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Nevirapine Teva (nevirapine) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J05AG01

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsNevirapine Teva
ATC-CodeJ05AG01
Substanznevirapine
HerstellerTeva B.V.  

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nevirapin Teva 200 mg Tabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 200 mg Nevirapin (wasserfrei).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 168 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, ovale, bikonvexe Tabletten. Eine Seite enthält eine Prägung mit „N“, einer Bruchkerbe und „200“. Die andere Seite hat eine Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Nevirapin Teva ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern jeden Alters indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Die meisten Erkenntnisse beziehen sich auf Nevirapin in Kombination mit nukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmern. Die Entscheidung, welche Therapie nach einer Behandlung mit Nevirapin gewählt wird, sollte auf klinische Erfahrung und Resistenztestung basieren (siehe Abschnitt 5.1).

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nevirapin Teva ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Behandlung der HIV-Infektion Erfahrung haben.

Dosierung

Patienten ab 16 Jahre und älter

Die für Nevirapin Teva empfohlene Dosis ist eine 200 mg Tablette täglich während der ersten 14 Tage (diese Einleitungsphase sollte beachtet werden, da dadurch die Häufigkeit des Auftretens von Hautausschlag verringert wird), gefolgt von einer 200 mg Tablette zweimal täglich, in Kombination mit mindestens zwei weiteren antiretroviral wirksamen Substanzen.

Für Patienten, die keine Tabletten einnehmen können oder unter 50 kg wiegen bzw. deren Körperoberfläche nach der Mosteller-Formel unter 1,25 m2 liegt, stehen andere Nevirapin enthaltende Formulierungen zum Einnehmen zur Verfügung, die gegebenenfalls verwendet werden sollten.

Wird innerhalb von 8 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit bemerkt, dass eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so bald wie möglich einnehmen. Wenn eine Dosis

vergessen wird und dies mehr als 8 Stunden später bemerkt wird, sollte der Patient die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Empfehlungen zur Dosisanpassung

Bei Patienten, bei denen während der 14-tägigen Einleitungsphase, in der 200 mg/Tag angewendet werden, ein Hautausschlag auftritt, darf die Nevirapin Teva Dosis erst erhöht werden, wenn der Hautausschlag sich vollständig zurückgebildet hat. Isoliert auftretender Hautausschlag ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Das Dosierungsschema mit 1 x täglich 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte eine alternative Behandlung aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Resistenz gewählt werden.

Patienten, die die Nevirapin-Therapie länger als 7 Tage unterbrechen, nehmen die Behandlung gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema unter Einhaltung der 14-tägigen Einleitungsphase wieder auf.

Es gibt toxische Wirkungen, die ein Absetzen von Nevirapin Teva erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Nevirapin wurde an Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigen, wird eine zusätzliche Nevirapin-Dosis zu 200 mg nach jeder Dialysebehandlung empfohlen. Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance ≥ 20 ml/min benötigen keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Nevirapin darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, siehe Abschnitt 4.3) nicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Nevirapin Teva 200 mg Tabletten sind gemäß dem vorstehend beschriebenen Dosierschema auch geeignet für größere Kinder und insbesondere Jugendliche unter 16 Jahren mit einem Körpergewicht über 50 kg oder einer Körperoberfläche über 1,25 m2 entsprechend der Mosteller-Formel.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut und ungeteilt mit Flüssigkeit einzunehmen. Nevirapin Teva kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren Hautausschlages, wegen Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester Hepatitis im Zusammenhang mit Nevirapin abgebrochen wurde.

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh C) oder vorbestehenden Serumspiegeln von Aspartat-Aminostransferase (ASAT) oder Alanin-Aminotransferase (ALAT) von mehr als dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs, bis sich die Ausgangswerte von ASAT/ALAT unter dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, deren ASAT- oder ALAT-Serumspiegel während einer Nevirapin-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereichs aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Nevirapin wieder von der Norm abweichende Leberfunktionswerte auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, da das Risiko reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nevirapin besteht (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nevirapin Teva sollte ausschließlich zusammen mit wenigstens zwei antiretroviral wirksamen Substanzen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Nevirapin Teva darf nicht als alleiniger antiretroviraler Wirkstoff angewendet werden, da die Monotherapie mit jedem antiretroviralem Arzneimittel erwiesenermaßen zu viraler Resistenz führt.

Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, während dessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das potentielle Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Auswirkungen auf die Haut (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN)) und schwerwiegender Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das größte Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen auf Leber und Haut besteht in den ersten

6 Wochen der Therapie. Das Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse besteht jedoch auch über diesen Zeitraum hinaus und die Überwachung sollte in kurzen Intervallen fortgesetzt werden. Bei Frauen und bei erhöhten CD4-Zellzahlen (> 250 Zellen/mm3 bei erwachsenen Frauen und > 400 Zellen/mm3 bei erwachsenen Männern) zu Beginn der Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse, wenn bei ihnen zu Behandlungsbeginn im Plasma ≥ 50 HIV-1-RNA Kopien/ml nachweisbar sind. Da schwerwiegende, lebensbedrohliche Leberschädigungen sowohl in kontrollierten als auch in nicht kontrollierten Studien überwiegend bei Patienten mit einer HIV-1-Viruslast im Plasma

≥ 50 Kopien/ml beobachtet wurden, sollte eine Behandlung mit Nevirapin bei erwachsenen Frauen mit einer CD4-Zellzahl größer als 250 Zellen/mm3 oder bei erwachsenen Männern mit einer CD4-Zellzahl größer als 400 Zellen/mm3 und nachweisbarer HIV-1-RNA nur dann begonnen werden; wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

In einigen Fällen schritt die Schädigung der Leber trotz abgebrochener Behandlung weiter voran. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegende Hauterscheinungen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapin absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Nevirapin darf nach schwerwiegenden Wirkungen auf Leber oder Haut oder nach Überempfindlichkeitsreaktionen nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Dosis, insbesondere die 14-tägige Einleitungsphase, muss strikt eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf die Haut

Schwere und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut, einschließlich letaler Verläufe, sind hauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin vorgekommen. Dazu gehörten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Überempfindlichkeitsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe waren. Die Patienten müssen während der ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig auf das Auftreten eines isolierten Hautausschlages hin zu kontrollieren. Nevirapin muss bei allen

Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Nevirapin muss bei allen Patienten dauerhaft abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen Symptomen sowie Beteiligung innerer Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert) auftritt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Auswirkungen auf die Haut, wie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse, steigern.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Anwendung Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten, beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Nevirapin- Behandlung) hat nachgewiesenermaßen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von durch Nevirapin ausgelösten Hautausschlägen nicht verringert, und kann zu einem hinsichtlich der Häufigkeit und des Schweregrades verstärkten Auftreten von Hautausschlägen während der ersten 6 Wochen der Nevirapin-Therapie führen.

Einige Risikofaktoren für das Auftreten schwerwiegender Auswirkungen auf die Haut sind identifiziert worden; zu diesen gehören die Nichtbeachtung der anfänglichen Tagesdosis von 200 mg während der Einleitungsphase und große Verzögerungen zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes. Frauen scheinen gegenüber Männern ein höheres Risiko für die Entwicklung von Hautausschlägen zu haben, egal ob sie eine Nevirapin-Behandlung erhalten oder mit einem nicht Nevirapin-haltigen Regime behandelt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine wesentliche toxische Reaktion auf Nevirapin im Hautausschlag besteht. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren und jede Verzögerung zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des Arztes zu vermeiden. Die Mehrheit der in Verbindung mit Nevirapin stehenden Hautausschläge tritt in den ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Daher müssen die Patienten während dieser Zeit sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Hautausschlägen überwacht werden. Den Patienten muss erklärt werden, dass, wenn ein Hautausschlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung so lange nicht erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist. Das Dosierungsschema mit 1 x täglich 200 mg sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 28 Tagen fortgesetzt werden. Ab diesem Zeitpunkt sollte eine alternative Behandlung aufgrund des möglichen Risikos von Unterdosierung und Resistenz gewählt werden.

Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Myalgie, Arthralgie oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte das Arzneimittel absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Nevirapin nicht wieder aufgenommen werden.

Falls Patienten mit einem Verdacht auf Nevirapin -assoziierten Hautausschlag vorstellig werden, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer mäßigen bis schwerwiegenden Erhöhung (ASAT oder ALAT über dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs) sollte die Behandlung mit Nevirapin dauerhaft beendet werden.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Myalgie, Arthralgie und Lymphadenopathie, sowie Beteiligung innerer

Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert) auftritt, muss Nevirapin auf Dauer abgesetzt werden und darf nicht wieder eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen auf die Leber

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten ist es zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher Leberschädigung. einschließlich letal verlaufener akuter Lebernekrose, gekommen. Die ersten

18 Wochen der Behandlung sind ein kritischer Zeitabschnitt, der eine engmaschige Überwachung des Patienten erfordert. Das Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen ist in den ersten 6 Wochen der Behandlung am größten. Jedoch ist auch über diesen Zeitraum hinaus mit einem gewissen Risiko zu rechnen. so dass die Überwachung in engen Intervallen während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.

Rhabdomyolyse wurde bei Patienten, bei denen in Zusammenhang mit einer Nevirapin-Anwendung Haut- und/oder Leberreaktionen auftraten, beobachtet.

