradikuloneuropathie sind berichtet worden. Ein positiver Coombs-Test ist auch beobachtet worden. Tödliche transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Reaktion (TAGVHD) ist ebenso berichtet worden.

Erkrankungen des Nervensystems: Bei Patienten mit Thrombozytopenie ist eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang aufgetreten.

Arzneimitteln

Herzerkrankungen: Kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und eine verringerte

Auswurffraktion sind bei Patienten berichtet worden, die zuvor mit potenziell kardiotoxischen

 

behandelt worden sind.

4.9

Überdosierung

Patienten wurden

bis zu 240 mg MabCampath in wiederholten Dosiseinheiten behandelt. Bei

diesen Patienten können vermehrt unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades wie Fieber, Hypotonie und Anämie auftreten. Eine spezifische Antidotbehandlung besteht bei MabCampath nicht. Bei Überdosierung ist die MabCampath-Behandlung zu unterbrechen, und es sind adjuvante Therapiemaßnahmen einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC04.

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa- Antikörper, der spezifisch an ein 21- bis 28-kD-Glykoprotein (CD52) auf der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet, das primär auf der Oberfläche von normalen und malignen B- und T- Lymphozyten im peripheren Blut exprimiert wird. Alemtuzumab wurde durch Insertion von sechs Komplementarität-determinierenden Regionen eines monoklonalen IgG2a-Antikörpers von der Ratte in ein menschliches IgG1-Immunglobulinmolekül hergestellt.

 

 

 

 

 

 

zugelassen

 

 

Abb. 1: Progredienzfreies Überleben in First-Line-Studie (nach Behandlungsgruppen)

 

 

Wahrscheinlichkeit

 

 

 

 

 

 

(geschätzt)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio: 0,58

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VI 95%: 0,43; 0,77

 

 

 

 

 

 

länger

 

 

 

 

 

Stratifizierter Log-Rank Test: p=0,0001

 

 

 

nicht

 

 

 

Anzahl Risiko

 

 

 

 

 

 

Zeit (Monate)

 

Arzneimittel

 

 

 

 

Alemtuzumab bewirkt die Lyse von Lymphozyten, indem es an CD52, ein stark exprimiertes, nicht modulierendes Antigen bindet, das auf der Oberfläche praktisch aller B- und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen vorkommt. Der Antikörper führt durch Komplementfixierung und eine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität zur Lyse der Lymphozyten. Das Antigen wird von einem kleinen Teil (< 5%) der Granulozyten, nicht jedoch von Erythrozyten oder Thrombozyten exprimiert. Alemtuzumab scheint die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen nicht zu schädigen.

First-Line-B-CLL-Patienten

In einer randomisierten, nicht verblindeten Vergleichsstudie der Phase 3 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath bei therapiebedürftigen First-Line-B-CLL-Patienten (keine Vortherapie) der Rai-Stadien I-IV bewertet (Studie 4). Gemessen am primären Endpunkt des progredienzfreien Überlebens (PFS) (siehe Abb. 1) erwies sich MabCampath gegenüber Chlorambucil als überlegen.

Die sekundären Endpunkte waren komplette Remissionsrate (CR; complete response) und Gesamtremissionsrate (CR oder partielle Remissionsrate) unter Verwendung der 1996 NCIWG- Kriterien, Dauer der Remission, Zeit bis zur alternativen Behandlung sowie Sicherheit der beiden Behandlungsarme.

Zusammenfassung von First-Line-Patientenpopulation und Ergebnissen

 

 

 

 

Unabhängige Zusammenfassung von Ansprechrate und Dauer

 

 

 

 

 

MabCampath

 

Chlorambucil

P-Wert

 

 

 

 

 

n=149

 

n=148

 

 

 

Mittleres Alter

 

 

Nicht zutreffend

 

 

(Jahre)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rai-Stadium III/IV

 

33,6%

 

33,1%

Nicht zutreffend

 

 

der Krankheit

 

 

 

 

 

 

 

Gesamtremissionsrate

 

83,2%

 

55,4%

<0,0001*

 

 

Komplette Remission

 

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

 

 

MRD negativ****

 

7,4%

 

0,0%

0,0008*

 

 

Partielle Remission

 

59,1%

 

53,4%

Nicht zutreffend

 

 

Dauer der

 

 

N=124

 

N=82

Nicht zutreffend

 

 

Remission**, CR oder

 

16,2

 

12,7

 

 

 

PR (Monate)

 

 

(11,5; 23,0)

 

(10,2; 14,3)

 

 

 

K-M Median (95%

 

 

 

 

 

 

 

Vertrauensintervall)

