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Noxafil (posaconazole) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsNoxafil
ATC-CodeJ02AC04
Substanzposaconazole
HerstellerMerck Sharp

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Noxafil 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Posaconazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält etwa 1,75 g Glucose pro 5 ml Suspension.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen

Weiße Suspension

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzerkrankungen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1):

-Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben;

-Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B haben;

-Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Itraconazol haben;

-Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben;

-Oropharyngeale Candidose: Als Therapie der ersten Wahl bei Patienten, die eine schwere Erkrankung haben oder immunsupprimiert sind und bei denen ein schwaches Ansprechen auf eine topische Therapie erwartet wird.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil Suspension zum Einnehmen ist bei folgenden Patienten auch zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen angezeigt:

-Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu einer längerfristigen Neutropenie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht;

-Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis- Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Keine Austauschbarkeit zwischen Noxafil Tabletten und Noxafil Suspension zum Einnehmen

Die Tablette und die Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar aufgrund der Unterschiede der beiden Darreichungsformen hinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung und erreichter Plasmakonzentration des Arzneimittels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder Darreichungsform zu beachten.

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder bei der Anwendung supportiver Behandlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Dosierung

Noxafil ist auch als 100 mg magensaftresistente Tablette und 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar. Noxafil Tabletten sind die bevorzugte Darreichungsform, um die Plasmakonzentrationen zu optimieren und um im Allgemeinen höhere Plasmaspiegel des Wirkstoffs als mit der Noxafil Suspension zum Einnehmen zu erreichen.

Die empfohlene Dosierung ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung entsprechend dem Anwendungsgebiet

Anwendungsgebiet

Dosis und Therapiedauer

 

(siehe Abschnitt 5.2)

Therapierefraktäre invasive

200 mg (5 ml) viermal täglich. Alternativ können Patienten, die

Pilzerkrankungen

Mahlzeiten und Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen

(IFI)/Patienten mit IFI und

können, 400 mg (10 ml) zweimal täglich während oder unmittelbar

Unverträglichkeit gegen eine

nach einer Mahlzeit oder einer Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr

First-Line-Therapie

einnehmen.

 

Die Therapiedauer richtet sich nach der Schwere der

 

Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und

 

dem klinischen Ansprechen.

Oropharyngeale Candidose

Einleitungsdosis von 200 mg (5 ml) einmal täglich am ersten Tag,

 

dann 100 mg (2,5 ml) einmal täglich für 13 Tage. Jede Dosis

 

Noxafil wird während oder unmittelbar nach einer Mahlzeit oder

 

bei Patienten, die keine Mahlzeit zu sich nehmen können, nach

 

einer Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr eingenommen, um die

 

Resorption zu erhöhen und eine ausreichende Exposition zu

 

gewährleisten.

Prophylaxe invasiver

200 mg (5 ml) dreimal täglich. Jede Dosis Noxafil wird während

Pilzerkrankungen

oder unmittelbar nach einer Mahlzeit oder bei Patienten, die keine

 

Mahlzeit zu sich nehmen können, nach einer

 

Nahrungsergänzungsmittel-Zufuhr eingenommen, um die

 

Resorption zu erhöhen und eine ausreichende Exposition zu

 

gewährleisten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung

 

von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit

 

akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen

 

Syndromen sollte die Prophylaxe mit Noxafil mehrere Tage vor

 

dem erwarteten Auftreten einer Neutropenie starten und über

 

7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die Neutrophilenzahl über

 

500 Zellen pro mm3 angestiegen ist.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nierenfunktionsstörung

Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (einschließlich einer chronischen Lebererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise höheren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Noxafil bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung kräftig geschüttelt werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen kann, was wiederum zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de Pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität

Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mäßiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) wurden unter der Therapie mit Posaconazol beschrieben. Erhöhte Leberfunktionswerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Posaconazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung und der Möglichkeit höherer Posaconazol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung der Leberfunktion

Leberfunktionstests sind zu Beginn und während der Posaconazol-Therapie durchzuführen.. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Veränderung der Leberfunktionswerte kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Leberfunktionswerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen.

QTc-Verlängerung

Unter der Behandlung mit einigen Azol- Antimykotika kam es zu einer Verlängerung des QTc- Intervalls. Noxafil darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die CYP3A4- Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Noxafil darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den folgenden nur mit Vorsicht angewendet werden:

angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

Sinusbradykardie

bestehende symptomatische Arrhythmien

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in Abschnitt 4.3 genannten).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Arzneimittelwechselwirkungen

Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Midazolam und andere Benzodiazepine

Aufgrund des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung und einer möglichen Atemdepression ist eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit einem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosisanpassung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vincristin-Toxizität

Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neuropathie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon), Efavirenz und Cimetidin

Die Posaconazol-Konzentrationen können bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Gastrointestinale Dysfunktion

Für Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen sollten bezüglich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält etwa 1,75 g Glucose pro 5 ml Suspension. Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Posaconazol

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentrationen von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Posaconazol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Fosamprenavir

Die Kombination von Fosamprenavir mit Posaconazol kann zu einer verminderten Posaconazol- Plasmakonzentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen empfohlen. Eine wiederholte Dosisgabe von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw.

23 %. Der Effekt von Posaconazol auf die Fosamprenavir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir nicht bekannt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin sowie ähnlichen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) wurden die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) aufgrund der geringeren Resorption, möglicherweise infolge einer verminderten Magensäureproduktion, um 39 % verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Gleichermaßen reduzierte sich die mittlere Cmax und AUC bei der Anwendung von 400 mg Posaconazol mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46 % bzw. 32 % im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Nahrung

Die Resorption von Posaconazol wird durch Nahrung signifikant erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkungen von Posaconazol auf andere Arzneimittel

Posaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen gegenüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Tacrolimus, Sirolimus, Atazanavir und Midazolam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4- Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Posaconazol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten angewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der Interaktionsstudien wurden mit gesunden Freiwilligen durchgeführt, bei denen eine höhere Exposition gegenüber Posaconazol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die Auswirkung von Posaconazol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten etwas geringer sein als bei gesunden Freiwilligen beobachtet, und es sind Unterschiede innerhalb der Patienten aufgrund der unterschiedlichen Posaconazolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei einem einzigen Patientenin Anbetracht der großen Auswirkung von Nahrung auf die Posaconazolexposition variieren, es sei denn, Posaconazol wird auf eine streng standardisierte Weise mit der Nahrung verabreicht (siehe Abschnitt 5.2).

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Mutterkornalkaloide

Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin)

Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinca-Alkaloide

Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Rifabutin

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Sirolimus

Die wiederholte Einnahme von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die Cmax und die AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5-fach). Die Wirkung von Posaconazol auf Sirolimus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Posaconazolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit Sirolimus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Sirolimus bei Beginn der Therapie mit Posaconazol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Sirolimus im Vollblut durchzuführen. Die Sirolimuskonzentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Posaconazolbehandlung gemessen werden, mit entsprechender Anpassung der Sirolimus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Sirolimus während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol verändert. Demzufolge können Sirolimus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu sub-therapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Gewebebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Ciclosporin

Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen die Ciclosporin- Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall einer Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, ist die Dosis von Ciclosporin zu reduzieren (z. B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ciclosporin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Tacrolimus

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie ist die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren (z. B. auf etwa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

HIV-Proteaseinhibitoren

Da HIV-Proteaseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26-fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir und Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1-fach). Die zusätzliche Gabe von Posaconazol zu einer Therapie mit Atazanavir oder mit Atazanavir und Ritonavir ging mit einem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit antiretroviralen Wirkstoffen, welche Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol empfohlen.

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine

In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) gegenüber intravenösem Midazolam (0,05 mg/kg) um 83 %. In einer weiteren Studie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die wiederholte Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam (0,4 mg Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4-fach); Posaconazol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über

7 Tage erhöhte die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6-fach). Beide Posaconazol-Dosierungen steigerten die Cmax und die AUC von

oralem Midazolam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere terminale Halbwertszeit von Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung. Wegen des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen, wenn Posaconazol begleitend mit einem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin)

Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Digoxin

Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit einem Anstieg der Digoxin-Spiegel einher. Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Sulfonylharnstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Posaconazol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Fertilität

Posaconazol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu 180 mg/kg (1,7-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg basierend auf Steady-State- Plasmakonzentrationen bei gesunden Freiwilligen) oder weiblichen Ratten bei einer Dosis bis zu 45 mg/kg (2,2-Faches des 2-mal täglichen Dosierungsregimes von je 400 mg). Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da unter Posaconazol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen Prüfungen an > 2.400 Patienten und gesunden Probanden sowie anhand der Erfahrungen nach Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Behandlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und erhöhte Bilirubinwerte.

Die Sicherheit der Posaconazol-Tabletten wurde im Rahmen von klinischen Prüfungen an

336 Patienten und gesunden Freiwilligen bewertet. Das Sicherheitsprofil der Tabletten war dem der Suspension zum Einnehmen ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit*

Erkrankungen des Blutes und des

 

 

 

Lymphsystems

 

 

 

Häufig:

Neutropenie

 

 

Gelegentlich:

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

Anämie,

 

Eosinophilie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt

Selten:

hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-

 

thrombozytopenische

Purpura, Panzytopenie,

 

Koagulopathie, Blutung

 

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

 

 

Gelegentlich:

allergische Reaktion

 

 

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktion

 

Endokrine Erkrankungen

 

 

 

Selten:

Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall im

 

Blut

 

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

 

Häufig:

Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie,

 

Appetitverlust, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Gelegentlich:

Hyperglykämie, Hypoglykämie

 

Psychiatrische Erkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

abnorme Träume, Verwirrtheitszustand,

 

 

Schlafstörung

 

 

Selten:

Psychose, Depression

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

Häufig:

Parästhesien, Schwindel, Somnolenz,

 

 

Kopfschmerzen, Geschmacksstörung

 

Gelegentlich:

Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie,

 

 

Tremor, Aphasie, Schlaflosigkeit

 

Selten:

zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie,

 

periphere Neuropathie, Synkope

Augenerkrankungen

 

Gelegentlich:

verschwommenes Sehen, Photophobie,

 

verminderte Sehschärfe

Selten:

Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall (Skotom)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

 

Selten:

vermindertes Hörvermögen

Herzerkrankungen

 

Gelegentlich:

langes QT-Syndrom§, abnormes

 

Elektrokardiogramm§, Palpitationen, Bradykardie,

 

supraventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie

Selten:

Torsade de Pointes, plötzlicher Herztod,

 

ventrikuläre Tachykardie, Herz- und

 

Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

 

Häufig:

Hypertonie

Gelegentlich:

Hypotonie, Vaskulitis

Selten:

Lungenembolie, tiefe Venenthrombose

Erkrankungen der Atemwege, des

 

Brustraums und Mediastinums

 

Gelegentlich:

Husten, Nasenbluten, Schluckauf,

 

