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Neupro (rotigotine) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - N04BC09

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsNeupro
ATC-CodeN04BC09
Substanzrotigotine
HerstellerUCB Manufacturing Ireland Ltd

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neupro 1 mg/24 h transdermales Pflaster

Neupro 3 mg/24 h transdermales Pflaster

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Neupro 1 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 1 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 5 cm2-Pflaster enthält 2,25 mg Rotigotin.

Neupro 3 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 3 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 15 cm2-Pflaster enthält 6,75 mg Rotigotin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Dünn, vom Matrixtyp, quadratisch mit abgerundeten Ecken, aus drei Schichten bestehend.

Neupro 1 mg/24 h transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Neupro 1 mg/24 h“.

Neupro 3 mg/24 h transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Neupro 3 mg/24 h“.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Neupro wird eingesetzt zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS) bei Erwachsenen.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen sind als Nominaldosis angegeben.

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 1 mg/24 h betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis schrittweise wöchentlich um 1 mg/24 h auf maximal 3 mg/24 h erhöht werden. Die Notwendigkeit für eine Fortsetzung der Behandlung sollte alle 6 Monate überprüft werden.

Neupro wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit appliziert werden. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.

Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster appliziert werden.

Beendigung der Behandlung

Neupro sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von

1 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Neupro reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Mit dieser Vorgehensweise wurde kein Rebound (Verschlimmerung der Symptome über die ursprüngliche Intensität hinaus nach Absetzen der Behandlung) beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verringerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion – einschließlich dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es ebenso zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rotigotin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Neupro ist zur transdermalen Anwendung.

Das Pflaster sollte auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel, an der Hüfte, der Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufgeklebt werden. Eine erneute Applikation an derselben Stelle innerhalb von 14 Tagen sollte vermieden werden. Neupro darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautbereiche aufgebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung und Handhabung

Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 20 bis 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.

Das Pflaster sollte nicht zerschnitten werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Magnetresonanztomografie und Kardioversion

Die Trägerschicht von Neupro enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Neupro zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.

Orthostatische Hypotonie

Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/orthostatischen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleichbare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.

Aufgrund des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung mit einer dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Beginn der Behandlung, empfohlen.

Synkopen

In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden. Da in diesen Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren, sollten Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symptomen für Synkopen und Präsynkopen befragt werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht.

Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in manchen Fällen ohne erkennbare Warnsignale. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten in regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten Benommenheit oder Schläfrigkeit unter Umständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf angesprochen wird. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung sollte sorgfältig erwogen werden.

Störungen der Impulskontrolle

Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Wenn sich solche Symptome entwickeln, ist eine Dosisreduktion/ schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Anomales Denken und Verhalten

Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unterschiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähnlichem Verhalten, Desorientiertheit, aggressivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.

Fibrotische Komplikationen

Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalkaloiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappenerkrankung berichtet. Obwohl sich diese Komplikationen bei Absetzen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nicht in allen Fällen zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Man geht zwar davon aus, dass diese unerwünschten Reaktionen durch die Ergolinstruktur dieser Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht–ergoline Dopaminagonisten diese hervorrufen können.

Neuroleptika

Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Überwachung

Eine augenärztliche Überwachung wird in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen empfohlen.

Anwendung von Wärme

Der Pflasterbereich sollte keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte). Innerhalb von 14 Tagen sollte dieselbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten erfolgen. Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, sollte bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnenlicht auf dem betroffenen Areal vermieden werden, da eine Exposition zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.

Die Behandlung mit Neupro ist abzubrechen, wenn im Zusammenhang mit der Anwendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.

Periphere Ödeme

In klinischen Studien mit RLS-Patienten wurden periphere Ödeme beobachtet.

Augmentation

Möglicherweise kann Augmentation auftreten. Als Augmentation wird ein verfrühtes Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag) mit Verstärkung und Ausbreitung der Symptomatik auf andere Teile des Körpers bezeichnet. In klinischen Langzeitstudien mit Rotigotin traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Höhere Dosierungen als die bei RLS zugelassenen, sollten vermieden werden, da dies zu einer erhöhten Augmentationsrate führen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Sulfitsensitivität

Neupro enthält Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223), ein Sulfit, das bei besonders empfindlichen Personen allergieartige Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Neupro abschwächen können. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Aufgrund möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten, wenn Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnervensystem) dämpfende Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombination mit Rotigotin einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei gesunden Freiwilligen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Verstoffwechselung von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).

Wechselwirkungen mit anderen Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäusen in maternal toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktinsekretion senkt, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Abschnitt 5.3.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben (z. B. Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Aufmerksamkeit sich selbst oder andere gefährden oder in Lebensgefahr bringen können, bis solche wiederkehrenden Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien mit insgesamt

748 Neupro- und 214 Placebo-behandelten Patienten berichteten 65,5 % der Patienten unter Neupro und 33,2 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Neupro behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle, Schwächezustände und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und Gebrauchsinformation gewechselt wurden, kam es bei 34,2 % der 748 Patienten, die Neupro anwendeten, zu Reaktionen an der Applikationsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte bei 7,2 % der Patienten zum Abbruch der Neupro Behandlung.

Abbruchrate

Die Abbruchrate wurde in 3 klinischen Studien, die sich über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren erstreckten, untersucht. Im ersten Jahr lag der Anteil der Behandlungsabbrüche bei 25 – 38 %, im zweiten Jahr bei 10 % und im dritten Jahr bei 11 %. Die Wirksamkeit sollte regelmäßig beurteilt werden, zusammen mit einer Bewertung der Sicherheit, einschließlich Augmentation.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

System/Orga

Sehr häufig

Häufig

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bekannt

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MedDRA

 

 

 

 

 

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Impulskontroll

 

 

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Allgemeine

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Vesikel,

 

 

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

 

 

Ekzem,

 

 

 

 

 

Entzündung,

 

 

 

 

 

Schwellung,

 

 

 

 

 

Verfärbung,

 

 

 

 

 

Papeln,

 

 

 

 

 

Exfoliation,

 

 

 

 

 

Urtikaria,

 

 

 

 

 

Überempfindli

 

 

 

 

 

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(CPK-Werte)

 

 

 

 

 

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Komplikation

 

 

 

 

 

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a High-Level-Terminus

 

 

 

 

b Beobachtet in offenen Studien

 

 

 

 

c Beobachtet nach der Zulassung

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien e Beobachtet in Studien mit Parkinson-Patienten

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließlich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Einschlafen” und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte) wurden als Nebenwirkungen bei klinischen Studien, die in Japan mit Rotigotin durchgeführt wurden, beobachtet. Diese traten in Doppelblindstudien zu Parkinson-Erkrankungen und RLS bei 3,4 % der mit Rotigotin behandelten, japanischen Patienten gegenüber 1,9 % der mit Placebo Behandelten auf. Die meisten Nebenwirkungen erhöhter CPK- Werte, die bei allen doppelblinden und offenen Studien beobachtet wurden, verschwanden und wurden im Schweregrad als leicht bewertet. CPK-Werte wurden bei anderen Patientengruppen nicht routinemäßig bestimmt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Symptome

Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodynamische Profil von Dopaminagonisten bedingt sind, und schließen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.

Behandlung

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte ein Entfernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht gezogen werden, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr gestoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.

Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, einschließlich Herzfrequenz, Herzrhythmus und Blutdruck. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erforderlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.

Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopamin-Agonisten, ATC-Code: N04BC09

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.

Wirkmechanismus

Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinsonerkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2- und D1-Rezeptoren des Caudatus-Putamens im Gehirn hervorgerufen wird.

Der genaue Wirkmechanismus von Rotigotin bei der Behandlung von RLS ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkung insbesondere über Dopamin-Rezeptoren entfaltet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Rotigotin als ein D2- und D3-Rezeptoragonist beschrieben, mit Wirksamkeit auch an den D1-, D4- und D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopaminergen Rezeptoren zeigt Rotigotin einen Antagonismus an den alpha2B- und einen Agonismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber keine Aktivität an den 5HT2B-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Rotigotin wurde in 5 placebokontrollierten Studien mit mehr als 1.400 Patienten mit idiopathischem Restless-Legs-Syndrom (RLS) evaluiert. Bei Patienten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 29 Wochen behandelt wurden, hat sich das Arzneimittel als wirksam erwiesen. Die Wirkung hielt über einen Zeitraum von 6 Monaten an.

Die primären Wirksamkeitsparameter gegenüber Baseline wurden über die Veränderungen auf der International RLS Rating Scale (IRLS) und im CGI Teil 1 (Schweregrad der Erkrankung) gemessen. Für beide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo für die Dosen 1 mg/24 h, 2 mg/24 h und 3 mg/24 h nachgewiesen. Nach 6 Monaten Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS verbesserte sich der Baseline-IRLS-Score von 30,7 auf 20,7 unter Placebo und von 30,2 auf 13,8 unter Rotigotin. Der adjustierte mittlere Unterschied betrug -6,5 Punkte (KI95 % -8,7; -4,4, p<0,0001). Die CGI-I Responderraten (deutlich verbessert, sehr deutlich verbessert) waren 43,0 % für Placebo und 67,5 % für Rotigotin (Unterschiede 24,5 % KI95 %; 14,2 % - 34,8 %, p<0,0001).

In einer placebokontrollierten, 7-wöchigen Studie wurden polysomnographische Parameter untersucht. Rotigotin führte zu einer signifikanten Verminderung des periodischen Beinbewegungsindex (PLMI, periodic limp movement index) von 50,9 auf 7,7, gegenüber 37,4 auf 32,7 unter Placebo (p<0,0001).

Augmentation

In zwei 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurde klinisch relevante Augmentation bei 1,5 % der mit Rotigotin-behandelten Patienten gegenüber 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von 12 Monaten lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9 %. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Bei einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre trat Augmentation bei 11,9 % der behandelten Patienten mit den zugelassenen Dosierungen für RLS (1- 3 mg/24 h) auf, die bei 5,1 % als klinisch signifikant erachtet wurde. In dieser Studie traten die

meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Weiterhin führte in dieser Studie eine höhere Dosierung von 4 mg/24 h, die bei RLS nicht zugelassen ist, zu einer erhöhten Augmentationsrate.

Haftung auf der Haut

In einer multizentrischen, doppelblind, randomisierten 2-Wege-Crossover-Studie wurde anhand des 8 mg/24h-Rotigotinpflasters an 52 ambulanten Patienten die Haftfestigkeit der verbesserten Raumtemperatur-Pflasterformulierung gegen die kühl zu lagernde Formulierung verglichen. An 2 aufeinanderfolgenden Tagen wurde die Haftung auf der Haut bei einer Pflasteranwendung über 24 Stunden gemessen. Die verbesserte Raumtemperatur-Pflasterformulierung zeigte eine bessere Haftung auf der Haut als die kühl zu lagernde Formulierung; über 90 % der Pflaster zeigten eine ausreichende Haftung (d.h. >70 % der Pflasterfläche haftete an) im Vergleich zu <83 %. Die Hautverträglichkeit war bei beiden Formulierungen vergleichbar.

Die Mehrzahl der beobachteten Hautrötungen waren leicht und nicht schwerwiegend.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem transdermalen Pflaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state-Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche Anwendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabilen Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 h bis 24 mg/24 h.

Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut abgegeben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation beträgt ca. 37 %.

Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspiegeln führen. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankten zwischen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.

Verteilung

Die Bindung von Rotigotin an Plasmaproteine beträgt in vitro etwa 92 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin wird zu einem großen Teil metabolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation verstoffwechselt. In-vitro-Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Dealkylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuronidkonjugate der Muttersubstanz sowie biologisch inaktive N-Desalkylmetaboliten.

Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die Gesamt- Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.

Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nahrungsmittel und gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Neupro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung untersucht. Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen.

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten von jugendlichen Patienten mit RLS (13-17 Jahre, n=24) nach einer Behandlung mit Mehrfachdosierungen von 0,5 bis 3 mg/ 24h zeigten, dass die systemische Exposition mit Rotigotin ähnlich der bei erwachsenen Patienten ist. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind unzureichend zum Nachweis eines Zusammenhangs zwischen Exposition und Wirkung (siehe auch Informationen zu Kindern und Jugendlichen in Abschnitt 4.2).

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen und Langzeittoxizität waren die Hauptwirkungen durch die für Dopaminagonisten typischen pharmakodynamischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Abnahme der Prolaktinsekretion bedingt.

Nach einer Einzeldosis Rotigotin war bei pigmentierten Ratten und Affen die Bindung an Melanin- haltige Gewebe (d. h. die Augen) offensichtlich, diese klang jedoch im Verlauf des zweiwöchigen Beobachtungszeitraums langsam ab.

In einer dreimonatigen Studie an Albinoratten wurde unter einer Dosis, die auf mg/m2-Basis dem 2,8- Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis entspricht, mittels Transmissionsmikroskopie eine Retinadegeneration beobachtet, wobei die Effekte bei weiblichen Ratten stärker ausgeprägt waren. Zusätzliche Studien zur weitergehenden Evaluierung der spezifischen pathologischen Mechanismen wurden nicht durchgeführt. Bei der routinemäßigen histopathologischen Augenuntersuchung wurde in keiner der Studien zur Toxikologie bei keiner untersuchten Tierart eine Retinadegeneration beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie zur Kanzerogenität entwickelten männliche Ratten Tumoren und eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Maligne Tumoren wurden vorwiegend im Uterus weiblicher Tiere festgestellt, die mit mittleren bis hohen Dosen behandelt wurden. Diese Veränderungen stellen bekannte Effekte von Dopaminagonisten bei Ratten nach lebenslanger Therapie dar und werden als für den Menschen nicht relevant beurteilt.