Erhöhte Werte der Serumspiegel von ASAT oder ALAT mit oder über dem 2,5fachen der Obergrenze des Normalbereichs und/oder eine Co-Infektion mit Hepatitis B und/oder C zu Beginn einer antiretroviralen Therapie sind mit einem größeren Risiko hepatischer Nebenwirkungen während einer antiretroviralen Therapie im Allgemeinen, einschließlich eines Nevirapin-haltigen Regimes, verbunden.

Bei Frauen und bei nicht vorbehandelten Patienten mit höherer CD4-Zellzahl zu Beginn der Nevirapin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Wirkungen. Frauen haben ein dreifach höheres Risiko als Männer für die Entwicklung von symptomatischen, oft mit Hautausschlag einhergehenden hepatischen Ereignissen (5,8 % versus 2,2 %). Auch bei nicht vorbehandelten Patienten mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma und höherer CD4-Zellzahl zu Beginn der Nevirapin-Behandlung haben ein höheres Risiko für symptomatische hepatische Ereignisse bei Behandlung mit Nevirapin. In einer retrospektiven Übersicht von Patienten zumeist mit einer HIV-1-Viruslast ≥ 50 Kopien/ml im Plasma hatten Frauen mit CD4-Zellzahlen

> 250 Zellen/mm3 ein 12fach höheres Risiko für symptomatische hepatische unerwünschte Wirkungen verglichen mit Frauen deren CD4-Zellzahl bei < 250 Zellen/mm3 lag (11 % versus 0,9 %). Ein erhöhtes Risiko wurde auch bei Männern mit nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma beobachtet, deren CD4-Zellzahl > 400 Zellen/mm3 betrug (6,3 % versus 1,2 % bei Männern mit CD4-Zellzahl

< 400 Zellen/mm3). Bei Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma (d. h. < 50 Kopien/ml) wurde dieses, auf CD4+-Schwellenwerten basierende, erhöhte Toxizitätsrisiko nicht festgestellt.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass unerwünschte hepatische Ereignisse wesentliche toxische Reaktionen auf Nevirapin darstellen und deswegen eine engmaschige Überwachung während der ersten 18 Wochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten, Nevirapin abzusetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung, einschließlich Leberfunktionstests, zu unterziehen.

Überwachung von Leberfunktionswerten

Untersuchungen zur klinischen Chemie, einschließlich Leberfunktionstests, sollten vor Beginn der Nevirapin-Therapie sowie in angemessenen Abständen während der Therapie durchgeführt werden.

Unter Nevirapin wurden erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, in einigen Fällen bereits in den ersten Behandlungswochen.

Asymptomatische Anstiege von Leberenzymkonzentrationen werden häufig beschrieben und stellen nicht in jedem Fall eine Gegenanzeige für Nevirapin dar. Asymptomatische GGT- Konzentrationsanstiege sind keine Gegenanzeige für die Fortsetzung der Behandlung.

Die Überprüfung der Leberfunktion sollte während der ersten 2 Behandlungsmonate alle 2 Wochen, außerdem im dritten Behandlungsmonat und danach regelmäßig vorgenommen werden. Ferner sollte eine Überprüfung der Leberfunktion durchgeführt werden, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und / oder Überempfindlichkeit hindeuten.

Wenn die Serumspiegel von ASAT oder ALAT das 2,5fache oder mehr der Obergrenze des Normalbereiches vor oder während der Therapie betragen, sollte während der regelmäßigen Kontrollbesuche häufiger eine Überprüfung der Leberfunktion erfolgen. Nevirapin darf bei Patienten mit ASAT oder ALAT über dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereiches so lange nicht angewendet werden, bis sich die Ausgangswerte von ASAT/ALAT unterhalb des 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs stabilisiert haben (siehe Abschnitt 4.3).

Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf frühe Anzeichen einer Hepatitis wie Anorexie, Nausea, Ikterus, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrößerung oder Empfindlichkeit der Leber achten.

Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend den Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.

Wenn die Serumspiegel von ASAT oder ALAT während der Therapie auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normalbereiches ansteigen, muss Nevirapin sofort abgesetzt werden. Sinken die Serumspiegel von ASAT oder ALAT auf die Ausgangswerte zurück und weist der Patient weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, Hautausschläge, noch konstitutionelle Symptome oder andere Befunde, die auf eine gestörte Organfunktion hindeuten, auf, kann es im Einzelfall möglich sein, die Nevirapin-Behandlung mit der Anfangsdosis von 200 mg/Tag für die ersten 14 Tage und anschließend mit 400 mg/Tag fortzusetzen. In solchen Fällen ist eine häufigere Überprüfung der Leberfunktionswerte erforderlich. Wenn erneut von der Norm abweichende Leberfunktionswerte auftreten, ist Nevirapin dauerhaft abzusetzen.

Tritt eine klinisch manifeste Hepatitis auf, die sich durch Anorexie, Nausea, Erbrechen, Ikterus zusammen mit Laborbefunden wie mäßig oder stark veränderten Leberfunktionswerten (abgesehen von GGT) zeigt, muss die Nevirapin-Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Nevirapin darf Patienten, bei denen die Behandlung wegen klinisch manifester Nevirapin- bedingter Hepatitis abgebrochen wurde, nicht erneut gegeben werden.

Lebererkrankungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nevirapin wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Nevirapin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund pharmakokinetischer Untersuchungsergebnisse sollte Nevirapin bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale unerwünschte Wirkungen auf die Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronischer aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Von schwerwiegender Leberschädigung einschließlich Leberversagen mit Erfordernis einer Transplantation ist in einzelnen Fällen nicht HIV-infizierter Patienten berichtet worden, die mehrere Dosen Nevirapin im Rahmen der postexpositionellen Prophylaxe (PEP), einer nicht zugelassenen Anwendung, eingenommen hatten. Über die Verwendung von Nevirapin zur PEP, insbesondere auch hinsichtlich der Behandlungsdauer, gibt es keine gezielte Studie und deshalb wird nachdrücklich von einer derartigen Verwendung abgeraten.

Eine Kombinationstherapie mit Nevirapin führt nicht zu einer Heilung der HIV-1-Infektion. Bei den Patienten können weiterhin Krankheiten. die bei einer fortgeschrittenen HIV-1-Infektion zu beobachten sind, auftreten, z.B. opportunistische Infektionen.

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Hormonale Verhütungsmittel außer Depot-Medroxyprogesteron-Acetat (DMPA) dürfen von Frauen. die Nevirapin Teva einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden, da Nevirapin eventuell die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken kann. Deswegen und um das Risiko einer HIV-Übertragung zu vermindern, werden mechanische Verhütungsmethoden (z. B. Kondome) empfohlen. Wird neben der Behandlung mit Nevirapin eine postmenopausale Hormontherapie angewendet, ist deren therapeutische Wirkung zu überwachen.

Gewicht und metabolische Parameter:

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit der Behandlung der Erkrankung und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV – Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Im Rahmen von klinischen Studien stand Nevirapin mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins und einer generellen Verbesserung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Zusammenhang. Aufgrund fehlender spezifischer Studien ist die klinische Bedeutung dieser Erkenntnisse bisher jedoch noch nicht bekannt. Außerdem wurde für Nevirapin keine Beeinträchtigung der Blutglucosewerte nachgewiesen.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Leiden oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Wichtige Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-

Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Aufgrund der vorhandenen pharmakokinetischen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Nevirapin nicht empfohlen. Außerdem wird die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe mit Nevirapin Teva nicht empfohlen: Efavirenz, Ketoconazol, Delavirdin, Etravirin, Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Atazanavir (in Kombination mit Ritonavir), Boceprevir; Fosamprenavir (sofern nicht gleichzeitig mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet) (siehe Abschnitt 4.5).

Granulozytopenien sind häufig mit Zidovudin assoziiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Nevirapin und Zidovudin erhalten, besonders bei pädiatrischen Patienten, bei Patienten, die höhere Zidovudin-Dosen erhalten oder bei Patienten mit mangelnder Knochenmarkreserve, insbesondere bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Granulozytopenie. Die hämatologischen Parameter dieser Patienten sind sorgfältig zu überwachen.

Lactose: Nevirapin Teva Tabletten enthalten 336 mg Lactose pro maximal empfohlener täglicher Dosis. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten Nevirapin Teva nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nevirapin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, dessen maximale Induktion innerhalb von 2-4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Mehrfachgaben erreicht wird.

Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen, wenn sie zusammen mit Nevirapin angewendet werden. Daher wird die sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit von gemeinsam mit Nevirapin angewendeten Arzneimitteln. die der P450 Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel. die mit einem alkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit einem 90 %igen Konfidenzintervall (90 % KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht bestimmt, ↑ = erhöht, ↓ = verringert, ↔ = keine Auswirkung.

Arzneimittel nach

Wechselwirkungen

Empfehlung zur

Anwendungsgebieten

 

gleichzeitigen Anwendung

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale Arzneimittel

 

NRTIs

 

 

Didanosin

Didanosin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)

Didanosin und Nevirapin

100-150 mg 2 x täglich

Didanosin Cmin n.b.

Teva können ohne

 

Didanosin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)

Dosisanpassung gleichzeitig

 

 

angewendet werden.

Emtricitabin

Emtricitabin ist kein Inhibitor der

Nevirapin Teva und

 

humanen CYP-450-Enzyme.

Emtricitabin können ohne

 

 

Dosisanpassung gleichzeitig

 

 

angewendet werden.

Abacavir

In humanen Lebermikrosomen hemmte

Nevirapin Teva und Abacavir

 

Abacavir Cytochrom-P450-Isoformen

können ohne Dosisanpassung

 

nicht.

gleichzeitig angewendet

 

 

werden.