 

 

 

 

 

 

 

Zeit bis zur

 

 

23,3

 

14,7

0,0001***

 

 

alternativen

 

 

(20,7; 31,0)

 

(12,6; 16,8)

zugelassen

 

 

Behandlung (Monate)

 

 

 

 

 

 

K-M Median (95%

 

 

 

 

 

 

Vertrauensintervall)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Chi-Quadrat-Test nach

Pearson oder Exact-Test

 

 

 

 

 

** Dauer der besten Remission

 

 

 

 

 

 

*** Log-Rank-Test stratifiziert nach Rai-Klasse (Stadien I-II im Vergl. zu III-IV)

 

 

 

**** Nach 4-Farben-Fluss

 

 

 

 

 

 

Zytogenetische Analysen bei B-CLL-First-Line-Patienten:

 

 

 

Zunehmend wird deutlich, dass das zytogenetische Profil von B-CLL wichtige prognostische

 

Patienten

 

 

 

länger

 

 

 

Trisomie 12, 51 Patientennichtmit normalem Karyotyp und 67 Patienten mit nur 13 q-

 

Informationen liefert und vielleicht sogar das Ansprechen auf bestimmte Therapien vorhersagen kann.

 

Bei den First-Line-Therapien (n=282), bei denen zytogenetische Ausgangswerte (FISH) in Studie 4

 

vorlagen, wurden bei 82% der Patienten chromosomale Aberrationen nachgewiesen, der normale

 

Karyotyp wurde bei 18% festgestellt. Die chromosomalen Aberrationen wurden nach Döhners

 

hierarchischem Modell klassifiziert. Unter den First-Line-Therapien, die entweder MabCampath oder

 

Chlorambucil verwendeten, gab es 21 Patienten mit 17 p-Deletion, 54 Patienten mit 11 q-Deletion, 34

ArzneimittelBestimmung von CMV durch PCR:

 

 

 

 

 

Deletion.

 

 

 

 

 

 

 

 

Bei Patienten

jeglicher 11 q-Deletion (87% im Vergl. zu 29%, p<0,0001) oder nur 13 q-Deletion

 

(91% Vergleich zu 62%, p=0,0087) war die Gesamtremissionsrate (ORR) bei den mit

 

MabCampath

Vergleich zu den mit Chlorambucil behandelten Patienten überlegen. Bei den mit

MabCampath behandelten Patienten mit 17 p-Deletion wurde ein Trend in Richtung verbesserter ORR beobachtet (64% Vergleich zu 20%, p=0,0805). Bei Patienten mit nur 13 q-Deletion, die mit MabCampath behandelt wurden, war auch die komplette Remission überlegen (27% im Vergleich zu 0%, p=0,0009). Bei Patienten mit nur 13 q-Deletion, die mit MabCampath behandelt wurden, war das mittlere PFS überlegen (24,4 im Vergleich zu 13,0 Monaten, p=0,0170, stratifiziert nach Rai- Stadium). Bei Patienten 17 p-Deletion, Trisomie 12 und normalem Karyotyp wurde ein Trend in Richtung verbessertes PFS beobachtet, aufgrund der geringen Stichprobengröße konnte hier jedoch keine Signifikanz nachgewiesen werden.

In der randomisierten, kontrollierten Studie mit First-Line-therapierten Patienten (Studie 4) wurden die Patienten im MabCampath-Arm wöchentlich vom Beginn bis zur Beendigung der Behandlung und dann alle zwei Wochen in den ersten beiden Monaten nach Abschluss der Therapie mittels PCR-Assay

(Polymerase-Kettenreaktion) auf CMV getestet. In dieser Studie wurde eine asymptomatische nur für CMV positive PCR bei 77/147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten berichtet. Eine symptomatische CMV-Infektion wurde weniger häufig bei nur 23/147 mit MabCampath behandelten Patienten berichtet (16%). Im MabCampath-Arm der Studie erhielten 36/77 (46,8%) der Patienten mit asymptomatischer PCR-positiver CMV eine antivirale Therapie; bei 47/77 (61%) dieser Patienten wurde die MabCampath-Therapie unterbrochen. Die Anwesenheit einer asymptomatischen positiven PCR für CMV oder einer symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keine nachweisbare Wirkung auf das progredienzfreie Überleben (PFS).