Die Wirkungen von Rotigotin auf die Reproduktion wurden im Rahmen von Studien an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Rotigotin erwies sich bei allen drei Tierarten als nicht teratogen, war jedoch bei Ratten und Mäusen in maternal toxischer Dosierung embryotoxisch. Rotigotin beeinflusste bei Ratten die männliche Fertilität nicht. Bei Ratten und Mäusen verringerte es jedoch aufgrund der Wirkungen auf den Prolaktinspiegel, der im Falle von Nagern eine besondere Rolle spielt, eindeutig die weibliche Fertilität.

Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro Mauslymphom- Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA

Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro-Mutagenitätstests nicht bekannt.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm, silikonisiert, aluminisiert,

farbbeschichtet mit Pigmentschicht (Titandioxid (E 171), Pigment gelb 95, Pigment rot 166) und Aufdruck (Pigment rot 144, Pigment gelb 95, Pigment schwarz 7).

Selbstklebende Matrixschicht

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat Povidon K90

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223)

Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.) (E 304) all-rac-alpha-Tocopherol (E 307).

Schutzfolie

Transparenter Polyesterfilm mit Fluoropolymerbeschichtung.

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Peel-off-Beutel im Pappkarton: Eine Seite besteht aus einem Ethylencopolymer (innerste Schicht), einer Aluminiumfolie, einem Polyethylenfilm niedriger Dichte und Papier; die andere Seite besteht aus Polyethylen (innerste Schicht), Aluminium, Ethylencopolymer und Papier.

Der Umkarton enthält 7, 14, 28, 30 oder 84 (Bündelpackung mit 2 Packungen mit je 42) transdermale Pflaster, die einzeln in Beuteln versiegelt sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach der Anwendung enthält das Pflaster noch immer Wirkstoffanteile. Nach dem Entfernen sollte das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen in der Hälfte gefaltet werden, so dass die Matrixschicht nicht nach außen zeigt, und im Originalbeutel entsorgt werden. Gebrauchte oder

ungebrauchte Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in einer Apotheke zurückzugeben.

7.INHABER DER ZULASSUNG

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

Neupro 1 mg/24 h transdermales Pflaster

EU/1/05/331/038

EU/1/05/331/040

EU/1/05/331/041

EU/1/05/331/044

EU/1/05/331/056

Neupro 3 mg/24 h transdermales Pflaster

EU/1/05/331/047

EU/1/05/331/049

EU/1/05/331/050

EU/1/05/331/053

EU/1/05/331/058

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Januar 2016

10.STAND DER INFORMATION

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neupro 2 mg/24 h transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jedes Pflaster gibt 2 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 10 cm2-Pflaster enthält 4,5 mg Rotigotin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Dünn, vom Matrixtyp, quadratisch mit abgerundeten Ecken, aus drei Schichten bestehend. Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Neupro 2 mg/24 h“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Restless-Legs-Syndrom

Neupro wird eingesetzt zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS) bei Erwachsenen.

Parkinson-Erkrankung

Neupro wird eingesetzt als Monotherapie (d. h. ohne Levodopa) zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson-Erkrankung im Frühstadium oder in Kombination mit Levodopa, d. h. während des Krankheitsverlaufs, einschließlich der Spätstadien, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unbeständig ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während „On-off“-Fluktuationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen sind als Nominaldosis angegeben.

Restless-Legs-Syndrom

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 1 mg/24 h betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis schrittweise wöchentlich um 1 mg/24 h auf maximal 3 mg/24 h erhöht werden. Die Notwendigkeit für eine Fortsetzung der Behandlung sollte alle 6 Monate überprüft werden.

Parkinson-Erkrankung

Dosierung bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium:

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 2 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis von maximal 8 mg/24 h erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bzw. 4 Wochen mit Dosierungen von 6 mg/24 h bzw. 8 mg/24 h die wirksame Dosis erreicht.

Die Höchstdosis beträgt 8 mg/24 h.

Dosierung bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung mit Fluktuationen:

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 4 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis von maximal 16 mg/24 h erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h bzw. 6 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bis 7 Wochen mit Dosierungen von 8 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h eine wirksame Dosis erreicht.

Um bei Dosierungen über 8 mg/24 h die endgültige Dosis zu erzielen, können mehrere Pflaster angewendet werden. So kann beispielsweise eine 10 mg/24 h-Dosis durch die Kombination eines 6 mg/24 h-Pflasters und eines 4 mg/24 h-Pflasters erreicht werden.

Neupro wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit appliziert werden. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.

Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster appliziert werden.

Beendigung der Behandlung

Restless-Legs-Syndrom

Neupro sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von

1 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Neupro reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Mit dieser Vorgehensweise wurde kein Rebound (Verschlimmerung der Symptome über die ursprüngliche Intensität hinaus nach Absetzen der Behandlung) beobachtet.

Parkinson-Erkrankung

Neupro sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von

2 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Neupro reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verringerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion – einschließlich dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es ebenso zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rotigotin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung bei Kindern mit RLS kann jedoch nicht gegeben werden.

Es gibt im Anwendungsgebiet Parkinson-Erkrankung keinen relevanten Nutzen von Neupro bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Neupro ist zur transdermalen Anwendung.

Das Pflaster sollte auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel, an der Hüfte, der Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufgeklebt werden. Eine erneute Applikation an derselben Stelle innerhalb von 14 Tagen sollte vermieden werden. Neupro darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautbereiche aufgebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung und Handhabung

Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 20 bis 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.

Das Pflaster sollte nicht zerschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn ein Parkinson-Patient unter der Behandlung mit Rotigotin unzureichend kontrolliert ist, kann die Umstellung auf einen anderen Dopaminagonisten einen zusätzlichen Nutzen bringen (siehe Abschnitt 5.1).

Beide Anwendungsgebiete:

Magnetresonanztomografie und Kardioversion

Die Trägerschicht von Neupro enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Neupro zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.

Orthostatische Hypotonie

Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/orthostatischen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleichbare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.

Aufgrund des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung mit einer dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Beginn der Behandlung, empfohlen.

Synkopen

In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden. Da in diesen Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren,

sollten Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symptomen für Synkopen und Präsynkopen befragt werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht.

Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in manchen Fällen ohne erkennbare Warnsignale. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten in regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten Benommenheit oder Schläfrigkeit unter Umständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf angesprochen wird. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung sollte sorgfältig erwogen werden.

Störungen der Impulskontrolle

Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Wenn sich solche Symptome entwickeln, ist eine Dosisreduktion/ schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Anomales Denken und Verhalten

Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unterschiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähnlichem Verhalten, Desorientiertheit, aggressivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.

Fibrotische Komplikationen

Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalkaloiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappenerkrankung berichtet. Obwohl sich diese Komplikationen bei Absetzen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nicht in allen Fällen zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Man geht zwar davon aus, dass diese unerwünschten Reaktionen durch die Ergolinstruktur dieser Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht–ergoline Dopaminagonisten diese hervorrufen können.

Neuroleptika

Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Überwachung

Eine augenärztliche Überwachung wird in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen empfohlen.

Anwendung von Wärme

Der Pflasterbereich sollte keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte). Innerhalb von 14 Tagen sollte dieselbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten erfolgen. Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, sollte bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnenlicht auf dem betroffenen Areal vermieden werden, da eine Exposition zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.

Die Behandlung mit Neupro ist abzubrechen, wenn im Zusammenhang mit der Anwendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.

Peripheres Ödem

In klinischen Studien an Parkinson-Patienten lag nach 6 Monaten die spezifische Häufigkeit peripherer Ödeme bei etwa 4 % und verblieb so über den gesamten Beobachtungszeitraum von bis zu

36 Monaten. Periphere Ödeme wurden auch in klinischen Studien mit RLS-Patienten beobachtet.

Sulfitsensitivität

Neupro enthält Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223), ein Sulfit, das bei besonders empfindlichen Personen allergieartige Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann.

Beobachtet bei Parkinson-Patienten

Dopaminerge Nebenwirkungen

Bei Parkinson-Patienten ist die Häufigkeit einiger dopaminerger Nebenwirkungen, wie Halluzinationen, Dyskinesien und periphere Ödeme, in Kombination mit Levodopa im Allgemeinen höher. Dies ist bei der Verschreibung von Rotigotin zu berücksichtigen.

Beobachtet bei Patienten mit Restless Legs Syndrom

Augmentation

Bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom kann möglicherweise Augmentation auftreten. Als Augmentation wird ein verfrühtes Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag) mit Verstärkung und Ausbreitung der Symptomatik auf andere Teile des Körpers bezeichnet. In klinischen Langzeitstudien mit Rotigotin traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Höhere Dosierungen als die bei RLS zugelassenen, sollten vermieden werden, da dies zu einer erhöhten Augmentationsrate führen kann (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Neupro abschwächen können. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Aufgrund möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten, wenn Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnervensystem) dämpfende Substanzen (z. B.

Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombination mit Rotigotin einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei gesunden Freiwilligen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Verstoffwechselung von Rotigotin.

Neupro kann die dopaminergen Nebenwirkungen von Levodopa verstärken und – wie bei anderen Dopaminagonisten beschrieben – eine Dyskinesie verursachen und/oder eine vorbestehende Dyskinesie verschlimmern.

Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).

Wechselwirkungen mit anderen Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäusen in maternal toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktinsekretion senkt, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben (z. B. Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Aufmerksamkeit sich selbst oder

andere gefährden oder in Lebensgefahr bringen können, bis solche wiederkehrenden Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Restless-Legs-Syndrom

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien mit insgesamt

748 Neupro- und 214 Placebo-behandelten Patienten berichteten 65,5 % der Patienten unter Neupro und 33,2 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Neupro behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle, Schwächezustände und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und Gebrauchsinformation gewechselt wurden, kam es bei 34,2 % der 748 Patienten, die Neupro anwendeten, zu Reaktionen an der Applikationsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte bei 7,2 % der Patienten zum Abbruch der Neupro Behandlung.

Abbruchrate

Die Abbruchrate wurde in 3 klinischen Studien, die sich über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren erstreckten, untersucht. Im ersten Jahr lag der Anteil der Behandlungsabbrüche bei 25 – 38 %, im zweiten Jahr bei 10 % und im dritten Jahr bei 11 %. Die Wirksamkeit sollte regelmäßig beurteilt werden, zusammen mit einer Bewertung der Sicherheit, einschließlich Augmentation.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

System/Organklass

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

e gemäß MedDRA

 

 

 

 

bekannt

Erkrankungen des

 

Überempfindlich

 

 

 

Immunsystems

 

keit, die auch

 

 

 

 

 

Angioödem,

 

 

 

 

 

Zungen- und

 

 

 

 

 

Lippenödem

 

 

 

 

 

einschließen

 

 

 

 

 

kann

 

 

 

Psychiatrische

 

Schlafattacken,

Obsessive

Aggressive

Dopaminer

Erkrankungen

 

plötzliche

Zwangsstöru

s

ges

 

 

Schlafanfälle,

ng,

Verhalten/

Dysregulati

 

 

Störungen des

Agitiertheitd

Aggression

ons-

 

 

sexuellen

 

b,

Syndromc,

 

 

Verlangensa

 

 

Desorientie

Wahrnehm

 

 

(einschl.

 

 

rtheitd

ungsstörun

 

 

Hypersexualität,

 

 

gene

 

 

gesteigerter

 

 

 

(einschl.

 

 

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Halluzinati

 

 

Schlaflosigkeit,

 

 

onen,

 

 

Schlafstörung,

 

 

optischer

 

 

ungewöhnliche

 

 

Halluzinati

 

 

Träume,

 

 

 

onen,

 

 

Störungen der

 

 

 

akustischer

 

 

Impulskontrollea,

 

 

Halluzinati

 

 

d

(einschl.

 

 

 

onen,

 

 

 

 

 

 

Illusionen),

 

 

pathologisches

 

 

 

 

 

 

Alpträumee

 

 

Spielen,

 

 

 

 

 

 

 

 

, Paranoiae,

 

 

Stereotypie/Zwa

 

 

 

 

 

 

Verwirrthei

 

 

ngshandlungen,

 

 

 

 

 

 

tszuständee,

 

 

Essattacken/

 

 

 

 

 

 

 

 

psychotisch

 

 

 

b

,

 

 

 

 

Essstörungen

 

 

e

 

 

zwanghaftes

 

 

 

 

 

c

 

 

Störungene,

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaufverhalten )

 

 

Wahnvorst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ellunge,

 

 

 

 

 

 

 

Deliriume

Erkrankungen des

Kopfschmerz

Somnolenz

 

 

 

Schwindelg

Nervensystems

en

 

 

 

 

 

efühle,

 

 

 

 

 

 

 

Bewusstsei

 

 

 

 

 

 

 

nsstörunge

 

 

 

 

 

 

 

n NECe

 

 

 

 

 

 

 

(einschl.