Lamivudin

Keine Veränderung der scheinbaren

Lamivudin und Nevirapin

150 mg 2 x täglich

Clearance oder des Verteilungs-

Teva können ohne

 

volumens. Dies legt nahe, dass Nevirapin

Dosisanpassung gleichzeitig

 

keinen lnduktionseffekt auf die

angewendet werden.

 

Lamivudin-Clearance hat.

 

 

 

 

Stavudin

Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)

Stavudin und Nevirapin Teva

30/40 mg 2 x täglich

Stavudin Cmin n.b.

können ohne Dosisanpassung

 

Stavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)

gleichzeitig angewendet

 

Nevirapin: Im Vergleich zu historischen

werden.

 

 

 

Kontrollgruppen waren die

 

 

Plasmaspiegel unverändert.

 

 

 

 

Tenofovir

Tenofovir Plasmaspiegel bleiben bei

Tenofovir und Nevirapin Teva

300 mg 1 x täglich

gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin

können ohne Dosisanpassung

 

unverändert,

gleichzeitig angewendet

 

Nevirapin Plasmaspiegel werden durch

werden.

 

 

 

die gleichzeitige Anwendung von

 

 

Tenofovir nicht beeinflusst.

 

 

 

 

Zidovudin

Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudin und Nevirapin

100-200 mg 3 x täglich

Zidovudin Cmin n.b.

Teva können ohne

 

Zidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)

Dosisanpassung gleichzeitig

 

Nevirapin: Zidovudin hat keinen Einfluß

angewendet werden.

 

 

 

auf die Pharmakokinetik von Nevirapin.

Granulozytopenien sind

 

 

häufig mit Zidovudin

 

 

assoziiert. Bei Patienten, die

 

 

gleichzeitig Nevirapin und

 

 

Zidovudin erhalten, besonders

 

 

bei pädiatrischen Patienten,

 

 

bei Patienten, die höhere

 

 

Zidovudin-Dosen erhalten

 

 

oder bei Patienten mit

 

 

mangelnder

 

 

Knochenmarkreserve,

 

 

insbesondere bei

 

 

fortgeschrittener HIV-

 

 

Erkrankung, besteht ein

 

 

erhöhtes Risiko für das

 

 

Auftreten von

 

 

Granulozytopenie. Die

 

 

hämatologischen Parameter

 

 

dieser Patienten sind

 

 

sorgfältig zu überwachen.

 

 

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)

Die gleichzeitige Anwendung

600 mg 1 x täglich

Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)

von Efavirenz und Nevirapin

 

Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)

Teva (siehe Abschnitt 4.4)

 

 

wird wegen der additiven

 

 

Toxizität und des fehlenden

 

 

Nutzens hinsichtlich der

 

 

Wirksamkeit beider NNRTIs

 

 

gegenüber einem NNRTI

 

 

alleine, nicht empfohlen

 

 

(bezüglich der Ergebnisse der

 

 

2NN-Studie siehe

 

 

Abschnitt 5.1).

 

 

 

Delavirdin

Wechselwirkungen wurden nicht

Die gleichzeitige Anwendung

 

untersucht.

von Nevirapin Teva und

 

 

NNRTIs wird nicht empfohlen

 

 

(siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

Etravirin

Die gleichzeitige Anwendung von

Die gleichzeitige Anwendung

 

Etravirin mit Nevirapin kann zu einer

von Nevirapin Teva und

 

signifikanten Verminderung der

NNRTIs wird nicht empfohlen

 

Plasmakonzentrationen von Etravirin

(siehe Abschnitt 4.4).

 

und einem Verlust der therapeutischen

 

 

Wirkung von Etravirin führen.

 

Rilpivirin

Wechselwirkungen wurden nicht

Die gleichzeitige Anwendung

 

untersucht.

von Nevirapin Teva und

 

 

NNRTIs wird nicht empfohlen

 

 

(siehe Abschnitt 4.4).

 

 

 

PROTEASEHEMMER

 

 

Atazanavir/Ritonavir

Atazanavir/Ritonavir 300/100mg:

Die gleichzeitige Anwendung

300/100 mg 1 x täglich

Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,58 (0,48-

von Atazanavir/Ritonavir und

400/100 mg 1 x täglich

0,71)

Nevirapin Teva wird nicht

 

Atazanavir/Ritonavir Cmin ↓ 0,28 (0,20-

empfohlen (siehe

 

0,40)

Abschnitt 4.4).

 

Atazanavir/Ritonavir Cmax ↓ 0,72 (0,60-

 

 

0,86)

 

 

Atazanavir/Ritonavir 400/100mg:

 

 

Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,81 (0,65-

 

 

1,02)

 

 

Atazanavir/Ritonavir Cmin ↓ 0,41 (0,27-

 

 

0,60)

 

 

Atazanavir/Ritonavir Cmax ↔ 1,02 (0,85-

 

 

1,24)

 

 

(verglichen mit 300/100 mg ohne

 

 

Nevirapin)

 

 

Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevirapin Cmin ↑ 1.32 (1,22–1,43)

 

 

Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavir/Ritonavir

Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir und Nevirapin Teva

400/100 mg 2 x täglich

Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)

können ohne Dosisanpassung

 

Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)

gleichzeitig angewendet

 

Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)

werden.

 

 

 

Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavir

Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)

Die gleichzeitige Anwendung

1.400 mg 2 x täglich

Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)

von Fosamprenavir und

 

Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)

Nevirapin Teva wird nicht

 

 

empfohlen, wenn

 

Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)

Fosamprenavir nicht

 

Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)

gleichzeitig mit Ritonavir

 

Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37)

angewendet wird (siehe

 

 

Abschnitt 4.4).

 

 

 

Fosamprenavir/Ritonavir

Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-

Fosamprenavir/Ritonavir und

700/100 mg 2 x täglich

1,03)

Nevirapin Teva können ohne

 

Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)

Dosisanpassung gleichzeitig

 

Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)

angewendet werden.

 

Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)

 

 

Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lopinavir/Ritonavir

Erwachsene Patienten:

Eine Dosiserhöhung auf

(Kapseln)

Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)

533/133 mg (4 Kapseln) oder

400/100 mg 2 x täglich

Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)

500/125 mg (5 Tabletten mit

 

Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)

je 100/25 mg)

 

 

Lopinavir/Ritonavir

 

 

2 x täglich mit einer Mahlzeit

 

 

wird in Kombination mit

 

 

Nevirapin Teva. empfohlen.

 

 

Eine Dosisanpassung von

 

 

Nevirapin Teva ist bei

 

 

gleichzeitiger Anwendung mit

 

 

Lopinavir nicht erforderlich.

 

 

 

Lopinavir/Ritonavir

Pädiatrische Patienten:

Bei Kindern ist eine

(Lösung zum

Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)

Dosissteigerung von

Einnehmen).

Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)

Lopinavir/Ritonavir auf

300/75 mg/m2 2 x täglich

Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)

300/75 mg/m2

 

 

Körperoberfläche 2 x täglich

 

 

mit einer Mahlzeit in Betracht

 

 

zu ziehen. wenn diese in

 

 

Kombination mit Nevirapin

 

 

Teva angewendet werden.

 

 

Dies gilt besonders für

 

 

Patienten, bei denen eine

 

 

verringerte Empfindlichkeit

 

 

gegenüber

 

 

Lopinavir/Ritonavir vermutet

 

 

wird.

 

 

 

Ritonavir

Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir und Nevirapin Teva

600 mg 2 x täglich

Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)

können ohne Dosisanpassung

 

Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)

gleichzeitig angewendet

 

Nevirapin: Die gleichzeitige Anwendung

werden.

 

 

 

mit Ritonavir führte zu keiner klinisch

 

 

relevanten Veränderung des Nevirapin

 

 

Plasmaspiegels.

 

 

 

 

Saquinavir/Ritonavir

Begrenzte Daten zu mit Ritonavir

Saquinavir/Ritonavir und

 

geboosterten Saquinavir

Nevirapin Teva können ohne

 

Weichgelantinekapseln lassen keine

Dosisanpassung gleichzeitig

 

klinisch relevanten Wechselwirkungen

angewendet werden.

 

zwischen mit Ritonavir geboostertem

 

 

Saquinavir und Nevirapin erwarten.

 

 

 

 

Tipranavir/Ritonavir

Es wurden keine spezifischen

Tipranavir und Nevirapin Teva

500/200 mg 2 x täglich

Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

können ohne Dosisanpassung

 

Die begrenzten Daten aus einer Phase Iia

gleichzeitig angewendet

 

Studie an HIV-infizierten Patienten

werden.

 

zeigten einen nicht signifikanten Abfall

 

 

von TPV Cmin um 20 %.

 

 

 

 

ENTRY-INHIBITOREN

 

 

Enfuvirtid

Aufgrund des Stoffwechselweges

Enfuvirtid und Nevirapin Teva

 

werden keine klinisch signifikanten

können ohne Dosisanpassung

 

pharmakokinetischen Wechselwirkungen

gleichzeitig angewendet

 

zwischen Enfurvitid und Nevirapin

werden.

 

erwartet.

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55)

Maraviroc und Nevirapin Teva

300 mg 1 x täglich

Maraviroc Cmin n.b.

können ohne Dosisanpassung

 

Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52)

gleichzeitig angewendet

 

verglichen mit historischen Kontrollen.

werden.

 

Nevirapin-Plasmakonzentrationen wurden

 

 

nicht bestimmt, es wird keine

 

 

Beeinflussung erwartet.

