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Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Name des ArzneimittelsNuedexta
ATC-CodeN07XX59
Substanzdextromethorphan / quinidine
HerstellerJenson Pharmaceutical Services Limited
Jede Hartkapsel enthält 119,1 mg Lactose (als Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NUEDEXTA 15 mg/9 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält Dextromethorphanhydrobromid 1 H2O entsprechend 15,41 mg Dextromethorphan und Chinidinsulfat (Ph.Eur.) entsprechend 8,69 mg Chinidin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.zugelassen

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Ziegelrote Gelatinekapsel, Größe 1, mit dem Aufdrucklänger„DMQ/20-10“ in weißer Drucktinte auf der Kapsel.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Die Wirksamkeit wurde nur bei Patienichtten mit zugrundeliegender amyotropher Lateralsklerose oder Arzneimittelmultipler Sklerose untersucht (si he Abschnitt 5.1).

NUEDEXTA wird zur symptomatischen Be andlung der pseudobulbären Affektstörung (PBA) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abs hn tt 4.4).

4.2 Dosierung und Ar der Anwendung

Dosierung

Die empfohl ne Anfangsdosis beträgt NUEDEXTA 15 mg/9 mg einmal täglich. Nachstehend ist der empfohle e Plan zur Dosistitration aufgeführt:

Woche 1 (Tag 1-7):

Der Patient sollte in den ersten 7 Tagen einmal täglich morgens eine Kapsel NUEDEXTA

15 mg/9 mg einnehmen.

Woche 2-4 (Tag 8-28):

Der Patient sollte 21 Tage lang zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von 12 Stunden, jeweils eine Kapsel NUEDEXTA 15 mg/9 mg einnehmen.

Ab Woche 4:

Wenn das klinische Ansprechen auf NUEDEXTA 15 mg/9 mg ausreichend ist, sollte die in den Wochen 2-4 eingenommene Dosis beibehalten werden.

Wenn das klinische Ansprechen auf NUEDEXTA 15 mg/9 mg unzureichend ist, sollte NUEDEXTA 23 mg/9 mg zur zweimal täglichen Einnahme, morgens und abends im Abstand von 12 Stunden, verordnet werden.

Die Tageshöchstdosis ab Woche 4 beträgt zweimal täglich NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten die Patienten keine zusätzliche Dosis, sondern die verordnete nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Es sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 2 Kapseln eingenommen werden, wobei zwischen den Dosen 12 Stunden liegen sollten.

Patienten mit Funktionsstörung von Nieren und Leberzugelassen

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten

Die klinischen Studien umfassten keine ausreichende Anzahl an Patienten ≥65 Jahren, um eindeutig zu bestimmen, ob sie in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit anders ansprech n. Eine

populationspharmakokinetische Analyse ließ eine ähnliche Pharmakokinetik bei Patienten <65 Jahren und jenen ≥65 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) erkennen.

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwe er Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). All dings bestand eine Tendenz zu

einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten mit mitt lschwerer Leberfunktionsstörung. Daher wird bei diesen Patienten zu einer zusätzlichen Überwachung geraten. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) oder schwerer Nierenfunktionsstörung

CYP2D6-Genotyp

(Kreatinin-Clearance von <30 ml/min/1,73 m²) so ten die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit

der Anwendung dieses Arzneimittels in Hinblick auf die medizinische Notwendigkeit abgewogen

werden (siehe Abschnitt 5.2).

nicht

länger

 

 

 

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten m t fehlender Aktivität des CYP2D6-Enzyms (Langsam-

Metabolisierer) nicht erforderlich. Ei e Dosisanpassung ist bei Patienten mit erhöhter CYP2D6- ArzneimittelAktivität (Ultraschnell-Metabo isierer) nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei unzureichendem

klinischen Ansprechen si he d n empfohlenen Plan zur Dosistitrierung.

Kinder und Jugendl che

Es gibt im Anwendungsgebiet „symptomatische Behandlung der pseudobulbären Affektstörung“ keinen relevanten Nutzen von NUEDEXTA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anw ndung

Die Kapseln sollten immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Wenn zwei Kapseln inne halb von 24 Stunden eingenommen werden, beträgt das empfohlene Dosierungsintervall 12 Stunden. Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einer durch Chinidin, Chinin oder Mefloquin induzierten Thrombozytopenie, Hepatitis, Knochenmarkdepression oder Lupus-ähnlichem Syndrom in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die gleichzeitig mit Chinidin, Chinin oder Mefloquin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit verlängertem QT-Intervall, kongenitalem QT-Syndrom oder mit Hinweisen auf eine Torsade-de-pointes-Tachykardie in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die gleichzeitig mit Thioridazin behandelt werden. Hierbei handelt es sich um ein Arzneimittel, das signifikant das QT-Intervall verlängert und hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert wird. Eine Wechselwirkung mit NUEDEXTA kann zu einer erhöhten Wirkung auf das QT-Intervall führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einnehmen oder in den vorangegangenen 14 Tagen eingenommen haben, aufgrund des Risikos schwerer und möglicherweise töd ich verlaufender Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Serotoninsyndrom. Die Beh ndlung mit einem MAO-Hemmer sollte frühestens 14 Tage nach Absetzen von NUEDEXTA b gonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit totalem atrioventrikulärem Block (AV-Block) ohne implantiertenzugelassenHerzschrittmacher oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen totalen AV-Block (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

NUEDEXTA ist ausschließlich für die Behandlung von PBA geeignet, nicht aber für andere Ursachen

emotionaler Labilität. PBA entsteht infolge einer neurologisch n Erkrankung, die auf das Gehirn wirkt, oder einer Gehirnverletzung und definiert sich durch Episod n unfreiwilliger, unkontrollierbarer emotionaler Gefühlsäußerungen von Lachen und/oder Wei e , die dem emotionalen Zustand oder der Stimmung des Patienten nicht entsprechen oder dazu u verhältnismäßig sind. Bevor die Behandlung

mit NUEDEXTA begonnen wird, müssen die Patienten gründlich untersucht werden, um die Diagnose

der PBA zu bestätigen. Grundlegend für die Diagnose ist das Bestehen einer zugrundeliegenden

 

nicht

neurologischen Erkrankung, die bekanntermaßen zulängerPBA führt, sowie die Bestätigung, dass die

Episoden emotionaler Gefühlsäußerungen nic t den emotionalen Zustand oder die Stimmung des

Patienten widerspiegeln.

 

Thrombozytopenie

 

ArzneimittelArzneimittels zurück.

 

Chinidin kann bei höheren Dosen als in NUEDEXTA eine immunvermittelte Thrombozytopenie verursachen, die schwer od r töd ich verlaufen kann. Das Risiko einer Thrombozytopenie in Zusammenhang mit der ni drig ren Dosis von Chinidin in NUEDEXTA ist nicht bekannt. Nicht spezifische Symptome, w e etwa Schwindel, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit und Erbrechen, können einer Thrombozytopen e vorausgehen oder währenddessen auftreten. NUEDEXTA muss unverzüglich abgesetzt werden, wenn eine Thrombozytopenie auftritt, es sei denn, die Thrombozytopenie ist eindeutig n cht arznei ittelbedingt. Ebenso darf die Behandlung mit diesem Arzneimittel bei sensibilisi rt n Patienten nicht erneut aufgenommen werden, da eine Thrombozytopenie, die schneller und schwerer als die ursprüngliche Episode ist, auftreten kann. Das Arzneimittel darf nicht

angewe det werden, wenn Verdacht auf eine immunvermittelte Thrombozytopenie, bedingt durch einen strukturell verwandten Wirkstoff, einschließlich Chinidin und Mefloquin, besteht, da eine K euzsensibilität auftreten kann. Mit Chinidin assoziierte Thrombozytopenien bilden sich in der Regel, aber nicht immer, innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen des sensibilisierenden

Andere Überempfindlichkeitsreaktionen

Chinidin war in höheren Dosen auch mit Lupus-ähnlichem Syndrom, einschließlich Polyarthritis, und manchmal mit einem positiven Test auf antinukleäre Antikörper assoziiert. Andere in Zusammenhang stehende Reaktionen sind Ausschlag, Bronchospasmus, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie, Vaskulitis, Uveitis, Angioödem, Agranulozytose, Sicca-Syndrom, Myalgie, erhöhte Serumspiegel der Enzyme im Skelettmuskel und Pneumonitis. Dextromethorphan kann ebenfalls mit

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem und Kurzatmigkeit, assoziiert sein.

Lebertoxizität

Bei Patienten, die Chinidin erhalten hatten, wurde über Hepatitis, einschließlich granulomatöser Hepatitis, berichtet, die im Allgemeinen innerhalb der ersten Wochen der Therapie auftrat. Fieber kann ein auftretendes Symptom sein. Es können auch eine Thrombozytopenie oder andere Zeichen einer Überempfindlichkeit auftreten. NUEDEXTA muss abgesetzt werden, wenn eine Hepatitis auftritt, es sei denn, sie ist eindeutig nicht behandlungsbedingt. In den meisten Fällen bildet sie sich zurück, wenn Chinidin abgesetzt wird.

Kardiale Wirkungen

zugelassen

 

NUEDEXTA hat das Potenzial, zu einer QTc-Verlängerung und somit zu einer Torsade-de-point - Tachykardie zu führen. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor Beginn der Therapie korrigiert werden. Die Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum sollten, falls klinisch angezeigt, während der Behandlung überwacht werden. Wenn die Behandlung mit NUEDEXTA bei P tienten, die einem Risiko einer QT-Verlängerung unterliegen, begonnen wird, sollte eine elektrokardiographische Untersuchung (EKG) des QT-Intervalls vor Behandlungsb ginn und

2 Stunden nach der ersten Dosis, im Nüchternzustand eingenommen (Annäherung an die Tmax von Chinidin), durchgeführt werden. Dies umfasst Patienten mit abnormaler QT-Zeit in der Familienanamnese, Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die das QT-Intervall verlängern, und Patienten mit Linksherzhypertrophielänger(LVH) und/oder Funktionsstörung des linken Ventrikels (LVD). LVH und LVD treten mit höherer Wahrsch inlichkeit bei Patienten mit chronischer Hypertonie, bekannter koronarer Herzkrankheit oder Schlaganfall in der Anamnese auf.

Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern und hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden (siehe unten), sind pote ziell besonders bedenklich. Die gleichzeitige Gabe von Thioridazin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der Anwendung von NUEDEXTA

in Kombination mit Flecainid, Chlorpromazin und Haloperidol ist Vorsicht geboten. Die Wirkung der Kombination auf das QTc-Intervallnichtdes Patien en sollte mittels EKG vor und nach der Dosisgabe untersucht werden.

Es sollte eine erneute EKG-Untersuchu g durchgeführt werden, wenn sich die Risikofaktoren für eine

QTc-Verlängerung während der Beha dlung mit NUEDEXTA signifikant ändern. Wenn Patienten ArzneimittelSymptome entwickeln, die auf das Auftreten von Herzrhythmusstörungen hinweisen könnten, z. B.

Synkope oder Palpitation n, sollte NUEDEXTA abgesetzt werden, bis der Patient weiteren Untersuchungen unterzogen worden ist.

Gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Substraten/-Hemmern

Das Chinid n n NUEDEXTA hemmt bei Patienten mit nicht anderweitig genetisch fehlendem CYP2D6 od r v rminderter CYP2D6-Aktivität („CYP2D6-Langsam-Metabolisierer“ siehe „Pharmakog nomik“ in Abschnitt 5.2) das Enzym CYP2D6. Aufgrund dieser Wirkung auf CYP2D6 kann die Akkumulierung der Muttersubstanzen und/oder das Fehlen der Bildung des aktiven Metaboliten die Sicherheit und/oder Wirksamkeit der Arzneimittel, die gleichzeitig mit NUEDEXTA angewendet werden und von CYP2D6 metabolisiert werden, beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

rzneimittel, die vom CYP2D6-Metabolismus abhängig sind, insbesondere jene mit relativ geringer therapeutischer Breite, sollten im Allgemeinen während der Behandlung mit NUEDEXTA vermieden werden. Die Patienten müssen entsprechend angewiesen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Substrats als erforderlich erachtet wird, sollte die Dosis des CYP2D6-Substrats in geeigneter Weise entsprechend der Pharmakokinetik des beteiligten Substrats gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine Überprüfung der derzeitigen Arzneimittel des Patienten ist essenzieller Teil der Untersuchung von Patienten, bei denen eine Behandlung mit NUEDEXTA beabsichtigt ist.

Serotoninsyndrom

Wenn NUEDEXTA zusammen mit anderen serotoninergen Arzneimitteln angewendet wird, kann das Risiko eines „Serotoninsyndroms“ aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung erhöht

sein. Symptome eines Serotoninsyndroms sind veränderter Gemütszustand, Hypertonie, Unruhe, Myoklonus, Hyperthermie, Hyperreflexie, Diaphorese, Zittern und Tremor. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn diese Symptome auftreten. Die Kombination mit MAO-Hemmern ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Trizyklische Antidepressiva (TZA, z. B. Desipramin, Nortriptylin, Imipramin, Amitriptylin) werden durch CYP2D6 metabolisiert und unterliegen daher ebenfalls pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Chinidin. Angesichts der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen wird die gleichzeitige Anwendung von NUEDEXTA und TZA aufgrund des erhöhten Risikos eines Serotoninsyndroms nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) behandelt werden.