Nasensekretstauung, Pleuraschmerz, Tachypnoe

Selten:

pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie,

 

Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Sehr häufig:

Übelkeit

Häufig:

Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall,

 

Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz,

 

Verstopfung, anorektale Beschwerden

Gelegentlich:

Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis,

 

epigastrische Beschwerden, Aufstoßen,

 

gastroösophageale Refluxerkrankung, Ödem des

 

Mundes

Selten:

Magen-Darm-Blutung, Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Häufig:

erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht, AST

 

erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase

 

erhöht, GGT erhöht)

Gelegentlich:

Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht,

 

Hepatomegalie, Cholestase, hepatische Toxizität

 

Leberfunktionsstörung

Selten:

Leberversagen, cholestatische Hepatitis,

 

Hepatosplenomegalie, Druckschmerz der Leber,

 

Flattertremor

Erkrankungen der Haut und des

 

Unterhautzellgewebes

 

Häufig:

Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich:

Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema,

 

Petechien

Selten:

Stevens-Johnson-Syndrom, vesikulärer Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

 

Knochenerkrankungen

 

Gelegentlich:

Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen

 

der Skelettmuskulatur, Schmerz in einer

 

Extremität

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

Gelegentlich:

akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz,

 

Kreatinin im Blut erhöht

Selten:

renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

 

Brustdrüse

 

Gelegentlich:

Menstruationsstörungen

Selten:

Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

 

am Verabreichungsort

 

Häufig:

Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich:

Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein,

 

Brustkorbbeschwerden,

 

Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der

 

Zerfahrenheit, Schleimhautentzündung

Selten:

Zungenödem, Gesichtsödem

Untersuchungen

Gelegentlich:veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige Phosphorspiegel im Blut, auffälliges Röntgenbild des Thorax

*Basierend auf Nebenwirkungen, die bei der Suspension zum Einnehmen, den magensaftresistenten Tabletten und dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung beobachtet wurden.

§ Siehe Abschnitt 4.4.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leber- und Gallenerkrankungen

In Beobachtungen nach Markteinführung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde über schwere Leberschädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Posaconazol- Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet.

Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle einer Überdosierung mit Posaconazol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.

Wirkmechanismus

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Mikrobiologie

Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger bewerten zu können.

Resistenz

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

Epidemiologische Cut-off (ECOFF)-Werte für Aspergillus spp.

Die ECOFF-Werte für Posaconazol, die die Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden, wurden mit der EUCAST-Methode bestimmt.

EUCAST-ECOFF-Werte:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um klinische Grenzwerte für Aspergillus spp. festzulegen. Die ECOFF-Werte sind nicht mit den klinischen Grenzwerten gleichzusetzen.

Grenzwerte (Breakpoints)

EUCAST-MHK-Grenzwerte für Posaconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um für weitere Candida-Spezies klinische Grenzwerte festzulegen.

Kombination mit anderen Antimykotika

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der anderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegt.

Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen und den pharmakodynamischen Eigenschaften Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Gesamtwirkstoffexposition, dividiert durch die MHK (AUC/MHK), und dem klinischen Ergebnis festgestellt. Der kritische Quotient im Hinblick auf Patienten mit Aspergillus-Infektionen betrug ~200. Bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen ist es besonders wichtig, sicherzustellen, dass maximale Plasmaspiegel erzielt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata und der Wirkung von Nahrung auf die Resorption).

Klinische Erfahrungswerte

Zusammenfassung der Studiendaten von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen

Invasive Aspergillose

Im Rahmen einer nichtvergleichenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Posaconazol- Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Behandlung bei Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppe verglichen, die aus einer retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die externe Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Posaconazol- Behandlungsgruppe (88 %) als auch in der externen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktär eingestuften Aspergillose.

Wie in Tabelle 3 dargestellt, ermittelte man bei 42 % der Patienten unter Posaconazol im Vergleich zu 26 % in der externen Behandlungsgruppe am Therapieende ein erfolgreiches Ansprechen (komplette oder partielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, randomisierte kontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der externen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehalt betrachtet werden.

Tabelle 3. Gesamtwirksamkeit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen am Ende der Behandlung einer invasiven Aspergillose im Vergleich zu einer externen Kontrollgruppe

 

Posaconazol- Suspension

Externe Kontrollgruppe

 

zum Einnehmen

 

 

Gesamtansprechen

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Erfolg nach Spezies

 

 

 

 

Alle mykologisch gesicherten

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom

9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose

11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und Symptome).

1 Einschließlich weniger bekannter oder unbekannter Spezies.

Therapie einer Azol-empfindlichen Oropharyngealen Candidose (OPC)

Es wurde eine randomisierte, Gutachter-verblindete, kontrollierte Studie bei HIV-infizierten Patienten mit Azol-empfindlicher oropharyngealer Candidose (die meisten in der Studie untersuchten Patienten hatten C. albicans, der bei Baseline isoliert wurde) abgeschlossen. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die klinische Erfolgsrate (definiert als Heilung oder Verbesserung) nach 14 Tagen Therapie. Die Patienten wurden mit Posaconazol oder Fluconazol Suspension zum Einnehmen behandelt (Posaconazol und Fluconazol wurden beide wie folgt verabreicht: 100 mg zweimal täglich für 1 Tag, gefolgt von 100 mg einmal täglich für 13 Tage).

Die klinischen Ansprechraten aus der oben genannten Studie sind unten in Tabelle 4 aufgeführt. Es wurde gezeigt, dass Posaconazol in Bezug auf die klinischen Erfolgsraten an Tag 14 sowie 4 Wochen nach Therapieende Fluconazol nicht unterlegen ist.

Tabelle 4. Klinische Erfolgsraten bei Oropharyngealer Candidose

Endpunkt

Posaconazol

Fluconazol

Klinische Erfolgsrate an Tag 14

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Klinische Erfolgsrate 4 Wochen nach Therapieende

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Die klinische Erfolgsrate wurde definiert als die Anzahl der bewerteten Fälle, die ein klinisches Ansprechen zeigten (Heilung oder Verbesserung) geteilt durch die Gesamtzahl der für die Auswertung geeigneten Fälle.

Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen (IFIs) (Studien 316 und 1899)

Zwei randomisierte, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Posaconazol- Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Kapseln (400 mg einmal täglich) bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantat-Empfängern mit Graft-versus-Host Syndrom (GVHD). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs in Woche 16 nach Randomisierung, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei Studienbeginn eine akute GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Posaconazol und 77 Tage für Fluconazol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine randomisierte, Gutachter-verblindete Studie mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol Lösung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neutropenischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Experten- gremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Randomisierung. Eine neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie war die häufigste Grunderkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauer betrug 29 Tage für Posaconazol und 25 Tage für Fluconazol/Itraconazol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 5 und 6. Es gab weniger Aspergillus-Durchbruchs- infektionen bei Patienten, die prophylaktisch Posaconazol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.

Tabelle 5. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen.

Studie

 

Posaconazol-

Kontrollea

 

P-Wert

 

 

Suspension zum

 

 

 

 

 

Einnehmen

 

 

 

 

Anteil (%) der Patienten mit bewiesenen/wahrscheinlichen IFIs

 

 

 

Therapie-Zeitraumb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Festgesetzter Zeitraumc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.

c:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.

d:Alle Randomisierten

e:Alle Behandelten

Tabelle 6. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen.

 

Studie

 

Posaconazol-

Kontrollea

 

 

 

Suspension zum

 

 

 

 

Einnehmen

 

 

Anteil (%) der Patienten mit bewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose

 

 

Therapie-Zeitraumb

 

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

 

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

 

Festgesetzter Zeitraumc

 

 

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

 

316d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.

c:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.

d:Alle Randomisierten

e:Alle Behandelten

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von Posaconazol beobachtet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf Kaplan-Meier Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Randomisierung signifikant höher für Patienten, die Posaconazol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI bedingter Todesfälle

(P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der Anteil an IFI bedingten Todesfällen war jedoch in der POS Gruppe (4/301) signifikant geringer als in der FLU- Gruppe (12/299; P = 0,0413).

Kinder und Jugendliche

In einer Studie bei invasiven Pilzerkrankungen (Studie 0041) wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen behandelt. Basierend auf den verfügbaren Daten dieser 16 pädiatrischen Patienten scheint das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zu sein.

Zusätzlich erhielten 12 Patienten im Alter von 13-17 Jahren zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen (Studien 316 und 1899) 600 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen. Das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten im Alter von < 18 Jahren scheint ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil zu sein. Basierend auf pharmakokinetischen Daten von 10 dieser pädiatrischen Patienten scheint das pharmakokinetische Profil ähnlich dem von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zu sein. In einer Studie (Studie 03579) mit 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen in Dosen bis zu 18 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 Gaben täglich therapiert wurden, erreichten etwa 50 % den zuvor festgelegten Zielwertbereich (Tag 7 Cav zwischen 500 ng/ml-2.500 ng/ml) (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt.

Auswertung des Elektrokardiogramms

Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) gegenüber Baseline festgestellt.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die mediane Resorptionszeit tmax von Posaconazol beträgt 3 Stunden (bei Patienten, die Nahrung zu sich genommen haben). Die Pharmakokinetik von Posaconazol nach Einzeldosis- und nach Mehrfachdosisapplikation von bis zu 800 mg zusammen mit stark fetthaltigen Mahlzeiten ist linear. Unter der Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde bei Patienten und bei gesunden Probanden keine erhöhte Exposition beobachtet. Im nüchternen Zustand stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich

200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei nüchternen gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition gegenüber Posaconazol um das 2,6-Fache.

Wirkung von Nahrung auf die Resorption bei gesunden Probanden nach oraler Applikation

Die Resorption von Posaconazol war signifikant erhöht, wenn 400 mg Posaconazol einmal täglich während oder unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) eingenommen wurden, im

Vergleich zur Einnahme vor einer Mahlzeit, wobei die Cmax und AUC um ca. 330 % bzw. 360 % anstiegen. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen ist die AUC von Posaconazol bei

gleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit (~ 50 g Fett) 4-fach, mit einer fettarmen Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 g Fett) etwa 2,6-fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Verteilung

Posaconazol wird langsam resorbiert, bei einem hohen apparenten Verteilungsvolumen (1.774 Liter) langsam eliminiert und ist in hohem Maß an Proteine gebunden (> 98 %), vorwiegend an Serumalbumin.

Biotransformation

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol und seine Konzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur

geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis aus.