 

 

 

 

 

 

 

Synkope,

 

 

 

 

 

 

 

vasovagale

 

 

 

 

 

 

 

Synkope,

 

 

 

 

 

 

 

Bewusstlos

 

 

 

 

 

 

 

igkeit),

 

 

 

 

 

 

 

Dyskinesiee

 

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

 

orthostatisc

 

 

 

 

 

 

 

her

 

 

 

 

 

 

 

Schwindele,

 

 

 

 

 

 

 

Lethargiee,

 

 

 

 

 

 

 

Krämpfee

Augenerkrankunge

 

 

 

 

 

 

Verschwo

n

 

 

 

 

 

 

mmenes

 

 

 

 

 

 

 

Sehene,

 

 

 

 

 

 

 

Sehverschl

 

 

 

 

 

 

 

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Photopsiee

Erkrankungen des

 

 

 

 

 

 

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Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

 

 

 

Palpitatione

 

 

 

 

 

 

 

ne,

 

 

 

 

 

 

 

Vorhofflim

 

 

 

 

 

 

 

merne,

 

 

 

 

 

 

 

supraventri

 

 

 

 

 

 

 

kuläre

 

 

 

 

 

 

 

Tachykardi

 

 

 

 

 

ee

Gefäßerkrankunge

 

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Erkrankungen der

 

 

 

 

Schluckaufe

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Brustraums und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Übelkeit

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Obstipation

Gastrointestinaltra

 

Dyspepsie

 

 

e,

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Mundtrock

 

 

 

 

 

enheite,

 

 

 

 

 

Bauchschm

 

 

 

 

 

erzene

Erkrankungen der

 

Juckreiz

 

 

Erytheme,

Haut und des

 

 

 

 

Hyperhidro

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sise,

bes

 

 

 

 

generalisier

 

 

 

 

 

ter

 

 

 

 

 

Juckreize,

 

 

 

 

 

Hautreizun

 

 

 

 

 

ge,

 

 

 

 

 

Kontaktder

 

 

 

 

 

matitise,

 

 

 

 

 

generalisier

 

 

 

 

 

ter

 

 

 

 

 

Ausschlage

Erkrankungen der

 

 

 

 

Erektile

Geschlechtsorgane

 

 

 

 

Dysfunktio

und der

 

 

 

 

ne

Brustdrüse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allgemeine

Reaktionen

Reizbarkeit,

 

 

 

Erkrankungen und

an der

periphere Ödeme

 

 

 

Beschwerden am

Applikations-

 

 

 

 

Verabreichungsort

und

 

 

 

 

 

Instillationsst

 

 

 

 

 

ellea (einschl.

 

 

 

 

 

Erythem,

 

 

 

 

 

Juckreiz,

 

 

 

 

 

Reizung,

 

 

 

 

 

Ausschlag,

 

 

 

 

 

Dermatitis,

 

 

 

 

 

Vesikel,

 

 

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

 

 

Ekzem,

 

 

 

 

 

Entzündung,

 

 

 

 

 

Schwellung,

 

 

 

 

 

Verfärbung,

 

 

 

 

 

Papeln,

 

 

 

 

 

Exfoliation,

 

 

 

 

 

Urtikaria,

 

 

 

 

 

Überempfindl

 

 

 

 

 

ichkeit),

 

 

 

 

 

Schwächezust

 

 

 

 

 

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(einschl.

 

 

 

 

 

Müdigkeit,

 

 

 

 

 

Asthenie,

 

 

 

 

 

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Untersuchungen

 

 

 

 

Gewichtsab

 

 

 

 

 

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Leberenzy

 

 

 

 

 

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(einschl.

 

 

 

 

 

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GGT),

 

 

 

 

 

Gewichtszu

 

 

 

 

 

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Kreatin(ph

 

 

 

 

 

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besondere

 

 

 

 

 

Patientengr

 

 

 

 

 

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Verletzung,

 

 

 

 

Sturzneigu

Vergiftung und

 

 

 

 

nge

durch Eingriffe

 

 

 

 

 

bedingte

 

 

 

 

 

Komplikationen

 

 

 

 

 

a High-Level-Terminus

 

 

 

 

b Beobachtet in offenen Studien

 

 

 

 

c Beobachtet nach der Zulassung

 

 

 

 

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien e Beobachtet in Studien mit Parkinson-Patienten

Parkinson-Erkrankung

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien mit insgesamt

1307 Neupro- und 607 Placebo-behandelten Patienten berichteten 72,5 % der Patienten unter Neupro und 58,0 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Neupro transdermalem Pflaster behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Erbrechen, Reaktionen an der Applikationsstelle, Somnolenz, Schwindel und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und Gebrauchsinformation gewechselt wurden, kam es bei 35,7 % der 830 Patienten, die Neupro transdermales Pflaster anwendeten, zu Reaktionen an der Applikationsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte lediglich bei 4,3 % aller Patienten unter Neupro zum Abbruch der Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

System/Organ

Sehr

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

klasse gemäß

häufig

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Überempfindlich

 

 

des

 

 

keit, die auch

 

 

Immunsystems

 

 

Angioödem,

 

 

 

 

 

Zungen- und

 

 

 

 

 

Lippenödem

 

 

 

 

 

einschließen kann

 

 

Psychiatrische

 

Wahrnehmun

Schlafattacken/

Psychotische

Dopaminerges

Erkrankungen

 

gsstörungena

plötzliche

Störungen,

Dysregulations

 

 

(einschl.

Schlafanfälle,

obsessive

-Syndromc

 

 

Halluzination

Paranoia,

Zwangsstörung

 

 

 

en, optischer

Störungen des

en, aggressives

 

 

 

Halluzination

sexuellen

Verhalten/

 

 

 

en,

Verlangensa

Aggressionb,

 

 

 

akustischer

(einschl.

Wahnvorstellu

 

 

 

Halluzination

Hypersexualität,

ngd, Deliriumd

 

 

 

en,

gesteigerte

 

 

 

 

Illusionen),

Libido),

 

 

 

 

Schlaflosigke

Verwirrtheitszust

 

 

 

 

it,

ände,

 

 

 

 

Schlafstörun

Desorientiertheitd,

 

 

 

 

gen,

Agitiertheitd

 

 

 

 

Alpträume,

 

 

 

 

 

ungewöhnlic

 

 

 

 

 

he Träume,

 

 

 

 

 

Impulskontro

 

 

 

 

 

llstörungena, d

 

 

 

 

 

(einschl.

 

 

 

 

 

Spielzwang,

 

 

 

 

 

Stereotypie/Z

 

 

 

 

 

wangshandlu

 

 

 

 

 

ngen,

 

 

 

 

 

Essattacken/

 

 

 

 

 

Essstörungen

 

 

 

 

 

b,

 

 

 

 

 

zwanghaftes

 

 

 

 

 

Kaufverhalte

 

 

 

 

 

nc)

 

 

 

Erkrankungen

Somnolen

Bewusstseins

 

Krämpfe

 

des

z,

störungen

 

 

 

Nervensystems

Schwindel

NECa

 

 

 

 

gefühl,

(einschl.

 

 

 

 

Kopfschm

Synkope,

 

 

 

 

erz

vasovagale

 

 

 

 

 

Synkope,

 

 

 

 

 

Bewusstlosig

 

 

 

 

 

keit),

 

 

 

 

 

Dyskinesie,

 

 

 

 

 

orthostatisch

 

 

 

 

 

er Schwindel,

 

 

 

 

 

Lethargie

 

 

 

Augenerkrank

 

 

Verschwommene

 

 

ungen

 

 

s Sehen,

 

 

 

 

 

Sehverschlechter

 

 

 

 

 

ung, Photopsie

 

 

Erkrankungen

 

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des Ohrs und

 

el

 

 

 

des Labyrinths

 

 

 

 

 

Herzerkranku

 

Palpitationen

Vorhofflimmern

Supraventrikul

 

ngen

 

 

 

äre

 

 

 

 

 

Tachykardie

 

Gefäßerkrank

 

Orthostatisch

Hypotonie

 

 

ungen

 

e Hypotonie,

 

 

 

 

 

Hypertonie

 

 

 

Erkrankungen

 

Schluckauf

 

 

 

der Atemwege,

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

Brustraums

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Übelkeit,

Obstipation,

Bauchschmerzen

 

 

des

Erbrechen

Mundtrocken

 

 

 

Gastrointestin

 

heit,

 

 

 

altrakts

 

Dyspepsie

 

 

 

Erkrankungen

 

Erythem,

Generalisierter

Generalisierter

 

der Haut und

 

Hyperhidrosi

Juckreiz,

Ausschlag

 

des

 

s, Juckreiz

Hautreizung,

 

 

Unterhautzellg

 

 

Kontaktdermatitis

 

 

ewebes

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

Erektile

 

 

der

 

 

Dysfunktion

 

 

Geschlechtsorg

 

 

 

 

 

ane und der

 

 

 

 

 

Brustdrüse

 

 

 

 

 

Allgemeine

Reaktione

Peripheres

 

Reizbarkeit

 

Erkrankungen

n an der

Ödem,

 

 

 

und

Applikati

Schwächezus

 

 

 

Beschwerden

ons- und

tändea

 

 

 

am

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(einschl.

 

 

 

Verabreichung

nsstellea

Müdigkeit,

 

 

 

sort

(einschl.

Asthenie,

 

 

 

 

Erythem,

Unwohlsein)

 

 

 

 

Juckreiz,

 

 

 

 

 

Reizung,

 

 

 

 

 

Ausschlag

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

, Vesikel,

 

 

 

 

 

Schmerze

 

 

 

 

 

n, Ekzem,

 

 

 

 

 

Entzündu

 

 

 

 

 

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Schwellun

 

 

 

 

 

g,

 

 

 

 

 

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g, Papeln,

 

 

 

 

 

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n,

 

 

 

 

 

Urtikaria,

 

 

 

 

 

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Untersuchunge

 

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n

 

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Kreatin(phospho)

 

 

 

 

 

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besondere

 

 

 

 

 

Patientengruppen

 

 

 

 

 

)

 

 

Verletzung,

 

Sturzneigung

 

 

 

Vergiftung

 

 

 

 

 

und durch

 

 

 

 

 

Eingriffe

 

 

 

 

 

bedingte

 

 

 

 

 

Komplikatione

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

a High-Level-Terminus

 

 

 

 

b Beobachtet in offenen Studien c Beobachtet nach der Zulassung

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien

Beide Anwendungsgebiete

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließlich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Einschlafen” und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte) wurden als Nebenwirkung bei klinischen Studien, die in Japan mit Rotigotin durchgeführt wurden, beobachtet. Diese traten in Doppelblindstudien zu Parkinson-Erkrankungen und RLS bei 3,4 % der mit Rotigotin behandelten, japanischen Patienten gegenüber 1,9 % der mit Placebo Behandelten auf. Die meisten Nebenwirkungen erhöhter CPK- Werte, die bei allen doppelblinden und offenen Studien beobachtet wurden, verschwanden und wurden im Schweregrad als leicht bewertet. CPK-Werte wurden bei anderen Patientengruppen nicht routinemäßig bestimmt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodynamische Profil von Dopaminagonisten bedingt sind, und schließen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.

Behandlung

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte ein Entfernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht gezogen werden, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr gestoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.

Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, einschließlich Herzfrequenz, Herzrhythmus und Blutdruck. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erforderlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.

Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopamin-Agonisten, ATC-Code: N04BC09

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.

Wirkmechanismus

Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinsonerkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2- und D1-Rezeptoren des Caudatus-Putamens im Gehirn hervorgerufen wird.

Der genaue Wirkmechanismus von Rotigotin bei der Behandlung von RLS ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkung insbesondere über Dopamin-Rezeptoren entfaltet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Rotigotin als ein D2- und D3-Rezeptoragonist beschrieben, mit Wirksamkeit auch an den D1-, D4- und D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopaminergen Rezeptoren zeigt Rotigotin einen Antagonismus an den alpha2B- und einen Agonismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber keine Aktivität an den 5HT2B-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien zum Restless-Legs-Syndrom:

Die Wirksamkeit von Rotigotin wurde in 5 placebokontrollierten Studien mit mehr als 1.400 Patienten mit idiopathischem Restless-Legs-Syndrom (RLS) evaluiert. Bei Patienten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 29 Wochen behandelt wurden, hat sich das Arzneimittel als wirksam erwiesen. Die Wirkung hielt über einen Zeitraum von 6 Monaten an.

Die primären Wirksamkeitsparameter gegenüber Baseline wurden über die Veränderungen auf der International RLS Rating Scale (IRLS) und im CGI Teil 1 (Schweregrad der Erkrankung) gemessen. Für beide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo für die Dosen 1 mg/24 h, 2 mg/24 h und 3 mg/24 h nachgewiesen. Nach 6 Monaten Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS verbesserte sich der Baseline-IRLS-Score von 30,7 auf 20,7 unter Placebo und von 30,2 auf 13,8 unter Rotigotin. Der adjustierte mittlere Unterschied betrug -6,5 Punkte (KI95 % -8,7; -4,4, p<0,0001). Die CGI-I Responderraten (deutlich verbessert, sehr deutlich verbessert) waren 43,0 % für Placebo und 67,5 % für Rotigotin (Unterschiede 24,5 % KI95 %; 14,2 % - 34,8 %, p<0,0001).

In einer placebokontrollierten, 7-wöchigen Studie wurden polysomnographische Parameter untersucht. Rotigotin führte zu einer signifikanten Verminderung des periodischen Beinbewegungsindex (PLMI, periodic limp movement index) von 50,9 auf 7,7, gegenüber 37,4 auf 32,7 unter Placebo (p<0,0001).

Augmentation

In zwei 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurde klinisch relevante Augmentation bei 1,5 % der mit Rotigotin-behandelten Patienten gegenüber 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von 12 Monaten lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9 %. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Bei einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre trat Augmentation bei 11,9 % der behandelten Patienten mit den zugelassenen Dosierungen für RLS (1- 3 mg/24 h) auf, die bei 5,1 % als klinisch signifikant erachtet wurde. In dieser Studie traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Weiterhin führte in dieser Studie eine höhere Dosierung von 4 mg/24 h, die bei RLS nicht zugelassen ist, zu einer erhöhten Augmentationsrate.

Klinische Studien zur Parkinson-Erkrankung

Die Wirksamkeit von Rotigotin bei der symptomatischen Behandlung der idiopathischen Parkinson- Erkrankung wurde im Rahmen eines multinationalen Arzneimittelentwicklungsprogramms, bestehend aus vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Schlüsselstudien im Parallelgruppendesign und in drei Studien zu spezifischen Aspekten der Parkinson-Krankheit evaluiert.

Zwei zulassungsrelevante Studien (SP512 Teil I und SP513 Teil I), die die Wirksamkeit von Rotigotin bei der Behandlung der Symptome einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersuchten, wurden mit Patienten durchgeführt, die keine Begleittherapie mit Dopaminagonisten erhielten und die entweder noch nicht mit Levodopa behandelt worden waren oder bei denen eine frühere Levodopa- Behandlung ≤6 Monate dauerte. Als Primärvariable wurden zwei Komponenten des Unified

Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL-Skala, Teil II) sowie die motorische Untersuchung (Teil III) ausgewertet.

Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate und der absoluten Punktzahl in den Summenwerten der kombinierten ADL-Scores und der motorischen Untersuchung (UPDRS-Teil II und III).

In der doppelblinden Studie SP512 Teil I erhielten 177 Patienten Rotigotin und 96 Patienten Placebo. Beginnend mit 2 mg/24 h wurden die Patienten in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 6 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin oder Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe die für sie optimale Dosis über 6 Monate.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 91 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 6 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 48 % der Patienten unter Rotigotin und bei 19 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz 29 %, KI95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). Unter Rotigotin betrug die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS- Score (Teile II+III) -3,98 Punkte (Baseline 29,9 Punkte), während im Placebo-Behandlungsarm eine Verschlechterung von 1,31 Punkten beobachtet wurde (Baseline 30,0 Punkte). Die Differenz war mit 5,28 Punkten statistisch signifikant (p <0,0001).

In der doppelblinden Studie SP513 Teil I erhielten 213 Patienten Rotigotin, 227 Patienten Ropinirol und 117 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 2 mg/24 h, über vier Wochen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin eingestellt. In der Ropinirol-Gruppe wurden die Patienten über 13 Wochen auf die optimale Dosis von bis zu 24 mg/Tag eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate diese Erhaltungstherapie.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 92 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 8 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 52 % der Patienten unter Rotigotin, 68 % der Patienten unter Ropinirol und 30 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz Rotigotin versus Placebo 21,7 %, KI95 % 11,1 %; 32,4 %; Differenz Ropinirol versus Placebo 38,4 %, KI95 % 28,1 %; 48,6 %; Differenz Ropinirol versus Rotigotin 16,6 %, KI95 % 7,6 %; 25,7 %). Die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) betrug

6,83 Punkte (Baseline 33,2 Punkte) im Rotigotin-Arm, 10,78 Punkte im Ropinirol-Arm (Baseline 32,2 Punkte) und 2,33 Punkte im Placebo-Arm (Baseline 31,3 Punkte). Alle Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant. In dieser Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit von Rotigotin gegenüber Ropinirol nicht nachgewiesen werden.

In einer nachfolgenden multinationalen, offenen Multicenter-Studie (SP824), wurde die Verträglichkeit der nächtlichen Umstellung von Ropinirol, Pramipexol oder Cabergolin auf ein transdermales Rotigotin-Pflaster und dessen Wirksamkeit auf die Symptome der idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersucht. 116 Patienten wurden von der bisherigen oralen Therapie auf bis zu 8 mg/24 h Rotigotin umgestellt, von diesen waren 47 mit bis zu 9 mg Ropinirol pro Tag behandelt worden, 47 waren mit bis zu 2 mg Pramipexol pro Tag und 22 mit bis zu 3 mg Cabergolin pro Tag behandelt worden. Die Umstellung auf Rotigotin war praktikabel, nur bei 2 Patienten, die mit Ropinirol, bei 5 Patienten, die mit Pramipexol und bei 4 Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden, war eine geringe Dosierungsangleichung (durchschnittlich 2 mg/24 h) notwendig. Verbesserungen des UPDRS-Scores Teil I – IV wurde beobachtet. Das Sicherheitsprofil war gegenüber früheren Studien unverändert.

In einer randomisierten, offenen Studie (SP825) bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium wurden 25 Patienten auf eine Rotigotin- und 26 Patienten auf eine Ropinirol-Behandlung randomisiert. In beiden Armen wurde die Behandlung auf die entsprechende Optimal- oder Maximaldosis von 8 mg/24 h bzw. 9 mg/Tag titriert. Beide Behandlungen zeigten Verbesserungen der frühmorgendlichen Bewegungsfunktion und des Schlafes. Die motorischen Symptome (UPDRS Teil III) verbesserten sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten nach 4 Behandlungswochen um 6,3

± 1,3 Punkte und in der Ropinirol-Gruppe um 5,9 ± 1,3 Punkte. Der Schlaf (PDSS) verbesserte sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten um 4,1 ± 13,8 Punkte und bei den mit Ropinirol

behandelten Patienten um 2,5 ± 13,5 Punkten. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar, mit Ausnahme der Reaktionen an der Applikationsstelle.

In den Studien SP824 und SP825, die seit der initialen Vergleichsstudie durchgeführt wurden, zeigten Rotigotin und Ropinirol bei äquivalenten Dosierungen eine vergleichbare Wirksamkeit.

Zwei zusätzliche Zulassungsstudien (SP650DB und SP515) wurden bei Patienten durchgeführt, die begleitend mit Levodopa behandelt wurden. Primärvariable war die Verringerung der „Off“-Zeit (in Stunden). Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate sowie der absoluten Verbesserung der „Off“-Zeit.

In der Doppelblindstudie SP650DB erhielten 113 Patienten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h, 109 Patienten erhielten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 12 mg/24 h und 119 Patienten erhielten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis bzw. Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate die für sie optimale Dosis. Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 57 % der Patienten unter Rotigotin 8 mg/24 h bzw. bei 55 % der Patienten unter Rotigotin 12 mg/24 h sowie bei 34 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschiede 22 % bzw. 21 %, KI95 % 10 %; 35 % bzw. 8 %; 33 %, p <0,001 für beide Rotigotin-Gruppen). Unter Rotigotin betrug die mittlere Verringerung der „Off”-Zeit 2,7 bzw. 2,1 Stunden, während im Studienarm mit Placebo eine Verringerung von

0,9 Stunden beobachtet wurde. Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p <0,001 bzw. p=0,003).

In der Doppelblindstudie SP515 erhielten 201 Patienten Rotigotin, 200 Patienten Pramipexol und 100 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis eingestellt. Die Patienten in der Pramipexol-Gruppe erhielten in der ersten Woche 0,375 mg, in der zweiten Woche 0,75 mg und wurden dann in wöchentlichen Schritten von 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag auf die für sie optimale Dosis eingestellt. In allen Behandlungsgruppen wurde diese Dosis über 4 Monate beibehalten.

Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 60 % der Patienten unter Rotigotin, bei 67 % der Patienten unter Pramipexol und bei 35 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschied Rotigotin versus Placebo 25 %, KI95 % 13 %; 36 %, Unterschied Pramipexol versus Placebo 32 %, KI95 % 21 %; 43 %, Unterschied Pramipexol versus Rotigotin 7 %, KI95 % -2 %; 17 %). Im Rotigotin-Arm betrug die mittlere Verringerung der „Off“-Zeit 2,5 Stunden, im Pramipexol-Arm 2,8 Stunden und im Placebo-Arm 0,9 Stunden. Alle Unterschiede zwischen den Verum-Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant.

Eine weitere multinationale Doppelblindstudie (SP889) wurde an 287 Patienten mit beginnender oder fortgeschrittener Parkinsonerkrankung und unzureichender Kontrolle der frühmorgendlichen Beweglichkeit durchgeführt. 81,5 % der eingeschlossenen Patienten wurden zusätzlich mit Levodopa therapiert. 190 Patienten erhielten Rotigotin und 97 Placebo. Die Patienten wurden über 8 Wochen beginnend mit einer Dosis von 2 mg/24 h in Schritten von 2 mg/24 h pro Woche auf die optimale Dosis von Rotigotin oder Placebo bis zur Maximaldosis von 16 mg/24 h eingestellt und diese Erhaltungsdosis über 4 Wochen beibehalten. Die co-primären Zielparameter waren die frühmorgendliche Bewegungsfunktion, gemessen mit der UPDRS III und die Störungen des Nachtschlafs, gemessen anhand der modifizierten Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2). Am Ende der Erhaltungsphase hatte sich bei mit Rotigotin behandelten Patienten (Baseline 29,6) der duchschnittliche UPDRS III-Wert um 7,0 Punkte und bei der Placebogruppe (Baseline 32,0) um 3,9 Punkte verbessert. Die Steigerung des PDSS-2-Gesamtwertes in der Rotigotingruppe betrug 5,9 Punkte (Baseline 19,3) und 1,9 Punkte in der Placebogruppe (Baseline 20,5). Die Behandlungsunterschiede für die co-primären Variablen waren statistisch signifikant (p=0,0002 und p<0,0001).

Haftung auf der Haut

In einer multizentrischen, doppelblind, randomisierten 2-Wege-Crossover-Studie wurde anhand des 8 mg/24h-Rotigotinpflasters an 52 ambulanten Patienten die Haftfestigkeit der verbesserten Raumtemperatur-Pflasterformulierung gegen die kühl zu lagernde Formulierung verglichen. An 2 aufeinanderfolgenden Tagen wurde die Haftung auf der Haut bei einer Pflasteranwendung über 24 Stunden gemessen. Die verbesserte Raumtemperatur-Pflasterformulierung zeigte eine bessere Haftung auf der Haut als die kühl zu lagernde Formulierung; über 90 % der Pflaster zeigten eine ausreichende Haftung (d.h. >70 % der Pflasterfläche haftete an) im Vergleich zu <83 %. Die Hautverträglichkeit war bei beiden Formulierungen vergleichbar.

Die Mehrzahl der beobachteten Hautrötungen waren leicht und nicht schwerwiegend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem transdermalen Pflaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state-Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche Anwendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabilen Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 h bis 24 mg/24 h.

Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut abgegeben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation beträgt ca. 37 %.

Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspiegeln führen. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankten zwischen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.

Verteilung

Die Bindung von Rotigotin an Plasmaproteine beträgt in vitro etwa 92 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin wird zu einem großen Teil metabolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation verstoffwechselt. In-vitro-Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Dealkylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuronidkonjugate der Muttersubstanz sowie biologisch inaktive N-Desalkylmetaboliten.

Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die Gesamt- Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.

Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nahrungsmittel und gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Neupro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung untersucht. Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen.

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten von jugendlichen Patienten mit RLS (13-17 Jahre, n=24) nach einer Behandlung mit Mehrfachdosierungen von 0,5 bis 3 mg/ 24h zeigten, dass die systemische Exposition mit Rotigotin ähnlich der bei erwachsenen Patienten ist. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind unzureichend zum Nachweis eines Zusammenhangs zwischen Exposition und Wirkung (siehe auch Informationen zu Kindern und Jugendlichen in Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen und Langzeittoxizität waren die Hauptwirkungen durch die für Dopaminagonisten typischen pharmakodynamischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Abnahme der Prolaktinsekretion bedingt.

Nach einer Einzeldosis Rotigotin war bei pigmentierten Ratten und Affen die Bindung an Melanin- haltige Gewebe (d. h. die Augen) offensichtlich, diese klang jedoch im Verlauf des zweiwöchigen Beobachtungszeitraums langsam ab.

In einer dreimonatigen Studie an Albinoratten wurde unter einer Dosis, die auf mg/m2-Basis dem 2,8- Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis entspricht, mittels Transmissionsmikroskopie eine Retinadegeneration beobachtet, wobei die Effekte bei weiblichen Ratten stärker ausgeprägt waren. Zusätzliche Studien zur weitergehenden Evaluierung der spezifischen pathologischen Mechanismen wurden nicht durchgeführt. Bei der routinemäßigen histopathologischen Augenuntersuchung wurde in keiner der Studien zur Toxikologie bei keiner untersuchten Tierart eine Retinadegeneration beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie zur Kanzerogenität entwickelten männliche Ratten Tumoren und eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Maligne Tumoren wurden vorwiegend im Uterus weiblicher Tiere festgestellt, die mit mittleren bis hohen Dosen behandelt wurden. Diese Veränderungen stellen bekannte Effekte von Dopaminagonisten bei Ratten nach lebenslanger Therapie dar und werden als für den Menschen nicht relevant beurteilt.

Die Wirkungen von Rotigotin auf die Reproduktion wurden im Rahmen von Studien an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Rotigotin erwies sich bei allen drei Tierarten als nicht teratogen, war jedoch bei Ratten und Mäusen in maternal toxischer Dosierung embryotoxisch. Rotigotin beeinflusste bei Ratten die männliche Fertilität nicht. Bei Ratten und Mäusen verringerte es jedoch aufgrund der Wirkungen auf den Prolaktinspiegel, der im Falle von Nagern eine besondere Rolle spielt, eindeutig die weibliche Fertilität.

Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro Mauslymphom- Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro-Mutagenitätstests nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm, silikonisiert, aluminisiert,

farbbeschichtet mit Pigmentschicht (Titandioxid (E 171), Pigment gelb 95, Pigment rot 166) und Aufdruck (Pigment rot 144, Pigment gelb 95, Pigment schwarz 7).

Selbstklebende Matrixschicht

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat Povidon K90

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223)

Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.) (E 304) all-rac-alpha-Tocopherol (E 307).

Schutzfolie

Transparenter Polyesterfilm mit Fluoropolymerbeschichtung.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Peel-off-Beutel im Pappkarton: Eine Seite besteht aus einem Ethylencopolymer (innerste Schicht), einer Aluminiumfolie, einem Polyethylenfilm niedriger Dichte und Papier; die andere Seite besteht aus Polyethylen (innerste Schicht), Aluminium, Ethylencopolymer und Papier.

Der Umkarton enthält 7, 14, 28, 30 oder 84 (Bündelpackung mit 2 Packungen mit je 42) transdermale Pflaster, die einzeln in Beuteln versiegelt sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach der Anwendung enthält das Pflaster noch immer Wirkstoffanteile. Nach dem Entfernen sollte das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen in der Hälfte gefaltet werden, so dass die Matrixschicht nicht nach außen zeigt, und im Originalbeutel entsorgt werden. Gebrauchte oder ungebrauchte Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in einer Apotheke zurückzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/331/001

EU/1/05/331/002

EU/1/05/331/015

EU/1/05/331/018

EU/1/05/331/057

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Januar 2016

10. STAND DER INFORMATION

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neupro 4 mg/24 h transdermales Pflaster

Neupro 6 mg/24 h transdermales Pflaster

Neupro 8 mg/24 h transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Neupro 4 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 4 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 20 cm2-Pflaster enthält 9,0 mg Rotigotin.