Schwindelgefühl

zugelassen

 

NUEDEXTA kann zu Schwindelgefühl führen (siehe Abschnitt 4.8). Es sollten Vorsichtsmaßnahm n zur Senkung des Sturzrisikos ergriffen werden, insbesondere bei Patienten mit motorischer Einschränkung, die den Gang betrifft, oder Stürzen in der Anamnese.

Anticholinerge Wirkungen von Chinidin

Patienten sollten bei Myastenia gravis und anderen Erkrankungen, die durch anticholin rge Wirkungen negativ beeinflusst werden können, in Hinblick auf eine Verschlechterung des klinischen Zustandes überwacht werden.

Drogenmissbrauch und -abhängigkeit

länger

Dextromethorphan ist ein nicht kompetitiver NMDA-Antagonist mit ge inger Affinität und Sigma-1- Rezeptor-Agonist, der nicht systematisch bei Tieren oder M nsch n hinsichtlich seines Potenzials für Missbrauch, Toleranz oder körperliche Abhängigkeit untersucht wurde. Es wurden jedoch Fälle von Dextromethorphan-Missbrauch berichtet, insbesondere bei Ju endlichen.

Aufgrund der Möglichkeit eines Dextromethorphan-Missbrauchs sollten Ärzte die Patienten

hinsichtlich Drogenmissbrauch in der Anamnese beurteilen und entsprechende Patienten engmaschig

Darüber hinaus sollte langfristig dasnichtAufrechterhalten der klinischen Wirkung von NUEDEXTA beim

in Hinblick auf Zeichen von Missbrauch (z. B. En wicklung von Toleranz, Dosiserhöhungen, wirkstoffsuchendes Verhalten) beoba hten.

Patienten unter Berücksichtigung der Verträglichkeit regelmäßig überwacht werden, um den Arzneimittelandauernden Nutzen des Arzneimittels zu überprüfen.

Lactose-Warnhinweis

NUEDEXTA enthält Lac ose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten NUEDEXTA nicht einnehmen.

4.5 W chs lwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

MAO-Hemmer

NUEDEXTA darf aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms nicht zusammen mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer), wie etwa Phenelzin und Moclobemid, oder bei

Patienten, die in den vorausgegangenen 14 Tagen MAO-Hemmer eingenommen haben, angewendet

werden (siehe Abschnitt 4.3).

CYP3A4-Hemmer

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann erwartungsgemäß die Plasmaspiegel von Chinidin erhöhen, was das Risiko bezüglich einer QTc-Verlängerung erhöhen könnte. Starke und mäßige CYP3A4-Hemmer sollten während der Behandlung mit NUEDEXTA vermieden werden. Dies sind einschließlich, aber nicht ausschließlich Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin, Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Grapefruitsaft und Verapamil. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken oder mäßigen CYP3A4-Hemmer als erforderlich erachtet wird, wird empfohlen, vor Einnahme von NUEDEXTA und danach zu (einem) angemessenen Zeitpunkt(en) eine elektrokardiographische Untersuchung (EKG) des QT-Intervalls durchzuführen.

Leberenzym-Induktoren

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut/Hypericum perforatum) können den Metabolismus von Chinidin beschleunigen, was zu verminderten Plasmakonzentrationen und somit zu einer verminderten

Hemmung von CYP2D6 führt. Dies kann zu verminderten, potenziell subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und einer verminderten Wirksamkeit von NUEDEXTA führen.

CYP2D6-Substrate

zugelassen

Chinidin ist ein starker CYP2D6-Hemmer. Die Behandlung mit NUEDEXTA kann d her zu erhöhten Plasmakonzentrationen und einer Akkumulierung von gleichzeitig angewendet n Arzn imitteln, die einem extensiven CYP2D6-Metabolismus unterliegen, führen. CYP2D6-Substrate umfassen bestimmte Beta-Blocker, wie Metoprolol, Antipsychotika, wie Haloperidol, Perphenazin und Aripiprazol, Antidepressiva, wie Nortriptylin, Imipramin, Amitriptylin nd Desipramin, das Chemotherapeutikum Tamoxifen und den Noradrenalin-Transporter-Hemmer Atomoxetin. Thioridazin, ein CYP2D6-Substrat, das auch das längerQT-Intervall ve länge t, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der gleichzeitigen Anwendung von Flecainid, Chlo promazin oder Haloperidol (CYP2D6-Substrate, die auch das QT-Intervall verlängern) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Prodrugs, deren Wirkungen durch CYP2D6-produzierte Metaboliten vermittelt werden (z. B. Codein oder Hydrocodon, deren analgetische und antitussive Wirkung durch Morphin bzw. Hydromorphon vermittelt wird), kann die Wirksamkeit durch NUEDEXTA aufgrund der Hemmung

von CYP2D6 und somit der beeinträchtigten Bildung des aktiven Metaboliten substantiell verringert werden.nicht

Die Arzneimittelwechselwirkungen m t Desipramin und Paroxetin wurden in kontrollierten klinischen Studien mit einer höheren Dosiskomb at on von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan

23 mg/Chinidin 26 mg) als in diesem Arzneimittel untersucht. Die Ergebnisse der Studie sind Arzneimittelnachstehend aufgeführt. Es wurden keine weiteren Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP2D6-

Substraten systematisch un rsucht.

Desipramin (CYP2D6-Subs rat)

Das trizyklische Antidepressivum Desipramin wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Es wurde eine Arzne ittelwechselwirkungsstudie zwischen einer höheren Kombinationsdosis von Dextrom thorphan/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) und Desipramin 25 mg durchgeführt. Die Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin erhöhte die Steady-State- Spiegel von Desipramin um etwa das 8-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von NUEDEXTA und TZA wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-Hemmer und -Substrat)

Der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert und ist außerdem ein starker CYP2D6-Hemmer. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde zur höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) Paroxetin im Steady-State hinzugegeben. Die Paroxetin-Exposition (AUC0-24) erhöhte sich um das 1,7-Fache und die Cmax um das 1,5-Fache. Wenn NUEDEXTA und Paroxetin zur gleichzeitigen Anwendung verordnet werden, sollte die Anfangsdosis von Paroxetin reduziert werden. Die Paroxetin-Dosis kann danach basierend auf dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Allerdings wird eine Dosierung von mehr als

35 mg/Tag nicht empfohlen.

NMDA-Rezeptorantagonisten (Memantin)

Sowohl Dextromethorphan als auch Memantin sind Antagonisten des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDA-Rezeptor), was bei gleichzeitiger Gabe theoretisch zu einer additiven Wirkung auf NMDA- Rezeptoren und potenziell zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen führen könnte. Es wurde eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie zwischen einer höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) und Memantin 20 mg/Tag durchgeführt. Es bestand kein signifikanter Unterschied bei den Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Dextrorphan vor und nach der Einnahme von Memantin und es zeigte sich keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Memantin vor und nach der Einnahme von Dextromethorphan/Chinidin. Die Plasmakonzentrationen von Chinidin erhöhten sich um 20-30 %,

wenn Memantin hinzugegeben wurde. Es zeigten sich keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen.

Digoxin und andere P-Glykoprotein-Substrate

Chinidin ist ein Hemmer des P-Glykoproteins. Die gleichzeitige Gabe von Chinidin und Digoxin, einem P-Glykoprotein-Substrat, führt zu bis zu verdoppelten Digoxin-Spiegeln im Serum. Die Digoxin-Spiegel im Plasma sollten bei Patienten, die gleichzeitig NUEDEXTA inn hmen, engmaschig überwacht werden. Die Digoxin-Dosis sollte, falls erforderlich, reduzi rt werden. Weitere P-Glykoprotein-Substrate, bei denen eine Dosisreduzierung in Erwägung gezo en werden kann, sind Ticagrelor und Dabigatranetexilat.

Alkohol

länger

zugelassen

Vorsicht ist geboten, wenn dieses Arzneimittel in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral

wirkenden Arzneimitteln eingenommen wird, die das Risiko von N benwirkungen, wie etwa Somnolenz und Schwindelgefühl, erhöhen können.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Entwicklungstoxizität, einschließlich Teratogenität und Embryolethalität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenztenichtErfa rungen mit der Anwendung von NUEDEXTA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien (bei Ratten und Kaninchen) haben eine

ArzneimittelDa dieses Arzneimittel zu einer Schädigung des Feten führen kann, wird es während der Schwangerschaft und bei Frau n im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Stillzeit

Chinidin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Dextromethorphan in die Muttermilch übergeht. E n R s ko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss ine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit NUEDEXTA unterbrochen/abgesetzt werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stille s für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fe tilität

In präklinischen Studien wurde kein Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

NUEDEXTA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten auf das Potenzial für ZNS- Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Synkope oder beeinträchtigte Sehkraft (siehe Abschnitt 4.8) hingewiesen werden und angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome bei ihnen auftreten.

9

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von NUEDEXTA wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studie über 12 Wochen bei 326 PBA-Patienten mit zugrundeliegender myotropher Lateralsklerose (ALS) (60 %) oder multipler Sklerose (MS) (40 %) und in einer unverblindeten Extensionsphase zur Nachbeobachtung mit einer Patienten-Untergruppe dieser Studie (253 Patienten) über weitere 84 Tage untersucht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (wie etwa Diarrhö, Übelkeit), Erkrankungen des Nervensystems (wie etwa Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz) und Ermüdung.

Unter NUEDEXTA wurden folgende schwere Nebenwirkungen berichtet: Muskelspastik, Atemdepression und herabgesetzte Sauerstoffsättigung im Blut.

Zehn Patienten setzten die Studienbehandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, in r dieser

Patienten aufgrund einer schweren Nebenwirkung (Verschlechterung von Muskelspastik).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

 

selten (≥1/10 000 bis <1/1 000)

länger

Die Nebenwirkungen, die in der placebokontrollierten Phase und in der unverblindeten

zugelassen

Extensionsphase der oben genannten klinischen Studie zumindest als möglicherweise in

Zusammenhang mit der Behandlung mit NUEDEXTA stehend rachtet wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt:

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100 bis <1/10)

gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100)

 

 

sehr selten (<1/10 000)

 

 

 

 

 

 

 

Systemorganklasse

Häuf gke t

Nebenwirkung

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

Ge ege tlich

Appetitminderung

 

Ernährungsstörungen

 

nicht

 

 

 

S ten

Anorexie

 

 

 

 

 

Psychiatrische

Gelegentlich

Angst

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

Zähneknirschen, Verwirrtheitszustand, depressive

 

 

 

 

Verstimmung, Depression, Orientierungsstörung,

 

 

 

Selten

frühmorgendliches Erwachen, flacher Affekt,

 

 

 

Halluzinationen, impulsives Verhalten,

 

 

 

 

 

 

 

 

Gleichgültigkeit, Schlaflosigkeit, Unruhe,

 

 

 

 

Schlafstörungen

 

E k ankungen des

Häufig

Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz

 

Ne vensystems

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

Gelegentlich

Geschmacksstörungen, Hypersomnie, Muskelspastik,

 

 

 

Synkope, Stürze

 

 

 

 

 

 

 

 

Gleichgewichtsstörungen, Koordinationsstörungen,

 

 

 

Selten

Dysarthrie, motorische Funktionsstörung, Parästhesie,

 

 

 

 

Paraparese, Sedierung

 

Augenerkrankungen

Selten

Doppeltsehen, Verschwommensehen

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Ohrs und

Gelegentlich

Kinetose, Tinnitus

 

des Labyrinths

 

 

 

 

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Atrioventrikulärer Block ersten Grades,

 

Elektrokardiogramm QT-Verlängerung

 

 

 

 

 

 

 

 

Selten

Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre

 

 

 

 

Extrasystolen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Selten

Epistaxis, Pharyngolarygealschmerzen,

 

 

Atemwege, des Brustraums

 

 

 

 

Atemdepression, Rhinorrhö, Gähnen

 

 

und des Mediastinums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

Häufig

Diarrhö, Übelkeit

 

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gelegentlich

Abdominalschmerzen, Obstipation, Mundtrockenheit,

 

 

 

 

Flatulenz, Magenbeschwerden, Erbrechen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stuhlveränderungen, Dyspepsie, Gastritis, orale

 

 

 

 

Selten

Hypoästhesie, orale Parästhesie, Proktalgie, trocke e

 

 

 

 

 

 

Zunge

 

 

 

Leber- und

 

Gelegentlich

Erhöhte Leberenzymwerte (GGT, AST, ALT)

 

 

Gallenerkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Selten

Cholelithiasis, erhöhte Bilirubinwerte im Blut,

 

 

 

 

Leberfunktionstest anomal

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Haut und

 

Gelegentlich

Ausschlag

 

 

 

des Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Selten

Erythem, Hyperhidrosis, Gesichtshypästhesie,

 

 

 

 

nächtliche Schweißausbrüche

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmuskulatur,

 

Gelegentlich

Muskelspasmen

zugelassen

 

 

Bindegewebs- und

 

 

 

Knochenerkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Selten

Muskuloskelettale St ifigkeit, Myalgie,

 

 

 

 

Nackenschmerz n, Schmerz in einer Extremität

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der Nieren

 

Selten

Pollakisurie

 

 

 

und Harnwege

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

 

 

 

 

 

 

Geschlechtsorgane und der

 

Selten

Sexue e Funktionsstörungen

 

 

Brustdrüse

 

 

 

länger

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

und Beschwerden am

 

Häuf g

Ermüdung

 

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gelege tlich

Asthenie, Reizbarkeit

 

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

 

Brustkorbbeschwerden, Brustkorbschmerzen,

 

 

 

 

S lten

Schüttelfrost, Wärmegefühl, Gangstörung,

 

 

 

 

grippeähnliche Erkrankungen, Fieber, herabgesetzte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sauerstoffsättigung

 

 

 

Verletzung, Vergiftung und

 

 

 

 

 

 

 

durch Eingr ffe bedingte

 

Selten

Skelettverletzungen

 

 

 

Komplikation n

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meldu g des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie e möglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. ngehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Beurteilung und Behandlung einer Überdosierung basiert auf der Erfahrung mit den einzelnen Bestandteilen, Dextromethorphan und Chinidin. Der Metabolismus von Dextromethorphan wird von Chinidin gehemmt, sodass Nebenwirkungen einer Überdosierung von NUEDEXTA schwerer oder länger anhaltend als bei einer Überdosierung von Dextromethorphan allein sein können.