Elimination

Posaconazol wird mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 35 Stunden (zwischen

20 und 66 Stunden) langsam eliminiert. Nach der Gabe von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivität hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist die Muttersubstanz). Nach 7–10-tägiger Mehrfachdosisgabe wird ein Fließgleichgewicht (Steady-State) erreicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen

Kinder (< 18 Jahre)

Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol in geteilten Dosen zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 und 64 Jahren (817 ng/ml). Ähnlich war in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady State der durchschnittlichen

Posaconazol-Konzentration (Cav) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13-17 Jahren) vergleichbar zur Cav, die bei Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde. In einer Studie mit 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen in Dosen bis zu 18 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3 Gaben täglich therapiert wurden, erreichten etwa 50% den zuvor festgelegten Zielwertbereich (Tag 7 Cav zwischen 500 ng/ml- 2.500 ng/ml). Im Allgemeinen waren die Wirkspiegel tendenziell bei älteren Patienten (7 bis

< 18 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (2 bis < 7 Jahre).

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Ältere Patienten ( 65 Jahre)

Im Vergleich zu jüngeren Probanden (24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren) wurde bei älteren

Probanden (24 Probanden 65 Jahre) ein Anstieg der Cmax (26 %) und der AUC (29 %) beobachtet. Jedoch war das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien bei jungen und

älteren Patienten vergleichbar.

Rasse

Im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol- Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16 %). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Gewicht

Pharmakokinetische Modellversuche mit einer Tablette zum Einnehmen deuten darauf hin, dass Patienten, die mehr als 120 kg wiegen, niedrigere Posaconazol-Spiegel haben könnten. Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 60 kg) ist es wahrscheinlicher, dass diese höhere Posaconazol-Plasmakonzentrationen aufweisen und sind daher engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Nierenfunktionsstörung

Nach Einmalgabe von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18, Cl Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, Cl Cr < 20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu

Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.

Leberfunktionsstörung

Nach einer oralen Einmalgabe von 400 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh Class C) Leberfunktionsstörung (6 pro Gruppe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6-fach höher im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Ungebundene Konzentrationen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an ungebundenem Posaconazol gibt als den beobachteten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) war in den entsprechenden Gruppen von ca. 27 Stunden auf bis zu ~43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher höherer Plasmaspiegel zur Vorsicht geraten.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Appli- kation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormon- synthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, kam es zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Veränderungen beim Menschen.

In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm, einschließlich QT- und QTc-Intervall, bei systemischen Plasmakonzentrationen, die 4,6-fach höher lagen als die Konzentrationen, die man bei therapeutischen Dosen beim Menschen erhält. In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei einer systemischen Exposition, die 1,4-fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische und arterielle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition, die 1,4-fach bzw. 4,6-fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Menschen erreicht, beobachtet.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Skelettveränderungen und Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Größe der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine

embryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80

Simeticon

Natriumbenzoat (E 211)

Natriumcitrat-Dihydrat

Citronensäure-Monohydrat

Glycerol

Xanthangummi

Flüssige Glucose

Titandioxid (E 171)

Künstliches Kirscharoma mit Benzylalkohol und Propylenglycol

Gereinigtes Wasser

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnetes Behältnis: 3 Jahre

Nach dem Öffnen des Behältnisses: 4 Wochen

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

105 ml Suspension zum Einnehmen in einer Flasche (Braunglasflasche, Typ IV) mit einem kindersicheren Verschluss aus Kunststoff (Polypropylen) und einem Messlöffel (Polystyrol) mit 2 Messstufen: 2,5 ml und 5 ml.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/05/320/001

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Oktober 2010

10. STAND DER INFORMATION

{Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Noxafil 100 mg magensaftresistente Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede magensaftresistente Tablette enthält 100 mg Posaconazol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Tablette (Tablette)

Gelb ummantelte, kapselförmige Tablette von 17,5 mm Länge mit der Prägung „100” auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Noxafil magensaftresistente Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzerkrankungen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1):

-Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben;

-Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B haben;

-Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Itraconazol haben;

-Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil magensaftresistente Tabletten sind bei folgenden Patienten auch zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen angezeigt:

-Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu einer längerfristigen Neutropenie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht;

-Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis- Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Noxafil Suspension zum Einnehmen zur Anwendung bei oropharyngealer Candidiasis.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Keine Austauschbarkeit zwischen Noxafil Tabletten und Noxafil Suspension zum Einnehmen

Die Tablette und die Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar aufgrund der Unterschiede der beiden Darreichungsformen hinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung und erreichter Plasmakonzentration des Arzneimittels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder Darreichungsform zu beachten.

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder bei der Anwendung supportiver Behandlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Dosierung

Noxafil ist auch als Suspension zum Einnehmen mit 40 mg/ml und 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar. Noxafil Tabletten sind die bevorzugte Darreichungsform, um die Plasmakonzentrationen zu optimieren und um im Allgemeinen höhere Plasmaspiegel des Wirkstoffs als mit der Noxafil Suspension zum Einnehmen zu erreichen.

Die empfohlene Dosierung ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung entsprechend dem Anwendungsgebiet

Anwendungsgebiet

Dosis und Therapiedauer

 

(siehe Abschnitt 5.2)

Therapierefraktäre invasive

Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) zweimal täglich

Pilzerkrankungen

am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) einmal

(IFI)/Patienten mit IFI und

täglich.

Unverträglichkeit gegen eine

Jede Dosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahme

First-Line-Therapie

eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung sollte auf dem

 

Schweregrad der zugrundeliegenden Erkrankung, der Erholung von

 

einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen basieren.

 

 

Prophylaxe invasiver

Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) zweimal täglich

Pilzerkrankungen

am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) einmal

 

täglich.

 

Jede Dosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahme

 

eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung basiert auf der

 

Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei

 

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder

 

myelodysplastischem Syndrom sollte die Prophylaxe mit Noxafil

 

mehrere Tage vor dem erwarteten Auftreten einer Neutropenie

 

starten und über 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die

 

Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 angestiegen ist.

 

 

Besondere Bevölkerungsgruppen

 

Nierenfunktionsstörung

Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (einschließlich einer chronischen Lebererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise höheren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Noxafil bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Es liegen keine Daten für die Darreichungsform Tablette vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Noxafil magensaftresistenten Tabletten können zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken und sollten nicht zerkleinert, zerkaut oder zerbrochen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen kann, was wiederum zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de Pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität

Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mäßiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) wurden unter der Therapie mit Posaconazol beschrieben. Erhöhte Leberfunktionswerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Posaconazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung und der Möglichkeit höherer Posaconazol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung der Leberfunktion

Leberfunktionstests sind zu Beginn und während der Posaconazol-Therapie durchzuführen. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Veränderung der Leberfunktionswerte kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Leberfunktionswerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen.

QTc-Verlängerung

Unter der Behandlung mit einigen Azol- Antimykotika kam es zu einer Verlängerung des QTc- Intervalls. Noxafil darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die CYP3A4- Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Noxafil darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den folgenden nur mit Vorsicht angewendet werden:

angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

Sinusbradykardie

bestehende symptomatische Arrhythmien

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

(andere als die in Abschnitt 4.3 genannten).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Arzneimittelwechselwirkungen

Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Midazolam und andere Benzodiazepine

Aufgrund des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung und einer möglichen Atemdepression ist eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit einem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosisanpassung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vincristin-Toxizität

Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neuropathie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) und Efavirenz

Die Posaconazol-Konzentrationen können bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Plasmakonzentrationen

Die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nach Einnahme von Posaconazol-Tabletten sind im Allgemeinen höher als jene, die mit der Noxafil-Suspension zum Einnehmen erreicht werden. Nach Einnahme von Posaconazol-Tabletten können die Posaconazol-Plasmakonzentrationen bei einigen Patienten über die Zeit ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Zur Zeit liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit bei höheren Konzentrationen, die mit den Posaconazol-Tabletten erreicht werden, vor.

Gastrointestinale Dysfunktion

Für Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen sollten bezüglich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Posaconazol

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentrationen von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Posaconazol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Fosamprenavir

Die Kombination von Fosamprenavir mit Posaconazol kann zu einer verminderten Posaconazol- Plasmakonzentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen empfohlen. Eine wiederholte Dosisgabe von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw.

23 %. Der Effekt von Posaconazol auf die Fosamprenavir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir nicht bekannt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin sowie ähnlichen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer

Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet, wenn Posaconazol-Tabletten gleichzeitig mit Antazida, H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern angewendet wurden. Es ist keine Dosisanpassung der Posaconazol-Tabletten erforderlich, wenn Posaconazol-Tabletten zusammen mit Antazida, H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern angewendet werden.

Wirkungen von Posaconazol auf andere Arzneimittel

Posaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen gegenüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Tacrolimus, Sirolimus, Atazanavir und Midazolam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4- Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Posaconazol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten angewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der Interaktionsstudien wurden mit gesunden Freiwilligen durchgeführt, bei denen eine höhere Exposition gegenüber Posaconazol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die

Auswirkung von Posaconazol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten etwas geringer sein als bei gesunden Freiwilligen beobachtet, und es sind Unterschiede innerhalb der Patienten aufgrund der unterschiedlichen Posaconazolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei einem einzigen Patienten variieren.

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Mutterkornalkaloide

Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin)

Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinca-Alkaloide

Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Rifabutin

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Sirolimus

Die wiederholte Einnahme von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die Cmax und die AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5-fach). Die Wirkung von Posaconazol auf Sirolimus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Posaconazolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit Sirolimus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Sirolimus bei Beginn der Therapie mit Posaconazol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Sirolimus im Vollblut durchzuführen. Die Sirolimuskonzentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Posaconazolbehandlung gemessen werden, mit entsprechender Anpassung der Sirolimus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Sirolimus während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol verändert. Demzufolge können Sirolimus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu sub-therapeutischer Exposition führen. Daher sollten

Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Gewebebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Ciclosporin

Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen die Ciclosporin- Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall einer Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, ist die Dosis von Ciclosporin zu reduzieren (z. B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ciclosporin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Tacrolimus

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie, ist die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren (z. B. auf etwa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

HIV-Proteaseinhibitoren

Da HIV-Proteaseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26-fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir und Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1-fach). Die zusätzliche Gabe von Posaconazol zu einer Therapie mit Atazanavir oder mit Atazanavir und Ritonavir ging mit einem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit antiretroviralen Wirkstoffen, welche Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol empfohlen.

Midazolam und andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine

In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) gegenüber intravenösem Midazolam (0,05 mg/kg) um 83 %. In einer weiteren Studie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die wiederholte Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam (0,4 mg Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4-fach); Posaconazol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über 7 Tage erhöhte die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6-fach). Beide Posaconazol-Dosierungen steigerten die Cmax und die AUC von oralem Midazolam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere terminale Halbwertszeit von Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung. Wegen des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen, wenn Posaconazol begleitend mit einem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin)

Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Digoxin

Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit einem Anstieg der Digoxin-Spiegel einher. Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Sulfonylharnstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Posaconazol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Fertilität

Posaconazol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu

180 mg/kg (3,4-Faches einer 300 mg-Tablette basierend auf Steady-State Plasmakonzentrationen bei Patienten) oder weiblichen Ratten bei einer Dosis bis zu 45 mg/kg (2,6-Faches einer 300 mg-Tablette basierend auf Steady-State Plasmakonzentrationen bei Patienten). Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da unter Posaconazol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

4.8 Nebenwirkungen

Die Daten zur Sicherheit stammen hauptsächlich aus Studien mit der Suspension zum Einnehmen.