Neupro 6 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 6 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 30 cm2-Pflaster enthält 13,5 mg Rotigotin.

Neupro 8 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 8 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 40 cm2-Pflaster enthält 18,0 mg Rotigotin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Dünn, vom Matrixtyp, quadratisch mit abgerundeten Ecken, aus drei Schichten bestehend.

Neupro 4 mg/24 h transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Neupro 4 mg/24 h“.

Neupro 6 mg/24 h transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Neupro 6 mg/24 h“.

Neupro 8 mg/24 h transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Neupro 8 mg/24 h“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Neupro wird eingesetzt als Monotherapie (d. h. ohne Levodopa) zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson-Erkrankung im Frühstadium oder in Kombination mit Levodopa, d. h. während des Krankheitsverlaufs, einschließlich der Spätstadien, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unbeständig ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während „On-off“-Fluktuationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen sind als Nominaldosis angegeben.

Dosierung bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium:

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 2 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis von maximal 8 mg/24 h erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bzw. 4 Wochen mit Dosierungen von 6 mg/24 h bzw. 8 mg/24 h die wirksame Dosis erreicht.

Die Höchstdosis beträgt 8 mg/24 h.

Dosierung bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung mit Fluktuationen:

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 4 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis von maximal 16 mg/24 h erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h bzw. 6 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bis 7 Wochen mit Dosierungen von 8 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h eine wirksame Dosis erreicht.

Um bei Dosierungen über 8 mg/24 h die endgültige Dosis zu erzielen, können mehrere Pflaster angewendet werden. So kann beispielsweise eine 10 mg/24 h-Dosis durch die Kombination eines 6 mg/24 h-Pflasters und eines 4 mg/24 h-Pflasters erreicht werden.

Neupro wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit appliziert werden. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.

Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster appliziert werden.

Beendigung der Behandlung

Neupro sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von

2 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Neupro reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verringerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion – einschließlich dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es ebenso zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Parkinson-Erkrankung keinen relevanten Nutzen von Neupro bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Neupro ist zur transdermalen Anwendung.

Das Pflaster sollte auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel, an der Hüfte, der Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufgeklebt werden. Eine

erneute Applikation an derselben Stelle innerhalb von 14 Tagen sollte vermieden werden. Neupro darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautbereiche aufgebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung und Handhabung

Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 20 bis 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.

Das Pflaster sollte nicht zerschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn ein Parkinson-Patient unter der Behandlung mit Rotigotin unzureichend kontrolliert ist, kann die Umstellung auf einen anderen Dopaminagonisten einen zusätzlichen Nutzen bringen (siehe Abschnitt 5.1).

Magnetresonanztomografie und Kardioversion

Die Trägerschicht von Neupro enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Neupro zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.

Orthostatische Hypotonie

Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/orthostatischen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleichbare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.

Aufgrund des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung mit einer dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Beginn der Behandlung, empfohlen.

Synkopen

In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden. Da in diesen Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren, sollten Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symptomen für Synkopen und Präsynkopen befragt werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht.

Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in manchen Fällen ohne erkennbare Warnsignale. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten in regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten Benommenheit oder Schläfrigkeit unter Umständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf

angesprochen wird. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung sollte sorgfältig erwogen werden.

Störungen der Impulskontrolle

Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Wenn sich solche Symptome entwickeln, ist eine Dosisreduktion/ schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Anomales Denken und Verhalten

Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unterschiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähnlichem Verhalten, Desorientiertheit, aggressivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.

Fibrotische Komplikationen

Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalkaloiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappenerkrankung berichtet. Obwohl sich diese Komplikationen bei Absetzen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nicht in allen Fällen zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Man geht zwar davon aus, dass diese unerwünschten Reaktionen durch die Ergolinstruktur dieser Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht–ergoline Dopaminagonisten diese hervorrufen können.

Neuroleptika

Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Überwachung

Eine augenärztliche Überwachung wird in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen empfohlen.

Anwendung von Wärme

Der Pflasterbereich sollte keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte). Innerhalb von 14 Tagen sollte dieselbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die

über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten erfolgen. Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, sollte bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnenlicht auf dem betroffenen Areal vermieden werden, da eine Exposition zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.

Die Behandlung mit Neupro ist abzubrechen, wenn im Zusammenhang mit der Anwendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.

Peripheres Ödem

In klinischen Studien an Parkinson-Patienten lag nach 6 Monaten die spezifische Häufigkeit peripherer Ödeme bei etwa 4 % und verblieb so über den gesamten Beobachtungszeitraum von bis zu

36 Monaten.

Dopaminerge Nebenwirkungen

Bei Parkinson-Patienten ist die Häufigkeit einiger dopaminerger Nebenwirkungen, wie Halluzinationen, Dyskinesien und periphere Ödeme, in Kombination mit Levodopa im Allgemeinen höher. Dies ist bei der Verschreibung von Rotigotin zu berücksichtigen.

Sulfitsensitivität

Neupro enthält Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223), ein Sulfit, das bei besonders empfindlichen Personen allergieartige Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Neupro abschwächen können. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Aufgrund möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten, wenn Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnervensystem) dämpfende Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombination mit Rotigotin einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei gesunden Freiwilligen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Verstoffwechselung von Rotigotin.

Neupro kann die dopaminergen Nebenwirkungen von Levodopa verstärken und – wie bei anderen Dopaminagonisten beschrieben – eine Dyskinesie verursachen und/oder eine vorbestehende Dyskinesie verschlimmern.

Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).

Wechselwirkungen mit anderen Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäusen in maternal toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktinsekretion senkt, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben (z. B. Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Aufmerksamkeit sich selbst oder andere gefährden oder in Lebensgefahr bringen können, bis solche wiederkehrenden Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien mit insgesamt 1307 Neupro- und 607 Placebo-behandelten Patienten berichteten 72,5 % der Patienten unter Neupro und 58,0 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Neupro transdermalem Pflaster behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Erbrechen, Reaktionen an der Applikationsstelle, Somnolenz, Schwindel und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und Gebrauchsinformation gewechselt wurden, kam es bei 35,7 % der 830 Patienten, die Neupro transdermales Pflaster anwendeten, zu Reaktionen an der Applikationsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte lediglich bei 4,3 % aller Patienten unter Neupro zum Abbruch der Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

System/Org

Sehr häufig

Häufig

 

Gelegentlich

Selten

Nicht

anklasse

 

 

 

 

 

bekannt

gemäß

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Erkrankung

 

 

 

Überempfindlichkeit

 

 

en des

 

 

 

, die auch

 

 

Immunsyste

 

 

 

Angioödem,

 

 

ms

 

 

 

Zungen- und

 

 

 

 

 

 

Lippenödem

 

 

 

 

 

 

einschließen kann

 

 

Psychiatrisc

 

Wahrnehmungs

 

Schlafattacken/

Psychotisch

Dopaminer

he

 

störungena

 

plötzliche

e

ges

Erkrankung

 

(einschl.

 

Schlafanfälle,

Störungen,

Dysregulati

en

 

Halluzinationen

 

Paranoia, Störungen

obsessive

ons-

 

 

, optischer

 

des sexuellen

Zwangsstör

Syndromc

 

 

Halluzinationen

 

Verlangensa

ungen,

 

 

 

, akustischer

 

(einschl.

aggressives

 

 

 

Halluzinationen

 

Hypersexualität,

Verhalten/

 

 

 

, Illusionen),

 

gesteigerte Libido),

Aggression

 

 

 

Schlaflosigkeit,

 

Verwirrtheitszustän

b,

 

 

 

Schlafstörungen

 

de,

Wahnvorste

 

 

 

, Alpträume,

 

Desorientiertheitd,

llungd,

 

 

 

ungewöhnliche

 

Agitiertheitd

Deliriumd

 

 

 

Träume,

 

 

 

 

 

 

Impulskontrollst

 

 

 

 

 

 

örungena, d

 

 

 

 

 

 

(einschl.

 

 

 

 

 

 

Spielzwang,

 

 

 

 

 

 

Stereotypie/Zwa

 

 

 

 

 

 

ngshandlungen,

 

 

 

 

 

 

Essattacken/

 

 

 

 

 

 

Essstörungenb,

 

 

 

 

 

 

zwanghaftes

 

 

 

 

 

 

Kaufverhaltenc)

 

 

 

 

Erkrankung

Somnolenz,

Bewusstseinsstö

 

 

Krämpfe

 

en des

Schwindelgef

rungen NECa

 

 

 

 

Nervensyste

ühl,

(einschl.

 

 

 

 

ms

Kopfschmerz

Synkope,

 

 

 

 

 

 

vasovagale

 

 

 

 

 

 

Synkope,

 

 

 

 

 

 

Bewusstlosigkei

 

 

 

 

 

 

t), Dyskinesie,

 

 

 

 

 

 

orthostatischer

 

 

 

 

 

 

Schwindel,

 

 

 

 

 

 

Lethargie

 

 

 

 

Augenerkra

 

 

 

Verschwommenes

 

 

 

 

 

 

 

nkungen

 

 

Sehen,

 

 

 

 

 

Sehverschlechterung

 

 

 

 

 

, Photopsie

 

 

Erkrankung

 

Drehschwindel

 

 

 

en des Ohrs

 

 

 

 

 

und des

 

 

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

 

 

Herzerkran

 

Palpitationen

Vorhofflimmern

Supraventri

 

kungen

 

 

 

kuläre

 

 

 

 

 

Tachykardi

 

 

 

 

 

e

 

Gefäßerkra

 

Orthostatische

Hypotonie

 

 

nkungen

 

Hypotonie,

 

 

 

 

 

Hypertonie

 

 

 

Erkrankung

 

Schluckauf

 

 

 

en der

 

 

 

 

 

Atemwege,

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

Brustraums

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinu

 

 

 

 

 

ms

 

 

 

 

 

Erkrankung

Übelkeit,

Obstipation,

Bauchschmerzen

 

 

en des

Erbrechen

Mundtrockenhei

 

 

 

Gastrointest

 

t, Dyspepsie

 

 

 

inaltrakts

 

 

 

 

 

Erkrankung

 

Erythem,

Generalisierter

Generalisie

 

en der Haut

 

Hyperhidrosis,

Juckreiz,

rter

 

und des

 

Juckreiz

Hautreizung,

Ausschlag

 

Unterhautze

 

 

Kontaktdermatitis

 

 

llgewebes

 

 

 

 

 

Erkrankung

 

 

Erektile

 

 

en der

 

 

Dysfunktion

 

 

Geschlechts

 

 

 

 

 

organe und

 

 

 

 

 

der

 

 

 

 

 

Brustdrüse

 

 

 

 

 

Allgemeine

Reaktionen an

Peripheres

 

Reizbarkeit

 

Erkrankung

der

Ödem,

 

 

 

en und

Applikations-

Schwächezustän

 

 

 

Beschwerde

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dea (einschl.

 

 

 

n am

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Verabreichu

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ngsort

Erythem,

Unwohlsein)

 

 

 

 

Juckreiz,

 

 

 

 

 

Reizung,

 

 

 

 

 

Ausschlag,

 

 

 

 

 

Dermatitis,

 

 

 

 

 

Vesikel,

 

 

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

 

 

Ekzem,

 

 

 

 

 

Entzündung,

 

 

 

 

 

Schwellung,

 

 

 

 

 

Verfärbung,

 

 

 

 

 

Papeln,

 

 

 

 

 

Exfoliation,

 

 

 

 

 

Urtikaria,

 

 

 

 

 

Überempfindl

 

 

 

 

 

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Untersuchu

 

Gewichtsabnah

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ngen

 

me

Leberenzyme

 

 

 

 

 

(einschl. AST, ALT,

 

 

 

 

 

GGT),

 

 

 

 

 

Gewichtszunahme,

 

 

 

 

 

erhöhte

 

 

 

 

 

Herzfrequenz,

 

 

 

 

 

erhöhte

 

 

 

 

 

Kreatin(phospho)kin

 

 

 

 

 

ase (CPK-Werte) d

 

 

 

 

 

(siehe besondere

 

 

 

 

 

Patientengruppen)

 

 

Verletzung,

 

Sturzneigung

 

 

 

Vergiftung

 

 

 

 

 

und durch

 

 

 

 

 

Eingriffe

 

 

 

 

 

bedingte

 

 

 

 

 

Komplikatio

 

 

 

 

 

nen

 

 

 

 

 

a High-Level-Terminus

 

 

 

 

b Beobachtet in offenen Studien c Beobachtet nach der Zulassung

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließlich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Einschlafen” und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte) wurden als Nebenwirkung bei klinischen Studien, die in Japan mit Rotigotin durchgeführt wurden, beobachtet. Diese traten in Doppelblindstudien zu Parkinson-Erkrankungen und RLS bei 3,4 % der mit Rotigotin behandelten, japanischen Patienten gegenüber 1,9 % der mit Placebo Behandelten auf. Die meisten Nebenwirkungen erhöhter CPK- Werte, die bei allen doppelblinden und offenen Studien beobachtet wurden, verschwanden und wurden im Schweregrad als leicht bewertet. CPK-Werte wurden bei anderen Patientengruppen nicht routinemäßig bestimmt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodynamische Profil von Dopaminagonisten bedingt sind, und schließen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.

Behandlung

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte ein Entfernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht gezogen werden, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr gestoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.

Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, einschließlich Herzfrequenz, Herzrhythmus und Blutdruck.

Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erforderlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.

Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopamin-Agonisten, ATC-Code: N04BC09

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.

Wirkmechanismus

Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinsonerkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2- und D1-Rezeptoren des Caudatus-Putamens im Gehirn hervorgerufen wird.