Während der Entwicklung dieses Arzneimittels wurden Dosiskombinationen von Dextromethorphan/Chinidin mit einer bis zu 6-fach höheren Dextromethorphan-Dosis und einer bis zu 12-fach höheren Chinidin-Dosis untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mittelschwere Übelkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen.

Dextromethorphan

Nebenwirkungen einer Überdosierung von Dextromethorphan sind Übelkeit, Erbrechen, Stupor, Koma, Atemdepression, Krampfanfälle, Tachykardie, Übererregbarkeit und toxische Psychose. Weitere Nebenwirkungen sind Ataxie, Nystagmus, Dystonie, verschwommenes Sehen und Veränderungen der Muskelreflexe. Dextromethorphan kann das Risiko eines Serotoninsyndroms

Chinidin

erhöhen. Dieses Risiko wird durch eine Überdosierung erhöht, insbesonderezugelassenbei gleichzeitiger Einnahme von anderen serotonergen Wirkstoffen, SSRI oder trizyklischen Antidepressiva.

Die wichtigsten Wirkungen einer akuten Überdosierung sind ventrikuläre Arrhythmien und

Hypotonie. Andere Zeichen und Symptome einer Überdosierung können Erbrechen, Di rrhö, Tinnitus, Hochfrequenz-Hörverlust, Vertigo, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Photophobie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Delirium sein.

Obwohl therapeutische Dosen von Chinidin zur Behandlung von Herzrhythm sstörungen oder Malaria

Behandlung einer Überdosierung

im Allgemeinen ≥10-fach höher als die Chinidin-Dosis bei diesem Ar neimittel sind, können potenziell tödlich verlaufende Herzrhythmusstörungen, einschließlich Torsades de pointes, bei Chinidin-Expositionen auftreten, die bei einer Überdosierunglängervon NUEDEXTA möglich sind.

Chinidin

Die Behandlung kardialer Wirkungen (hämodynamisch i stabile polymorphe ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Torsades de pointes)) besteht entweder aus einer unverzüglichen

Kardioversion oder einem unverzüglichen Overdrive-Pacing. Andere Antiarrhythmika der Klasse I

Elimination von Chinidin verbessern.nichtDiese Maßnahmen müssen vermieden werden, wenn ein Ileus Arzneimittelbesteht. Methoden zur Ansäuerung des Urins und Dialyse haben keinen nachgewiesenen Nutzen.

(Procainamid) oder der Klasse III sollten (wenn möglich) vermieden werden. Die Behandlung von Hypotonie und anderer Zeichen und Symptome sollte auf symptomatische und unterstützende

Maßnahmen ausgerichtet sein. Die Gabe von Aktivkohle in der üblichen Dosis von 1 g/kg, verabreicht

alle 2 bis 6 Stunden als wässrige M schung mit 8 ml/kg Leitungswasser, kann die systemische

Arzneimittel, welche die Elimination von Chinidin verzögern (Cimetidin, Carboanhydrasehemmer, Thiaziddiuretika), soll en abgesetzt werden, sofern sie nicht unbedingt erforderlich sind.

Dextromethorphan

Die Behandlung e ner Überdosierung von Dextromethorphan sollte auf symptomatische und unterstütz nde Maßnahmen ausgerichtet sein. Eine Magenspülung kann von Nutzen sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem;

ATC-Code: N07XX59

Dextromethorphanhydrobromid ist der pharmakologisch wirksame Bestandteil, der auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirkt. Chinidinsulfat ist ein spezifischer Hemmer des CYP2D6- abhängigen oxidativen Metabolismus, der zur Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit von Dextromethorphan dient.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus, auf dem die therapeutische Wirkung von Dextromethorphan bei Patienten mit pseudobulbärer Affektstörung beruht, ist nicht bekannt. Chinidin erhöht die Plasmaspiegel von Dextromethorphan durch kompetitive Hemmung des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6), was einen größeren Biotransformationsweg für Dextromethorphan katalysiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Dextromethorphan ist ein Sigma-1-Rezeptor-Agonist und ein nicht kompetitiver NMDA- Rezeptorantagonist. Darüber hinaus hat es eine Affinität für den Serotonintransporter (SERT) und für den 5-HT1B/D-Rezeptor. Durch seine Bindung an die NMDA-, Sigma-1-, SERT- und 5-HT1B/D- Rezeptoren soll Dextromethorphan eine modulatorische Wirkung auf die Neurotransmission unter

Beteiligung von Glutamat und Monoaminen (einschließlich Serotonin) sowie Ionen-Kanal-Funktion

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

haben.zugelassen

Die Wirksamkeit von Dextromethorphan/Chinidin zur Behandlung von PBA wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen klinischen Studien bei Prob nden mit PBA und zugrundeliegender myotropher Lateralsklerose (ALS) oder multipler Sk erose (MS) nachgewiesen. Die zur Teilnahme an den Studien geeigneten Patienten wiesen die Diagnose PBA auf, welche sich durch Episoden unfreiwilliger, unkontrollierbarer emotionaler Gefühlsäußerungen von Lachen und/oder Weinen, die dem emotionalen Zustand oder der Stimm ng des Patienten nicht entsprechen oder dazu unverhältnismäßig sind, definiert.

(PBA-Episoden) sowie die Scores der Probanden auflängerder Cent r for Neurologic Studies - Lability

In allen Studien waren die Wirksamkeitsendpunkte die „Anzahl an Episoden von Lachen und Weinen“

Scale (CNS-LS), einem validierten, selbst durchgeführten Fra bog n mit 7 Items, der eine quantitative Messung der Häufigkeit und Schwere von PBA liefert. Die CNS-LS-Scores betrugen mindestens 7 (keine Symptome) und maximal 35.

Pivotstudie (07-AVR-123)

In dieser placebokontrollierten 12-wöchigennichtStudie erhielten 326 Probanden mit PBA und zugrundeliegender ALS oder MS über 12 Woc en randomisiert entweder NUEDEXTA 15 mg/9 mg (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg ( =110) oder Placebo (n=109).

ArzneimittelDie Probanden waren zwischen 25 und 80 Jahre alt, wobei das mittlere Alter bei etwa 51 Jahren lag. Etwa 74 % waren kaukasisch, 4 % schwarz, 1 % asiatisch und 19 % hispanisch. Insgesamt 60 % der

Probanden wiesen zugrund li g nde ALS und 40 % zugrundeliegende MS auf. Alle Probanden hatten klinisch relevante PBA-Symptome, die als CNS-LS-Score von mindestens 13 quantifiziert waren.

Der Ausgangswert für die mittlere Rate der täglichen PBA-Episoden (berechnet anhand der Gesamtanzahl an Episoden, die für bis zu 7 Tage vor der Behandlung berichtet wurden) betrug in der NUEDEXTA-23-mg/9-mg-Gruppe 4,7, in der NUEDEXTA-15-mg/9-mg-Gruppe 6,8 und in der Placebo-Gruppe 4,5.

Der Ausgangswert für den mittleren CNS-LS-Score betrug in der NUEDEXTA-23-mg/9-mg-Gruppe 19,8, in der NUEDEXTA-15-mg/9-mg-Gruppe 21,0 und in der Placebo-Gruppe 19,9.

Zur Bewertung der Langzeit-Daten hatten 253 Probanden, welche die doppelblinde Studienphase abgeschlossen hatten, die Möglichkeit zur Teilnahme an einer unverblindeten Extensionsphase, in der sie über weitere 84 Tage NUEDEXTA 23 mg/9 mg erhielten.

Die Häufigkeit der PBA-Episoden, gemessen anhand der „Anzahl an Episoden“, sank signifikant in beiden NUEDEXTA-Behandlungsgruppen im Verlauf der Studie bei einer inkrementellen Reduzierung von 47 % bzw. 49 % im Vergleich zu Placebo (p<0,0001 für beide Vergleiche).

Der Mittelwert der kleinsten Quadrate der CNS-LS-Scores war am Ende der Behandlung in beiden Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo signifikant gesunken (Rückgang um 8,2 Punkte unter NUEDEXTA 23 mg/9 mg, Rückgang um 7,5 Punkte unter NUEDEXTA 15 mg/9 mg, Rückgang um 5,7 Punkte unter Placebo). Der p-Wert für NUEDEXTA 23 mg/9 mg vs. Placebo betrug p=0,0002 und für NUEDEXTA 15 mg/9 mg vs. Placebo p=0,008.

Die 12-wöchige unverblindete Phase der Studie (in der alle Probanden NUEDEXTA 23 mg/9 mg erhielten) zeigte ein Fortbestehen der Wirkung, die während der placebokontrollierten Phase beobachtet wurde.

Studien mit höheren Dosiskombinationen von Dextromethorphan/Chinidin

Zwei zusätzliche Phase-III-Studien wurden zu einer höheren Dosiskombination von Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg durchgeführt. Die höhere Dosis von Chinidin, die in diesen Studien verwendet wurde, hätte zu einer etwa 1,6-fach höheren Exposition von Dextromethorphan als bei NUEDEXTA 23 mg/9 mg geführt.

Bei der ersten Studie handelte es sich um eine 4-wöchige Studie bei PBA-Probanden mit zugrundeliegender ALS und bei der zweiten Studie um eine 12-wöchige St die bei Probanden mit zugrundeliegender MS. In beiden Studien wurden der primäre Studienendp nkt, CNS-LS, und der

sekundäre Studienendpunkt, „Anzahl der Episoden von Lachen und Weinen“, durch die Kombination

von Dextromethorphan/Chinidin statistisch signifikant gesenkt.

zugelassen

Eine 12-monatige unverblindete Sicherheitsstudie, die ebenfalls die höhere Dosiskombination von Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg verwendete, schloss 553 Probanden mit PBA in Zusammenhang mit 34 verschiedenen neurologischen Erkra kungen ein. Etwa 30 % der

Studienteilnehmer wiesen eine andere Diagnose a s ALS oder MS auf, einschließlich Schlaganfall,

traumatischer Hirnverletzung, Parkinson-Syndrom, A zheimer Krankheit und anderer Demenzen,

 

 

nicht

primärer lateraler Sklerose, progressiver Bulbärparalyselängerund progressiver supranukleärer Paralyse. In

dieser Studie wurden ausschließlich Sic er ei sda en erfasst. Es wurden jedoch keine neuen

Sicherheitssignale festgestellt.

 

Studien zur Beurteilung kardialer Wirkungen

Arzneimittel

 

Die Wirkung von NUEDEXTA 23 mg/9 mg (bei 7 aufeinander folgenden Dosen) auf die QTc- Verlängerung wurde in ein r randomisierten, doppelblinden (außer für Moxifloxacin), placebo- und positivkontrollierten (400 mg Moxifloxacin) „Thorough-QT“-Crossover-Studie bei 50 nüchternen, normal gesunden Männern und Frauen mit dem CYP2D6-Genotyp EM (extensive Metabolisierer) untersucht. Die ittleren Veränderungen beim QTcF betrugen 6,8 ms für NUEDEXTA 23 mg/9 mg und 9,1 ms für d e Referenz-Positivkontrolle (Moxifloxacin). Der maximale mittlere (obere Konfidenzgr nze von 95 %) Unterschied zu Placebo nach der Baseline-Adjustierung betrug

10,2 (12,6) ms. Diese Prüfdosis ist angemessen, um die Steady-State-Exposition bei Patienten mit dem CYP2D6-Phänotyp EM (extensive Metabolisierer) darzustellen.