Die Darreichungsform Tablette wurde nur bei Patienten mit AML und MDS sowie bei Patienten nach HSZT untersucht, bei denen ein Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) bzw. bei denen ein Risiko hierfür bestand. Die maximale Dauer der Einnahme der Darreichungsform Tablette war kürzer als die

der Suspension zum Einnehmen. Die Plasmaspiegel nach erfolgter Einnahme der Darreichungsform Tablette waren höher als die nach Einnahme der Suspension. Eine höhere Nebenwirkungshäufigkeitkann nicht ausgeschlossen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Posaconazol-Tabletten

Die Sicherheit von Posaconazol-Tabletten wurde im Rahmen von klinischen Prüfungen an

230 Patienten bewertet, die in der klinischen Pivotal-Studie eingeschlossen waren. Die Patienten wurden in eine nicht-vergleichende Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Posaconazol- Tabletten rekrutiert, in der dieses Mittel als Antimykotikum zur Prophylaxe verabreicht wurde. Die Patienten waren wegen Grunderkrankungen, einschließlich hämatologischer bösartiger Erkrankungen, post-chemotherapeutischer Neutropenie, GVHD-Syndrom und erfolgter HSZT, immunsupprimiert. Im Mittel wurde die Posaconazol-Therapie über 28 Tage gegeben. 20 Patienten erhielten eine Tagesdosis von 200 mg und 210 Patienten erhielten eine Tagesdosis von 300 mg (im Anschluss an eine zweimal tägliche Dosierung an Tag 1 in jeder Kohorte).

Sicherheit der Posaconazol-Tabletten und Posaconazol-Suspension zum Einnehmen

Die Sicherheit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde im Rahmen von klinischen Prüfungen an über 2.400 Patienten und gesunden Freiwilligen sowie anhand der Erfahrungen nach Markteinführung bewertet. Die am häufigsten berichteten schweren, mit der Behandlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen beinhalteten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber und erhöhte Bilirubinwerte.

Die Sicherheit der Posaconazol-Tabletten wurde im Rahmen von klinischen Prüfungen an

336 Patienten und gesunden Freiwilligen bewertet. Das Sicherheitsprofil der Tabletten war dem der Suspension zum Einnehmen ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen, nach Organsystem und Häufigkeit*

Erkrankungen des Blutes und des

 

Lymphsystems

 

Häufig:

Neutropenie

Gelegentlich:

Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie,

 

Eosinophilie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt

Selten:

hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-

 

thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie,

 

Koagulopathie, Blutung

Erkrankungen des Immunsystems

 

Gelegentlich:

allergische Reaktion

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktion

Endokrine Erkrankungen

 

Selten:

Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall im

 

Blut

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

Häufig:

Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie,

 

Appetitverlust, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Gelegentlich:

Hyperglykämie, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

 

Gelegentlich:

abnorme Träume, Verwirrtheitszustand,

 

Schlafstörung

Selten:

Psychose, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

 

Häufig:

Parästhesien, Schwindel, Somnolenz,

 

Kopfschmerzen, Geschmacksstörung

Gelegentlich:

Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie,

 

Tremor, Aphasie, Schlaflosigkeit

Selten:

zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie,

 

periphere Neuropathie, Synkope

Augenerkrankungen

 

Gelegentlich:

verschwommenes Sehen, Photophobie,

 

verminderte Sehschärfe

Selten:

Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall (Skotom)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

 

Selten:

vermindertes Hörvermögen

Herzerkrankungen

 

Gelegentlich:

langes QT-Syndrom§, abnormes

 

Elektrokardiogramm§, Palpitationen, Bradykardie,

 

supraventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie

Selten:

Torsade de Pointes, plötzlicher Herztod,

 

ventrikuläre Tachykardie, Herz- und

 

Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

 

Häufig:

Hypertonie

Gelegentlich:

Hypotonie, Vaskulitis

Selten:

Lungenembolie, tiefe Venenthrombose

Erkrankungen der Atemwege, des

 

Brustraums und Mediastinums

 

Gelegentlich:

Husten, Nasenbluten, Schluckauf,

 

Nasensekretstauung, Pleuraschmerz, Tachypnoe

Selten:

pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie,

 

Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Sehr häufig:

Übelkeit

Häufig:

Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall,

 

Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz,

 

Verstopfung, anorektale Beschwerden

Gelegentlich:

Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis,

 

epigastrische Beschwerden, Aufstoßen,

 

gastroösophageale Refluxerkrankung, Ödem des

 

Mundes

Selten:

Magen-Darm-Blutung, Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Häufig:

erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht, AST

 

erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase

 

erhöht, GGT erhöht)

Gelegentlich:

Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht,

 

Hepatomegalie, Cholestase, hepatische Toxizität,

 

Leberfunktionsstörung

Selten:

Leberversagen, cholestatische Hepatitis,

 

Hepatosplenomegalie, Druckschmerz der Leber,

 

Flattertremor

Erkrankungen der Haut und des

 

Unterhautzellgewebes

 

Häufig:

Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich:

Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema,

 

Petechien

Selten:

Stevens-Johnson-Syndrom, vesikulärer Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

 

Knochenerkrankungen

 

Gelegentlich:

Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen

 

der Skelettmuskulatur, Schmerz in einer

 

Extremität

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

Gelegentlich:

akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz,

 

Kreatinin im Blut erhöht

Selten:

renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

 

Brustdrüse

 

Gelegentlich:

Menstruationsstörungen

Selten:

Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

 

am Verabreichungsort

 

Häufig:

Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich:

Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein,

 

Brustkorbbeschwerden,

 

Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der

 

Zerfahrenheit, Schleimhautentzündung

Selten:

Zungenödem, Gesichtsödem

Untersuchungen

Gelegentlich:veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige Phosphorspiegel im Blut, auffälliges Röntgenbild des Thorax

*Basierend auf Nebenwirkungen, die bei der Suspension zum Einnehmen, den magensaftresistenten Tabletten und dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung beobachtet wurden.

§ Siehe Abschnitt 4.4.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leber- und Gallenerkrankungen

In Beobachtungen nach Markteinführung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde über schwere Leberschädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zu Posaconazol-Tabletten liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung vor.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Posaconazol- Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet.

Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle einer Überdosierung mit Posaconazol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.

Wirkmechanismus

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Mikrobiologie

Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger bewerten zu können.

Resistenz

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

Epidemiologische Cut-off (ECOFF)-Werte für Aspergillus spp.

Die ECOFF-Werte für Posaconazol, die die Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden, wurden mit der EUCAST-Methode bestimmt.

EUCAST-ECOFF-Werte:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um klinische Grenzwerte für Aspergillus spp. festzulegen. Die ECOFF-Werte sind nicht mit den klinischen Grenzwerten gleichzusetzen.

Grenzwerte (Breakpoints)

EUCAST-MHK-Grenzwerte für Posaconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um für weitere Candida-Spezies klinische Grenzwerte festzulegen.

Kombination mit anderen Antimykotika

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der anderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegt.

Klinische Erfahrungswerte

Zusammenfassung der Ergänzungsstudie zur Posaconazol-Tablette

Die Studie 5615 war eine nicht-vergleichende multizentrische Studie, die durchgeführt wurde, um die pharmakokinetischen Eigenschaften, die Sicherheit und die Verträglichkeit der Posaconazol-Tablette zu untersuchen. Die Studie 5615 wurde an einer ähnlichen Patientenpopulation durchgeführt, wie sie zuvor im klinischen Programm der Pivotal-Studie zur Posaconazol-Suspension zum Einnehmen untersucht wurde. Die Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit aus Studie 5615 wurden mit den bereits existierenden Daten zur Suspension zum Einnehmen verknüpft (einschließlich der Wirksamkeitsdaten).

Die Patientenpopulation umfasste: 1) Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine Chemotherapie erhalten und eine signifikante Neutropenie entwickelt hatten oder prädisponiert hierfür waren oder 2) Patienten, die sich einer HSZT unterzogen hatten und dann zur Prävention oder Behandlung eines GVHD-Syndroms eine immunsuppressive Therapie erhielten. Zwei unterschiedliche Dosierungsgruppen wurden untersucht: 200 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich (Teil 1A) und 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal täglich (Teil 1B und Teil 2).

Serielle Pharmakokinetik(PK)-Proben wurden an Tag 1 sowie zum Zeitpunkt des Steady-State an Tag 8 bei allen Patienten aus Teil 1 sowie einer Teilmenge von Patienten aus Teil 2 entnommen. Darüber hinaus wurden einige PK-Proben an mehreren Tagen im Steady-State vor Gabe der nächsten

Dosis (Cmin) bei einer größeren Patientenpopulation entnommen. Basierend auf den durchschnittlichen Cmin-Konzentrationen konnte für 186 Patienten, die eine Dosis von 300 mg erhielten, eine vorhergesagte Durchschnittskonzentration (Cav) berechnet werden. Die PK-Analyse bei Patienten zur Cav zeigte, dass 81 % der Patienten, die mit 300 mg einmal täglich behandelt wurden, eine vorhergesagte Steady-State Cav zwischen 500-2.500 ng/ml erreichten. Ein Patient (<1 %) hatte eine vorhergesagte Cav unter 500 ng/ml und 19 % der Patienten hatten eine vorhergesagte Cav über

2.500 ng/ml. Die Patienten erreichten eine vorhergesagte mittlere Cav im Steady-State von 1.970 ng/ml.

Tabelle 3 zeigt einen Vergleich der Spiegel (Cav) bei Patienten nach Anwendung der Posaconazol- Tablette und der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in therapeutischen Dosen, dargestellt als Quartilenbestimmung. Die Spiegel nach Anwendung der Tablette sind im Allgemeinen höher als die Spiegel nach Anwendung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen, wobei sie sich jedoch auch überschneiden.