 

INTEGRASE INHIBITOREN

 

Elvitegravir/Cobicistat

Wechselwirkungen wurden nicht

Die gleichzeitige Anwendung

 

untersucht. Cobicistat, ein Cytochrom-

von Nevirapin Teva und

 

P450-3A-Inhibitor, hemmt Leberenzyme –

Elvitegravir in Kombination

 

sowie andere Stoffwechselwege –

mit Cobicistat wird nicht

 

signifikant. Die gleichzeitige Anwendung

empfohlen (siehe

 

würde daher wahrscheinlich zu

Abschnitt 4.4).

 

veränderten Plasmaspiegeln von

 

 

Cobicistat und Nevirapin Teva führen.

 

Raltegravir

Es sind keine klinischen Daten verfügbar.

Raltegravir und Nevirapin

400 mg 2 x täglich

Aufgrund des Stoffwechselweges von

Teva können ohne

 

Raltegravir wird keine Wechselwirkung

Dosisanpassung gleichzeitig

 

erwartet.

angewendet werden.

 

 

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin AUC ↓ 0,69 (0,62-

Die Clarithromycin-Exposition

500 mg 2 x täglich

0,76)

war signifikant herabgesetzt,

 

Clarithromycin Cmin ↓ 0,44 (0,30-

die Exposition des Metaboliten

 

0,64)

14-OH erhöht. Da der aktive

 

Clarithromycin Cmax ↓ 0,77 (0,69-

Metabolit von Clarithromycin

 

0,86)

eine verringerte Aktivität

 

 

gegen den Mycobacterium-

 

Metabolit 14-OH Clarithromycin

avium-intracellulare-Komplex

 

AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)

hat, kann auch die

 

Metabolit 14-OH Clarithromycin

Gesamtaktivität gegen

 

Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)

Krankheitserreger verändert

 

Metabolit 14-OH Clarithromycin

sein. Eine alternative Therapie

 

Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)

anstelle von Clarithromycin,

 

 

wie beispielsweise

 

Nevirapin AUC ↑ 1,26

Azithromycin, sollte in

 

Nevirapin Cmin ↑ 1,28

Betracht gezogen werden. Eine

 

Nevirapin Cmax ↑ 1,24

engmaschige Überwachung

 

verglichen mit historischen Kontrollen.

hinsichtlich einer

 

 

Beeinträchtigung der Leber

 

 

wird empfohlen.

 

 

 

Rifabutin

Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)

Es wurden keine signifikanten

150 oder 300 mg

Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)

Auswirkungen auf die

1 x täglich

Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)

Mittelwerte der

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

pharmakokinetischen

 

Parameter von Rifabutin und

 

AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)

Nevirapin gesehen. Rifabutin

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

und Nevirapin Teva können

 

Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)

ohne Dosisanpassung

 

Metabolit 25-O-desacetylrifabutin

gleichzeitig angewendet

 

Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)

werden. Jedoch kann es wegen

 

Im Vergleich zu historischen Daten

der hohen interindividuellen

 

Variabilität bei einigen

 

wurde ein klinisch nicht relevanter

Patienten zu einem

 

Anstieg der scheinbaren Clearence von

beträchtlichen Anstieg der

 

Nevirapin (um 9 %) berichtet.

Rifabutin-Konzentration und

 

 

einem daraus resultierenden

 

 

erhöhten Risiko einer

 

 

Rifabutin-Toxizität kommen.

 

 

Die gleichzeitige Anwendung

 

 

sollte daher mit Vorsicht

 

 

erfolgen.

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)

Die gleichzeitige Anwendung

600 mg 1 x täglich

Rifampicin Cmin n.b.

von Rifampicin und Nevirapin

 

Rifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)

Teva wird nicht empfohlen

 

Nevirapin AUC ↓ 0,42

(siehe Abschnitt 4.4). Ärzte.

 

die mit Tuberkulose infizierte

 

Nevirapin Cmin ↓ 0,32

Patienten behandeln müssen

 

Nevirapin Cmax ↓ 0,50

und die eine Nevirapin Teva

 

verglichen mit historischen Kontrollen.

enthaltende Therapie

 

 

anwenden, sollten stattdessen

 

 

die gleichzeitige Anwendung

 

 

mit Rifabutin in Betracht

 

 

ziehen.

 

 

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

Fluconazol

Fluconazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

Bei gleichzeitiger Anwendung

200 mg 1 x täglich

Fluconazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)

beider Arzneimittel. sollte dies

 

Fluconazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)

wegen der höheren Nevirapin

 

Nevirapin Plasmaspiegel: ↑ 100 %

Teva-Exposition mit

 

besonderer Sorgfalt erfolgen

 

verglichen mit historischen Daten mit

und die Patienten engmaschig

 

alleiniger Gabe von Nevirapin.

überwacht werden.

 

 

 

Itraconazol

Itraconazol AUC ↓ 0,39

Bei gleichzeitiger Anwendung

200 mg 1 x täglich

Itraconazol Cmin ↓ 0,13

dieser beiden Arzneimittel

 

Itraconazol Cmax ↓ 0,62

sollte eine Dosiserhöhung von

 

 

Itraconazol in Betracht

 

Nevirapin: Die pharmakokinetischen

gezogen werden.

 

Parameter von Nevirapin zeigten keine

 

 

signifikante Veränderung.

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Die gleichzeitige Anwendung

400 mg 1 x täglich

Ketoconazol Cmin n.b.

von Ketokonazol und

 

Ketoconazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)

Nevirapin Teva wird nicht

 

Nevirapin: Plasmaspiegel: ↑ 1,15-1,28

empfohlen (siehe

 

Abschnitt 4.4).

 

verglichen mit historischen Kontrollen.

 

 

 

 

VIROSTATIKA GEGEN CHRONISCHE HEPATITIS B UND C

 

Adefovir

Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten,

Adefovir und Nevirapin Teva

 

dass Nevirapin durch Adefovir schwach

können ohne Dosisanpassung

 

antagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1).

gleichzeitig angewendet

 

Dies wurde in klinischen Studien nicht

werden.

 

bestätigt; mit einer verminderten

 

 

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

 

 

Adefovir beeinflusste keine der üblichen

 

 

CYP-Isoformen, die bekanntermaßen am

 

 

menschlichen Arzneimittel-Metabolismus

 

 

beteiligt sind, und wird renal

 

 

ausgeschieden. Es werden keine klinisch

 

 

relevanten Wechselwirkungen erwartet.

 

 

 

 

Boceprevir

Boceprevir wird teilweise durch

Die gleichzeitige Anwendung

 

CYP3A4/5 metabolisiert. Die

von Boceprivir und Nevirapin

 

gleichzeitige Anwendung von Boceprivir

Teva wird nicht empfohlen

 

(siehe Abschnitt 4.4).

 

induzieren oder hemmen, könnte die

 

 

Exposition erhöhen oder vermindern.

 

 

Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem

 

 

NNRTI mit einem ähnlichen

 

 

Stoffwechselweg wie Nevirapin waren

 

 

die Talkonzentrationen von Boceprivir

 

 

vermindert. Die klinische Relevanz

 

 

dieser beobachteten Verminderung der

 

 

Boceprivir-Talkonzentration wurde nicht

 

 

direkt bewertet.

 

 

 

 

Entecavir

Entecavir ist kein Substrat, Induktor oder

Entecavir und Nevirapin Teva

 

Inhibitor des Cytochrom-

können ohne Dosisanpassung

 

P450 (CYP 450)-Enzyms. Aufgrund des

gleichzeitig angewendet

 

Stoffwechselweges von Entecavir

werden.

 

werden keine klinisch relevanten

 

 

Wechselwirkungen erwartet.

 

 

 

 

Interferone (pegyliertes

Interferone haben keine bekannte

Interferone und Nevirapin

Interferon alfa-2a und

Wirkung auf CYP3A4 oder 2B6. Es

Teva können ohne

alfa-2b)

werden keine klinisch relevanten

Dosisanpassung gleichzeitig

 

Wechselwirkungen erwartet.

angewendet werden.

 

 

 

Ribavirin

Ergebnisse von In-vitro--Studien zeigten,

Ribavirin und Nevirapin Teva

 

dass Nevirapin durch Ribavirin schwach

können ohne Dosisanpassung

 

antagonisiert wird (siehe Abschnitt 5.1).

gleichzeitig angewendet

 

Dies wurde in klinischen Studien nicht

werden.

 

bestätigt; mit einer verminderten

 

 

Wirksamkeit ist daher nicht zu rechnen.

 

 

Ribavirin hemmt nicht die

 

 

Cytochrom-P450-Enzyme.

 

 

Toxizitätsstudien ergaben keinen

 

 

Hinweis, dass Ribavirin Leberenzyme

 

 

induziert. Es werden keine klinisch

 

 

relevanten Wechselwirkungen erwartet.

 

 

 

 

Telaprevir

Telaprevir wird in der Leber durch

Die gleichzeitige Anwendung

 

CYP3A4 metabolisiert und ist ein

von Telaprevir und Nevirapin

 

Substrat des P-Glycoproteins. Es können

sollte mit Vorsicht erfolgen.

 

auch andere Enzyme am Metabolismus

Bei gleichzeitiger Anwendung

 

beteiligt sein. Die gleichzeitige

mit Nevirapin Teva sollte eine

 

Anwendung von Telaprevir und

Anpassung der Telaprevir-

 

Arzneimitteln, die CYP3A4 und/oder

Dosis erwogen werden.