Die Wirkungen von supra-therapeutischen Dosen von Dextromethorphan/Chinidin (23 mg/26 mg und 46 mg/53 mg, für 7 aufeinander folgende Dosen) auf die QTc-Verlängerung wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Crossover-Studie mit einer zusätzlichen unverblindeten Positivkontrollgruppe (400 mg Moxifloxacin) bei 36 gesunden Freiwilligen untersucht. Der maximale mittlere (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Unterschied zu Placebo nach der Baseline- Adjustierung betrug nach Dextromethorphan/Chinidin-Dosen von 23 mg/26 mg 10,2 (14,6) ms und nach Dextromethorphan/Chinidin-Dosen von 46 mg/53 mg 18,4 (22,7) ms. Die supra-therapeutischen Dosen sind angemessen, um Anstiege der Chinidin-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen und Organdysfunktionen darzustellen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für NUEDEXTA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei PBA gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einzelnen und wiederholten Kombinationsdosen von NUEDEXTA 23 mg/9 mg zeigten die Probanden einen etwa 20-fachen Anstieg der Dextromethorphan-Exposition im Vergleich zu Probanden, die Dextromethorphan ohne Chinidin erhalten hatten.

Zusammenhang gebracht werden (2-5 µg/ml).

zugelassen

Nach wiederholten Dosen von NUEDEXTA 23 mg/9 mg und NUEDEXTA 15 mg/9 mg werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dextromethorphan etwa 3 bis 4 Stunden nach d r Dosierung und maximale Plasmakonzentrationen von Chinidin etwa 2 Stunden nach der Do ierung erreicht.

Bei extensiven Metabolisierern erhöhten sich die mittleren Werte der Cmax und AUC0-12 von Dextromethorphan und Dextrorphan bei einem Anstieg der Dosis von Dextrom thorphan von 15 mg auf 23 mg und die mittleren Werte der Cmax und AUC0-12 von Chinidin waren ähnlich.

Die mittlere Cmax von Chinidin nach NUEDEXTA 15 mg/9 mg zweimal täglich bei Probanden mit PBA betrug 1-3 % der therapeutischen Konzentrationen, die mit einer antiarrhythmischen Wirkung in

Nach Verabreichung des Kombinationsarzneimi längere s b eibt die Proteinbindung im Wesentlichen wie nach Verabreichung der einzelnen Komponen en. Dextromethorphan ist zu etwa 60-70 % proteingebunden und Chinidin ist zu etwa 80-89 % proteingebunden.

NUEDEXTA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine signifikante Wirkung auf die Exposition von Dextromethorphan u d Chi idin hat.

Verteilung

nicht

 

Biotransformation und Elimination

Dextromethorphan wird durch CYP2D6 schnell zu seinem primären Metaboliten, Dextrorphan, das Arzneimittelschnell glucuronidiert und über die Nieren ausgeschieden wird, metabolisiert. Das Chinidin von

NUEDEXTA dient der s l k iv n Hemmung des CYP2D6-abhängigen oxidativen Metabolismus von Dextromethorphan und erhöht somit die Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan. Man vermutet, dass der CYP3A4-abhängige oxidative Metabolismus bei Vorhandensein von Chinidin eine größere Rolle bei der El mination von Dextromethorphan spielt.

Nach V rabr chung von NUEDEXTA 23 mg/9 mg an 14 extensive Metabolisierer betrug die Eliminationshalbwertzeit von Dextromethorphan 18,8 Stunden und die Eliminationshalbwertzeit von Chinidin 9,6 Stunden.

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Es gibt mehrere hydroxylierte Metaboliten von Chinidin. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxychinidin, das in Bezug auf kardiale Wirkungen, wie etwa die QT- Verlängerung, als mindestens halb so pharmakologisch wirksam wie Chinidin gilt. Es liegen derzeit begrenzte Daten zum Ausmaß der Wirkung von CYP3A4-Hemmern auf die pharmakokinetischen Parameter von Chinidin und seinen Metaboliten vor, einschließlich des Potenzials zur Akkumulierung im Steady-State.

Liegt der pH-Wert des Urins unter 7, wird etwa 20 % des verabreichten Chinidins unverändert in den Urin ausgeschieden, aber diese Fraktion fällt auf nur 5 %, wenn der Urin basischer ist. Die renale Clearance beinhaltet sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion, gemäßigt durch (pH-abhängige) tubuläre Resorption.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Linearität/Nichtlinearität

Die Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Dextrorphan sind bei Bestehen einer festen Dosiskombination mit Chinidin, wie etwa die in NUEDEXTA enthaltene, proportional zur Dextromethorphan-Dosis. Die Plasmakonzentrationen von Chinidin verhalten sich proportional zur Chinidin-Dosis.

In-vitro-Studien zu Wechselwirkungen mit CYP P450

Das Potenzial von Dextromethorphan und Chinidin, das Cytochrom P450 in vitro zu hemmen oder zu induzieren, wurde mit menschlichen Mikrosomen untersucht. Dextromethorphan hemmte keines der untersuchten Isoenzyme (Hemmung von <20 %): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4 bei

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 bei menschlichen Leber-Mikrosomenzugelassenbei Konzentrationen von bis zu 5 µm. Chinidin zeigte keine Hemmung (Hemmung von <30 %) b i

menschlichen Mikrosomen bei Konzentrationen von bis zu 5 µmol. Chinidin hemmte CYP2D6 mit einer halben maximalen Hemmkonzentration (IC50) von weniger als 0,05 µmol. Weder Dextromethorphan noch Chinidin induzierten CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 bei menschlichen Hepatozyten bei Konzentrationen von bis zu 4,8 µmol.

In-vitro-Studien zu Wechselwirkungen mit Transportern

Basierend auf den Ergebnissen der Studien zur Transporter-Hemmung werden während der Behandlung mit NUEDEXTA keine Arzneimittelwechselwirkungen in Z sammenhang mit der Dextromethorphan-Hemmung von P-Glykoprotein, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 oder BSEP erwartet. Dextromethorphan hat sich in vitrolängerals leicht r/mäßiger Hemmer des OCT1- Transporters gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung in Bezug auf Arzneimittel, die OCT1-Substrate sind, wie etwa Metformin, ist nicht bekannt.

Basierend auf Zitaten aus der Literatur werden Arzneimittelwechselwirkungen infolge der Hemmung von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 und MATE2-K durch Chinidin nicht erwartet.

Ältere Patientennicht

Die Pharmakokinetik von Dextromethorphan/Chinidin wurde nicht systematisch bei älteren Personen

Arzneimittel(>65 Jahren) untersucht, obwohl Patie ten dieser Gruppe in das klinische Programm aufgenommen wurden (14 % ≥65 Jahre, 2 % ≥75 Jahre).

Eine populationspharmakokinetische Analyse von 170 Probanden (148 Probanden <65 Jahren und

22 Probanden ≥65 Jahren), denen Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg verabreicht wurde, zeigte eine ähnliche Pharmakokinetik bei Probanden <65 Jahren und jenen ≥65 Jahren.

Geschlecht

Eine populationspharmakokinetische Analyse basierend auf den Daten von 109 Probanden

(75 Mä er; 34 Frauen) zeigte keine offensichtlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Dext omethorphan/Chinidin zwischen den Geschlechtern.

Ethnische Herkunft

Eine populationspharmakokinetische Analyse in Bezug auf die ethnische Herkunft bei 109 Probanden (21 kaukasisch; 71 hispanisch; 18 schwarz) zeigte keine offensichtlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Dextromethorphan/Chinidin zwischen den einzelnen Gruppen unterschiedlicher ethnischer Herkunft.

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie zur Kombinationsdosis Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder mittelschwerer (Kreatinin- Clearance 30-50 ml/min) Nierenfunktionsstörung (jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht an die Probanden mit Nierenfunktionsstörung angepasst)

zeigten die Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden einen geringen Unterschied bei der Pharmakokinetik von Dextromethorphan oder Chinidin. Eine Dosisanpassung ist daher bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Dextromethorphan/Chinidin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.

Leberfunktionsstörung

In einer Studie zur Kombinationsdosis Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (gemäß Child-Pugh- Klassifikation; jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht an die Probanden mit Leberfunktionsstörung angepasst) zeigten die Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden eine ähnliche AUC und Cmax sowie Clearance von Dextromethorphan. Eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung hatte eine geringe Wirkung auf die Pharmakokinetik von Chinidin. Die Clearance von Chinidin bleibt unbeeinträchtigt, obwohl ein Anstieg des Verteilungsvolumen besteht, das zu einem Anstieg der Eliminationshalbwertzeit führt. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zeigten eine erhöhte Häufigkeit von Nebenwirkungen. Dah r ist bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erford rlich. Jedoch sollte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine zusätzliche Überwachung in Hinblick auf Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Eine Dosiserhöh ng sollte, falls diese erforderlich ist, bei diesen Patienten mit Vorsicht vorgenommen werden. Weder Dextromethorphan

Pharmakogenomik

allein noch Dextromethorphan/Chinidin wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

untersucht.

länger

zugelassen

 

 

 

Das Chinidin dient der Hemmung von CYP2D6, damit im Ver leich zur Gabe von Dextromethorphan allein eine höhere Exposition von Dextromethorphan erzielt werden kann. Etwa 7-8 % der Probanden kaukasischer Herkunft, 3-6 % der Probanden schwarzafrikanischer Herkunft, 2-3 % der Probanden arabischer Herkunft und 1-2 % dernichtProbanden asia ischer Herkunft sind im Allgemeinen nicht in der Lage, CYP2D6-Substrate zu metabolisieren und werden daher als Langsam-Metabolisierer klassifiziert. Das Chinidin trägt erwartungsgemäß nicht zur Wirksamkeit von NUEDEXTA bei Langsam-Metabolisierern bei. Denno h s nd Nebenwirkungen von Chinidin möglich.

Etwa 1-10 % der Probanden kaukasischer Herkunft, 5-30 % der Probanden schwarzafrikanischer ArzneimittelHerkunft, 12-40 % der Probanden arabischer Herkunft und 1 % der Probanden asiatischer Herkunft

weisen eine erhöhte Ak ivi ät für CYP2D6-Substrate auf und werden daher als Ultraschnell- Metabolisierer klassifiziert. Bei diesen Ultraschnell-Metabolisierern wird Dextromethorphan schnell metabolisiert, was zu n edrigeren, potenziell subtherapeutischen Konzentrationen führt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakok netik von Dextromethorphan/Chinidin wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (si he Abschnitt 5.1).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten lassen keine besonderen Gefahren hinsichtlich Genotoxizität, karzinogenem Potenzial oder Fertilitätsschäden erkennen.

In Studien zur embryonalen/fetalen Toxizität und Entwicklungstoxizität (Ratten und Kaninchen) unter Dextromethorphanhydrobromid/Chinidinsulfat wurden bei mittleren und hohen Dosen Anomalien und bei Ratten reduzierte Ossifikationen ab der niedrigsten Dosis (etwa 1- bzw. 50-fach höher als die therapeutische Dosis beim Menschen von 30/18 mg/Tag auf einer mg/m2-Basis) beobachtet. Die Dosis ohne nachteilige Effekte bei Kaninchen ist 2- bzw. 60-mal höher als die empfohlene Dosis beim Menschen.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde unter der mittleren und hohen Dosis eine leichte Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen festgestellt. Überleben und Gewicht der Nachkommen waren ab der niedrigsten Dosis, die etwa dem 1- bzw. 50-Fachen der Dosis beim Menschen von 30/18 mg/kg auf einer mg/m2-Basis für Dextromethorphanhydrobromid und Chinidinsulfat entspricht, leicht reduziert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

 

 

zugelassen

 

 

 

Croscarmellose-Natrium

 

 

 

Mikrokristalline Cellulose

 

 

 

Hochdisperses Siliciumdioxid

 

 

 

Lactose-Monohydrat

 

 

 

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

 

 

 

Kapselhülle

 

 

 

Gelatine

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

 

Eisen(III)-oxid (E172)

 

länger

 

Drucktinte

 

 

 

 

 

Schellack (20 % verestert)

 

 

 

Propylenglycol

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

 

6.2

Inkompatibilitäten

nicht

 

 

Nicht zutreffend.

 

 

 

 

 

6.3

Dauer der Haltbarkeit

 

 

 

3 Jahre.

 

 

 

ArzneimittelPackungsgröße: 13 Kapseln

 

 

 

6.4

Besondere Vorsich smaßnahmen für die Aufbewahrung

 

Für dieses Arzneim el s nd keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss. Jede Flasche befindet sich in einem Umkarton.

Packungsgröße: 60 Kapseln

Blisterpackung aus einem klaren PVC-Film, mit Aluminiumfolie versiegelt.

Jede Blisterpackung befindet sich in einer Hülle.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/833/001

zugelassen

 

EU/1/13/833/002

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

 

ZULASSUNG

 

10.

