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Orfadin (nitisinone) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A16AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsOrfadin
ATC-CodeA16AX04
Substanznitisinone
HerstellerSwedish Orphan Biovitrum International AB

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orfadin 2 mg Hartkapseln

Orfadin 5 mg Hartkapseln

Orfadin 10 mg Hartkapseln

Orfadin 20 mg Hartkapseln

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon.

Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon.

Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon.

Jede Kapsel enthält 20 mg Nitisinon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 2mg“ auf der Kapsel. Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 5mg“ auf der Kapsel. Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 10mg“ auf der Kapsel. Weiße opake Kapseln (6 x 16 mm) mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 20mg“ auf der Kapsel. Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen (alle Altersgruppen) mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.

Dosierung

Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die empfohlene initiale Tagesdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht oral. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Dosis einmal täglich anzuwenden. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

Dosiseinstellung

Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin

nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden.

Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden.

Allerdings kann es, zusätzlich zu den oben genannten Tests, während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).

Spezielle Patientengruppen

Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nieren- bzw. Leberschäden vor.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

Art der Anwendung

Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diätflüssigkeit suspendiert werden.

Orfadin ist auch als eine 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche erhältlich, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben.

Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma

Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führen könnte.

Überwachung der Leberfunktion

Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.

Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten

Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.

Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse werden kürzere Abstände empfohlen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.

Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.

Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Orfadin Hartkapseln durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung mit Orfadin Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weitergeführt wird, siehe Abschnitt 4.2.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Orfadin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon erfordert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orfadin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des Ereignisses kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher häufig. Andere häufige

Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa tritt gelegentlich auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und - Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus einer klinischen Studie und Anwendung

nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),

gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen gemäß

Häufigkeit

Nebenwirkung

MedDRA

 

 

Erkrankungen des Blutes und

Häufig

Thrombozytopenie,

des Lymphsystems

 

Leukopenie,

 

 

Granulozytopenie

 

Gelegentlich

Leukozytose

Augenerkrankungen

Häufig

Konjunktivitis,

 

 

Hornhauttrübung, Keratitis,

 

 

Photophobie (Lichtscheu),

 

 

Augenschmerzen

 

Gelegentlich

Blepharitis

Erkrankungen der Haut und des

Gelegentlich

Dermatitis exfoliativa,

Unterhautzellgewebes

 

erythematöser Ausschlag,

 

 

Pruritus

Untersuchungen

Sehr häufig

Erhöhte Tyrosinkonzentration

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen wurden mit Nebenwirkungen des Auges wie etwa Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) und wurde nicht mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemorganklasse „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Nitisinonbehandlung.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population unterschiedlich ist oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut

und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.

Wirkmechanismus

Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1 werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Studie war unverblindet und nicht kontrolliert. In der Studie betrug die Anwendungshäufigkeit zweimal täglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 2, 4 und 6 Jahren der Nitisinonbehandlung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

NTBC-Studie (n = 250)

Alter zu Beginn der Behandlung

2 Jahre

4 Jahre

6 Jahre

≤ 2 Monate

93 %

93 %

93 %

≤ 6 Monate

93 %

93 %

93 %

> 6 Monate

96 %

95 %

95 %

Gesamt

94 %

94 %

94 %

Daten einer als historische Kontrolle verwendeten Studie (van Spronsen et al., 1994) zeigten die folgenden Überlebenswahrscheinlichkeiten.

Alter beim Auftreten von Symptomen

1 Jahr

2 Jahre

< 2 Monate

38 %

29 %

> 2-6 Monate

74 %

74 %

> 6 Monate

96 %

96 %

Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungseinschränkungen) verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die Entstehung von Leberzellkarzinomen führte.