 

P-Glycoprotein induzieren, kann zu einer

 

 

verminderten Plasmakonzentration von

 

 

Telaprevir führen. Es wurden keine

 

 

Wechselwirkungsstudien von Telaprevir

 

 

und Nevirapin durchgeführt, jedoch

 

 

zeigten Wechselwirkungsstudien mit

 

 

Telaprevir und einem NNRTI mit einem

 

 

ähnlichen Stoffwechselweg wie

 

 

Nevirapin für beide Arzneimittel

 

 

verminderte Plasmaspiegel. Ergebnisse

 

 

von Wechselwirkungsstudien mit

 

 

Telaprevir und Efavirenz zeigen, dass

 

 

bei der gemeinsamen Anwendung von

 

 

Telaprevir mit P450-Induktoren Vorsicht

 

 

geboten ist.

 

 

 

 

Telbivudin

Telbivudin ist kein Substrat, Induktor

Telbivudin und Nevirapin

 

oder Inhibitor des Cytochrom-

Teva können ohne

 

P450 (CYP 450)-Enzyms. Aufgrund des

Dosisanpassung gleichzeitig

 

Stoffwechselweges von Telbivudin

angewendet werden.

 

werden keine klinisch relevanten

 

 

Wechselwirkungen erwartet.

 

 

 

 

ANTAZIDA

 

 

Cimetidin

Cimetidin: Es wurde keine signifikante

Cimetidin und Nevirapin Teva

 

Auswirkung auf die

können ohne Dosisanpassung

 

pharmakokinetischen Parameter von

gleichzeitig angewendet

 

Cimetidin beobachtet.

werden.

 

Nevirapin Cmin ↑ 1,07

 

 

 

 

ANTITHROMBOTIKA

 

 

Warfarin

Die Interaktion zwischen Nevirapin und

Eine engmaschige

 

dem Antithrombotikum Warfarin ist

Überwachung der

 

komplex. Bei gleichzeitiger Anwendung

Gerinnungsparameter ist

 

kann es sowohl zur Zunahme als auch

erforderlich.

zur Abnahme der Gerinnungszeit kommen.

KONTRAZEPTIVA

Depot-Medroxypro-

 

DMPA AUC ↔

Die gleichzeitige Anwendung

gesterone-Acetat

 

DMPA Cmin

mit Nevirapin veränderte die

(DMPA)

 

DMPA Cmax

suppressive Wirkung von

150 mg alle 3 Monate

 

Nevirapin AUC ↑ 1,20

DMPA auf den Eisprung

 

 

nicht. DMPA und Nevirapin

 

 

Nevirapin Cmax ↑ 1,20

Teva können ohne

 

 

 

Dosisanpassung gleichzeitig

 

 

 

angewendet werden.

 

 

 

 

Ethinylestradiol (EE)

 

EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)

Frauen, die Nevirapin Teva

0,035 mg

 

EE Cmin n.b.

einnehmen, sollten keine

 

 

EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12)

oralen hormonellen

 

 

 

Kontrazeptiva als einzige

Norethindron (NET)

 

NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)

Methode zur

1,0 mg 1 x täglich

 

NET Cmin n.b.

Schwangerschaftsverhütung

 

 

NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)

anwenden (siehe Abschnitt

 

 

 

4.4). Angemessene Dosen für

 

 

 

hormonelle Kontrazeptiva

 

 

 

(oral oder in anderen

 

 

 

Anwendungsformen) mit

 

 

 

Ausnahme von DMPA sind in

 

 

 

Kombination mit Nevirapin in

 

 

 

Bezug auf Sicherheit und

 

 

 

Wirksamkeit nicht ermittelt

 

 

 

worden.

 

 

 

 

ANALGETIKA/OPIODE

 

 

Methadon

 

Methadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)

Patienten unter Methadon, die

Individuelle Dosierung

 

Methadon Cmin n.b.

eine Nevirapin Teva-Therapie

desPatienten

 

Methadon Cmax ↓ 0,58 (0,50- 0,67)

beginnen, sollten auf

 

 

 

Entzugssymptome beobachtet

 

 

 

werden; ihre Methadondosis

 

 

 

ist entsprechend anzupassen.

 

 

 

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

 

Johanniskraut

 

Nevirapin-Serum-Konzentrationen

Pflanzliche Zubereitungen die

 

 

können durch gleichzeitige Anwendung

Johanniskraut enthalten

 

 

von pflanzlichen Zubereitungen, die

dürfen nicht gleichzeitig mit

 

 

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Nevirapin Teva angewendet

 

 

enthalten, verringert werden. Dies geht

werden (siehe Abschnitt 4.3).

 

 

auf die Induktion von Arzneimittel

Falls ein Patient bereits

 

 

metabolisierenden Enzymen bzw.

Johanniskraut zu sich nimmt,

 

 

Transportproteinen durch Johanniskraut

sind Nevirapin- und möglichst

 

 

zurück.

auch Virenkonzentrationen zu

 

 

 

überprüfen und die Einnahme

 

 

 

von Johanniskraut

 

 

 

abzubrechen. Nach dem

 

 

 

Absetzen von Johanniskraut

 

 

 

können die Nevirapin-

 

 

 

Konzentrationen ansteigen.

 

 

 

Die Nevirapin Teva

Dosierung könnte einer

Anpassung bedürfen. Die Induktionswirkung kann über mindestens 2 Wochen nach Absetzen von Johanniskraut anhalten.

Weitere Angaben

Nevirapin-Metaholiten: In Studien mit humanen Lebermikrosomen konnte gezeigt werden, dass die Bildung hydroxylierter Nevirapin-Metaboliten in Anwesenheit von Dapson, Rifabutin, Rifampicin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinträchtigt wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen orale Kontrazeptiva nicht als einzige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden, weil Nevirapin die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel verringern könnte (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Derzeit verfügbare Daten von Schwangeren zeigen keine zu Missbildungen führende oder den Fetus / das Neugeborene betreffende Toxizität. Bislang stehen keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten zur Verfügung. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, konnten keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen jedoch keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Es ist Vorsicht geboten, wenn Nevirapin schwangeren Frauen verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4). Da Lebertoxizität bei Frauen mit einer CD4-Zellzahl größer als

250 Zellen/mm3 und nachweisbarer HIV-1-RNA im Plasma (≥ 50 Kopien/ml) häufiger auftritt, sollte dieser Umstand bei der therapeutischen Entscheidung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es bestehen keine hinreichenden Belege dafür, dass das Fehlen eines erhöhten Toxizitätsrisikos, wie es bei vorbehandelten Frauen mit nicht nachweisbarer Viruslast (< 50 HIV-1-Kopien/ml im Plasma) und CD4+-Zellzahlen > 250 Zellen/mm3 zu Beginn der Nevirapin -Behandlung festgestellt wurde, auch auf schwangere Frauen übertragen werden kann. In allen randomisierten Studien, die sich speziell mit diesem Thema beschäftigten, waren Schwangere von der Teilnahme ausgeschlossen, und auch in den Kohortenstudien ebenso wie in den Metaanalysen waren Schwangere zahlenmäßig unterrepräsentiert.

Stillzeit

Nevirapin passiert leicht die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.

HIV-infizierten Müttern wird empfohlen, ihre Kinder nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden. Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn sie mit Nevirapin behandelt werden.

Fertilität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten eine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass während der

Nevirapin Teva-Behandlung unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit auftreten können. Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht erforderlich. Beim Auftreten von Müdigkeit sollten Patienten potenziell gefährliche Tätigkeiten (z. B. Teilnahme am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen) vermeiden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

Die über alle Studien hinweg am häufigsten berichteten, mit Nevirapin in Verbindung gebrachten unerwünschten Wirkungen waren Hautausschlag, allergische Reaktionen, Hepatitis, abnormer Leberfunktionstest, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen und Myalgie.

Die Erfahrungen nach Markteinführung haben gezeigt, dass die schwerwiegendsten Nebenwirkungen Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hepatitis bzw. Leberversagen und arzneimittelbedingte Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen in Form von Hautausschlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie und Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, sind. Die ersten

18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Von folgenden unerwünschten Wirkungen wurde berichtet, die möglicherweise mit der Anwendung von Nevirapin im Zusammenhang stehen. Die geschätzten Häufigkeiten basieren auf unerwünschten Wirkungen. die aus den gesammelten Daten mehrerer klinischer Studien stammen und für die ein Zusammenhang mit der Nevirapin-Behandlung in Betracht gezogen wurde.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Granulozytopenie

Selten: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödem,

 

Urtikaria)

Gelegentlich:

anaphylaktische Reaktionen

Selten:

arzneimittelbedingte Reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Hepatitis (einschließlich schwere und lebensbedrohliche Leberschädigungen) (1,9 %)

Gelegentlich:

Gelbsucht

Selten:

fulminante Hepatitis (mit möglicherweise tödlichem Ausgang)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Hautausschlag (12,5 %)

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermale Nekrolyse (mit möglicherweise tödlichem Ausgang) (0,2 %)‚ Angioödem, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: von der Norm abweichende Leberfunktionstests (erhöhte ALT, erhöhte Transaminasen, erhöhte AST, erhöhte γ-GT, erhöhte Leberenzymwerte, Hypertransaminasaemie)

Gelegentlich: verringerter Phosphor-Wert im Blut, erhöhter Blutdruck

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

In Studie 1100.1090, aus der die Mehrzahl der in Zusammenhang mit Nevirapin stehenden unerwünschten Wirkungen (n = 28) stammt, kamen Granulozytopenien bei Patienten unter Plazebo häufiger vor als bei Patienten unter Nevirapin (3,3 % versus 2,5 %).