Tabelle 3. Cav-Quartilenbestimmungen pivotaler Patientenstudien mit Posaconazol-Tabletten und Suspension zum Einnehmen

 

Posaconazol-

 

Posaconazol-

 

 

Tablette

Suspension zum Einnehmen

 

Prophylaxe bei

Prophylaxe

Prophylaxe bei

Therapie -

 

AML und HSZT

bei GVHD

Neutropenie

Invasive

 

Studie 5615

Studie 316

Studie 1899

Aspergillose

 

 

 

 

Studie 0041

 

300 mg einmal

200 mg

200 mg dreimal

200 mg viermal

 

täglich (Tag 1

dreimal

täglich

täglich

 

300 mg zweimal

täglich

 

(hospitalisiert)

 

täglich)*

 

 

dann 400 mg

 

 

 

 

zweimal täglich

Quartile

pCav-Bereich

Cav-Bereich

Cav-Bereich

Cav-Bereich

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Q1

442 – 1.223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

Q2

1.240 – 1.710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

Q3

1.719 – 2.291

915 – 1.563

490 – 734

550 – 861

Q4

2.304 – 9.523

1.563 – 3.650

734 – 2.200

877 – 2.010

pCav: vorhergesagte Cav

Cav = im Steady-State gemessene Durchschnittskonzentration

*20 Patienten erhielten 200 mg einmal täglich (an Tag 1 200 mg zweimal täglich)

Zusammenfassung der Studiendaten von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen

Invasive Aspergillose

Im Rahmen einer nichtvergleichenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Posaconazol- Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Behandlung bei Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppe verglichen, die aus einer retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die externe Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Posaconazol- Behandlungsgruppe (88 %) als auch in der externen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktär eingestuften Aspergillose.

Wie in Tabelle 4 dargestellt, ermittelte man bei 42 % der Patienten unter Posaconazol im Vergleich zu 26 % in der externen Behandlungsgruppe am Therapieende ein erfolgreiches Ansprechen (komplette oder partielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, randomisierte kontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der externen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehalt betrachtet werden.

Tabelle 4. Gesamtwirksamkeit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen am Ende der Behandlung einer invasiven Aspergillose im Vergleich zu einer externen Kontrollgruppe

 

Posaconazol-Suspension

Externe Kontrollgruppe

 

zum Einnehmen

 

 

Gesamtansprechen

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Erfolg nach Spezies

 

 

 

 

Alle mykologisch gesicherten

 

 

 

 

Aspergillus spp.2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

2 Einschließlich weniger bekannter oder unbekannter Spezies.

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom

9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose

11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und Symptome).

Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen (IFIs) (Studien 316 und 1899)

Zwei randomisierte, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Posaconazol- Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Kapseln (400 mg einmal täglich) bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantat-Empfängern mit Graft-versus-Host- Syndrom (GVHD). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs in Woche 16 nach Randomisierung, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei Studienbeginn eine akute GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Posaconazol und 77 Tage für Fluconazol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine randomisierte, Gutachter-verblindete Studie mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol Lösung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neutropenischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Randomisierung. Eine neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie war die häufigste Grunderkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauer betrug 29 Tage für Posaconazol und 25 Tage für Fluconazol/Itraconazol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 5 und 6. Es gab weniger Aspergillus- Durchbruchsinfektionen bei Patienten, die prophylaktisch Posaconazol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.

Tabelle 5. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen

Studie

 

Posaconazol-

Kontrollea

 

P-Wert

 

 

Suspension zum

 

 

 

 

 

Einnehmen

 

 

 

 

Anteil (%) der Patienten mit bewiesenen/wahrscheinlichen IFIs

 

 

 

Therapie-Zeitraumb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Festgesetzter Zeitraumc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.

c:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.

d:alle Randomisierten

e:alle Behandelten

Tabelle 6. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen

Studie

Posaconazol-Suspension zum

Kontrollea

 

Einnehmen

 

Anteil (%) der Patienten mit bewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose

 

Therapie-Zeitraumb

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Festgesetzter Zeitraumc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.

c:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.

d:alle Randomisierten

e:alle Behandelten

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von Posaconazol beobachtet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Randomisierung signifikant höher für Patienten, die Posaconazol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI-bedingter Todesfälle

(P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der Anteil an IFI- bedingten Todesfällen war jedoch in der POS-Gruppe (4/301) signifikant geringer als in der FLU- Gruppe (12/299; P = 0,0413).

Kinder und Jugendliche

Für Posaconazol-Tabletten liegen keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen vor.

In einer Studie bei invasiven Pilzerkrankungen wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen behandelt. Basierend auf den verfügbaren Daten dieser 16 pädiatrischen Patienten scheint das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zu sein.

Zusätzlich erhielten 12 Patienten im Alter von 13-17 Jahren zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen (Studien 316 und 1899) 600 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen. Das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten im Alter von < 18 Jahren scheint ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil zu sein. Basierend auf pharmakokinetischen Daten von 10 dieser pädiatrischen Patienten scheint das pharmakokinetische Profil ähnlich dem von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zu sein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt.

Auswertung des Elektrokardiogramms

Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) gegenüber Baseline festgestellt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde eine Wechselbeziehung zwischen der gesamten Arzneimittelexposition dividiert durch die minimale Hemmkonzentration MHK (AUC/MHK) und dem klinischem Ergebnis beobachtet. Die kritische Ratio bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen betrug ~200. Besonders wichtig ist, dass man versucht, sicherzustellen, dass bei mit Aspergillus infizierten Patienten maximale Plasmaspiegel erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata).

Resorption

Posaconazol-Tabletten werden mit einer mittleren tmax von 4 bis 5 Stunden resorbiert; die Pharmakokinetik ist nach Einmal- und Mehrfachgabe von bis zu 300 mg dosisproportional.

Nach einer Einmaldosis von 300 mg Posaconazol-Tabletten im Anschluss an eine stark fetthaltige

Mahlzeit waren die AUC0-72 Stunden und die Cmax bei gesunden Freiwilligen höher als bei Einnahme im Nüchternzustand (AUC0-72 Stunden 51 % bzw. Cmax 16 %).

Nach Einnahme von Posaconazol-Tabletten können die Posaconazol-Plasmakonzentrationen bei einigen Patienten über die Zeit ansteigen. Der Grund für diese zeitliche Abhängigkeit ist nicht vollständig geklärt.

Verteilung

Nach Einnahme der Tablette hat Posaconazol ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 394 l (42 %), das in den Studien an gesunden Freiwilligen zwischen 294 und 583 l lag.

Posaconazol ist stark proteingebunden (> 98 %), vorwiegend an Serumalbumin.

Biotransformation

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol und seine Konzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis aus.

Elimination

Nach Einnahme der Tablette wird Posaconazol langsam eliminiert mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 29 Stunden (Bereich 26 bis 31 Stunden) und einer mittleren apparenten Clearance zwischen 7,5 und 11 l/Stunde. Nach Gabe von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivität hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist Muttersubstanz). Die Steady-State- Plasmakonzentrationen werden bei einer 300 mg-Dosis (einmal täglich nach zweimal täglicher Belastungsdosis an Tag 1) an Tag 6 erreicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen

Kinder (< 18 Jahre)

Es liegen keine Erfahrungen mit Posaconazol-Tabletten bei Kindern und Jugendlichen vor.

Die Pharmakokinetik bei Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei pädiatrischen Patienten untersucht. Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen entsprachen die mittleren Plasma- Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 -17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 -64 Jahren (817 ng/ml). Zur Anwendung bei Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Ähnlich war in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady-State der durchschnittlichen Posaconazol-Konzentration (Cav) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13- 17 Jahren) vergleichbar zur Cav, die bei Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Posaconazol-Tabletten ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Posaconazol-Tabletten ist bei jungen und älteren Personen vergleichbar. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit bei älteren und jüngeren Patienten beobachtet; daher wird keine Dosisanpassung bei älteren Patienten empfohlen.

Rasse

Es liegen nur unzureichende Daten zu unterschiedlichen Rassen für Posaconazol-Tabletten vor.

Im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol- Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16 %). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Gewicht

Pharmakokinetische Modellversuche mit einer Tablette zum Einnehmen deuten darauf hin, dass Patienten, die mehr als 120 kg wiegen, niedrigere Posaconazol-Spiegel haben könnten. Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen.

Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 60 kg), insbesondere jenen, die Posaconazol nach HSZT erhalten, ist es wahrscheinlicher, dass diese höhere Posaconazol-Plasmakonzentrationen aufweisen und sind daher engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Nierenfunktionsstörung

Nach Einmalgabe von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18, Cl Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, Cl Cr < 20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von

Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol-Tabletten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Posaconazol-Tabletten nicht durchgeführt.

Leberfunktionsstörung

Nach einer oralen Einmalgabe von 400 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh Class C) Leberfunktionsstörung (6 pro Gruppe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6-fach höher im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Ungebundene Konzentrationen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an ungebundenem Posaconazol gibt als den beobachteten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) war in den entsprechenden Gruppen von ca. 27 Stunden auf bis zu ~43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher höherer Plasmaspiegel zur Vorsicht geraten.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol-Tabletten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Posaconazol-Tabletten nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, kam es zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Veränderungen beim Menschen.

In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm, einschließlich QT- und QTc-Intervall, bei maximalen Plasmakonzentrationen, die 8,5-fach höher lagen als die Konzentrationen, die man bei therapeutischen Dosen beim Menschen erhält. In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei einer systemischen Exposition, die 2,1-fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische und arterielle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition, die 2,1-fach bzw. 8,5-fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Menschen erreicht, beobachtet.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim

Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Skelettveränderungen und Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Größe der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Hypromelloseacetatsuccinat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (E463)

Siliciumdioxid zur dentalen Anwendung

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Tablettenmantel

Polyvinylalkohol

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel bedarf keiner bestimmter Aufbewahrungsbedingungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Noxafil 100 mg magensaftresistente Tabletten sind in einem PVC/Polychlorotrifluoroethylen- Laminat-Blister mit einer Aluminium-Durchdrückfolie abgepackt.

Noxafil magensaftresistente Tabletten sind in Blisterpackungen verpackt in Kartons mit 24 (2x12) oder 96 (8x12) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/05/320/002 24 Tabletten

EU/1/05/320/003 96 Tabletten

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Oktober 2010

10. STAND DER INFORMATION

{Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Noxafil 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Posaconazol.

Jeder ml enthält 18 mg Posaconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 462 mg (20 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis gelbe Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzerkrankungen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1):

-Invasive Aspergillose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben;

-Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B haben;

-Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Itraconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Itraconazol haben;

-Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol ist bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben.

Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei folgenden Patienten auch zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen angezeigt:

-Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu einer längerfristigen Neutropenie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht;

-Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis- Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Noxafil Suspension zum Einnehmen zur Anwendung bei oropharyngealer Candidiasis.

4.2.Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder bei der Anwendung supportiver Behandlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.

Dosierung

Noxafil ist auch zum Einnehmen verfügbar (Noxafil 100 mg magensaftresistente Tabletten und

40 mg/ml Suspension zum Einnehmen). Ein Wechsel zur oralen Anwendung wird empfohlen, sobald der Zustand des Patienten dies zulässt (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosierung ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosierung entsprechend dem Anwendungsgebiet

Anwendungsgebiet

Dosis und Therapiedauer

 

(siehe Abschnitt 5.2)

Therapierefraktäre invasive

Initialdosis von 300 mg Noxafil zweimal täglich am ersten Tag,

Pilzerkrankungen

danach 300 mg einmal täglich. Die Dauer der Behandlung sollte

(IFI)/Patienten mit IFI und

auf dem Schweregrad der zugrundeliegenden Erkrankung, der

Unverträglichkeit gegen eine

Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen

First-Line-Therapie

Ansprechen basieren.