STAND DER INFORMATION

 

{MM.JJJJ}

 

 

länger

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Inte netseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar.

Arzneimittel

nicht

 

 

 

Jede Hartkapsel enthält 109,2 mg Lactose (als Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NUEDEXTA 23 mg/9 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält Dextromethorphanhydrobromid 1 H2O entsprechend 23,11 mg Dextromethorphan und Chinidinsulfat (Ph.Eur.) entsprechend 8,69 mg Chinidin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.zugelassen

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Ziegelrote Gelatinekapsel, Größe 1, mit dem Aufdruck „DMQ/30-10“ in weißer Drucktinte auf der Kapsel und drei rundumlaufenden weißen Streifen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

nicht

länger

NUEDEXTA wird zur symptomatischen Be andlung der pseudobulbären Affektstörung (PBA) bei

Erwachsenen angewendet (siehe Abs hnitt 4.4).

 

Die Wirksamkeit wurde nur bei Patie ten mit zugrundeliegender amyotropher Lateralsklerose oder

multipler Sklerose untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Arzneimittel

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

 

Die empfohl ne Anfangsdosis beträgt NUEDEXTA 15 mg/9 mg einmal täglich. Nachstehend ist der

empfohl

Plan zur Dosistitration aufgeführt:

Woche 1 (Tag 1-7):

Der Patient sollte in den ersten 7 Tagen einmal täglich morgens eine Kapsel NUEDEXTA 15 mg/9 mg einnehmen.

Woche 2-4 (Tag 8-28):

Der Patient sollte 21 Tage lang zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von 12 Stunden, jeweils eine Kapsel NUEDEXTA 15 mg/9 mg einnehmen.

Ab Woche 4:

Wenn das klinische Ansprechen auf NUEDEXTA 15 mg/9 mg ausreichend ist, sollte die in den Wochen 2-4 eingenommene Dosis beibehalten werden.

Wenn das klinische Ansprechen auf NUEDEXTA 15 mg/9 mg unzureichend ist, sollte NUEDEXTA 23 mg/9 mg zur zweimal täglichen Einnahme, morgens und abends im Abstand von 12 Stunden, verordnet werden.

Die Tageshöchstdosis ab Woche 4 beträgt zweimal täglich NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten die Patienten keine zusätzliche Dosis, sondern die verordnete nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Es sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 2 Kapseln eingenommen werden, wobei zwischen den Dosen 12 Stunden liegen sollten.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten

Die klinischen Studien umfassten keine ausreichende Anzahl an Patienten ≥65 Jahren, um eindeutig zu bestimmen, ob sie in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit anders ansprechen. Eine populationspharmakokinetische Analyse ließ eine ähnliche Pharmakokinetik bei Patienten <65 Jahren und jenen ≥65 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) erkennen.

Patienten mit Funktionsstörung von Nieren und Leber

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings bestand eine Tendenz zu

(Kreatinin-Clearance von <30 ml/min/1,73 m²) sollten die pot nzi ll n Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels in Hinblick auf die medizinische Notwendigkeit abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.

Daher wird bei diesen Patienten zu einer zusätzlichen Überwachung gezugelassenaten. Bei Patienten mit

schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) oder schw

Nierenfunktionsstörung

länger

 

CYP2D6-Genotyp

nicht

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit fehlender Aktivität des CYP2D6-Enzyms (Langsam-

Metabolisierer) nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit erhöhter CYP2D6- Aktivität (Ultraschnell-Metabolisierer) n t erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei unzureichendem klinischen Ansprechen siehe den empfohlenen Plan zur Dosistitrierung.

ArzneimittelKinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsg bi t „symptomatische Behandlung der pseudobulbären Affektstörung“ keinen relevanten Nutzen von NUEDEXTA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die Kapseln sollten i er zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Wenn zwei Kapseln innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden, beträgt das empfohlene Dosierungsintervall 12 Stu d . Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einer durch Chinidin, Chinin oder Mefloquin induzierten Thrombozytopenie, Hepatitis, Knochenmarkdepression oder Lupus-ähnlichem Syndrom in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die gleichzeitig mit Chinidin, Chinin oder Mefloquin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit verlängertem QT-Intervall, kongenitalem QT-Syndrom oder mit Hinweisen auf eine Torsade-de-pointes-Tachykardie in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die gleichzeitig mit Thioridazin behandelt werden. Hierbei handelt es sich um ein Arzneimittel, das signifikant das QT-Intervall verlängert und hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert wird. Eine Wechselwirkung mit NUEDEXTA kann zu einer erhöhten Wirkung auf das QT-Intervall führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Patienten mit totalem atrioventrikulärem Block (AV-Block) ohne implantierten Herzschrittmacher oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen totalen AV-Block (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einnehmen oder in den vorangegangenen

einem MAO-Hemmer sollte frühestens 14 Tage nach Absetzen von NUEDEXTA begonnen w rd n (siehe Abschnitt 4.5).

14 Tagen eingenommen haben, aufgrund des Risikos schwerer und möglicherweisezugelassentödlich verlaufender Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Serotoninsyndrom. Die Behandlung mit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

NUEDEXTA ist ausschließlich für die Behandlung von PBA geeignet, nicht ab r für andere Ursachen emotionaler Labilität. PBA entsteht infolge einer neurologischen Erkrankun , die auf das Gehirn wirkt, oder einer Gehirnverletzung und definiert sich durch Episoden unfreiwilli er, unkontrollierbarer emotionaler Gefühlsäußerungen von Lachen und/oder Weinen, die dem emotionalen Zustand oder der Stimmung des Patienten nicht entsprechen oder dazu unverhältnismäßig sind. Bevor die Behandlung mit NUEDEXTA begonnen wird, müssen die Patienten gründlich unte sucht werden, um die Diagnose der PBA zu bestätigen. Grundlegend für die Diagnose ist das B st h n einer zugrundeliegenden neurologischen Erkrankung, die bekanntermaßen zu PBA führt, sowie die Bestätigung, dass die Episoden emotionaler Gefühlsäußerungen nicht den emotio alen Zustand oder die Stimmung des Patienten widerspiegeln.

Thrombozytopenie

länger

 

Chinidin kann bei höheren Dosen als in NUEDEXTA eine immunvermittelte Thrombozytopenie

verursachen, die schwer oder tödlichnichtverlaufen kann. Das Risiko einer Thrombozytopenie in

Zusammenhang mit der niedrigeren Dos s von Chinidin in NUEDEXTA ist nicht bekannt. Nicht spezifische Symptome, wie etwa Schw del, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit und Erbrechen, können

einer Thrombozytopenie vorausgehen oder währenddessen auftreten. NUEDEXTA muss unverzüglich

Arzneimittelabgesetzt werden, wenn eine Thrombozytopenie auftritt, es sei denn, die Thrombozytopenie ist eindeutig nicht arzneimitt lb dingt. Ebenso darf die Behandlung mit diesem Arzneimittel bei

sensibilisierten Patien en nicht rneut aufgenommen werden, da eine Thrombozytopenie, die schneller und schwerer als d e ursprüngliche Episode ist, auftreten kann. Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn Verdacht auf eine immunvermittelte Thrombozytopenie, bedingt durch einen strukturell verwandten Wirkstoff, einschließlich Chinidin und Mefloquin, besteht, da eine Kreuzsensib l tät auftreten kann. Mit Chinidin assoziierte Thrombozytopenien bilden sich in der Regel, ab r nicht immer, innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen des sensibilisierenden

Arz eimittels zurück.

Ande e Überempfindlichkeitsreaktionen

Chinidin war in höheren Dosen auch mit Lupus-ähnlichem Syndrom, einschließlich Polyarthritis, und manchmal mit einem positiven Test auf antinukleäre Antikörper assoziiert. Andere in Zusammenhang stehende Reaktionen sind Ausschlag, Bronchospasmus, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie, Vaskulitis, Uveitis, Angioödem, Agranulozytose, Sicca-Syndrom, Myalgie, erhöhte Serumspiegel der Enzyme im Skelettmuskel und Pneumonitis. Dextromethorphan kann ebenfalls mit Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem und Kurzatmigkeit, assoziiert sein.

Lebertoxizität

Bei Patienten, die Chinidin erhalten hatten, wurde über Hepatitis, einschließlich granulomatöser Hepatitis, berichtet, die im Allgemeinen innerhalb der ersten Wochen der Therapie auftrat. Fieber

kann ein auftretendes Symptom sein. Es können auch eine Thrombozytopenie oder andere Zeichen einer Überempfindlichkeit auftreten. NUEDEXTA muss abgesetzt werden, wenn eine Hepatitis auftritt, es sei denn, sie ist eindeutig nicht behandlungsbedingt. In den meisten Fällen bildet sie sich zurück, wenn Chinidin abgesetzt wird.

Kardiale Wirkungen

NUEDEXTA hat das Potenzial, zu einer QTc-Verlängerung und somit zu einer Torsade-de-pointes- Tachykardie zu führen. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor Beginn der Therapie korrigiert werden. Die Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum sollten, falls klinisch angezeigt,

2 Stunden nach der ersten Dosis, im Nüchternzustand eingenommen (Annäherung an die Tmax von Chinidin), durchgeführt werden. Dies umfasst Patienten mit abnormaler QT-Zeit in der Familienanamnese, Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel anwenden, die das QT-Intervall verlängern, und Patienten mit Linksherzhypertrophie (LVH) und/oder Funktionsstörung des linken Ventrikels (LVD). LVH und LVD treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Pati nt n mit chronischer Hypertonie, bekannter koronarer Herzkrankheit oder Schlaganfall in der Anamn se auf.

während der Behandlung überwacht werden. Wenn die Behandlung mit NUEDEXTA bei Patienten, die einem Risiko einer QT-Verlängerung unterliegen, begonnen wird, solltezugelasseneine elektrokardiographische Untersuchung (EKG) des QT-Intervalls vor Behandlungsbeginn und

Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern nd ha ptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden (siehe unten), sind potenziell besonders bedenklich. Die gleichzeitige Gabe von Thioridazin ist kontraindiziert (siehe Abschnittlänger4.3). Bei der Anwendung von NUEDEXTA in Kombination mit Flecainid, Chlorpromazin und Haloperidol ist Vo sicht geboten. Die Wirkung der Kombination auf das QTc-Intervall des Patienten sollte mitt ls EKG vor und nach der Dosisgabe untersucht werden.

Es sollte eine erneute EKG-Untersuchung durchgeführt werden, wenn sich die Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung während der Behandlung mit NUEDEXTA signifikant ändern. Wenn Patienten Symptome entwickeln, die auf das Auftreten von Herzrhythmusstörungen hinweisen könnten, z. B. Synkope oder Palpitationen, sollte nichtNUEDEXTA abgesetzt werden, bis der Patient weiteren Untersuchungen unterzogen worden ist.

Gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Substraten/-Hemmern

Das Chinidin in NUEDEXTA hemmt bei Patienten mit nicht anderweitig genetisch fehlendem ArzneimittelCYP2D6 oder verminderter CYP2D6-Aktivität („CYP2D6-Langsam-Metabolisierer“ siehe

„Pharmakogenomik“ in Abschnitt 5.2) das Enzym CYP2D6. Aufgrund dieser Wirkung auf CYP2D6 kann die Akkumulierung der Muttersubstanzen und/oder das Fehlen der Bildung des aktiven Metaboliten die Sicherhe und/oder Wirksamkeit der Arzneimittel, die gleichzeitig mit NUEDEXTA angewendet werden und von CYP2D6 metabolisiert werden, beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5). Arzneimittel, d e vom CYP2D6-Metabolismus abhängig sind, insbesondere jene mit relativ geringer therapeutischer Breite, sollten im Allgemeinen während der Behandlung mit NUEDEXTA vermieden werden. Die Patienten müssen entsprechend angewiesen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Substrats als erforderlich erachtet wird, sollte die Dosis des CYP2D6-Substrats in geeigneter Weise entsprechend der Pharmakokinetik des beteiligten Substrats gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine Überprüfung der derzeitigen Arzneimittel des Patienten ist essenzieller Teil der Untersuchung von Patienten, bei denen eine Behandlung mit NUEDEXTA beabsichtigt ist.

Serotoninsyndrom

Wenn NUEDEXTA zusammen mit anderen serotoninergen Arzneimitteln angewendet wird, kann das Risiko eines „Serotoninsyndroms“ aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung erhöht sein. Symptome eines Serotoninsyndroms sind veränderter Gemütszustand, Hypertonie, Unruhe, Myoklonus, Hyperthermie, Hyperreflexie, Diaphorese, Zittern und Tremor. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn diese Symptome auftreten. Die Kombination mit MAO-Hemmern ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Trizyklische Antidepressiva (TZA, z. B. Desipramin, Nortriptylin, Imipramin, Amitriptylin) werden durch CYP2D6 metabolisiert und unterliegen daher ebenfalls pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Chinidin. Angesichts der

pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen wird die gleichzeitige Anwendung von NUEDEXTA und TZA aufgrund des erhöhten Risikos eines Serotoninsyndroms nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) behandelt werden.