Anaphylaktische Reaktionen traten nach Markteinführung auf, wurde jedoch nicht in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitsangaben wurden anhand einer statistischen Berechnung ermittelt, basierend auf der Gesamtzahl an Patienten, die Nevirapin in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien erhielten (n = 2.718).

Verringerter Phosphorwert im Blut und erhöhter Blutdruck wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir und Emtricitabin beobachtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Von den folgenden unerwünschten Wirkungen wurde ebenfalls berichtet, wenn Nevirapin in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen angewendet wurde: Pankreatitis, periphere Neuropathie und Thrombozytopenie. Diese unerwünschten Wirkungen treten häufig in Verbindung mit anderen antiretroviralen Substanzen auf und können erwartet werden, wenn Nevirapin in Kombination mit diesen angewendet wird; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie auf die Behandlung mit Nevirapin zurückzuführen sind. Selten wurde über hepatorenale Syndrome berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinations- therapie (CART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Haut- und Unterhautzellgewebe

Die häufigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin ist Hautausschlag, wobei in kontrollierten klinischen Studien ein Nevirapin-bedingter Hautausschlag bei 12,5 % der Patienten unter Kombinationsbehandlung auftrat.

Der Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mäßig ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption mit oder ohne Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den Extremitäten auftritt. Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und Urtikaria) wurden berichtet. Hautausschläge treten isoliert oder in Verbindung mit arzneimittelbedingten Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, in Form von Hautausschlag zusammen mit anderen konstitutionellen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie und Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen äußert, auf.

Bei mit Nevirapin behandelten Patienten traten schwerwiegende und lebensbedrohliche Auswirkungen auf die Haut auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Letale Verläufe von SJS, TEN und arzneimittelbedingten Reaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sind bekannt geworden. Die Mehrzahl der schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Leber und Galle

Die meisten beobachteten Veränderungen von Laborwerten sind Anstiege von Leberfunktionswerten. darunter ALAT, ASAT, GGT, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase. Am häufigsten sind asymptomatische Anstiege der GGT-Konzentration. Von Ikterus-Fällen ist berichtet worden. Fälle von Hepatitis (schwere und lebensbedrohende Leberschädigung, einschließlich letal verlaufener akuter Lebernekrose) sind bei mit Nevirapin behandelten Patienten festgestellt worden. Der beste Indikator für nachfolgende schwerwiegende hepatische Ereignisse waren erhöhte Leberfunktionswerte zu Beginn der Behandlung. Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein kritischer Zeitraum, während dessen eine engmaschige Überwachung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Gemäß der Erfahrung mit 361 in klinischen Studien behandelten pädiatrischen Patienten - von denen die Mehrzahl eine Kombinationsbehandlung mit Zidovudin und/oder Didanosin erhielten - waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die mit Nevirapin in Verbindung gebracht wurden, ähnlich denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Granulozytopenie wurde bei Kindern häufiger festgestellt. In einer offenen klinischen Studie (ACTG 180) trat Granulozytopenie - bewertet als in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehend - bei 5 von 37 Patienten (13,5 %) auf. In ACTG 245, einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie, betrug die Häufigkeit schwerer in Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehender Granulozytopenien 5 von 305 Patienten (1‚6 %). Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Übergangssyndrom vom Stevens-Johnson-Syndrom zu toxisch epidermaler Nekrolyse sind bei diesem Kollektiv beobachtet worden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Für eine Nevirapin-Überdosierung ist kein Antidot bekannt. Es wurden Überdosierungsfälle mit Tagesdosen zwischen 800 mg und 6.000 mg über bis zu 15 Tage berichtet. Bei diesen Patienten wurden Ödeme, Erythema nodosum, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Übelkeit, pulmonale Infiltrate, Hautausschlag, Schwindel, Erbrechen, erhöhte Transaminasen und Gewichtsverlust beobachtet. All diese Erscheinungen verschwanden nach dem Absetzen von Nevirapin.

Kinder und Jugendliche

Es wurde ein Fall einer versehentlichen massiven Überdosierung bei einem Neugeborenen berichtet. Die eingenommene Dosis überschritt die empfohlene Tagesdosis von 2 mg/kg um das 40fache. Es wurden eine leichte isolierte Neutropenie und Hyperlaktatämie beobachtet, die sich innerhalb einer Woche ohne klinische Komplikationen spontan zurückbildeten. Der Entwicklungsverlauf des Kindes war auch ein Jahr nach der Geburt unauffällig.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, nicht- nukleosidischer reverser Transkriptase-Inhibitor, ATC-Code: J05AG01

Wirkmechanismus

Nevirapin ist ein NNRTI des HIV-1. Nevirapin ist ein nicht-kompetitiver Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1, der jedoch die Wirkung der reversen Transkriptase von HIV-2 oder der eukaryoten DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ biologisch nicht signifikant hemmt.

Antivirale Wirkung in vitro

Der mediane EC50-Wert (50 %ige Hemmkonzentration) von Nevirapin liegt bei 63 nM gegen ein Testpanel von HIV-1-Isolaten der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H sowie zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG Lind CRF12_BF, die sich in human-embryonischen Nierenzellen 293 replizieren. Bei einem Testpanel von 2.923 klinischen HIV- 1-Isolaten vorwiegend des Subtyps B betrug der mittlere EC50-Wert 90 nM. Vergleichbare EC50-Werte wurden bei der Messung der antiviralen Aktivität von Nevirapin in peripheren mononuklearen Blutzellen, bei von Monozyten abgeleiteten Makrophagen oder lymphoblastoiden Zelllinien erreicht. Nevirapin hatte in Zellkulturen keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-l der Gruppe O und gegen HIV-2-lsolate.

Die anti-HIV-l Aktivität von Nevirapin in Kombination mit Efavirenz erwies sich in vitro als stark antagonistisch (siehe Abschnitt 4.5) und als additiv bis antagonistisch in Kombination mit dem Proteasehemmer Ritonavir oder dem Fusionshemmer Enfuvirtid. Nevirapin zeigte eine additive bis synergistische anti-HIV-Aktivität in Kombination mit den Proteasehemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Saquinavir und Tipranavir sowie mit den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin wurde in vitro durch das anti-HBV-Arzneimittel Adefovir und das anti-HCV-Arzneimittel Ribavirin antagonisiert.

Resistenz

HIV-1-Isolate mit einer verringerten Empfindlichkeit (100-250fach) gegenüber Nevirapin entwickeln sich in Zellkulturen. Untersuchungen des Genotyps zeigten Mutationen des HIV-1-RT-Genes Y181C und/oder V106A in Abhängigkeit des eingesetzten Virusstamms und der eingesetzten Zelllinie. Die Zeit bis zum Eintreten einer Nevirapin Resistenz blieb bei Zellkulturen unverändert, wenn zur Auswahl Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTI gehörte.

Die genotypische Auswertung der Isolate von bisher nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, bei denen ein virologisches Therapieversagen auftrat (n = 71) und die mit Nevirapin einmal täglich

(n = 25) oder zweimal täglich (n = 46) in Kombination mit Lamivudin und Stavudin über 48 Wochen behandelt wurden, zeigte, dass Isolate von 8/25 bzw. 23/46 Patienten eine oder mehrere der folgenden mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen enthielten:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.

Kreuzresistenz

In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTI sind, zu beobachten. Bei einem virologischen Therapieversagen mit Nevirapin ist eine Kreuzresistenz gegen Delavirdin und Efavirenz zu erwarten. Je nach den Ergebnissen der Resistenztestung kann im Anschluss ein Regime angewandt werden, das Etravirin enthält. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und entweder HIV-Proteasehemmern, HIV-Integraseinhibitoren oder HIV-Entry- Inhibitoren ist unwahrscheinlich, da sich die betroffenen Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher Weise ist die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und den NRTI gering, da die Moleküle verschiedene Bindungsstellen an der reversen Transkriptase haben.

Klinische Ergebnisse

Nevirapin ist sowohl an bisher unbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten geprüft worden.

Studien an bisher unbehandelten Patienten

2NN-Studie

Bei der Studie mit zwei Nicht-Nukleosiden (2NN) handelte es sich um eine randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie zum Vergleich der NNRTI Nevirapin und Efavirenz sowie der Kombination beider Arzneimittel.

1.216 bisher nicht mit einer antiretroviralen Therapie vorbehandelte Patienten mit einer HIV-1-RNA Plasmakonzentration mit mehr als 5.000 Kopien/ml zu Studienbeginn, wurden Nevirapin 400 mg einmal täglich, Nevirapin 200 mg zweimal täglich, Efavirenz 600 mg einmal täglich oder Nevirapin (400 mg) und Efavirenz (800 mg) einmal täglich plus Stavudin und Lamivudin zugeordnet und über 48 Wochen behandelt.

Der primäre Endpunkt (Therapieversagen) wurde definiert als ein Rückgang der HIV-1-RNA Plasmakonzentration von weniger als 1 log10 während der ersten 12 Wochen oder zwei aufeinanderfolgender Messungen von mehr als 50 Kopien/ml ab Woche 24 oder eine Progression der Erkrankung.