In der nachstehenden Tabelle sind die 2-, 4- und 6-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für das Nicht- Auftreten eines Leberzellkarzinoms (HCC) während der Nitisinonbehandlung bei Patienten aufgeführt, die zu Beginn der Behandlung höchstens 24 Monaten bzw. älter als 24 Monate waren:

NTBC-Studie (n = 250)

 

 

Anzahl Patienten

 

Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreten

 

 

 

 

 

eines HCC (95 %-Konfidenzintervall)

 

zu

nach

nach

nach

nach

nach

nach

 

Beginn

2 Jahren

4 Jahren

6 Jahren

2 Jahren

4 Jahren

6 Jahren

Alle

98 %

94 %

91 %

Patienten

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Alter zu

99 %

99 %

99 %

Beginn

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

Monate

 

 

 

 

 

 

 

Alter zu

92 %

82 %

75 %

Beginn

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24

 

 

 

 

 

 

 

Monate

 

 

 

 

 

 

 

Eine internationale Untersuchung von HT-1-Patienten, die ausschließlich eine Behandlung mit Ernährungseinschränkungen erhielten, zeigte, dass bei 18 % aller Patienten ab 2 Jahren ein HCC diagnostiziert wurde.

In einer Studie mit 19 HT-1-Patienten wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Dosierung mit der zweimal täglichen Dosierung verglichen. Zwischen der einmal täglichen und der zweimal täglichen Dosierung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse (UE) oder anderer Sicherheitsbeurteilungen festgestellt. Bei keinem der Patienten war am Ende der einmal täglichen Behandlungsperiode Succinylaceton (SA) nachweisbar. Die Studie deutet darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe in allen Altersgruppen der Patienten sicher und wirksam ist. Die Daten zu Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg sind jedoch begrenzt.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.

In In-vitro-Studien unter Anwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450- Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von Missbildungen (Nabelhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der

Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.

In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet. Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Nitisinon zeigte in einer 26-wöchigen Studie zur Karzinogenität an transgenen Mäusen (TgrasH2) kein kanzerogenes Potential.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Drucktinte

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Schellack

Propylenglycol

Ammoniumhydroxid

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

18 Monate.

Während der Dauer der Haltbarkeit kann der Patient die Kapseln einmalig über einen Zeitraum von 2 Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern; danach muss das Arzneimittel entsorgt werden.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE. Die Flasche enthält 60 Kapseln. Jede Packung enthält 1 Flasche.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Schweden

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Februar 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Januar 2010

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orfadin 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält enthält 4 mg Nitisinon.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält:

Natrium 0,7 mg (0,03 mmol)

Glycerol 500 mg

Natriumbenzoat 1 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen.

Weiße, leicht viskose opake Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen (alle Altersgruppen) mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.

Dosierung

Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die empfohlene initiale Tagesdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht oral. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Dosis einmal täglich anzuwenden. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

Dosiseinstellung

Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden.

Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden.

Allerdings kann es, zusätzlich zu den oben genannten Tests, während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).

Spezielle Patientengruppen

Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nieren- bzw. Leberschäden vor.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

Art der Anwendung

Die Suspension wird dem Patienten unverdünnt mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen über den Mund gegeben. In der Packung sind 1-ml-, 3-ml- und 5-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen zur Abmessung der Dosis in ml gemäß der verschriebenen Dosierung enthalten. Die Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen sind in Schritten von 0,01 ml, 0,1 ml bzw. 0,2 ml graduiert. Die nachstehende Tabelle enthält die Dosis-Umrechnungen (mg/ml) für die drei Größen der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen.

Dosis-Umrechnungstabellen für jede der drei Größen der Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen:

1-ml-

Orfadin-Dosis

 

3-ml-

Orfadin-Dosis

 

5-ml-

Orfadin-Dosis

Appli-

 

 

 

Appli-

 

 

 

Appli-

 

 

mg

ml

mg

ml

mg

ml

kations-

 

 

 

kations-

 

 

 

kations-

 

 

1,00

0,25

4,5

1,1

13,0

3,2

spritze für

 

spritze für

 

spritze für

1,25

0,31

 

5,0

1,3

 

14,0

3,6

Zuberei-

 

Zuberei-

 

Zuberei-

tungen

1,50

0,38

 

tungen

5,5

1,4

 

tungen

15,0

3,8

zum Ein-

1,75

0,44

 

zum Ein-

6,0

1,5

 

zum Ein-

16,0

4,0

nehmen

 