Prophylaxe invasiver

Initialdosis von 300 mg Noxafil zweimal täglich am ersten Tag,

Pilzerkrankungen

danach 300 mg einmal täglich. Die Dauer der Behandlung basiert

 

auf der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression.

 

Bei Patienten mit AML oder MDS sollte die Prophylaxe mit

 

Noxafil mehrere Tage vor dem erwarteten Auftreten einer

 

Neutropenie starten und über 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem

 

die Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 angestiegen ist.

Noxafil ist über einen zentralen venösen Zugang, etwa einen Zentralvenenkatheter oder einen peripher gelegten zentralen Katheter (PICC) durch langsame intravenöse Infusion über eine Dauer von ca.

90 Minuten zu verabreichen. Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht als Bolus zu verabreichen. Ist kein Zentralvenenkatheter verfügbar, kann eine Einmalinfusion über einen peripheren Venenkatheter verabreicht werden. Wird ein peripherer Venenkatheter verwendet, so ist die Infusion über eine Dauer von ca. 30 Minuten zu verabreichen (siehe Abschnitte 4.8 und 6.6).

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) ist das Auftreten einer Akkumulation des intravenösen Vehikels Hexakis- und Heptakis-O-(4- sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wahrscheinlich. Bei diesen Patienten sind orale Noxafil-Darreichungsformen anzuwenden, außer die Nutzen/Risikoanalyse bei dem Patienten rechtfertigt die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Serumkreatininspiegel sind bei diesen Patienten engmaschig zu überwachen. (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung

Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (einschließlich einer chronischen Lebererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise höheren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund von präklinischen Sicherheitsbedenken nicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist vor der Anwendung zu verdünnen (siehe Abschnitt 6.6). Noxafil ist über einen zentralen venösen Zugang, etwa einen Zentralvenenkatheter oder einen peripher gelegten zentralen Katheter (PICC) durch langsame intravenöse (IV) Infusion über eine Dauer von ca. 90 Minuten zu verabreichen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht als Bolus zu verabreichen.

Ist kein Zentralvenenkatheter verfügbar, ist eine Einmalinfusion über einen peripheren Venenkatheter möglich. Erfolgt die Infusion über einen peripheren Venenkatheter, ist diese über eine Dauer von

ca. 30 Minuten zu verabreichen, um die Wahrscheinlichkeit von Reaktionen an der Infusionsstelle zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen kann, was wiederum zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität

Hepatische Reaktionen (z. B. Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) wurden unter der Therapie mit Posaconazol beschrieben. Erhöhte Leberfunktionswerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Posaconazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung und der Möglichkeit höherer Posaconazol-Plasmaspiegel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Aufgrund von Wirkspiegel-Schwankungen sind Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Überwachung der Leberfunktion

Leberfunktionstests sind zu Beginn und während der Posaconazol-Therapie durchzuführen. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Veränderung der Leberfunktionswerte kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung überwacht werden. Zur Beurteilung müssen Leberfunktionstests (insbesondere zur Bestimmung von Leberfunktionswerten und Bilirubin) durchgeführt werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen.

QTc-Verlängerung

Unter der Behandlung mit einigen Azol- Antimykotika kam es zu einer Verlängerung des QTc- Intervalls. Noxafil darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die CYP3A4- Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Noxafil darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den folgenden nur mit Vorsicht angewendet werden:

angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

Sinusbradykardie

bestehende symptomatische Arrhythmien

gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern

(andere als die in Abschnitt 4.3 genannten).

Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.

Bei Patienten sind die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach Anwendung von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Vergleich nach Gabe der Suspension zum Einnehmen um das 4-Fache erhöht. Ein erhöhter Effekt auf das QTc-Intervall kann nicht ausgeschlossen werden. Besondere Vorsicht ist bei den Fällen anzuraten, bei denen Posaconazol peripher angewendet wird, da die empfohlene Infusionsszeit von 30 Minuten die Cmax weiter erhöhen kann.

Arzneimittelwechselwirkungen

Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Midazolam und andere Benzodiazepine

Aufgrund des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung und einer möglichen Atemdepression ist eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit einem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosisanpassung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Vincristin-Toxizität

Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neuropathie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).

Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) und Efavirenz

Die Posaconazol-Konzentrationen können bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Plasmaspiegel

Die Plasmakonzentrationen nach Anwendung von intravenösem Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind im Allgemeinen höher als die, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen erreicht werden. Die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nach Anwendung von Posaconazol können über die Zeit bei einigen Patienten ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten zur Sicherheit bei höheren Plasmaspiegeln, die mit Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erreicht werden, sind derzeit begrenzt.

Thromboembolische Ereignisse

Thromboembolische Ereignisse wurden als mögliches Risiko unter Behandlung mit intravenösem Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung identifiziert, wurden aber in klinischen Studien nicht beobachtet. Thrombophlebitis wurde in klinischen Studien beobachtet. Auf jegliche Anzeichen und Symptome thromboembolischer Ereignisse ist sorgfältig zu achten (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.3).

Natriumgehalt

Jede Noxafil-Durchstechflasche enthält 462 mg (20 mmol) Natrium. Dies sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine natriumbilanzierte Diät erhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Angaben stammen aus Daten zur Posaconazol Suspension zum Einnehmen oder ersten Daten zur Darreichungsform der Tabletten. Alle Arzneimittelwechselwirkungen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, außer jenen, welche die Resorption von Posaconazol (aufgrund des pH- Wertes und der Motilität des Magens) betreffen, werden als auch relevant für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung betrachtet.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Posaconazol

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentrationen von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Posaconazol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Fosamprenavir

Die Kombination von Fosamprenavir mit Posaconazol kann zu einer verminderten Posaconazol- Plasmakonzentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen empfohlen. Eine wiederholte

Dosisgabe von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw.

23 %. Der Effekt von Posaconazol auf die Fosamprenavir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir nicht bekannt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin sowie ähnlichen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Wirkungen von Posaconazol auf andere Arzneimittel

Posaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen gegenüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Tacrolimus, Sirolimus, Atazanavir und Midazolam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4- Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Posaconazol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten angewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen.

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).

Mutterkornalkaloide

Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin)

Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinca-Alkaloide

Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden einschließlich Vincristin den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.

Rifabutin

Posaconazol erhöhte nach oraler Einnahme die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser

Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.

Sirolimus

Die wiederholte Einnahme von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die Cmax und die AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5-fach). Die Wirkung von Posaconazol auf Sirolimus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Posaconazolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit Sirolimus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Sirolimus bei Beginn der Therapie mit Posaconazol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Sirolimus im Vollblut durchzuführen. Die Sirolimuskonzentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Posaconazolbehandlung gemessen werden, mit entsprechender Anpassung der Sirolimus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Sirolimus während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol verändert. Demzufolge können Sirolimus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu sub-therapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Gewebebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.

Ciclosporin

Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen die Ciclosporin- Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall einer Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, ist die Dosis von Ciclosporin zu reduzieren (z. B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ciclosporin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Tacrolimus

Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie ist die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren (z. B. auf etwa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

HIV-Proteaseinhibitoren

Da HIV-Proteaseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26-fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir und Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9- bis 4,1-fach). Die zusätzliche Gabe von Posaconazol zu einer Therapie mit Atazanavir oder mit Atazanavir und Ritonavir ging mit einem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit antiretroviralen Wirkstoffen, welche

Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol empfohlen.

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine

In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) gegenüber intravenösem Midazolam (0,05 mg/kg) um 83 %. In einer weiteren Studie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die wiederholte Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam (0,4 mg Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4-fach); Posaconazol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über

7 Tage erhöhte die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6-fach). Beide Posaconazol-Dosierungen steigerten die Cmax und die AUC von

oralem Midazolam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere terminale Halbwertszeit von Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung. Wegen des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen, wenn Posaconazol begleitend mit einem Benzodiazepin verabreicht wird, das durch CYP3A4 metabolisiert wird (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) (siehe Abschnitt 4.4).

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin)

Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Digoxin

Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit einem Anstieg der Digoxin-Spiegel einher. Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Sulfonylharnstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Posaconazol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Fertilität

Posaconazol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu 180 mg/kg (2,8-Fache der Plasmakonzentration, die mit einer intravenösen Dosis von 300 mg beim

Menschen erreicht wurde) oder weiblichen Ratten bei einer Dosis bis zu 45 mg/kg (3,4-Fache der Plasmakonzentration, die mit einer intravenösen Dosis von 300 mg beim Menschen erreicht wurde). Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da unter Posaconazol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.

4.8 Nebenwirkungen

Die Daten zur Sicherheit stammen hauptsächlich aus Studien mit der Suspension zum Einnehmen.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde bei Patienten mit AML und MDS sowie bei Patienten nach HSZT untersucht, bei denen ein Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) bzw. ein Risiko hierfür bestand. Die maximale Dauer der Anwendung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung war kürzer als die der Einnahme der Suspension zum Einnehmen. Der Plasmaspiegel nach Gabe der Infusionslösung war höher als der, der nach Einnahme der Suspension beobachtet wurde. Eine höhere Nebenwirkungshäufigkeit kann nicht ausgeschlossen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sicherheit des Posaconazol-Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung

In ersten Studien an gesunden Freiwilligen war die Anwendung einer Posaconazol-Einmaldosis, die über 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter verabreicht wurde, mit einer Häufigkeit von 12 % mit Reaktionen an der Infusionsstelle (Thrombophlebitis mit 4 % Häufigkeit) verbunden.

Mehrfache Posaconazol-Dosen, die über einen peripheren Venenkatheter verabreicht wurden, waren mit Thrombophlebitis (Häufigkeit 60 %) verbunden. Daher wurde Posaconazol in späteren Studien über einen Zentralvenenkatheter verabreicht. War ein Zentralvenenkatheter nicht sofort verfügbar, konnten Patienten eine Einmalinfusion über eine Dauer von 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter erhalten.

Eine periphere Infusionsdauer von mehr als 30 Minuten führt häufiger zu Reaktionen an der Infusionsstelle und Thrombophlebitiden.

Die Sicherheit von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde im Rahmen von klinischen Prüfungen an 268 Patienten bewertet. Die Patienten wurden in eine nichtvergleichende Studie zur Pharmakokinetik und Sicherheit von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung rekrutiert, in der dieses Mittel als Antimykotikum zur Prophylaxe verabreicht wurde (Studie 5520).

11 Patienten erhielten eine Einmaldosis von 200 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 21 Patienten erhielten 200 mg täglich über eine mediane Dauer von 14 Tagen und 237 Patienten erhielten 300 mg täglich über eine mediane Dauer von 9 Tagen. Es liegen keine Daten zur Sicherheit für eine Anwendung > 28 Tage vor. Die Daten zur Sicherheit bei älteren Patienten sind begrenzt.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (> 25 %), die während der Phase der intravenösen Dosierung von einmal täglich 300 mg Posaconazol auftrat, war Durchfall (32 %).