Das mediane Alter betrug 34 Jahre und ungefähr 64 % der Studienteilnehmer waren männliche Patienten. Die mediane CD4-Zellzahl lag bei 170 und 190 Zellen pro.mm3 bei der mit Nevirapin zweimal täglich bzw. der mit Efavirenz behandelten Gruppe. Zwischen den Behandlungsgruppen traten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der demografischen Eigenschaften bzw. der Eigenschaften zu Studienbeginn auf.

Der vorher festgelegte Vergleich zur primären Wirksamkeit wurde zwischen Nevirapin zweimal täglich und der mit Efavirenz behandelten Therapiegruppe durchgeführt.

Die Behandlung mit Nevirapin zweimal täglich und Efavirenz zeigte keine signifikanten Unterschiede (p = 0,091) im Hinblick auf das gemessene Therapieversagen oder eines anderen Bestandteils eines Therapieversagens einschließlich eines virologischen Therapieversagens.

Die gleichzeitige Einnahme von Nevirapin (400 mg) und Efavirenz (800 mg) ging mit der höchsten Frequenz klinisch unerwünschter Ereignisse und der höchsten Rate an Therapieversagen (53,1 %) einher. Da die Therapie mit der Kombination aus Nevirapin plus Efavirenz keine zusätzliche Wirksamkeit zeigte und mehr unerwünschte Ereignisse verursachte, als die separate Anwendung mit jedem Arzneimittel, wird diese Therapie nicht empfohlen.

Bei 20 % der Patienten, denen Nevirapin zweimal täglich zugeordnet war, sowie 18 % der Patienten denen Efavirenz zugeordnet war, trat mindestens ein klinisch unerwünschtes Ereignis Grad 3 oder 4 auf. Bei 10 (2,6 %) bzw. 2 (0,5 %) der Patienten der mit Nevirapin zweimal täglich behandelten

Gruppe bzw. der Efavirenz-Gruppe wurde eine klinische Hepatitis als klinisch unerwünschtes Ereignis berichtet. Der Anteil an Patienten mit mindestens einer leberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3 oder 4 lag bei Nevirapin zweimal täglich bei 8,3 % und bei Efavirenz bei 4,5 %. Bei Patienten mit einer leberassoziierten Laborwerterhöhung Grad 3 oder 4 lag der Anteil der zusätzlich mit dem Hepatitis B- oder Hepatitis C-Virus infizierten Personen bei 6,7 % und 20,0 % in der mit Nevirapin zweimal täglich behandelten Gruppe sowie bei 5,6 % und 11,1 % in der Efavirenz-Gruppe.

2NN-Nachbeobachtungsstudie über 3 Jahre

Hierbei handelt es sich um eine retrospektive multizentrische Studie zum Vergleich der 3-jährigen antiviralen Wirksamkeit von Nevirapin und Efavirenz in Kombination mit Stavudin und Lamivudin bei Patienten der 2NN-Studie ab der Woche 49 bis Woche 144. Zu Studienende nach Woche 48 noch immer aktiv nachbeobachtete und im Prüfzentrum behandelte Teilnehmer der 2NN-Studie wurden gebeten, an dieser Studie mitzuwirken. Die primären Endpunkte der Studie (Prozentsatz der Patienten mit Therapieversagen) und die sekundären Endpunkte der Studie, sowie die antiretrovirale Begleitbehandlung ähnelten der ursprünglichen 2NN-Studie.

In dieser Studie wurde ein dauerhaftes Therapieansprechen auf Nevirapin über mindestens drei Jahre nachgewiesen und die Gleichwertigkeit hinsichtlich eines Therapieversagens in einem Bereich von 10 % wurde für Nevirapin 200 mg zweimal täglich und Efavirenz belegt. Sowohl die primären

(p = 0,92) als auch die sekundären Endpunkte zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Efavirenz und Nevirapin 200 mg zweimal täglich.

Studien an bereits vorbehandelten Patienten

NEFA-Studie

Die NEFA-Studie ist eine kontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zur Beurteilung von Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit nicht feststellbarer Viruslast, die von einer auf einem Proteasehemmer beruhenden Therapie auf entweder Nevirapin, Efavirenz oder Abacavir umgestellt wurden.

In dieser Studie wurden 460 Erwachsene, die momentan zwei nucleosidische Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie mindestens einen Proteasehemmer einnahmen und deren HIV-1-RNA-Plasmaspiegel über wenigstens die vorangegangenen sechs Monate bei weniger als 200 Kopien/ml lag, randomisiert auf eine Umstellung von Proteasehemmern auf Nevirapin (155 Patienten), Efavirenz (156 Patienten) oder Abacavir (149 Patienten) verteilt.

Der primäre Studienendpunkt war der Tod, die Progression zu AIDS oder ein Anstieg der HIV-1- RNA-Spiegel auf 200 Kopien oder mehr pro Milliliter.

Nach 12 Monaten betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen zur Wahrscheinlichkeit, mit der der Endpunkt erreicht wurde. bei der Nevirapin-Gruppe 10 %‚ der Efavirenz-Gruppe 6 % und bei der Abacavir-Gruppe 13 % (p = 0,10 entsprechend einer ITT-Analyse).

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse lag in der Abacavir-Gruppe signifikant niedriger (61 Patienten oder 41 %) als in der Nevirapin-Gruppe (83 Patienten oder 54 %) oder der Efavirenz- Gruppe (89 Patienten oder 57 %). Signifikant weniger Patienten setzten das Arzneimittel in der

Abacavir-Gruppe (9 Patienten oder 6 %) aufgrund unerwünschter Ereignisse ab als in der Nevirapin- Gruppe (26 Patienten oder 17 %) oder in der Efavirenz-Gruppe (27 Patienten oder 17 %).

Perinatale Übertragung

Zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nevirapin hinsichtlich der Prävention einer perinatalen Übertragung wurden zahlreiche Studien, insbesondere die Studie HIVNET-012, durchgeführt. Diese Studie zeigte eine signifikant verminderte Übertragung nach Anwendung einer Einzeldosis Nevirapin (13,1 % [n = 310] in der Nevirapin-Gruppe gegenüber 25,1% [n = 308] in der ultrakurzen Zidovudin- Gruppe [p = 0,00063]). Die Monotherapie mit Nevirapin wurde mit der Entwicklung einer NNRTI- Resistenz in Verbindung gebracht. Eine Einzeldosis Nevirapin kann bei Mutter oder Kind zur

Verminderung der Wirksamkeit einer Nevirapin-basierten HIV-Therapie führen, wenn sie bei diesen Patienten innerhalb von 6 Monaten begonnen wird. Die Kombination anderer antiretroviraler Arzneimittel mit einer Einzeldosis Nevirapin schwächt die Resistenzentwicklung gegen Nevirapin ab. Wenn andere antiretrovirale Arzneimittel verfügbar sind, sollte die Einzeldosis Nevirapin (wie in international anerkannten Leitlinien empfohlen) mit zusätzlichen wirksamen antiretroviralen Arzneimitteln kombiniert werden.

Die klinische Relevanz dieser Daten bei europäischen Populationen ist nicht bekannt. Außerdem kann das Risiko einer Lebertoxizität bei Mutter und Kind im Falle einer Behandlung mit einer Einzeldosis Nevirapin zur Verhinderung der vertikalen Übertragung der HIV-1-Infektion nicht ausgeschlossen werden

Kinder und Jugendliche

Die Ergebnisse der in Südafrika über 48 Wochen durchgeführten Studie (BI 1100.1368) bestätigten für die Nevirapin-Dosierungen von 4 bzw. 7 mg/kg oder 150 mg/m2 eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit bei der Behandlung antiretroviral unbehandelter Kinder. Bei beiden Dosis-Regimen wurde während der 48 Wochen eine deutliche Verbesserung des Anteils der CD4-Zellen beobachtet. Ebenso erwiesen sich beide Dosis-Regime als wirksam in der Verringerung der Viruslast. In dieser Studie über 48 Wochen traten bei keinem der verwendeten Dosis-Regime unerwartete Nebenwirkungen auf.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Nevirapin wird nach oraler Anwendung bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Erwachsenen gut resorbiert (> 90 %). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Anwendung einer 50-mg-Tablette 93 ± 9 % (Mittelwert ± SD) und nach einmaliger Anwendung einer oralen Lösung 91 ± 8 %. Die maximalen Nevirapin- Konzentrationen im Plasma (2 ± 0,4 µg/ml; 7,5 µM) wurden innerhalb von vier Stunden nach einmaliger Anwendung einer 200 mg-Dosis erreicht. Nach mehreren Dosen scheinen die maximalen Nevirapin-Konzentrationen in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Literaturdaten von 20 HIV-infizierten Patienten lassen auf ein Steady-state-Cmax von 5,74 µg/ml (5,00- 7,44) und - Cmin, von 3,73 µg/ml (3,20-5,08) mit einer AUC von 109,0 h x µg/ml (96,0-143,5) schließen, wenn die Patienten zweimal täglich 200 mg Nevirapin eingenommen hatten. Andere publizierte Daten unterstützen diese Schlussfolgerung. Eine langfristige Wirksamkeit scheint bei den Patienten am wahrscheinlichsten zu sein, deren minimale Nevirapin-Plasmaspiegel 3,5 µg/ml übersteigen.