Der genaue Wirkmechanismus von Rotigotin bei der Behandlung von RLS ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkung insbesondere über Dopamin-Rezeptoren entfaltet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Rotigotin als ein D2- und D3-Rezeptoragonist beschrieben, mit Wirksamkeit auch an den D1-, D4- und D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopaminergen Rezeptoren zeigt Rotigotin einen Antagonismus an den alpha2B- und einen Agonismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber keine Aktivität an den 5HT2B-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Rotigotin bei der symptomatischen Behandlung der idiopathischen Parkinson- Erkrankung wurde im Rahmen eines multinationalen Arzneimittelentwicklungsprogramms, bestehend aus vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Schlüsselstudien im

Parallelgruppendesign und in drei Studien zu spezifischen Aspekten der Parkinson-Krankheit evaluiert.

Zwei zulassungsrelevante Studien (SP512 Teil I und SP513 Teil I), die die Wirksamkeit von Rotigotin bei der Behandlung der Symptome einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersuchten, wurden mit Patienten durchgeführt, die keine Begleittherapie mit Dopaminagonisten erhielten und die entweder noch nicht mit Levodopa behandelt worden waren oder bei denen eine frühere Levodopa- Behandlung ≤6 Monate dauerte. Als Primärvariable wurden zwei Komponenten des Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL-Skala, Teil II) sowie die motorische Untersuchung (Teil III) ausgewertet.

Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate und der absoluten Punktzahl in den Summenwerten der kombinierten ADL-Scores und der motorischen Untersuchung (UPDRS-Teil II und III).

In der doppelblinden Studie SP512 Teil I erhielten 177 Patienten Rotigotin und 96 Patienten Placebo. Beginnend mit 2 mg/24 h wurden die Patienten in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 6 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin oder Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe die für sie optimale Dosis über 6 Monate.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 91 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 6 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 48 % der Patienten unter Rotigotin und bei 19 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz 29 %, KI95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). Unter Rotigotin betrug die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS- Score (Teile II+III) -3,98 Punkte (Baseline 29,9 Punkte), während im Placebo-Behandlungsarm eine Verschlechterung von 1,31 Punkten beobachtet wurde (Baseline 30,0 Punkte). Die Differenz war mit 5,28 Punkten statistisch signifikant (p <0,0001).

In der doppelblinden Studie SP513 Teil I erhielten 213 Patienten Rotigotin, 227 Patienten Ropinirol und 117 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 2 mg/24 h, über vier Wochen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin eingestellt. In der Ropinirol-Gruppe wurden die Patienten über 13 Wochen auf die optimale Dosis von bis zu 24 mg/Tag eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate diese Erhaltungstherapie.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 92 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 8 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 52 % der Patienten unter Rotigotin, 68 % der Patienten unter Ropinirol und 30 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz Rotigotin versus Placebo 21,7 %, KI95 % 11,1 %; 32,4 %; Differenz Ropinirol versus Placebo 38,4 %, KI95 % 28,1 %; 48,6 %; Differenz Ropinirol versus Rotigotin 16,6 %, KI95 % 7,6 %; 25,7 %). Die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) betrug

6,83 Punkte (Baseline 33,2 Punkte) im Rotigotin-Arm, 10,78 Punkte im Ropinirol-Arm (Baseline 32,2 Punkte) und 2,33 Punkte im Placebo-Arm (Baseline 31,3 Punkte). Alle Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant. In dieser Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit von Rotigotin gegenüber Ropinirol nicht nachgewiesen werden.

In einer nachfolgenden multinationalen, offenen Multicenter-Studie (SP824), wurde die Verträglichkeit der nächtlichen Umstellung von Ropinirol, Pramipexol oder Cabergolin auf ein transdermales Rotigotin-Pflaster und dessen Wirksamkeit auf die Symptome der idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersucht. 116 Patienten wurden von der bisherigen oralen Therapie auf bis zu 8 mg/24 h Rotigotin umgestellt, von diesen waren 47 mit bis zu 9 mg Ropinirol pro Tag behandelt worden, 47 waren mit bis zu 2 mg Pramipexol pro Tag und 22 mit bis zu 3 mg Cabergolin pro Tag behandelt worden. Die Umstellung auf Rotigotin war praktikabel, nur bei 2 Patienten, die mit Ropinirol, bei 5 Patienten, die mit Pramipexol und bei 4 Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden, war eine geringe Dosierungsangleichung (durchschnittlich 2 mg/24 h) notwendig. Verbesserungen des UPDRS-Scores Teil I – IV wurde beobachtet. Das Sicherheitsprofil war gegenüber früheren Studien unverändert.

In einer randomisierten, offenen Studie (SP825) bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium wurden 25 Patienten auf eine Rotigotin- und 26 Patienten auf eine Ropinirol-Behandlung randomisiert. In beiden Armen wurde die Behandlung auf die entsprechende Optimal- oder Maximaldosis von 8 mg/24 h bzw. 9 mg/Tag titriert. Beide Behandlungen zeigten Verbesserungen der frühmorgendlichen Bewegungsfunktion und des Schlafes. Die motorischen Symptome (UPDRS Teil III) verbesserten sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten nach 4 Behandlungswochen um 6,3

± 1,3 Punkte und in der Ropinirol-Gruppe um 5,9 ± 1,3 Punkte. Der Schlaf (PDSS) verbesserte sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten um 4,1 ± 13,8 Punkte und bei den mit Ropinirol behandelten Patienten um 2,5 ± 13,5 Punkten. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar, mit Ausnahme der Reaktionen an der Applikationsstelle.

In den Studien SP824 und SP825, die seit der initialen Vergleichsstudie durchgeführt wurden, zeigten Rotigotin und Ropinirol bei äquivalenten Dosierungen eine vergleichbare Wirksamkeit.

Zwei zusätzliche Zulassungsstudien (SP650DB und SP515) wurden bei Patienten durchgeführt, die begleitend mit Levodopa behandelt wurden. Primärvariable war die Verringerung der „Off“-Zeit (in Stunden). Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate sowie der absoluten Verbesserung der „Off“-Zeit.

In der Doppelblindstudie SP650DB erhielten 113 Patienten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h, 109 Patienten erhielten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 12 mg/24 h und 119 Patienten erhielten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis bzw. Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate die für sie optimale Dosis. Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 57 % der Patienten unter Rotigotin 8 mg/24 h bzw. bei 55 % der Patienten unter Rotigotin 12 mg/24 h sowie bei 34 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschiede 22 % bzw. 21 %, KI95 % 10 %; 35 % bzw. 8 %; 33 %, p <0,001 für beide Rotigotin-Gruppen). Unter Rotigotin betrug die mittlere Verringerung der „Off”-Zeit 2,7 bzw. 2,1 Stunden, während im Studienarm mit Placebo eine Verringerung von

0,9 Stunden beobachtet wurde. Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p <0,001 bzw. p=0,003).

In der Doppelblindstudie SP515 erhielten 201 Patienten Rotigotin, 200 Patienten Pramipexol und 100 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis eingestellt. Die Patienten in der Pramipexol-Gruppe erhielten in der ersten Woche 0,375 mg, in der zweiten Woche 0,75 mg und wurden dann in wöchentlichen Schritten von 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag auf die für sie optimale Dosis eingestellt. In allen Behandlungsgruppen wurde diese Dosis über 4 Monate beibehalten.

Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 60 % der Patienten unter Rotigotin, bei 67 % der Patienten unter Pramipexol und bei 35 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschied Rotigotin versus Placebo 25 %, KI95 % 13 %; 36 %, Unterschied Pramipexol versus Placebo 32 %, KI95 % 21 %; 43 %, Unterschied Pramipexol versus Rotigotin 7 %, KI95 % -2 %; 17 %). Im Rotigotin-Arm betrug die mittlere Verringerung der „Off“-Zeit 2,5 Stunden, im Pramipexol-Arm 2,8 Stunden und im Placebo-Arm 0,9 Stunden. Alle Unterschiede zwischen den Verum-Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant.

Eine weitere multinationale Doppelblindstudie (SP889) wurde an 287 Patienten mit beginnender oder fortgeschrittener Parkinsonerkrankung und unzureichender Kontrolle der frühmorgendlichen Beweglichkeit durchgeführt. 81,5 % der eingeschlossenen Patienten wurden zusätzlich mit Levodopa therapiert. 190 Patienten erhielten Rotigotin und 97 Placebo. Die Patienten wurden über 8 Wochen beginnend mit einer Dosis von 2 mg/24 h in Schritten von 2 mg/24 h pro Woche auf die optimale Dosis von Rotigotin oder Placebo bis zur Maximaldosis von 16 mg/24 h eingestellt und diese Erhaltungsdosis über 4 Wochen beibehalten. Die co-primären Zielparameter waren die frühmorgendliche Bewegungsfunktion, gemessen mit der UPDRS III und die Störungen des Nachtschlafs, gemessen anhand der modifizierten Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2). Am Ende der Erhaltungsphase hatte sich bei mit Rotigotin behandelten Patienten (Baseline 29,6) der

duchschnittliche UPDRS III-Wert um 7,0 Punkte und bei der Placebogruppe (Baseline 32,0) um 3,9 Punkte verbessert. Die Steigerung des PDSS-2-Gesamtwertes in der Rotigotingruppe betrug 5,9 Punkte (Baseline 19,3) und 1,9 Punkte in der Placebogruppe (Baseline 20,5). Die Behandlungsunterschiede für die co-primären Variablen waren statistisch signifikant (p=0,0002 und p<0,0001).

Haftung auf der Haut

In einer multizentrischen, doppelblind, randomisierten 2-Wege-Crossover-Studie wurde anhand des 8 mg/24h-Rotigotinpflasters an 52 ambulanten Patienten die Haftfestigkeit der verbesserten Raumtemperatur-Pflasterformulierung gegen die kühl zu lagernde Formulierung verglichen. An 2 aufeinanderfolgenden Tagen wurde die Haftung auf der Haut bei einer Pflasteranwendung über 24 Stunden gemessen. Die verbesserte Raumtemperatur-Pflasterformulierung zeigte eine bessere Haftung auf der Haut als die kühl zu lagernde Formulierung; über 90 % der Pflaster zeigten eine ausreichende Haftung (d.h. >70 % der Pflasterfläche haftete an) im Vergleich zu <83 %. Die Hautverträglichkeit war bei beiden Formulierungen vergleichbar.

Die Mehrzahl der beobachteten Hautrötungen waren leicht und nicht schwerwiegend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem transdermalen Pflaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state-Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche Anwendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabilen Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 h bis 24 mg/24 h.

Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut abgegeben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation beträgt ca. 37 %.

Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspiegeln führen. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankten zwischen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.

Verteilung

Die Bindung von Rotigotin an Plasmaproteine beträgt in vitro etwa 92 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin wird zu einem großen Teil metabolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation verstoffwechselt. In-vitro-Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Dealkylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuronidkonjugate der Muttersubstanz sowie biologisch inaktive N-Desalkylmetaboliten.

Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die Gesamt- Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.

Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nahrungsmittel und gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Neupro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung untersucht. Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen und Langzeittoxizität waren die Hauptwirkungen durch die für Dopaminagonisten typischen pharmakodynamischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Abnahme der Prolaktinsekretion bedingt.

Nach einer Einzeldosis Rotigotin war bei pigmentierten Ratten und Affen die Bindung an Melanin- haltige Gewebe (d. h. die Augen) offensichtlich, diese klang jedoch im Verlauf des zweiwöchigen Beobachtungszeitraums langsam ab.

In einer dreimonatigen Studie an Albinoratten wurde unter einer Dosis, die auf mg/m2-Basis dem 2,8- Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis entspricht, mittels Transmissionsmikroskopie eine Retinadegeneration beobachtet, wobei die Effekte bei weiblichen Ratten stärker ausgeprägt waren. Zusätzliche Studien zur weitergehenden Evaluierung der spezifischen pathologischen Mechanismen wurden nicht durchgeführt. Bei der routinemäßigen histopathologischen Augenuntersuchung wurde in keiner der Studien zur Toxikologie bei keiner untersuchten Tierart eine Retinadegeneration beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie zur Kanzerogenität entwickelten männliche Ratten Tumoren und eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Maligne Tumoren wurden vorwiegend im Uterus weiblicher Tiere festgestellt, die mit mittleren bis hohen Dosen behandelt wurden. Diese Veränderungen stellen bekannte Effekte von Dopaminagonisten bei Ratten nach lebenslanger Therapie dar und werden als für den Menschen nicht relevant beurteilt.

Die Wirkungen von Rotigotin auf die Reproduktion wurden im Rahmen von Studien an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Rotigotin erwies sich bei allen drei Tierarten als nicht teratogen, war jedoch bei Ratten und Mäusen in maternal toxischer Dosierung embryotoxisch. Rotigotin beeinflusste bei Ratten die männliche Fertilität nicht. Bei Ratten und Mäusen verringerte es jedoch aufgrund der Wirkungen auf den Prolaktinspiegel, der im Falle von Nagern eine besondere Rolle spielt, eindeutig die weibliche Fertilität.

Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro Mauslymphom- Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro-Mutagenitätstests nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm, silikonisiert, aluminisiert,

farbbeschichtet mit Pigmentschicht (Titandioxid (E 171), Pigment gelb 95, Pigment rot 166) und Aufdruck (Pigment rot 144, Pigment gelb 95, Pigment schwarz 7).

Selbstklebende Matrixschicht

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat Povidon K90

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223)

Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.) (E 304) all-rac-alpha-Tocopherol (E 307).

Schutzfolie

Transparenter Polyesterfilm mit Fluoropolymerbeschichtung.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Peel-off-Beutel im Pappkarton: Eine Seite besteht aus einem Ethylencopolymer (innerste Schicht), einer Aluminiumfolie, einem Polyethylenfilm niedriger Dichte und Papier; die andere Seite besteht aus Polyethylen (innerste Schicht), Aluminium, Ethylencopolymer und Papier.