Schwindelgefühl

NUEDEXTA kann zu Schwindelgefühl führen (siehe Abschnitt 4.8). Es sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Senkung des Sturzrisikos ergriffen werden, insbesondere bei Patienten mit motorischer Einschränkung, die den Gang betrifft, oder Stürzen in der Anamnese.

Anticholinerge Wirkungen von Chinidin

Patienten sollten bei Myastenia gravis und anderen Erkrankungen, die durch anticholinerge

Wirkungen negativ beeinflusst werden können, in Hinblick auf eine Verschlechterung des klini ch n Zustandes überwacht werden.

Drogenmissbrauch und -abhängigkeit

Dextromethorphan ist ein nicht kompetitiver NMDA-Antagonist mit geringer Affinität und Sigma-1-

Rezeptor-Agonist, der nicht systematisch bei Tieren oder Menschen hinsichtlich s in s Potenzials für

Missbrauch, Toleranz oder körperliche Abhängigkeit untersucht wurde. Es wurden jedoch Fälle von Dextromethorphan-Missbrauch berichtet, insbesondere bei Jugendlichen.

zugelassen

Aufgrund der Möglichkeit eines Dextromethorphan-Missbrauchs sollten Är te die Patienten länger

hinsichtlich Drogenmissbrauch in der Anamnese beurteilen und ntsp echende Patienten engmaschig in Hinblick auf Zeichen von Missbrauch (z. B. Entwicklung von Tol ranz, Dosiserhöhungen, wirkstoffsuchendes Verhalten) beobachten.

Darüber hinaus sollte langfristig das Aufrechterhalten der kli ischen Wirkung von NUEDEXTA beim

Patienten unter Berücksichtigung der Verträglichkeit regelmäßig überwacht werden, um den

andauernden Nutzen des Arzneimittels zu überprüfen.

Lactose-Warnhinweis

nicht

 

NUEDEXTA enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten NUEDEXTA nicht einnehmen.

Arzneimitteleiner QTc-Verlängerung erhöhen könnte. Starke und mäßige CYP3A4-Hemmer sollten während der

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurd n nur bei Erwachsenen durchgeführt.

MAO-Hemmer

NUEDEXTA darf aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms nicht zusammen mit Monoaminox dase-He mern (MAO-Hemmer), wie etwa Phenelzin und Moclobemid, oder bei Patienten, die in den vorausgegangenen 14 Tagen MAO-Hemmer eingenommen haben, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

CYP3A4-Hemmer

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann erwartungsgemäß die Plasmaspiegel von Chinidin erhöhen, was das Risiko bezüglich

Behandlung mit NUEDEXTA vermieden werden. Dies sind einschließlich, aber nicht ausschließlich Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Grapefruitsaft und Verapamil. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken oder mäßigen CYP3A4-Hemmer als erforderlich erachtet wird, wird empfohlen, vor Einnahme von NUEDEXTA und danach zu (einem) angemessenen Zeitpunkt(en) eine elektrokardiographische Untersuchung (EKG) des QT-Intervalls durchzuführen.

Leberenzym-Induktoren

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut/Hypericum perforatum) können den Metabolismus von Chinidin beschleunigen, was zu verminderten Plasmakonzentrationen und somit zu einer verminderten Hemmung von CYP2D6 führt. Dies kann zu verminderten, potenziell subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und einer verminderten Wirksamkeit von NUEDEXTA führen.

CYP2D6-Substrate

Chinidin ist ein starker CYP2D6-Hemmer. Die Behandlung mit NUEDEXTA kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen und einer Akkumulierung von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die einem extensiven CYP2D6-Metabolismus unterliegen, führen. CYP2D6-Substrate umfassen bestimmte Beta-Blocker, wie Metoprolol, Antipsychotika, wie Haloperidol, Perphenazin und Aripiprazol, Antidepressiva, wie Nortriptylin, Imipramin, Amitriptylin und Desipramin, das Chemotherapeutikum Tamoxifen und den Noradrenalin-Transporter-Hemmer Atomoxetin. Thioridazin, ein CYP2D6-Substrat, das auch das QT-Intervall verlängert, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der gleichzeitigen Anwendung von Flecainid, Chlorpromazin od r Haloperidol (CYP2D6-Substrate, die auch das QT-Intervall verlängern) ist Vorsicht geboten (si he Abschnitt 4.4).

Bei Prodrugs, deren Wirkungen durch CYP2D6-produzierte Metaboliten vermittelt werden (z. B. Codein oder Hydrocodon, deren analgetische und antitussive Wirkung d rch Morphin bzw.

Die Arzneimittelwechselwirkungen mit Desipramin u d Paroxetin wurden in kontrollierten klinischen

Hydromorphon vermittelt wird), kann die Wirksamkeit durch NUEDEXTA aufgrund der Hemmung

 

 

zugelassen

von CYP2D6 und somit der beeinträchtigten Bildung des aktiv n M taboliten substantiell verringert

werden.

länger

 

 

 

Studien mit einer höheren Dosiskombination von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) als in diesem Arzneimittel untersucht. Die Ergebnisse der Studie sind nachstehend aufgeführt. Es wurdennichtkeine wei eren Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP2D6- Substraten systematisch untersucht.

Desipramin (CYP2D6-Substrat)

Das trizyklische Antidepressivum Des pramin wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Es

Arzneimittelwurde eine Arzneimittelwechse wirku gsstudie zwischen einer höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) und Desipramin 25 mg

durchgeführt. Die Kombina ionsdosis von Dextromethorphan/Chinidin erhöhte die Steady-State- Spiegel von Desipramin um e wa das 8-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von NUEDEXTA und TZA wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-Hemmer und -Substrat)

Der selektive S rotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 m tabolisiert und ist außerdem ein starker CYP2D6-Hemmer. In einer

Arz eimittelwechselwirkungsstudie wurde zur höheren Kombinationsdosis von

Dext omethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) Paroxetin im Steady-State hinzugegeben. Die Paroxetin-Exposition (AUC0-24) erhöhte sich um das 1,7-Fache und die Cmax um das 1,5-Fache. Wenn NUEDEXTA und Paroxetin zur gleichzeitigen Anwendung verordnet werden, sollte die Anfangsdosis von Paroxetin reduziert werden. Die Paroxetin-Dosis kann danach basierend auf dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Allerdings wird eine Dosierung von mehr als

35 mg/Tag nicht empfohlen.

NMDA-Rezeptorantagonisten (Memantin)

Sowohl Dextromethorphan als auch Memantin sind Antagonisten des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDA-Rezeptor), was bei gleichzeitiger Gabe theoretisch zu einer additiven Wirkung auf NMDA- Rezeptoren und potenziell zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen führen könnte. Es wurde eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie zwischen einer höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) und Memantin 20 mg/Tag

durchgeführt. Es bestand kein signifikanter Unterschied bei den Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Dextrorphan vor und nach der Einnahme von Memantin und es zeigte sich keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Memantin vor und nach der Einnahme von Dextromethorphan/Chinidin. Die Plasmakonzentrationen von Chinidin erhöhten sich um 20-30 %, wenn Memantin hinzugegeben wurde. Es zeigten sich keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen.

Digoxin und andere P-Glykoprotein-Substrate

Chinidin ist ein Hemmer des P-Glykoproteins. Die gleichzeitige Gabe von Chinidin und Digoxin, einem P-Glykoprotein-Substrat, führt zu bis zu verdoppelten Digoxin-Spiegeln im Serum. Die

Digoxin-Spiegel im Plasma sollten bei Patienten, die gleichzeitig NUEDEXTAzugelasseneinnehmen,

engmaschig überwacht werden. Die Digoxin-Dosis sollte, falls erforderlich, reduziert werden. W it re P-Glykoprotein-Substrate, bei denen eine Dosisreduzierung in Erwägung gezogen werden kann, ind Ticagrelor und Dabigatranetexilat.

Alkohol

Vorsicht ist geboten, wenn dieses Arzneimittel in Kombination mit Alkohol od r and ren zentral wirkenden Arzneimitteln eingenommen wird, die das Risiko von Nebenwirkung n, wie etwa Somnolenz und Schwindelgefühl, erhöhen können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

länger

 

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit d r Anwendung von NUEDEXTA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien (bei Ratten und Kaninchen) haben eine Entwicklungstoxizität, einschließlich Teratogenität u d Embryolethalität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Da dieses Arzneimittel zu einer Schädigungnichtdes Fe en führen kann, wird es während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä igen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Stillzeit

Chinidin geht in die Muttermilch über. Es st nicht bekannt, ob Dextromethorphan in die Muttermilch

übergeht. Ein Risiko für das Neugebore e/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. ArzneimittelEs muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit NUEDEXTA unterbrochen/abgesetzt werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In präklinischen Studien wurde kein Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten beobacht t (s he Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

NUEDEXTA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten auf das Potenzial für ZNS- Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Synkope oder beeinträchtigte Sehkraft (siehe Abschnitt 4.8) hingewiesen werden und angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome bei ihnen auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von NUEDEXTA wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studie über 12 Wochen bei 326 PBA-Patienten mit zugrundeliegender myotropher

Lateralsklerose (ALS) (60 %) oder multipler Sklerose (MS) (40 %) und in einer unverblindeten Extensionsphase zur Nachbeobachtung mit einer Patienten-Untergruppe dieser Studie (253 Patienten) über weitere 84 Tage untersucht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (wie etwa Diarrhö, Übelkeit), Erkrankungen des Nervensystems (wie etwa Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz) und Ermüdung.

Unter NUEDEXTA wurden folgende schwere Nebenwirkungen berichtet: Muskelspastik, Atemdepression und herabgesetzte Sauerstoffsättigung im Blut.

Zehn Patienten setzten die Studienbehandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, einer dieser Patienten aufgrund einer schweren Nebenwirkung (Verschlechterung von Muskelspastik).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die in der placebokontrollierten Phase und in der unverblindeten

Extensionsphase der oben genannten klinischen Studie zumindest als möglicherw ise in

Zusammenhang mit der Behandlung mit NUEDEXTA stehend erachtet wurden, sind nachstehend

nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt:

zugelassen

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100 bis <1/10)

gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100)

selten (≥1/10 000 bis <1/1 000)

sehr selten (<1/10 000)

 

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirku g

 

 

 

 

 

Stoffwechsel- und

Gelegentlich

Appetitminderung

 

Ernährungsstörungen

 

 

 

 

 

S tennicht

 

 

Selten

Anorexielänger

 

Psychiatrische

Gelegentli

Angst

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

Zähneknirschen, Verwirrtheitszustand, depressive

 

Arzneimittel

Gelegentlich

Verstimmung, Depression, Orientierungsstörung,

 

Kinetose, Tinnitus

 

 

 

frühmorgendliches Erwachen, flacher Affekt,

 

 

 

Halluzinationen, impulsives Verhalten,

 

 

 

Gleichgültigkeit, Schlaflosigkeit, Unruhe,

 

 

 

Schlafstörungen

 

Erkrankungen des

Häufig

Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz

 

Nervensyste s

 

 

 

 

Gelegentlich

Geschmacksstörungen, Hypersomnie, Muskelspastik,

 

 

Synkope, Stürze

 

 

 

 

 

Selten

Gleichgewichtsstörungen, Koordinationsstörungen,

 

 

Dysarthrie, motorische Funktionsstörung, Parästhesie,

 

 

 

Paraparese, Sedierung

 

ugenerkrankungen

Selten

Doppeltsehen, Verschwommensehen

 

 

 

 

 

Erkrankungen des Ohrs und

 

 

 

des Labyrinths

 

 

 

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Atrioventrikulärer Block ersten Grades,

 

Elektrokardiogramm QT-Verlängerung

 

 

 

 

 

Selten

Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre

 

 

Extrasystolen

 

 

 

 

Erkrankungen der

 

Epistaxis, Pharyngolarygealschmerzen,

 

Atemwege, des Brustraums

Selten

 

Atemdepression, Rhinorrhö, Gähnen

 

und des Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Häufig

Diarrhö, Übelkeit

 

 

Gastrointestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

 

Gelegentlich

Abdominalschmerzen, Obstipation, Mundtrockenheit,

 

 

Flatulenz, Magenbeschwerden, Erbrechen

 

 

 

 

 

Selten

Stuhlveränderungen, Dyspepsie, Gastritis, orale

 

 

Hypoästhesie, orale Parästhesie, Proktalgie, trockene

 

 

 

Zunge

 

 

Leber- und

Gelegentlich

Erhöhte Leberenzymwerte (GGT, AST, ALT)

 

Gallenerkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

Selten

Cholelithiasis, erhöhte Bilirubinwerte im Blut,

 

 

Leberfunktionstest anomal

 

 

 

 

Erkrankungen der Haut und

Gelegentlich

Ausschlag

 

 

des Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

 

 

 

Selten

Erythem, Hyperhidrosis, Gesichtshypästhesie,

 

 

nächtliche Schweißausbrüche

 

 

 

 

Skelettmuskulatur,

 

 

 

 

 

Bindegewebs- und

Gelegentlich

Muskelspasmen

 

 

Knochenerkrankungen

 

 

 

 

 

 

Selten

Muskuloskelettale Steifigkeit, Myal ie,

 

 

Nackenschmerzen, Schmerz in einer Extremität

 

 

 

 

Erkrankungen der Nieren

Selten

Pollakisurie

zugelassen

 

und Harnwege

 

 

 

 

 

Erkrankungen der

Selten

Sexuelle Funktionsstörungen

 

Geschlechtsorgane und der

 

Brustdrüse

 

 

 

 

 

Allgemeine Erkrankungen

 

 

 

 

 

und Beschwerden am

Häufig

Ermüdu g

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

 

 

 

Gelegentlich

As henie, Reizbarkeit

 

 

 

 

 

länger

 

 

 

 

Brus korbbeschwerden, Brustkorbschmerzen,

 

 

Selten

Schüttelfrost, Wärmegefühl, Gangstörung,

 

 

grippeähnliche Erkrankungen, Fieber, herabgesetzte

 

 

 

 

 

 

Sauerstoffsättigung

 

 

Verletzung, Vergiftung und

nicht

 

 

 

durch Eingriffe bedingte

 

 

 

Se ten

Skelettverletzungen

 

 

Komplikationen

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

Meldung des Verdach s auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht e ne kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anha g V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Beurteilung und Behandlung einer Überdosierung basiert auf der Erfahrung mit den einzelnen Bestandteilen, Dextromethorphan und Chinidin. Der Metabolismus von Dextromethorphan wird von Chinidin gehemmt, sodass Nebenwirkungen einer Überdosierung von NUEDEXTA schwerer oder länger anhaltend als bei einer Überdosierung von Dextromethorphan allein sein können.