Verteilung: Nevirapin ist lipophil und liegt bei physiologischem pH im Wesentlichen in nichtionisierter Form vor. Nach der intravenösen Applikation an gesunden Erwachsenen betrug das Verteilungsvolumen (Vdss) von Nevirapin 1,21 ± 0,09 l/kg. Dies zeigt an, dass Nevirapin beim Menschen ein großes Verteilungsvolumen aufweist. Nevirapin passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60 % an Plasmaproteine gebunden. Die Nevirapin-Konzentration in humanem Liquor cerebrospinalis (11 = 6) betrug 45 % (± 5 %) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.

Metabolismus und Ausscheidung: In-vivo-Studien bei Menschen und In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Nevirapin vorwiegend über das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt wird (oxidative Metabolisierung). Dabei entstehen mehrere hydroxylierte Metaboliten. Die Ergebnisse von In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen sprechen dafür, dass die oxidative Verstoffwechslung von Nevirapin vorwiegend durch die Cytochrom P450- Isoenzyme der CYP3A-Familie erfolgt, obwohl andere Isoenzyme ebenfalls eine Rolle spielen können. In einer Massenbilanz-/Ausscheidungsstudie wurden bei acht gesunden männlichen Probanden, bei denen mit 200 mg Nevirapin zweimal täglich Steady-state-Bedingungen hergestellt worden waren, nach einmaliger Anwendung von 50 mg 14C-Nevirapin ungefähr 91,4 ± 10,5 % der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal

(Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1 %‚ in den Faeces 10,1 ± 1,5 %). Mehr als 80 % der im Urin vorhandenen Radioaktivität stammte von Glukuronidkonjugaten hydroxylierter Metaboliten. Somit stellen der Cytochrom-P450-Stoffwechsel, die Glukuronidkonjugation und die renale Ausscheidung der glukuronidierten Metaboliten den Hauptstoffwechsel- und Ausscheidungsweg für Nevirapin beim Menschen dar. Nur ein kleiner Teil (< 5 %) der im Urin vorhandenen Radioaktivität (< 3 % der Gesamtdosis) war auf die Muttersubstanz zurückzuführen. Daher spielt die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz nur eine untergeordnete Rolle.

Es konnte gezeigt werden, dass Nevirapin ein Induktor der Enzyme des hepatischen Cytochrom-P450- Systems ist. Die Pharmakokinetik der Autoinduktion ist durch eine 1,5- bis 2fache Zunahme der scheinbaren Nevirapin-Clearance nach oraler Anwendung gekennzeichnet, wenn nach einer einmaligen Gabe die Behandlung mit 200 bis 400 mg täglich über zwei bis vier Wochen fortgesetzt wird. Die Autoinduktion führt auch zu einer entsprechenden Abnahme der terminalen Halbwertszeit von Nevirapin im Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach mehreren Dosen (200 bis 400 mg/Tag).

Besondere Bevölkerungsgruppen:

Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik der Nevirapin-Einzeldosis wurde bei 23 Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance zwischen 80 ml/min und 50 ml/min). mittlerer (Kreatinin-Clearance zwischen 50 ml/min und 30 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min), Nierenfunktionsschwächen und dialysepflichtigem Nierenleiden im Endstadium (ESRD) sowie bei 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance mindestens 80 ml/min) vergleichend untersucht. Nierenfunktionsstörungen (leicht, mittel und schwer) führten zu keiner signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Nevirapin. Bei den Patienten mit dialysepflichtigem ESRD ergab sich hingegen eine 43,5 %ige Verringerung der Nevirapin-AUC im Verlauf einer einwöchigen Exposition. Außerdem erfolgte eine Anreicherung von Hydroxy- Metaboliten des Nevirapins im Plasma. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass eine über die Nevirapin- Therapie hinausgehende weitere Gabe von 200 mg Nevirapin nach jeder Dialyse helfen würde, die Auswirkungen der Dialyse auf die Nevirapin-Clearance auszugleichen. Ansonsten sind für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 20 ml/min keine Nevirapin-Dosisanpassungen erforderlich.

Leberfunktionsstörungen: Eine Studie im Steady state wurde an 46 Patienten mit leichter (n = 7; Ishak Score 1-2),

mäßiger (n = 20; Ishak Score 3-4)

oder schwerer (n = 9; Ishak Score 5-6, 8 Patienten mit Child-Pugh A bzw. 1 Patient ohne verfügbaren Child-Pugh-Score) Leberfibrose als Maß der Leberfunktionsstörung vergleichend durchgeführt.

Die untersuchten Patienten erhielten eine antiretrovirale Therapie einschließlich 200 mg Nevirapin zweimal täglich für mindestens 6 Wochen vor der Probenentnahme zur Untersuchung der Pharmakokinetik. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 3,4 Jahre. In dieser Studie war die pharmakokinetische Disposition hei Mehrfachgabe weder für Nevirapin noch für die fünf oxidativen Metaboliten verändert.

Trotzdem hatten ungefähr 15 % dieser Patienten mit Leberfibrose eine Nevirapin Tal-Konzentration über 9.000 ng/ml (2-faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen einer Arzneimittel-induzierten Toxizität untersucht werden.

In einer pharmakokinetischen Studie an HIV-negativen Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) in der 200 mg Nevirapin als Einzeldosis angewendet wurde, wurde bei einem Child-Pugh B Patienten mit Ascites ein signifikanter Anstieg der AUC von Nevirapin beobachtet. Dies weist daraufhin, dass bei Patienten mit einer Verschlechterung der Leberfunktion und Ascites ein Risiko einer Nevirapin-Akkumulation im systemischen Kreislauf vorliegt. Da eine Mehrfachgabe von Nevirapin den substanzeigenen

Metabolismus induziert, wird durch die Einzeldosis-Studie der Einfluss der Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik bei Mehrfachgabe nicht widergespiegelt (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht und ältere Patienten

In der multinationalen 2NN Studie, wurde eine Substudie zur Pharmakokinetik an 1.077 Patienten (davon 391 Frauen) durchgeführt. Weibliche Patienten zeigen eine um 13,8 % geringere Nevirapin- Clearance als männliche Patienten. Dieser Unterschied wird als klinisch nicht relevant angesehen. Da weder das Körpergewicht noch der Body Mass Index (BMI) einen Einfluss auf die Nevirapin- Clearance zeigten, lässt sich der geschlechtsspezifische Effekt nicht durch die Körpergröße erklären. Die Pharmakokinetik von Nevirapin bei HIV-1-infizierten Erwachsenen erscheint weder vom Alter (in einem Bereich von 19-68 Jahren) noch von der Rasse (kaukasisch, negroid oder hispano- amerikanisch) abhängig.

Nevirapin ist nicht speziell an Patienten über 65 Jahre erprobt worden.

Kinder und Jugendliche

Die Daten zur Pharmakokinetik von Nevirapin stammen aus zwei größeren Quellen: einer in Südafrika durchgeführte Studie über 48 Wochen (BI 1100.1368) an insgesamt 123 HIV-positiven, antiretroviral unbehandelten Kindern im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren; und einer konsolidierten Analyse von fünf Studien der Paediatric AIDS Clinical Trial Group (PACTG), in die 495 Patienten im Alter von 14 Tagen bis 19 Jahren eingeschlossen wurden.

Die pharmakokinetischen Daten von 33 Patienten (im Alter von 0,77 - 13,7 Jahren) aus der Gruppe mit engmaschiger Probennahme zeigten mit Zunahme des Alters - entsprechend dcr Zunahme der Körperoberfläche - eine Erhöhung der Nevirapin-Clearance. Bei einer Nevirapin-Dosierung von

2 x täglich 150 mg/m2 (nach einer 14-tägigen Einleitungsphase von 1 x täglich 150 mg/m2) kommt es zu geometrisch mittleren oder mittleren Nevirapin-Talkonzentrationen zwischen 4-6 µg/ml (wie auf Grundlage der bei Erwachsenen beobachteten Daten angestrebt). Weiterhin waren die beobachteten Nevirapin-Talkonzentrationen bei beiden Dosierungs-Methoden vergleichbar.

Die konsolidierte Analyse der Protokolle 245, 356. 366, 377 und 403 der Paediatric AIDS Clinical Trial Group erlaubt die Evaluierung der in diesen PACTG-Studien eingeschlossenen Kinder unter 3 Monaten (n = 17), Die beobachteten Plasmakonzentationen von Nevirapin lagen innerhalb des bei erwachsenen Patienten und der übrigen pädiatrischen Population beobachteten Bereichs, zeigten jedoch - insbesondere im zweiten Lebensmonat - eine größere interindividuelle Variabilität,

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten ergaben aufgrund konventioneller Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxikologie nach wiederholter Gabe und Genotoxizität keine speziellen Risiken für die Anwendung am Menschen über die in klinischen Prüfungen beobachteten Risiken hinaus. In Karzinogenitätsstudien induziert Nevirapin Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Diese Befunde sind höchstwahrscheinlich auf die starke Leberenzym-Induktion von Nevirapin und nicht auf einen genotoxischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose (als Monohydrat)

Povidon K25

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Packung zur Einleitung der Behandlung

Weiße, undurchsichtige PVC/PE/PVdC-Aluminium-Blisterpackung oder OPA/Alu/PVC-Aluminium- Blisterpackung. Umkarton mit 14 Tabletten (Kalenderpackung).

Packung zur Erhaltung der Behandlung

Weiße, undurchsichtige PVC/PE/PVdC-Aluminium-Blisterpackung oder OPA/Alu/PVC- Aluminium-Blisterpackung. Umkarton mit 60 oder 120 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Niederlande

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/09/598/001-006

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. November 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2014

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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