Der Umkarton enthält 7, 14, 28, 30 oder 84 (Bündelpackung mit 2 Packungen mit je 42) transdermale Pflaster, die einzeln in Beuteln versiegelt sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach der Anwendung enthält das Pflaster noch immer Wirkstoffanteile. Nach dem Entfernen sollte das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen in der Hälfte gefaltet werden, so dass die Matrixschicht nicht nach außen zeigt, und im Originalbeutel entsorgt werden. Gebrauchte oder ungebrauchte Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in einer Apotheke zurückzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Neupro 4 mg/24 h transdermales Pflaster

EU/1/05/331/004

EU/1/05/331/005

EU/1/05/331/021

EU/1/05/331/024

EU/1/05/331/059

Neupro 6 mg/24 h transdermales Pflaster

EU/1/05/331/007

EU/1/05/331/008

    Gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel. ATC-Code: "N04BC09"

  • Leganto - N04BC09

EU/1/05/331/027

EU/1/05/331/030

EU/1/05/331/060

Neupro 8 mg/24 h transdermales Pflaster

EU/1/05/331/010

EU/1/05/331/011

EU/1/05/331/033

EU/1/05/331/036

EU/1/05/331/061

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Januar 2016

10. STAND DER INFORMATION

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neupro 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h

transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Neupro 2 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 2 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 10 cm2-Pflaster enthält 4,5 mg Rotigotin.

Neupro 4 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 4 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 20 cm2-Pflaster enthält 9,0 mg Rotigotin.

Neupro 6 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 6 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 30 cm2-Pflaster enthält 13,5 mg Rotigotin.

Neupro 8 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 8 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 40 cm2-Pflaster enthält 18,0 mg Rotigotin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster.

Dünn, vom Matrixtyp, quadratisch mit abgerundeten Ecken, aus drei Schichten bestehend. Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Neupro 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h oder 8 mg/24 h“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Neupro wird eingesetzt als Monotherapie (d. h. ohne Levodopa) zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson-Erkrankung im Frühstadium oder in Kombination mit Levodopa, d. h. während des Krankheitsverlaufs, einschließlich der Spätstadien, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unbeständig ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während „On-off“-Fluktuationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen sind als Nominaldosis angegeben.

Dosierung bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium:

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 2 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis von maximal 8 mg/24 h erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bzw. 4 Wochen mit Dosierungen von 6 mg/24 h bzw. 8 mg/24 h die wirksame Dosis erreicht.

Die Höchstdosis beträgt 8 mg/24 h.

Dosierung bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung mit Fluktuationen:

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 4 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis von maximal 16 mg/24 h erhöht werden.

Bei manchen Patienten kann eine Dosis von 4 mg/24 h bzw. 6 mg/24 h ausreichend sein. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 3 bis 7 Wochen mit Dosierungen von 8 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h eine wirksame Dosis erreicht.

Die Neupro-Packung für die Behandlungseinleitung enthält 4 verschiedene Packungen (eine für jede Dosierungsstärke) mit jeweils 7 Pflastern für die ersten vier Behandlungswochen.

Je nachdem, wie der Patient auf die Behandlung anspricht, sind unter Umständen nicht alle der folgenden Dosierungsschritte erforderlich, oder aber, es werden möglicherweise nach der 4. Woche zusätzliche höhere Dosen benötigt, die in der vorliegenden Packung nicht enthalten sind.

Am ersten Behandlungstag beginnt der Patient mit Neupro 2 mg/24 h. In der zweiten Woche appliziert der Patient Neupro 4 mg/24 h. In der dritten Behandlungswoche wird Neupro 6 mg/24 h und in der vierten Woche Neupro 8 mg/24 h appliziert. Die Packungen sind mit der Aufschrift „Woche 1 (2, 3 bzw. 4)“ gekennzeichnet.

Neupro wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit appliziert werden. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.

Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster appliziert werden.

Beendigung der Behandlung

Neupro sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von

2 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Neupro reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verringerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion – einschließlich dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es ebenso zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Parkinson-Erkrankung keinen relevanten Nutzen von Neupro bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Neupro ist zur transdermalen Anwendung.

Das Pflaster sollte auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel, an der Hüfte, der Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufgeklebt werden. Eine erneute Applikation an derselben Stelle innerhalb von 14 Tagen sollte vermieden werden. Neupro darf nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Hautbereiche aufgebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung und Handhabung

Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte der Schutzfolie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 20 bis 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.

Das Pflaster sollte nicht zerschnitten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn ein Parkinson-Patient unter der Behandlung mit Rotigotin unzureichend kontrolliert ist, kann die Umstellung auf einen anderen Dopaminagonisten einen zusätzlichen Nutzen bringen (siehe Abschnitt 5.1).

Magnetresonanztomografie und Kardioversion

Die Trägerschicht von Neupro enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Neupro zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonanztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.

Orthostatische Hypotonie

Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/orthostatischen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleichbare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.

Aufgrund des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung mit einer dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Beginn der Behandlung, empfohlen.

Synkopen

In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, allerdings wurde eine vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden. Da in diesen Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung ausgeschlossen waren, sollten Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkrankung nach Symptomen für Synkopen und Präsynkopen befragt werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht.

Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in manchen Fällen ohne erkennbare Warnsignale. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten in regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten Benommenheit oder Schläfrigkeit unter Umständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf angesprochen wird. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung sollte sorgfältig erwogen werden.

Störungen der Impulskontrolle

Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Wenn sich solche Symptome entwickeln, ist eine Dosisreduktion/ schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Anomales Denken und Verhalten

Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unterschiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähnlichem Verhalten, Desorientiertheit, aggressivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.

Fibrotische Komplikationen

Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalkaloiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappenerkrankung berichtet. Obwohl sich diese Komplikationen bei Absetzen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nicht in allen Fällen zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Man geht zwar davon aus, dass diese unerwünschten Reaktionen durch die Ergolinstruktur dieser Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht–ergoline Dopaminagonisten diese hervorrufen können.

Neuroleptika

Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Überwachung

Eine augenärztliche Überwachung wird in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen empfohlen.

Anwendung von Wärme

Der Pflasterbereich sollte keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte). Innerhalb von 14 Tagen sollte dieselbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten erfolgen. Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, sollte bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnenlicht auf dem betroffenen Areal vermieden werden, da eine Exposition zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.

Die Behandlung mit Neupro ist abzubrechen, wenn im Zusammenhang mit der Anwendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.

Peripheres Ödem

In klinischen Studien an Parkinson-Patienten lag nach 6 Monaten die spezifische Häufigkeit peripherer Ödeme bei etwa 4 % und verblieb so über den gesamten Beobachtungszeitraum von bis zu

36 Monaten.

Dopaminerge Nebenwirkungen

Bei Parkinson-Patienten ist die Häufigkeit einiger dopaminerger Nebenwirkungen, wie Halluzinationen, Dyskinesien und periphere Ödeme, in Kombination mit Levodopa im Allgemeinen höher. Dies ist bei der Verschreibung von Rotigotin zu berücksichtigen.

Sulfitsensitivität

Neupro enthält Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223), ein Sulfit, das bei besonders empfindlichen Personen allergieartige Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Neupro abschwächen können. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Aufgrund möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten, wenn Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnervensystem) dämpfende Substanzen (z. B. Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombination mit Rotigotin einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.

Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei gesunden Freiwilligen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Verstoffwechselung von Rotigotin.

Neupro kann die dopaminergen Nebenwirkungen von Levodopa verstärken und – wie bei anderen Dopaminagonisten beschrieben – eine Dyskinesie verursachen und/oder eine vorbestehende Dyskinesie verschlimmern.

Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).

Wechselwirkungen mit anderen Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Behandlung mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäusen in maternal toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktinsekretion senkt, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben (z. B. Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Aufmerksamkeit sich selbst oder andere gefährden oder in Lebensgefahr bringen können, bis solche wiederkehrenden Episoden und die Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien mit insgesamt 1307 Neupro- und 607 Placebo-behandelten Patienten berichteten 72,5 % der Patienten unter Neupro und 58,0 % der Patienten unter Placebo über mindestens eine Nebenwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Neupro transdermalem Pflaster behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Erbrechen, Reaktionen an der Applikationsstelle, Somnolenz, Schwindel und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applikationsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und Gebrauchsinformation gewechselt wurden, kam es bei 35,7 % der 830 Patienten, die Neupro transdermales Pflaster anwendeten, zu Reaktionen an der Applikationsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der Applikationsstelle war leicht bis mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte lediglich bei 4,3 % aller Patienten unter Neupro zum Abbruch der Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

System/Orga

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

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bekannt

gemäß

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Erkrankung

 

 

Überempfindlic

 

 

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Immunsyste

 

 

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Psychiatrisc

 

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Sehverschlecht

 

 

 

 

 

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Photopsie

 

 

Erkrankung

 

Drehschwindel

 

 

 

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Labyrinths

 

 

 

 

 

Herzerkrank

 

Palpitationen

Vorhofflimmer

Supraventrik

 

ungen

 

 

n

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Tachykardie

 

Gefäßerkran

 

Orthostatische

Hypotonie

 

 

kungen

 

Hypotonie,

 

 

 

 

 

Hypertonie

 

 

 

Erkrankung

 

Schluckauf

 

 

 

en der

 

 

 

 

 

Atemwege,

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

Brustraums

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinu

 

 

 

 

 

ms

 

 

 

 

 

Erkrankung

Übelkeit,

Obstipation,

Bauchschmerze

 

 

en des

Erbrechen

Mundtrockenheit,

n

 

 

Gastrointesti

 

Dyspepsie

 

 

 

naltrakts

 

 

 

 

 

Erkrankung

 

Erythem,

Generalisierter

Generalisiert

 

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Hyperhidrosis,

Juckreiz,

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Juckreiz

Hautreizung,

 

 

Unterhautzel

 

 

Kontaktdermati

 

 

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Erkrankung

 

 

Erektile

 

 

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Dysfunktion

 

 

Geschlechtso

 

 

 

 

 

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der

 

 

 

 

 

Brustdrüse

 

 

 

 

 

Allgemeine

Reaktionen an

Peripheres Ödem,

 

Reizbarkeit

 

Erkrankung

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Schwächezustände

 

 

 

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Beschwerde

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Reizung,

 

 

 

 

 

Ausschlag,

 

 

 

 

 

Dermatitis,

 

 

 

 

 

Vesikel,

 

 

 

 

 

Schmerzen,

 

 

 

 

 

Ekzem,

 

 

 

 

 

Entzündung,

 

 

 

 

 

Schwellung,

 

 

 

 

 

Verfärbung,

 

 

 

 

 

Papeln,

 

 

 

 

 

Exfoliation,

 

 

 

 

 

Urtikaria,

 

 

 

 

 

Überempfindli

 

 

 

 

 

chkeit)

 

 

 

 

Untersuchun

 

Gewichtsabnahme

Erhöhte

 

 

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Leberenzyme

 

 

 

 

 

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Gewichtszunah

 

 

 

 

 

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Patientengrupp

 

 

 

 

 

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Sturzneigung

 

 

 

Vergiftung

 

 

 

 

 

und durch

 

 

 

 

 

Eingriffe

 

 

 

 

 

bedingte

 

 

 

 

 

Komplikatio

 

 

 

 

 

nen

 

 

 

 

 

a High-Level-Terminus

 

 

 

 

b Beobachtet in offenen Studien

 

 

 

 

c Beobachtet nach der Zulassung

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließlich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Einschlafen” und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Erhöhte Kreatin(phospho)kinase (CPK-Werte) wurden als Nebenwirkung bei klinischen Studien, die in Japan mit Rotigotin durchgeführt wurden, beobachtet. Diese traten in Doppelblindstudien zu Parkinson-Erkrankungen und RLS bei 3,4 % der mit Rotigotin behandelten, japanischen Patienten gegenüber 1,9 % der mit Placebo Behandelten auf. Die meisten Nebenwirkungen erhöhter CPK- Werte, die bei allen doppelblinden und offenen Studien beobachtet wurden, verschwanden und wurden im Schweregrad als leicht bewertet. CPK-Werte wurden bei anderen Patientengruppen nicht routinemäßig bestimmt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodynamische Profil von Dopaminagonisten bedingt sind, und schließen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.

Behandlung

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte ein Entfernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht gezogen werden, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr gestoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.

Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, einschließlich Herzfrequenz, Herzrhythmus und Blutdruck.

Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erforderlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.

Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopamin-Agonisten, ATC-Code: N04BC09

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.

Wirkmechanismus

Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinsonerkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2- und D1-Rezeptoren des Caudatus-Putamens im Gehirn hervorgerufen wird.

Der genaue Wirkmechanismus von Rotigotin bei der Behandlung von RLS ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkung insbesondere über Dopamin-Rezeptoren entfaltet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Rotigotin als ein D2- und D3-Rezeptoragonist beschrieben, mit Wirksamkeit auch an den D1-, D4- und D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopaminergen Rezeptoren zeigt Rotigotin einen Antagonismus an den alpha2B- und einen Agonismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber keine Aktivität an den 5HT2B-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Rotigotin bei der symptomatischen Behandlung der idiopathischen Parkinson- Erkrankung wurde im Rahmen eines multinationalen Arzneimittelentwicklungsprogramms, bestehend aus vier randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Schlüsselstudien im Parallelgruppendesign und in drei Studien zu spezifischen Aspekten der Parkinson-Krankheit evaluiert.

Zwei zulassungsrelevante Studien (SP512 Teil I und SP513 Teil I), die die Wirksamkeit von Rotigotin bei der Behandlung der Symptome einer idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersuchten, wurden mit Patienten durchgeführt, die keine Begleittherapie mit Dopaminagonisten erhielten und die entweder noch nicht mit Levodopa behandelt worden waren oder bei denen eine frühere Levodopa- Behandlung ≤6 Monate dauerte. Als Primärvariable wurden zwei Komponenten des Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL-Skala, Teil II) sowie die motorische Untersuchung (Teil III) ausgewertet.

Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate und der absoluten Punktzahl in den Summenwerten der kombinierten ADL-Scores und der motorischen Untersuchung (UPDRS-Teil II und III).

In der doppelblinden Studie SP512 Teil I erhielten 177 Patienten Rotigotin und 96 Patienten Placebo. Beginnend mit 2 mg/24 h wurden die Patienten in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 6 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin oder Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe die für sie optimale Dosis über 6 Monate.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 91 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 6 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 48 % der Patienten unter Rotigotin und bei 19 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz 29 %, KI95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). Unter Rotigotin betrug die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS- Score (Teile II+III) -3,98 Punkte (Baseline 29,9 Punkte), während im Placebo-Behandlungsarm eine Verschlechterung von 1,31 Punkten beobachtet wurde (Baseline 30,0 Punkte). Die Differenz war mit 5,28 Punkten statistisch signifikant (p <0,0001).

In der doppelblinden Studie SP513 Teil I erhielten 213 Patienten Rotigotin, 227 Patienten Ropinirol und 117 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 2 mg/24 h, über vier Wochen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin eingestellt. In der Ropinirol-Gruppe wurden die Patienten über 13 Wochen auf die optimale Dosis von bis zu 24 mg/Tag eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate diese Erhaltungstherapie.

Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 92 % der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 8 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20 % wurde bei 52 % der Patienten unter Rotigotin, 68 % der Patienten unter Ropinirol und 30 % der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz Rotigotin versus Placebo 21,7 %, KI95 % 11,1 %; 32,4 %; Differenz Ropinirol versus Placebo 38,4 %, KI95 % 28,1 %; 48,6 %; Differenz Ropinirol versus Rotigotin 16,6 %, KI95 % 7,6 %; 25,7 %). Die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) betrug

6,83 Punkte (Baseline 33,2 Punkte) im Rotigotin-Arm, 10,78 Punkte im Ropinirol-Arm (Baseline 32,2 Punkte) und 2,33 Punkte im Placebo-Arm (Baseline 31,3 Punkte). Alle Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant. Auch der Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Ropinirol und Rotigotin war statistisch signifikant zugunsten von Ropinirol. In dieser Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit von Rotigotin gegenüber Ropinirol nicht nachgewiesen werden.

In einer nachfolgenden multinationalen, offenen Multicenter-Studie (SP824), wurde die Verträglichkeit der nächtlichen Umstellung von Ropinirol, Pramipexol oder Cabergolin auf ein transdermales Rotigotin-Pflaster und dessen Wirksamkeit auf die Symptome der idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersucht. 116 Patienten wurden von der bisherigen oralen Therapie auf bis zu 8 mg/24 h Rotigotin umgestellt, von diesen waren 47 mit bis zu 9 mg Ropinirol pro Tag behandelt worden, 47 waren mit bis zu 2 mg Pramipexol pro Tag und 22 mit bis zu 3 mg Cabergolin pro Tag

behandelt worden. Die Umstellung auf Rotigotin war praktikabel, nur bei 2 Patienten, die mit Ropinirol, bei 5 Patienten, die mit Pramipexol und bei 4 Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden, war eine geringe Dosierungsangleichung (durchschnittlich 2 mg/24 h) notwendig. Verbesserungen des UPDRS-Scores Teil I – IV wurde beobachtet. Das Sicherheitsprofil war gegenüber früheren Studien unverändert.

In einer randomisierten, offenen Studie (SP825) bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung im Frühstadium wurden 25 Patienten auf eine Rotigotin- und 26 Patienten auf eine Ropinirol-Behandlung randomisiert. In beiden Armen wurde die Behandlung auf die entsprechende Optimal- oder Maximaldosis von 8 mg/24 h bzw. 9 mg/Tag titriert. Beide Behandlungen zeigten Verbesserungen der frühmorgendlichen Bewegungsfunktion und des Schlafes. Die motorischen Symptome (UPDRS Teil III) verbesserten sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten nach 4 Behandlungswochen um 6,3 ± 1,3 Punkte und in der Ropinirol-Gruppe um 5,9 ± 1,3 Punkte. Der Schlaf (PDSS) verbesserte sich bei den mit Rotigotin behandelten Patienten um 4,1 ± 13,8 Punkte und bei den mit Ropinirol behandelten Patienten um 2,5 ± 13,5 Punkten. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar, mit Ausnahme der Reaktionen an der Applikationsstelle.

In den Studien SP824 und SP825, die seit der initialen Vergleichsstudie durchgeführt wurden, zeigten Rotigotin und Ropinirol bei äquivalenten Dosierungen eine vergleichbare Wirksamkeit.

Zwei zusätzliche Zulassungsstudien (SP650DB und SP515) wurden bei Patienten durchgeführt, die begleitend mit Levodopa behandelt wurden. Primärvariable war die Verringerung der „Off“-Zeit (in Stunden). Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie anhand der Verbesserung der Responder-Rate sowie der absoluten Verbesserung der „Off“-Zeit.

In der Doppelblindstudie SP650DB erhielten 113 Patienten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h, 109 Patienten erhielten Rotigotin bis zu einer Höchstdosis von 12 mg/24 h und 119 Patienten erhielten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis bzw. Placebo eingestellt. Anschließend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate die für sie optimale Dosis. Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 57 % der Patienten unter Rotigotin 8 mg/24 h bzw. bei 55 % der Patienten unter Rotigotin 12 mg/24 h sowie bei 34 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschiede 22 % bzw. 21 %, KI95 % 10 %; 35 % bzw. 8 %; 33 %, p <0,001 für beide Rotigotin-Gruppen). Unter Rotigotin betrug die mittlere Verringerung der „Off”-Zeit 2,7 bzw. 2,1 Stunden, während im Studienarm mit Placebo eine Verringerung von

0,9 Stunden beobachtet wurde. Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p <0,001 bzw. p=0,003).

In der Doppelblindstudie SP515 erhielten 201 Patienten Rotigotin, 200 Patienten Pramipexol und 100 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 4 mg/24 h, in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 16 mg/24 h auf die für sie optimale Rotigotin-Dosis eingestellt. Die Patienten in der Pramipexol-Gruppe erhielten in der ersten Woche 0,375 mg, in der zweiten Woche 0,75 mg und wurden dann in wöchentlichen Schritten von 0,75 mg bis zu einer Höchstdosis von 4,5 mg/Tag auf die für sie optimale Dosis eingestellt. In allen Behandlungsgruppen wurde diese Dosis über 4 Monate beibehalten.

Am Ende der Erhaltungstherapie zeigte sich bei 60 % der Patienten unter Rotigotin, bei 67 % der Patienten unter Pramipexol und bei 35 % der Patienten unter Placebo eine Besserung von mindestens 30 % (Unterschied Rotigotin versus Placebo 25 %, KI95 % 13 %; 36 %, Unterschied Pramipexol versus Placebo 32 %, KI95 % 21 %; 43 %, Unterschied Pramipexol versus Rotigotin 7 %, KI95 % -2 %; 17 %). Im Rotigotin-Arm betrug die mittlere Verringerung der „Off“-Zeit 2,5 Stunden, im Pramipexol-Arm 2,8 Stunden und im Placebo-Arm 0,9 Stunden. Alle Unterschiede zwischen den Verum-Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant.

Eine weitere multinationale Doppelblindstudie (SP889) wurde an 287 Patienten mit beginnender oder fortgeschrittener Parkinsonerkrankung und unzureichender Kontrolle der frühmorgendlichen Beweglichkeit durchgeführt. 81,5 % der eingeschlossenen Patienten wurden zusätzlich mit Levodopa therapiert. 190 Patienten erhielten Rotigotin und 97 Placebo. Die Patienten wurden über 8 Wochen

beginnend mit einer Dosis von 2 mg/24 h in Schritten von 2 mg/24 h pro Woche auf die optimale Dosis von Rotigotin oder Placebo bis zur Maximaldosis von 16 mg/24 h eingestellt und diese Erhaltungsdosis über 4 Wochen beibehalten. Die co-primären Zielparameter waren die frühmorgendliche Bewegungsfunktion, gemessen mit der UPDRS III und die Störungen des Nachtschlafs, gemessen anhand der modifizierten Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS-2). Am Ende der Erhaltungsphase hatte sich bei mit Rotigotin behandelten Patienten (Baseline 29,6) der duchschnittliche UPDRS III-Wert um 7,0 Punkte und bei der Placebogruppe (Baseline 32,0) um 3,9 Punkte verbessert. Die Steigerung des PDSS-2-Gesamtwertes in der Rotigotingruppe betrug 5,9 Punkte (Baseline 19,3) und 1,9 Punkte in der Placebogruppe (Baseline 20,5). Die Behandlungsunterschiede für die co-primären Variablen waren statistisch signifikant (p=0,0002 und p<0,0001).

Haftung auf der Haut

In einer multizentrischen, doppelblind, randomisierten 2-Wege-Crossover-Studie wurde anhand des 8 mg/24h-Rotigotinpflasters an 52 ambulanten Patienten die Haftfestigkeit der verbesserten Raumtemperatur-Pflasterformulierung gegen die kühl zu lagernde Formulierung verglichen. An 2 aufeinanderfolgenden Tagen wurde die Haftung auf der Haut bei einer Pflasteranwendung über 24 Stunden gemessen. Die verbesserte Raumtemperatur-Pflasterformulierung zeigte eine bessere Haftung auf der Haut als die kühl zu lagernde Formulierung; über 90 % der Pflaster zeigten eine ausreichende Haftung (d.h. >70 % der Pflasterfläche haftete an) im Vergleich zu <83 %. Die Hautverträglichkeit war bei beiden Formulierungen vergleichbar.

Die Mehrzahl der beobachteten Hautrötungen waren leicht und nicht schwerwiegend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem transdermalen Pflaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state-Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche Anwendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabilen Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 h bis 24 mg/24 h.

Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut abgegeben. Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation beträgt ca. 37 %.

Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspiegeln führen. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankten zwischen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.

Verteilung

Die Bindung von Rotigotin an Plasmaproteine beträgt in vitro etwa 92 %.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Biotransformation

Rotigotin wird zu einem großen Teil metabolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation verstoffwechselt. In-vitro-Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Dealkylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuronidkonjugate der Muttersubstanz sowie biologisch inaktive N-Desalkylmetaboliten.

Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die Gesamt- Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.

Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nahrungsmittel und gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Neupro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung untersucht. Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen und Langzeittoxizität waren die Hauptwirkungen durch die für Dopaminagonisten typischen pharmakodynamischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Abnahme der Prolaktinsekretion bedingt.

Nach einer Einzeldosis Rotigotin war bei pigmentierten Ratten und Affen die Bindung an Melanin- haltige Gewebe (d. h. die Augen) offensichtlich, diese klang jedoch im Verlauf des zweiwöchigen Beobachtungszeitraums langsam ab.

In einer dreimonatigen Studie an Albinoratten wurde unter einer Dosis, die auf mg/m2-Basis dem 2,8- Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis entspricht, mittels Transmissionsmikroskopie eine Retinadegeneration beobachtet, wobei die Effekte bei weiblichen Ratten stärker ausgeprägt waren. Zusätzliche Studien zur weitergehenden Evaluierung der spezifischen pathologischen Mechanismen wurden nicht durchgeführt. Bei der routinemäßigen histopathologischen Augenuntersuchung wurde in keiner der Studien zur Toxikologie bei keiner untersuchten Tierart eine Retinadegeneration beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie zur Kanzerogenität entwickelten männliche Ratten Tumoren und eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Maligne Tumoren wurden vorwiegend im Uterus weiblicher Tiere festgestellt, die mit mittleren bis hohen Dosen behandelt wurden. Diese Veränderungen stellen bekannte Effekte von Dopaminagonisten bei Ratten nach lebenslanger Therapie dar und werden als für den Menschen nicht relevant beurteilt.

Die Wirkungen von Rotigotin auf die Reproduktion wurden im Rahmen von Studien an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Rotigotin erwies sich bei allen drei Tierarten als nicht teratogen, war jedoch bei Ratten und Mäusen in maternal toxischer Dosierung embryotoxisch. Rotigotin beeinflusste bei Ratten die männliche Fertilität nicht. Bei Ratten und Mäusen verringerte es jedoch aufgrund der Wirkungen auf den Prolaktinspiegel, der im Falle von Nagern eine besondere Rolle spielt, eindeutig die weibliche Fertilität.

Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro Mauslymphom- Test Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen

Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro-Mutagenitätstests nicht bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm, silikonisiert, aluminisiert,

farbbeschichtet mit Pigmentschicht (Titandioxid (E 171), Pigment gelb 95, Pigment rot 166) und Aufdruck (Pigment rot 144, Pigment gelb 95, Pigment schwarz 7).

Selbstklebende Matrixschicht

Poly(dimethylsiloxan, trimethylsilylsilikat)-copolymerisat Povidon K90

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223)

Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.) (E 304) all-rac-alpha-Tocopherol (E 307).

Schutzfolie

Transparenter Polyesterfilm mit Fluoropolymerbeschichtung.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Peel-off-Beutel im Pappkarton: Eine Seite besteht aus einem Ethylencopolymer (innerste Schicht), einer Aluminiumfolie, einem Polyethylenfilm niedriger Dichte und Papier; die andere Seite besteht aus Polyethylen (innerste Schicht), Aluminium, Ethylencopolymer und Papier.

Die Packung für die Behandlungseinleitung enthält 28 transdermale Pflaster in 4 Umkartons mit je 7 Pflastern à 2 mg, 4 mg, 6 mg und 8 mg, die einzeln in Beuteln versiegelt sind.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach der Anwendung enthält das Pflaster noch immer Wirkstoffanteile. Nach dem Entfernen sollte das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen in der Hälfte gefaltet werden, so dass die Matrixschicht nicht nach außen zeigt, und im Originalbeutel entsorgt werden. Gebrauchte oder ungebrauchte Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in einer Apotheke zurückzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/05/331/013

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Januar 2016

10. STAND DER INFORMATION

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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