Vortherapierte B-CLL-Patienten:

Die Wirksamkeit von MabCampath wird anhand der allgemeinen Remissions- und der Überlebensraten bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Daten von drei nicht kontrollierten Studien mit B-CLL-Patienten zusammengefasst:

 

Parameter zur Bestimmung der

Studie 1

Studie 2

Studie 3

 

 

Wirksamkeit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anzahl der Patienten

 

 

 

 

Diagnosegruppe

 

B-CLL-Patienten, die

B-CLL-Patienten, bei

B-CLL-Patienten

 

 

 

 

mit Alkylanzien

denen nach

(und ein PLL-

 

 

 

 

behandelt worden

Behandlung mit

Patient), bei denen

 

 

 

 

waren und bei denen

herkömmlichen

nach Behandlung

 

 

 

 

nach einer

zugelassen

 

 

 

 

Chemotherapeutika

mit Fludarabin keine

 

 

 

 

Fludarabintherapie

keine Remission oder

Remission oder ein

 

 

 

 

keine Remission

ein Rezidiv

Rezidiv aufgetreten

 

 

 

 

aufgetreten war

aufgetreten war

war

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mittleres Alter (Jahre)

 

 

 

 

Krankheitsmerkmale (%)

 

 

76länger 72

 

 

 

Rai-Stadium III/IV

 

 

 

 

B-Symptome

 

 

 

 

Vortherapien (%):

 

 

 

 

 

 

 

Alkylanzien

 

 

 

Fludarabin

 

 

 

Anzahl der Vortherapien (Bereich)

 

3 (2-7)

3 (1-10)

3 (1-8)

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

Anfängliches Dosierungsschema

 

Schrittweise

Schrittweise

Schrittweise

 

 

 

 

Dosiseskalation von 3

Dosiseskalation von

Dosiseskalation von

 

 

 

 

auf 10 auf 30 mg

10 auf 30 mg

10 auf 30 mg

 

 

Dosierungsschema nach

 

30 mg i.v. 3 x pro

30 mg i.v. 3 x pro

30 mg i.v. 3 x pro

 

 

Dosiseskalation

 

Woche

Woche

Woche

 

 

Gesamtremissionsrate (%)

 

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

(23-43)

(8-33)

(11-47)

 

 

Komplette Remission

 

 

 

 

Partielle Remission

 

 

 

 

Mediane Dauer der Remission

 

 

 

 

 

 

 

(Monate)

 

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

(5-8)

(5-23)

(6-19)

 

 

Mediane Zeit bis zur Remission

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

(Monate)

 

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

(1-2)

(1-5)

(2-4)

 

 

Progredienzfreie Überlebensdauer

 

 

 

 

 

 

 

(Monate)

 

 

 

Parameter zur Bestimmung der

Studie 1

Studie 2

Studie 3

Wirksamkeit

 

 

 

 

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

(3-5)

(3-7)

(3-9)

Überlebensdauer (Monate):

 

 

 

(95% Vertrauensintervall)

 

 

 

Alle Patienten

16 (12-22)

26 (12-44)

28 (7-33)

Remissionspatienten

33 (26-NE)

44 (28-NE)

36 (19-NE)

NE = nicht erreicht

 

 

 

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie des B-Zell-Typs (B-CLL) charakterisiert, die vorher nicht mit MabCampath behandelt worden waren und bei denen nach einer früheren Therapie mit Purinanaloga keine Remission aufgetreten war. MabCampath wurde als zweistündige intravenöse Infusion nach dem empfohlenen Dosierungsschema (beginnend mit 3 mg und ansteigend auf 30 mg, dreimal wöchentlich, bis 12 Wochen lang) verabreicht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von MabCampath folgten einem 2-Kompartiment-Modell und zeigten eine nicht lineare Eliminationskinetik. Nach der letzten 30-mg- Dosis betrug das mittlere Distributionsvolumen im Steady-state 0,15 l/kg (Bereich: 0,1-0,4 l/kg), was

Blut) ab. Mit einer wiederholten Gabe und der hieraus resultierenden Erhöhung der Plasmakonzentration näherte sich die Ausscheidungsrate einer Kinetik nullter Ordnung. Die Halbwertszeit lag bei 8 Stunden (Bereich: 2-32 Stunden) nach der ersten 30-mg-Dosis und bei 6 Tagen (Bereich: 1-14 Tage) nach der letzten 30-mg-Dosis. Die Steady-state-Konzentrationen wurden nach ca. 6 Wochen Behandlung erreicht. Es waren keine offensichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen oder bei unterschiedlichen Altersgruppen erkennbar.

darauf schließen lässt, dass vor allem eine Verteilung in die Extrazellularflüssigkeit- und das Plasma

erfolgte. Die systemische Clearance nahm bei wiederholter Gabe aufgrund der herabgesetzten

 

 

zugelassen

rezeptorvermittelten Clearance (d.h. aufgrund des Rückgangs von CD52-Rezeptoren im peripheren

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

länger

 

 

 

nicht

Die präklinische Untersuchung von Alemtuzumab in Tierversuchen hat sich aufgrund der mangelnden

Expression des CD52-Antigens bei Nicht-Primaten auf Studien an Affen der Spezies Macacus

cynomolgus beschränkt.