Während der Entwicklung dieses Arzneimittels wurden Dosiskombinationen von Dextromethorphan/Chinidin mit einer bis zu 6-fach höheren Dextromethorphan-Dosis und einer bis zu 12-fach höheren Chinidin-Dosis untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mittelschwere Übelkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen.

Dextromethorphan

Nebenwirkungen einer Überdosierung von Dextromethorphan sind Übelkeit, Erbrechen, Stupor, Koma, Atemdepression, Krampfanfälle, Tachykardie, Übererregbarkeit und toxische Psychose. Weitere Nebenwirkungen sind Ataxie, Nystagmus, Dystonie, verschwommenes Sehen und Veränderungen der Muskelreflexe. Dextromethorphan kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen. Dieses Risiko wird durch eine Überdosierung erhöht, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von anderen serotonergen Wirkstoffen, SSRI oder trizyklischen Antidepressiva.

Chinidin

Die wichtigsten Wirkungen einer akuten Überdosierung sind ventrikuläre Arrhythmien und Hypotonie. Andere Zeichen und Symptome einer Überdosierung können Erbrechen, Diarrhö, Tinnitus,

Hochfrequenz-Hörverlust, Vertigo, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Photophobie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Delirium sein.

Obwohl therapeutische Dosen von Chinidin zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen oder Malaria im Allgemeinen ≥10-fach höher als die Chinidin-Dosis bei diesem Arzneimittel sind, können potenziell tödlich verlaufende Herzrhythmusstörungen, einschließlich Torsades de pointes, bei Chinidin-Expositionen auftreten, die bei einer Überdosierung von NUEDEXTA mög ich sind.

Behandlung einer Überdosierung

Chinidin

Die Behandlung kardialer Wirkungen (hämodynamisch instabile polymorphe ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Torsades de pointes)) besteht entweder aus einer unverzüglichen

zugelassen

Elimination von Chinidin verbessern. Diese Maßnahmenlängermüssen vermieden werden, wenn ein Ileus besteht. Methoden zur Ansäuerung des Urins und Dialyse haben keinen nachgewiesenen Nutzen.

Kardioversion oder einem unverzüglichen Overdrive-Pacing. And Antiarrhythmika der Klasse I

(Procainamid) oder der Klasse III sollten (wenn möglich) vermi d n werden. Die Behandlung von Hypotonie und anderer Zeichen und Symptome sollte auf symptomatische und unterstützende

Maßnahmen ausgerichtet sein. Die Gabe von Aktivkohle in der üblichen Dosis von 1 g/kg, verabreicht

alle 2 bis 6 Stunden als wässrige Mischung mit 8 ml/kg Leitu gswasser, kann die systemische

Arzneimittel, welche die Elimination von C inidin verzögern (Cimetidin, Carboanhydrasehemmer, Thiaziddiuretika), sollten abgesetzt werden, sofern sie nicht unbedingt erforderlich sind.

Dextromethorphan

Die Behandlung einer Überdosieru g von Dextromethorphan sollte auf symptomatische und

ArzneimittelDextromethorphan dient.

unterstützende Maßnahmen ausgerichtetnichtsein. Eine Magenspülung kann von Nutzen sein.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodyna ische Eigenschaften

Pharmakoth rap utische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem;

ATC-Code: N07XX59

Dext omethorphanhydrobromid ist der pharmakologisch wirksame Bestandteil, der auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirkt. Chinidinsulfat ist ein spezifischer Hemmer des CYP2D6- abhängigen oxidativen Metabolismus, der zur Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit von

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus, auf dem die therapeutische Wirkung von Dextromethorphan bei Patienten mit pseudobulbärer Affektstörung beruht, ist nicht bekannt. Chinidin erhöht die Plasmaspiegel von Dextromethorphan durch kompetitive Hemmung des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6), was einen größeren Biotransformationsweg für Dextromethorphan katalysiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Dextromethorphan ist ein Sigma-1-Rezeptor-Agonist und ein nicht kompetitiver NMDA- Rezeptorantagonist. Darüber hinaus hat es eine Affinität für den Serotonintransporter (SERT) und für den 5-HT1B/D-Rezeptor. Durch seine Bindung an die NMDA-, Sigma-1-, SERT- und 5-HT1B/D- Rezeptoren soll Dextromethorphan eine modulatorische Wirkung auf die Neurotransmission unter Beteiligung von Glutamat und Monoaminen (einschließlich Serotonin) sowie Ionen-Kanal-Funktion haben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Dextromethorphan/Chinidin zur Behandlung von PBA wurde in drei

randomisierten, kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen klinischenzugelassenStudien bei Probanden mit

PBA und zugrundeliegender myotropher Lateralsklerose (ALS) oder multipler Sklerose (MS) nachgewiesen. Die zur Teilnahme an den Studien geeigneten Patienten wiesen die Diagnose PBA auf, welche sich durch Episoden unfreiwilliger, unkontrollierbarer emotionaler Gefühlsäußerungen von Lachen und/oder Weinen, die dem emotionalen Zustand oder der Stimmung des Patienten nicht entsprechen oder dazu unverhältnismäßig sind, definiert.

In allen Studien waren die Wirksamkeitsendpunkte die „Anzahl an Episoden von Lach n und Weinen“ (PBA-Episoden) sowie die Scores der Probanden auf der Center for Neurolo ic Studies - Lability Scale (CNS-LS), einem validierten, selbst durchgeführten Fragebogen mit 7 Items, der eine quantitative Messung der Häufigkeit und Schwere von PBA liefert. Die CNS-LS-Scores betrugen mindestens 7 (keine Symptome) und maximal 35.

Pivotstudie (07-AVR-123)

In dieser placebokontrollierten 12-wöchigen Studielängererhielten 326 Probanden mit PBA und zugrundeliegender ALS oder MS über 12 Wochen ra domisiert entweder NUEDEXTA 15 mg/9 mg (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) oder P acebo (n=109).

Die Probanden waren zwischen 25nichtund 80 Jahre al , wobei das mittlere Alter bei etwa 51 Jahren lag. Etwa 74 % waren kaukasisch, 4 % schwarz, 1 % asiatisch und 19 % hispanisch. Insgesamt 60 % der

Probanden wiesen zugrundeliegende ALS und 40 % zugrundeliegende MS auf. Alle Probanden hatten klinisch relevante PBA-Symptome, d e als CNS-LS-Score von mindestens 13 quantifiziert waren.

ArzneimittelDer Ausgangswert für die mitt ere Rate der täglichen PBA-Episoden (berechnet anhand der Gesamtanzahl an Episod n, die für bis zu 7 Tage vor der Behandlung berichtet wurden) betrug in der

NUEDEXTA-23-mg/9-mg-Gruppe 4,7, in der NUEDEXTA-15-mg/9-mg-Gruppe 6,8 und in der Placebo-Gruppe 4,5.

Der Ausgangswert für den mittleren CNS-LS-Score betrug in der NUEDEXTA-23-mg/9-mg-Gruppe 19,8, in d r NUEDEXTA-15-mg/9-mg-Gruppe 21,0 und in der Placebo-Gruppe 19,9.

Zur Bewertu g der Langzeit-Daten hatten 253 Probanden, welche die doppelblinde Studienphase abgeschlossen hatten, die Möglichkeit zur Teilnahme an einer unverblindeten Extensionsphase, in der sie über weitere 84 Tage NUEDEXTA 23 mg/9 mg erhielten.

Die Häufigkeit der PBA-Episoden, gemessen anhand der „Anzahl an Episoden“, sank signifikant in beiden NUEDEXTA-Behandlungsgruppen im Verlauf der Studie bei einer inkrementellen Reduzierung von 47 % bzw. 49 % im Vergleich zu Placebo (p<0,0001 für beide Vergleiche).

Der Mittelwert der kleinsten Quadrate der CNS-LS-Scores war am Ende der Behandlung in beiden Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo signifikant gesunken (Rückgang um 8,2 Punkte unter NUEDEXTA 23 mg/9 mg, Rückgang um 7,5 Punkte unter NUEDEXTA 15 mg/9 mg, Rückgang um 5,7 Punkte unter Placebo). Der p-Wert für NUEDEXTA 23 mg/9 mg vs. Placebo betrug p=0,0002 und für NUEDEXTA 15 mg/9 mg vs. Placebo p=0,008.

Die 12-wöchige unverblindete Phase der Studie (in der alle Probanden NUEDEXTA 23 mg/9 mg erhielten) zeigte ein Fortbestehen der Wirkung, die während der placebokontrollierten Phase beobachtet wurde.

Studien mit höheren Dosiskombinationen von Dextromethorphan/Chinidin

Zwei zusätzliche Phase-III-Studien wurden zu einer höheren Dosiskombination von Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg durchgeführt. Die höhere Dosis von Chinidin, die in diesen Studien verwendet wurde, hätte zu einer etwa 1,6-fach höheren Exposition von Dextromethorphan als bei NUEDEXTA 23 mg/9 mg geführt.

zugrundeliegender MS. In beiden Studien wurden der primäre Studienendpunkt, CNS-LS, und der sekundäre Studienendpunkt, „Anzahl der Episoden von Lachen und Weinen“, durch die Kombination von Dextromethorphan/Chinidin statistisch signifikant gesenkt.

Bei der ersten Studie handelte es sich um eine 4-wöchige Studie bei PBAzugelassen-Probanden mit zugrundeliegender ALS und bei der zweiten Studie um eine 12-wöchige Studie bei Probanden mit

Eine 12-monatige unverblindete Sicherheitsstudie, die ebenfalls die höhere Dosiskombination von Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg verwendete, schloss 553 Probanden mit PBA in Zusammenhang mit 34 verschiedenen neurologischen Erkrankungen ein. Etwa 30 % der Studienteilnehmer wiesen eine andere Diagnose als ALS oder MS auf, einschließlich Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung, Parkinson-Syndrom, Alzheimer Krankheit und anderer Demenzen, primärer lateraler Sklerose, progressiver Bulbärparalyse und prog essiver supranukleärer Paralyse. In dieser Studie wurden ausschließlich Sicherheitsdaten erfasst. Es wu den jedoch keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Studien zur Beurteilung kardialer Wirkungen

Die Wirkung von NUEDEXTA 23 mg/9 mg (bei 7längeraufeinander folgenden Dosen) auf die QTc- Verlängerung wurde in einer randomisierten,nichtdoppelblinden (außer für Moxifloxacin), placebo- und

positivkontrollierten (400 mg Moxifloxacin) „T orough-QT“-Crossover-Studie bei 50 nüchternen, normal gesunden Männern und Frauen mit dem CYP2D6-Genotyp EM (extensive Metabolisierer) untersucht. Die mittleren Veränderungen beim QTcF betrugen 6,8 ms für NUEDEXTA 23 mg/9 mg und 9,1 ms für die Referenz-Positivko trolle (Moxifloxacin). Der maximale mittlere (obere

Konfidenzgrenze von 95 %) Unterschied zu Placebo nach der Baseline-Adjustierung betrug Arzneimittel10,2 (12,6) ms. Diese Prüfdosis ist angemessen, um die Steady-State-Exposition bei Patienten mit dem

CYP2D6-Phänotyp EM ( x nsive Metabolisierer) darzustellen.