Die häufigste Nebenwirkung (> 1 %), die zum Therapieabbruch von 300 mg einmal täglich Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung führte, war AML (1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen nach Organsystem und Häufigkeit*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Neutropenie

 

Gelegentlich:

Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie,

 

 

 

Eosinophilie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt

 

Selten:

hämolytisch-urämisches Syndrom,

 

 

thrombotisch-thrombozytopenische Purpura,

 

 

Panzytopenie, Koagulopathie, Blutung

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Gelegentlich:

allergische Reaktion

Selten:

Überempfindlichkeitsreaktion

 

 

Endokrine Erkrankungen

 

Selten:

Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall

 

 

im Blut

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

Häufig:

Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie,

 

 

Appetitverlust, Hypokaliämie,

 

 

Hypomagnesiämie

Gelegentlich:

Hyperglykämie, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

 

Gelegentlich:

abnorme Träume, Verwirrtheitszustand,

 

 

Schlafstörung

Selten:

Psychose, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

 

Häufig:

Parästhesien, Schwindel, Somnolenz,

 

 

Kopfschmerzen, Geschmacksstörung

Gelegentlich:

Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie,

 

 

Tremor, Aphasie, Schlaflosigkeit

Selten:

zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie,

 

 

periphere Neuropathie, Synkope

Augenerkrankungen

 

Gelegentlich:

verschwommenes Sehen, Photophobie,

 

 

verminderte Sehschärfe

Selten:

Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfall (Skotom)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

 

Selten:

vermindertes Hörvermögen

Herzerkrankungen

langes-QT-Syndrom§, abnormes

Gelegentlich:

 

 

Elektrokardiogramm§, Palpitationen,

 

 

Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen,

 

 

Tachykardie

Selten:

Torsade de pointes, plötzlicher Herztod,

 

 

ventrikuläre Tachykardie, Herz- und

 

 

Atemstillstand, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

 

Häufig:

Hypertonie

Gelegentlich:

Hypotonie, Thrombophlebitis, Vaskulitis

Selten:

Lungenembolie, tiefe Venenthrombose

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums

 

und Mediastinums

 

Gelegentlich:

Husten, Nasenbluten, Schluckauf,

 

Nasensekretstauung, Pleuraschmerz,

 

Tachypnoe

Selten:

pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie,

 

Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Sehr häufig:

Übelkeit

Häufig:

Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall,

 

Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz,

 

Verstopfung, anorektale Beschwerden

Gelegentlich:

Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis,

 

epigastrische Beschwerden, Aufstoßen,

 

gastroösophageale Refluxerkrankung, Ödem

 

des Mundes

Selten:

Magen-Darm-Blutung, Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Häufig:

erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht,

 

AST erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische

 

Phosphatase erhöht, GGT erhöht)

Gelegentlich:

Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht,

 

Hepatomegalie, Cholestase, hepatische

 

Toxizität Leberfunktionsstörung

Selten:

Leberversagen, cholestatische Hepatitis,

 

Hepatosplenomegalie, Druckschmerz der

 

Leber, Flattertremor

Erkrankungen der Haut und des

 

Unterhautzellgewebes

 

Häufig:

Ausschlag, Pruritus

Gelegentlich:

Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema,

 

Petechien

Selten:

Stevens-Johnson-Syndrom, vesikulärer

 

Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

 

Knochenerkrankungen

 

Gelegentlich:

Rückenschmerzen, Nackenschmerzen,

 

Schmerzen der Skelettmuskulatur, Schmerz in

 

einer Extremität

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

Gelegentlich:

akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz,

 

Kreatinin im Blut erhöht

Selten:

renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

 

Brustdrüse

 

Gelegentlich:

Menstruationsstörungen

Selten:

Schmerzen in der Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

 

Verabreichungsort

 

Häufig:

Pyrexie (Fieber), Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich:

Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein,

 

Brustkorbbeschwerden,

 

Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der

 

Zerfahrenheit, Schmerzen an der

 

Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle,

 

Thrombose an der Infusionsstelle,

 

Schleimhautentzündung

Selten:

Zungenödem, Gesichtsödem

Untersuchungen

Gelegentlich:veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige Phosphorspiegel im Blut, auffälliges Röntgenbild des Thorax

*Basierend auf Nebenwirkungen, die bei der Suspension zum Einnehmen, den magensaftresistenten Tabletten und dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung beobachtet wurden.

§ Siehe Abschnitt 4.4.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leber- und Gallenerkrankungen

In Beobachtungen nach Markteinführung wurde über schwere Leberschädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten.

Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet.

Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle einer Überdosierung mit Posaconazol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.

Wirkmechanismus

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.

Mikrobiologie

Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger bewerten zu können.

Resistenz

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

Epidemiologische Cut-off (ECOFF)-Werte für Aspergillus spp.

Die ECOFF-Werte für Posaconazol, die die Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden, wurden mit der EUCAST-Methode bestimmt.

EUCAST-ECOFF-Werte:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um klinische Grenzwerte für Aspergillus spp. festzulegen. Die ECOFF-Werte sind nicht mit den klinischen Grenzwerten gleichzusetzen.

Grenzwerte (Breakpoints)

EUCAST-MHK-Grenzwerte für Posaconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Derzeit liegen nur unzureichende Daten vor, um für weitere Candida-Spezies klinische Grenzwerte festzulegen.

Kombination mit anderen Antimykotika

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der anderen Therapien nicht vermindern; es liegt jedoch derzeit kein klinischer Nachweis vor, der einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegt.

Klinische Erfahrungswerte

Zusammenfassung der Studiendaten der Bridging Studie zu Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Studie 5520 war eine nicht-vergleichende multizentrische Studie zur Ermittlung der pharmakokinetischen Eigenschaften, der Sicherheit und der Verträglichkeit von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

In die Studie 5520 wurden insgesamt 279 Patienten eingeschlossen, einschließlich 268 Patienten, die mindestens eine Dosis Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhielten. Kohorte 0 diente dazu, die Verträglichkeit einer Einmalgabe von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, die über einen Zentralvenenkatheter verabreicht wurde, zu ermitteln.

Die Patientenpopulation der Kohorten 1 und 2 umfassten Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten und eine signifikante Neutropenie entwickelt hatten oder bei denen ein Risiko hierfür bestand. Es wurden zwei unterschiedliche Dosierungsgruppen in Kohorte 1 und 2 untersucht: 200 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg einmal täglich (Kohorte 1) und 300 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 300 mg einmal täglich (Kohorte 2).

Die Patientenpopulation der Kohorte 3 umfasste: 1) Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten und eine signifikante Neutropenie entwickelt hatten oder bei denen ein Risiko hierfür bestand, oder 2) Patienten, die sich einer HSZT unterzogen hatten und eine Immunsuppressions-Therapie zur Prävention oder Therapie einer GVHD erhielten. Diese Patientengruppen waren zuvor in einer pivotalen, kontrollierten Studie mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen untersucht worden. Basierend auf den Ergebnissen zur Pharmakokinetik und Sicherheit der Kohorten 1 und 2, erhielten in Kohorte 3 alle Patienten 300 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 300 mg einmal täglich.

Die gesamte Patientenpopulation hatte ein mittleres Alter von 51 Jahren (Bereich = 18-82 Jahre), 95 % waren Weiße, die Hauptethnie waren keine Hispanos oder Latinos (92 %) und 55 % waren männlich. In der Studie wurden 155 (65 %) Patienten mit AML oder MDS und 82 (35 %) Patienten mit HSZT als Primärkrankheiten bei Studienaufnahme behandelt.

Es wurden bei allen Patienten der Kohorten 1 und 2 serielle Proben für pharmakokinetische Untersuchungen am Tag 1 und zum Zeitpunkt des Steady-State am Tag 14 entnommen sowie an Tag 10 für eine Patientenuntergruppe der Kohorte 3. Diese serielle pharmakokinetische Analyse zeigte, dass 94 % der Patienten, die mit 300 mg einmal täglich behandelt wurden, eine Steady-State Cav zwischen 500-2.500 ng/ml erreichten [Cav bedeutete die Durchschnittskonzentration von Posaconazol im Steady-State, berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Diese Konzentration wurde aufgrund pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Befunde mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen gewählt. Patienten, die 300 mg einmal täglich erhielten erreichten eine mittlere Cav im Steady-State von 1.500 ng/ml.

Zusammenfassung der Studiendaten von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen

Invasive Aspergillose

Im Rahmen einer nichtvergleichenden Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol-Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Behandlung bei Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppe verglichen, die aus einer retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die externe Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Posaconazol-Behandlungsgruppe (88 %) als auch in der externen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktär eingestuften Aspergillose.

Wie in Tabelle 3 dargestellt, ermittelte man bei 42 % der Patienten unter Posaconazol im Vergleich zu 26 % in der externen Behandlungsgruppe am Therapieende ein erfolgreiches Ansprechen (komplette oder partielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, randomisierte kontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der externen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehalt betrachtet werden.

Tabelle 3. Gesamtwirksamkeit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen am Ende der Behandlung einer invasiven Aspergillose im Vergleich zu einer externen Kontrollgruppe

 

Posaconazol-Suspension

Externe Kontrollgruppe

 

zum Einnehmen

 

 

Gesamtansprechen

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Erfolg nach Spezies

 

 

 

 

Alle mykologisch gesicherten

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

Aspergillus spp.3

 

 

 

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom

9 von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose

11 von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und Symptome).

Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen (IFIs) (Studien 316 und 1899)

Zwei randomisierte, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen durchgeführt.

Bei Studie 316 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Posaconazol- Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Kapseln (400 mg einmal täglich) bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantat-Empfängern mit Graft-versus-Host- Syndrom (GVHD). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs in Woche 16 nach Randomisierung, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei Studienbeginn eine akute GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Posaconazol und 77 Tage für Fluconazol.

Bei Studie 1899 handelte es sich um eine randomisierte, Gutachter-verblindete Studie mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol Lösung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neutropenischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie

3 Einschließlich weniger bekannter oder unbekannter Spezies.

oder myelodysplastischen Syndromen erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Randomisierung. Eine neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie war die häufigste Grunderkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauer betrug 29 Tage für Posaconazol und 25 Tage für Fluconazol/Itraconazol.

In beiden Studien zur Prophylaxe war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 4 und 5. Es gab weniger Aspergillus- Durchbruchsinfektionen bei Patienten, die prophylaktisch Posaconazol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.