 

ArzneimittelDarüber hinaus ergaben die oben genannten Toxizitätsstudien keine für den klinischen Einsatz

Am häufigsten trat

Zusammenhang mit der Therapie bei dieser Spezies eine Lymphozytopenie auf.

Im Vergleich zu Einzeldosisuntersuchungen wurde bei Studien mit wiederholter Gabe eine leicht kumulative Wirkung auf den Grad der Lymphozytendepletion beobachtet. Die Lymphozytendepletion war nach Ende der Behandlung rasch reversibel. Eine reversible Neutropenie wurde nach täglicher intravenöser oder subkutaner Gabe über einen Zeitraum von 30 Tagen, nicht jedoch nach Einzeldosen oder täglichen Gaben über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet. Die histopathologischen Ergebnisse von Knochenmarkuntersuchungen zeigten keine nennenswerten Veränderungen, die auf die Behandlung zurückzuführen gewesen wären. Intravenöse Einzeldosen von 10 und 30 mg/kg riefen eine mittelgradige bis schwere dosisbedingte Hypotonie hervor, die von leichter Tachykardie begleitet war.

Eine Fab-Fragment-Bindung von MabCampath wurde im lymphatischen Gewebe und im mononukleären Phagozytensystem beobachtet. Eine signifikante Fab-Fragment-Bindung wurde auch

männlichen Genitaltrakt (Epididymis, Sperma, Samenblase) und im Bereich der Haut festgestellt. relevanten Informationen.

Kurz- oder langfristige Tierversuche zur Untersuchung des tumorgenen und mutagenen Potentials von MabCampath wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Dinatriumedetat

Polysorbat 80

Kaliumchlorid

Kaliumdihydrogenphosphat

Natriumchlorid

Dinatriumphosphat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

zugelassen

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. Jedoch sollte andere Arzneimittel nicht der MabCampath-Infusion beigemischt oder gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Ampulle:3 Jahre.

Rekonstituierte Lösung: MabCampath enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. MabCampath sollte innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung verwendet werden. Die Lösungen

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Nicht einfrieren.

können bei 15ºC-30ºC oder gekühlt gelagert werden. Dies ist nur akzeptabel, wenn die Lösung unter

streng aseptischen Bedingungen zubereitet und vor Licht geschützt wird.

 

länger

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

nicht

 

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ArzneimittelLagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampulle aus Klarglas Typ I, verschlossen mit einem Gummistopfen, mit 1 ml Konzentrat.

Packungsgröße: Karton 3 Durchstechflaschen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Der Inhalt der Durchstechflasche muss vor der Infusion auf Schwebestoffe und Verfärbungen untersucht werden. Falls Schwebestoffe oder Verfärbungen erkennbar sind, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

MabCampath enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Es wird daher empfohlen, MabCampath unter streng aseptischen Bedingungen für die intravenöse Infusion vorzubereiten und die Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung zu infundieren und vor Licht zu schützen. Den erforderlichen Inhalt der Durchstechflasche zu 100 ml Infusionslösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9%ige Lösung) oder 5%iger Glukose-Infusionslösung geben. Den Beutel zur guten

Genzyme Europe BV Gooimeer 10
1411 DD Naarden Niederlande

Durchmischung der Lösung vorsichtig schwenken. Besonders sorgfältig auf die Sterilität der zubereiteten Lösung achten, da diese keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält.

Andere Arzneimittel dürfen nicht der MabCampath-Infusionslösung zugesetzt oder gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Handhabung und Zubereitung der MabCampath-Lösung ist entsprechende Sorgfalt

erforderlich. Das Tragen von Latexhandschuhen und Sicherheitsbrille wirdzugelassenempfohlen, um bei einem

Brechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichem Verschütten einen Kontakt vermeiden. Schwangere Frauen und Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, dürfen nicht mit MabCampath in Kontakt kommen.

Die Verfahren für die korrekte Handhabung und Entsorgung sind zu beachten. Verschüttetes oder überschüssiges Material muss durch Verbrennung entsorgt werden.

7.INHABER DER ZULASSUNG

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/193/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der ersten Zulassung: 06/07/2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10/07/2011

ZULASSUNG

nicht

länger

 

Arzneimittel10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Agentur verfügbar: http://www.ema.europa.eu.

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