Die Wirkungen von supra- herapeutischen Dosen von Dextromethorphan/Chinidin (23 mg/26 mg und 46 mg/53 mg, für 7 aufeinander folgende Dosen) auf die QTc-Verlängerung wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Crossover-Studie mit einer zusätzlichen unverblind t n Positivkontrollgruppe (400 mg Moxifloxacin) bei 36 gesunden Freiwilligen untersucht. Der maximale mittlere (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Unterschied zu Placebo nach der Baseline- Adjustieru g betrug nach Dextromethorphan/Chinidin-Dosen von 23 mg/26 mg 10,2 (14,6) ms und nach Dextromethorphan/Chinidin-Dosen von 46 mg/53 mg 18,4 (22,7) ms. Die supra-therapeutischen Dosen sind angemessen, um Anstiege der Chinidin-Exposition aufgrund von

rzneimittelwechselwirkungen und Organdysfunktionen darzustellen. Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für NUEDEXTA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei PBA gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einzelnen und wiederholten Kombinationsdosen von NUEDEXTA 23 mg/9 mg zeigten die Probanden einen etwa 20-fachen Anstieg der Dextromethorphan-Exposition im Vergleich zu Probanden, die Dextromethorphan ohne Chinidin erhalten hatten.

Nach wiederholten Dosen von NUEDEXTA 23 mg/9 mg und NUEDEXTA 15 mg/9 mg werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dextromethorphan etwa 3 bis 4 Stunden nach der Dosierung und maximale Plasmakonzentrationen von Chinidin etwa 2 Stunden nach der Dosierung

erreicht.

zugelassen

 

Bei extensiven Metabolisierern erhöhten sich die mittleren Werte der Cmax und AUC0-12 von Dextromethorphan und Dextrorphan bei einem Anstieg der Dosis von Dextromethorphan von 15 mg auf 23 mg und die mittleren Werte der Cmax und AUC0-12 von Chinidin waren ähnlich.

Die mittlere Cmax von Chinidin nach NUEDEXTA 15 mg/9 mg zweimal täglich b i Probanden mit PBA betrug 1-3 % der therapeutischen Konzentrationen, die mit einer antiarrhythmischen Wirkung in Zusammenhang gebracht werden (2-5 µg/ml).

NUEDEXTA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahr ng keine signifikante

Wirkung auf die Exposition von Dextromethorphan und Chinidin hat.

Verteilung

länger

 

Nach Verabreichung des Kombinationsarzneimittels bleibt die Proteinbindung im Wesentlichen wie nach Verabreichung der einzelnen Komponenten. Dextromethorphan ist zu etwa 60-70 % proteingebunden und Chinidin ist zu etwa 80-89 % protei gebunden.

Biotransformation und Elimination

Dextromethorphan wird durch CYP2D6nichtsc nell zu seinem primären Metaboliten, Dextrorphan, das schnell glucuronidiert und über die Nieren ausgeschieden wird, metabolisiert. Das Chinidin von NUEDEXTA dient der selektiven Hemmung des CYP2D6-abhängigen oxidativen Metabolismus von Dextromethorphan und erhöht somit d e Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan. Man

vermutet, dass der CYP3A4-abhä gige oxidative Metabolismus bei Vorhandensein von Chinidin eine Arzneimittelgrößere Rolle bei der Elimination von Dextromethorphan spielt.

Nach Verabreichung von NUEDEXTA 23 mg/9 mg an 14 extensive Metabolisierer betrug die Eliminationshalbwer ze von Dextromethorphan 18,8 Stunden und die Eliminationshalbwertzeit von Chinidin 9,6 Stunden.

Chinidin w rd durch CYP3A4 metabolisiert. Es gibt mehrere hydroxylierte Metaboliten von Chinidin. Der Hauptm tabolit ist 3-Hydroxychinidin, das in Bezug auf kardiale Wirkungen, wie etwa die QT- Verlä geru g, als mindestens halb so pharmakologisch wirksam wie Chinidin gilt. Es liegen derzeit beg en te Daten zum Ausmaß der Wirkung von CYP3A4-Hemmern auf die pharmakokinetischen

Pa ameter von Chinidin und seinen Metaboliten vor, einschließlich des Potenzials zur Akkumulierung im Steady-State.

Liegt der pH-Wert des Urins unter 7, wird etwa 20 % des verabreichten Chinidins unverändert in den Urin ausgeschieden, aber diese Fraktion fällt auf nur 5 %, wenn der Urin basischer ist. Die renale Clearance beinhaltet sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion, gemäßigt durch (pH-abhängige) tubuläre Resorption.

Linearität/Nichtlinearität

Die Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Dextrorphan sind bei Bestehen einer festen Dosiskombination mit Chinidin, wie etwa die in NUEDEXTA enthaltene, proportional zur

Besondere Bevölkerungsgruppen

Dextromethorphan-Dosis. Die Plasmakonzentrationen von Chinidin verhalten sich proportional zur Chinidin-Dosis.

In-vitro-Studien zu Wechselwirkungen mit CYP P450

Das Potenzial von Dextromethorphan und Chinidin, das Cytochrom P450 in vitro zu hemmen oder zu induzieren, wurde mit menschlichen Mikrosomen untersucht. Dextromethorphan hemmte keines der untersuchten Isoenzyme (Hemmung von <20 %): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 bei menschlichen Leber-Mikrosomen bei Konzentrationen von bis zu 5 µm. Chinidin zeigte keine Hemmung (Hemmung von <30 %) bei CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4 bei

menschlichen Mikrosomen bei Konzentrationen von bis zu 5 µmol. Chinidinzugelassenhemmte CYP2D6 mit einer halben maximalen Hemmkonzentration (IC50) von weniger als 0,05 µmol. Weder

Dextromethorphan noch Chinidin induzierten CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 bei menschlich n Hepatozyten bei Konzentrationen von bis zu 4,8 µmol.

In-vitro-Studien zu Wechselwirkungen mit Transportern

Basierend auf den Ergebnissen der Studien zur Transporter-Hemmung werden währ nd der Behandlung mit NUEDEXTA keine Arzneimittelwechselwirkungen in Zusamm nhang mit der

Dextromethorphan-Hemmung von P-Glykoprotein, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 oder

BSEP erwartet. Dextromethorphan hat sich in vitro als leichter/mäßiger Hemmer des OCT1-

Transporters gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung in Be g a f Arzneimittel, die OCT1-Substrate sind, wie etwa Metformin, ist nicht bekannt.

von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 und MATE2-K durch Chinidin nicht erwartet.

Basierend auf Zitaten aus der Literatur werden Arzneimittelwlängerchs lwirkungen infolge der Hemmung

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Dextromethorp an/C inidin wurde nicht systematisch bei älteren Personen

(>65 Jahren) untersucht, obwohl Patienten dieser Gruppe in das klinische Programm aufgenommen

wurden (14 % ≥65 Jahre, 2 % ≥75 Jahre).

 

Eine populationspharmakokinetische A alyse von 170 Probanden (148 Probanden <65 Jahren und

Arzneimittel

 

22 Probanden ≥65 Jahren), denen Dextromethorphannicht

23 mg/Chinidin 26 mg verabreicht wurde, zeigte

eine ähnliche Pharmakokin ik b i Probanden <65 Jahren und jenen ≥65 Jahren.

Geschlecht

Eine populationspharmakokinetische Analyse basierend auf den Daten von 109 Probanden

(75 Männer; 34 Frauen) zeigte keine offensichtlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Dextrom thorphan/Chinidin zwischen den Geschlechtern.

Ethnische Herkunft

Eine populationspharmakokinetische Analyse in Bezug auf die ethnische Herkunft bei 109 Probanden (21 kaukasisch; 71 hispanisch; 18 schwarz) zeigte keine offensichtlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Dextromethorphan/Chinidin zwischen den einzelnen Gruppen unterschiedlicher ethnischer Herkunft.

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie zur Kombinationsdosis Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder mittelschwerer (Kreatinin- Clearance 30-50 ml/min) Nierenfunktionsstörung (jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht an die Probanden mit Nierenfunktionsstörung angepasst) zeigten die Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden einen geringen Unterschied bei der Pharmakokinetik von Dextromethorphan oder Chinidin. Eine Dosisanpassung ist daher bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich.

Dextromethorphan/Chinidin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht.

Leberfunktionsstörung

In einer Studie zur Kombinationsdosis Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (gemäß Child-Pugh- Klassifikation; jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht an die Probanden mit Leberfunktionsstörung angepasst) zeigten die Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden eine ähnliche AUC und Cmax sowie Clearance von Dextromethorphan. Eine leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörung hatte eine geringe Wirkung auf die Pharmakokinetik von Chinidin. Die Clearance von Chinidin bleibt unbeeinträchtigt, obwohl ein Anstieg des Verteilungsvolumens b st ht, das zu einem Anstieg der Eliminationshalbwertzeit führt. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zeigten eine erhöhte Häufigkeit von Nebenwirkungen. Daher ist bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch sollte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine zusätzliche Überw chung in Hinblick auf Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Eine Dosiserhöhung so te, falls diese erforderlich ist, bei diesen Patienten mit Vorsicht vorgenommen werden. Wed r D xtromethorphan allein noch Dextromethorphan/Chinidin wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

allein eine höhere Exposition von Dextromethorphan erzielt w rd n kann. Etwa 7-8 % der Probanden kaukasischer Herkunft, 3-6 % der Probanden schwarzafrikanischer Herkunft, 2-3 % der Probanden

Pharmakogenomik

 

zugelassen

 

 

Das Chinidin dient der Hemmung von CYP2D6, damit im V rgl ich zur Gabe von Dextromethorphan

 

länger

 

arabischer Herkunft und 1-2 % der Probanden asiatischer Herkunft sind im Allgemeinen nicht in der

Lage, CYP2D6-Substrate zu metabolisieren und werden daher als Langsam-Metabolisierer klassifiziert. Das Chinidin trägt erwartungsgemäß nicht zur Wirksamkeit von NUEDEXTA bei Langsam-Metabolisierern bei. Dennoch sind Nebenwirkungen von Chinidin möglich.

Metabolisierer klassifiziert. Bei diesennichtUltraschnell-Metabolisierern wird Dextromethorphan schnell metabolisiert, was zu niedrigeren, potenziell subtherapeutischen Konzentrationen führt.

Etwa 1-10 % der Probanden kaukasis her Herkunft, 5-30 % der Probanden schwarzafrikanischer Herkunft, 12-40 % der Probanden arab s her Herkunft und 1 % der Probanden asiatischer Herkunft weisen eine erhöhte Aktivität für CYP2D6-Substrate auf und werden daher als Ultraschnell-

ArzneimittelIn Studien zur embryonalen/fetalen Toxizität und Entwicklungstoxizität (Ratten und Kaninchen) unter Dextromethorphanhydrobromid/Chinidinsulfat wurden bei mittleren und hohen Dosen Anomalien und

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinet k von Dextromethorphan/Chinidin wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe Abschn tt 5.1).

5.3 Präkl n sche Daten zur Sicherheit

Präkli

ische Daten lassen keine besonderen Gefahren hinsichtlich Genotoxizität, karzinogenem

Pote

ial oder Fertilitätsschäden erkennen.

bei Ratten reduzierte Ossifikationen ab der niedrigsten Dosis (etwa 1- bzw. 50-fach höher als die therapeutische Dosis beim Menschen von 30/18 mg/Tag auf einer mg/m2-Basis) beobachtet. Die Dosis ohne nachteilige Effekte bei Kaninchen ist 2- bzw. 60-mal höher als die empfohlene Dosis beim Menschen.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde unter der mittleren und hohen Dosis eine leichte Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen festgestellt. Überleben und Gewicht der Nachkommen waren ab der niedrigsten Dosis, die etwa dem 1- bzw. 50-Fachen der Dosis beim

Menschen von 30/18 mg/kg auf einer mg/m2-Basis für Dextromethorphanhydrobromid und Chinidinsulfat entspricht, leicht reduziert.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

 

 

Croscarmellose-Natrium

 

 

Mikrokristalline Cellulose

 

zugelassen

Hochdisperses Siliciumdioxid

 

 

 

Lactose-Monohydrat

 

 

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

 

 

Kapselhülle

 

 

Gelatine

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

Eisen(III)-oxid (E172)

 

 

Drucktinte

 

 

Schellack (20 % verestert)

länger

 

Propylenglycol

 

 

 

Titandioxid (E171)

 

 

6.2

Inkompatibilitäten

 

 

Nicht zutreffend.

 

 

6.3

Dauer der Haltbarkeit

 

 

3 Jahre.

 

 

6.4

Besondere Vorsichtsmaß ahmen für die Aufbewahrung

 

Arzneimittel

 

 

Für dieses Arzneimittel sind k ine nichtbesonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

 

 

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss.

Jede Flasche bef ndet sich in einem Umkarton.

 

 

Packungsgröß : 60 Kapseln

 

 

6.6

Beso dere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

 

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/13/833/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

{MM.JJJJ}

 

 

zugelassen

 

 

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäi ch n

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar.

 

 

nicht

länger

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

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