Tabelle 4. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen

Studie

 

Posaconazol-

Kontrollea

 

P-Wert

 

 

Suspension zum

 

 

 

 

 

Einnehmen

 

 

 

 

Anteil (%) der Patienten mit bewiesenen/wahrscheinlichen IFIs

 

 

 

Therapie-Zeitraumb

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Festgesetzter Zeitraumc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.

c:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.

d:Alle Randomisierten

e:Alle Behandelten

Tabelle 5. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen

Studie

 

Posaconazol-

Kontrollea

 

 

Suspension zum

 

 

 

Einnehmen

 

Anteil (%) der Patienten mit bewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose

 

Therapie-Zeitraumb

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Festgesetzter Zeitraumc

 

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

316d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.

c:Bei 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.

d:Alle Randomisierten

e:Alle Behandelten

In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von Posaconazol beobachtet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Randomisierung signifikant höher für Patienten, die Posaconazol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI-bedingter Todesfälle

(P = 0,0209).

In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der Anteil an IFI- bedingten Todesfällen war jedoch in der POS Gruppe (4/301) signifikant geringer als in der FLU- Gruppe (12/299; P = 0,0413).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor.

In einer Studie bei invasiven Pilzerkrankungen wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen behandelt. Basierend auf den verfügbaren Daten dieser 16 pädiatrischen Patienten scheint das Sicherheitsprofil ähnlich dem von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zu sein.

Zusätzlich erhielten 12 Patienten im Alter von 13-17 Jahren zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen (Studien 316 und 1899) 600 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen. Das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten im Alter von < 18 Jahren scheint ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil zu sein. Basierend auf pharmakokinetischen Daten von 10 dieser pädiatrischen Patienten scheint das pharmakokinetische Profil ähnlich dem von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zu sein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht belegt.

Auswertung des Elektrokardiogramms

Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) gegenüber Baseline festgestellt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde eine Wechselbeziehung zwischen der gesamten Arzneimittelexposition dividiert durch die minimale Hemmkonzentration MHK (AUC/MHK) und dem klinischem Ergebnis beobachtet. Die kritische Ratio bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen betrug ~200. Besonders wichtig ist, dass man versucht, sicherzustellen, dass bei mit Aspergillus infizierten Patienten maximale Plasmaspiegel erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 zu empfohlenen Dosierungsschemata).

Verteilung

Nach einer Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten betrug die mittlere Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusion 3.280 ng/ml (74 % VK). Posaconazol zeigt eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einmal- oder Mehrfachgabe im therapeutischen Dosierungsbereich (200-300 mg). Posaconazol hat ein Verteilungsvolumen von 261 l, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Posaconazol ist stark proteingebunden (> 98 %), vorwiegend an Serumalbumin.

Biotransformation

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen aus.

Elimination

Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/Stunde langsam eliminiert. Nach der Gabe von 14C-markiertem Posaconazol als Suspension zum Einnehmen wurde die Radioaktivität hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist die Muttersubstanz). Die Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einer 300 mg-Dosis (einmal täglich nach zweimal täglicher Belastungsdosis an Tag 1) an Tag 6 erreicht.

Die Plasmakonzentrationen von Posaconazol nach Einmalgabe von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung stiegen im Dosierungsbereich von 50-200 mg stärker als dosisproportional an. Im Vergleich dazu wurde im Dosierungsbereich von 200-300 mg ein dosisabhängiger Anstieg beobachtet.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen

Kinder (< 18 Jahre)

Es liegen keine Erfahrungen mit Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei Männern und Frauen vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jungen und älteren Personen vergleichbar. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit bei älteren und jüngeren Patienten beobachtet; daher wird keine Dosisanpassung bei älteren Patienten empfohlen.

Rasse

Es liegen nur unzureichende Daten zu unterschiedlichen Rassen für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor.

Im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol- Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16 %). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich.

Gewicht

Pharmakokinetische Modellversuche mit einer Tablette zum Einnehmen deuten darauf hin, dass Patienten, die mehr als 120 kg wiegen, niedrigere Posaconazol-Spiegel haben könnten. Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 60 kg) ist es wahrscheinlicher, dass diese höhere Posaconazol-Plasmakonzentrationen aufweisen und sind daher engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen.

Nierenfunktionsstörung

Nach Einmalgabe von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18, Cl Cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, Cl Cr < 20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.

Aufgrund von Wirkspiegel-Schwankungen sind Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht durchgeführt.

Leberfunktionsstörung

Nach einer oralen Einmalgabe von 400 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh Class C) Leberfunktionsstörung (6 pro Gruppe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6-fach höher im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Ungebundene Konzentrationen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an ungebundenem Posaconazol gibt als den beobachteten 60%igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) war in den entsprechenden Gruppen von ca. 27 Stunden auf bis zu ~43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher höherer Plasmaspiegel zur Vorsicht geraten.

Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, kam es zu einer neuronalen Phospholipidose. Dieser Befund wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und Obstruktion der Alveolen führte. Diese Ergebnisse sind nicht unbedingt ein Hinweis auf mögliche funktionelle Veränderungen beim Menschen.

In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Affen, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, sah man keine Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm, einschließlich QT- und

QTc-Intervall, bei maximalen Plasmakonzentrationen, die 8,9-fach höher lagen als die Konzentrationen, die man bei therapeutischen Dosen beim Menschen bei Gabe von 300 mg intravenöser Infusion erhält. In einer pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten, in der die Toxizität bei wiederholter Gabe untersucht wurde, ergaben Echokardiogramme keinen Hinweis auf eine kardiale Dekompensation, bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher lag als jene, die therapeutisch erreicht wird. Erhöhte systolische und arterielle Blutdruckwerte (bis zu 29 mmHg) wurden bei Ratten und Affen bei systemischer Exposition, die 2,2-fach bzw. 8,9-fach höher lag als jene, die man mit therapeutischen Dosen beim Menschen erreicht, beobachtet.

Eine dosisunabhängige Inzidenz an Thromben/Embolien in der Lunge wurde in der einmonatigen Mehrfachdosis-Studie an Affen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnisse ist nicht bekannt.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Skelettveränderungen und Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Größe der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die größer war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie auch bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit der therapiebedingten Wirkung auf die Steroidgenese zugeschrieben.

In in-vitro- und in-vivo-Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer nicht-klinischen Studie, in der sehr jungen Hunden Posaconazol intravenös verabreicht wurde (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen), wurde eine Zunahme des Auftretens von Hirnventrikelvergrößerungen bei den behandelten Hunden im Vergleich zur Kontrollgruppe bobachtet. In der anschließenden 5-monatigen, behandlungsfreien Zeit wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Hirnventrikelvergrößerungen bei den behandelten Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe bobachtet.

Es gab keine Auffälligkeiten hinsichtlich Neurologie, Verhalten oder Entwicklung bei den Hunden mit diesen Veränderungen und ähnliche Auffälligkeiten am Hirn bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis zu 9 Monaten), denen Posaconazol zum Einnehmen gegeben wurde, wurden nicht beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist nicht bekannt; daher wird die Anwendung von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) Natriumedetat (Ph.Eur.)

Salzsäure 36 % [zur pH-Anpassung] Natriumhydroxid [zur pH-Anpassung] Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Noxafil darf nicht mit folgenden Lösungen verdünnt werden:

Ringer-Laktatlösung

Glucose 5 % Infusionslösung mit Ringer-

Laktatlösung

Natriumhydrogencarbonat 4,2 %-

Infusionslösung

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Sobald das Arzneimittel gemischt ist, ist es aus mikrobiologischer Sicht sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort verwendet, kann die Lösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C gelagert werden. Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ-I-Glas-Durchstechflaschen mit 16,7 ml Lösung mit Brombutyl-Gummistopfen und Aluminium- Bördelkappe als Verschluss.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anwendungshinweise für Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die gekühlte Noxafil-Durchstechflasche auf Raumtemperatur bringen.

16,7 ml Posaconazol Konzentrat aseptisch in einen intravenösen Beutel (oder Flasche) überführen, der eine zum Mischen geeignete Infusionslösung (siehe unten stehende Liste mit Arzneimitteln) enthält; abhängig von der gewünschten Endkonzentration (nicht weniger als 1 mg/ml und nicht mehr als 2 mg/ml ) ist ein Volumen zwischen 150 ml und 283 ml der Infusionslösung zu verwenden.

Über einen zentralen venösen Zugang, etwa einen Zentralvenenkatheter oder peripher gelegten zentralen Katheter (PICC), durch langsame intravenöse Infusion über eine Dauer von ca.

90 Minuten verabreichen. Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht als Bolus zu verabreichen.

Ist kein Zentralvenenkatheter verfügbar, kann eine Einmalinfusion mit einem entsprechenden Volumen, um eine Verdünnung von ca. 2 mg/ml zu erreichen, über einen peripheren Venenkatheter verabreicht werden. Wird ein peripherer Venenkatheter verwendet, so ist die Infusion über eine Dauer von ca. 30 Minuten zu verabreichen.

Bitte beachten: In klinischen Studien führten mehrfache periphere Infusionen über dieselbe Vene zu Reaktionen an der Infusionsstelle (siehe Abschnitt 4.8).

Noxafil ist zur Einmalanwendung bestimmt.

Die folgenden Arzneimittel können gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang (oder dieselbe Kanüle) wie Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verabreicht werden:

Amikacinsulfat

Caspofungin

Ciprofloxacin

Daptomycin

Dobutaminhydrochlorid

Famotidin

Filgrastim

Gentamicinsulfat

Hydromorphonhydrochlorid

Levofloxacin

Lorazepam

Meropenem

Micafungin

Morphinsulfat

Norepinephrinbitartrat

Kaliumchlorid

Vancomycinhydrochlorid

Arzneimittel, die nicht in der oben stehenden Tabelle aufgeführt sind, sind nicht gleichzeitig mit Noxafil über denselben intravenösen Zugang (oder dieselbe Kanüle) zu verabreichen.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist vor Verabreichung visuell auf nicht gelöste Partikel zu prüfen. Die Noxafil-Lösung kann farblos bis hellgelb sein. Farbvarianten innerhalb dieses Bereichs haben keine Auswirkungen auf die Produktqualität.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Noxafil darf nicht mit folgenden Lösungen verdünnt werden:

Ringer-Laktatlösung

Glucose 5 % Infusionslösung mit Ringer-

Laktatlösung

Natriumhydrogencarbonat 4,2 %-

Infusionslösung

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den im folgenden genannten, gemischt werden:

Glucose 5 % Infusionslösung (in Wasser)

Natriumchlorid 0,9 % Infusionslösung

Natriumchlorid 0,45 % Infusionslösung

Glucose 5 % Infusionslösung und Natriumchlorid 0,45 % Infusionslösung

Glucose 5 % Infusionslösung und Natriumchlorid 0,9 % Infusionslösung

Glucose 5 % Infusionslösung und 20 mEq KCl

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/05/320/004 1 Durchstechflasche

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Oktober 2010

10. STAND DER INFORMATION

{Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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