 

 

nehmen

 

 

 

nehmen

 

 

2,00

0,50

6,5

1,6

17,0

4,2

(0,01-ml-

 

 

 

(0,1-ml-

 

 

 

(0,2-ml-

 

 

2,25

0,56

7,0

1,8

18,0

4,6

Graduie-

 

 

 

Graduie-

 

 

 

Graduie-

 

 

2,50

0,63

7,5

1,9

19,0

4,8

rung)

 

rung)

 

rung)

2,75

0,69

 

8,0

2,0

 

20,0

5,0

 

 

 

 

 

 

3,00

0,75

 

 

8,5

2,1

 

 

 

 

 

3,25

0,81

 

 

9,0

2,3

 

 

 

 

 

3,50

0,88

 

 

9,5

2,4

 

 

 

 

 

3,75

0,94

 

 

10,0

2,5

 

 

 

 

 

4,00

1,00

 

 

10,5

2,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,0

2,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,5

2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0

3,0

 

 

 

 

Wichtige Informationen zu den Anwendungshinweisen:

Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Überstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden.

Es ist wichtig, dass die in Abschnitt 6.6 aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.

Der Arzt bzw. das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die oralen Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass die korrekte Menge gegeben wird und die Verordnung in ml angegeben ist.

Orfadin ist auch als 2 mg, 5 mg, 10 mg und 20 mg Kapseln für Patienten erhältlich, bei denen ihre Anwendung angebracht erscheint.

Es wird empfohlen, die Suspension zum Einnehmen gemeinsam mit Mahlzeiten einzunehmen, siehe Abschnitt 4.5.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels An der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen dürfen keine Nadeln, Infusionsschläuche oder anderen Vorrichtungen zur parenteralen Anwendung angebracht werden. Orfadin ist nur zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma

Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führen könnte.

Überwachung der Leberfunktion

Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.

Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten

Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.

Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse werden kürzere Abstände empfohlen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Glycerol

Jeder ml enthält 500 mg. Eine 20-ml-Dosis der Suspension zum Einnehmen (10 g Glycerol) oder mehr kann Kopfschmerzen, Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

Natrium

Jeder ml enthält 0,7 mg (0,03 mmol).

Natriumbenzoat

Jeder ml enthält 1 mg. Ein Anstieg des Bilirubins nach seiner Verdrängung von Albumin, die durch Benzoesäure und deren Salze verursacht wird, kann bei Frühchen und Reifgeborenen, die an einem Ikterus leiden, diesen Zustand verschlimmern und zu einem Kernikterus führen (unkonjugiertes Bilirubin lagert sich im Gehirngewebe ab). Eine engmaschige Überwachung der Bilirubinspiegel im Plasma eines Neugeborenen ist daher essenziell. Die Bilirubinspiegel sollten vor Behandlungsbeginn gemessen werden: im Falle deutlich erhöhter Bilirubinspiegel im Plasma sollte vor allem bei Frühchen mit Risikofaktoren wie Azidose und niedrigen Albuminspiegeln die Behandlung mit einem entsprechend abgewogenen Anteil einer Orfadin Kapsel anstelle der Suspension zum Einnehmen erwogen werden, bis sich die Plasmaspiegel des unkonjugierten Bilirubins normalisiert haben.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.

Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.

Mahlzeiten haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Nitisinon Suspension zum Einnehmen, eine Einnahme gemeinsam mit Mahlzeiten verringert jedoch die Resorptionsrate und führt daher zu geringeren Schwankungen des Serumspiegels innerhalb eines Dosisintervalls. Daher wird empfohlen, dass die Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird, siehe Abschnitt 4.2.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Orfadin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon erfordert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orfadin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des Ereignisses kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus geht Nitisinon mit einer Erhöhung der Tyrosinkonzentrationen bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des Auges wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen im Zusammenhang mit einer erhöhten Tyrosinkonzentration sind daher häufig. Andere häufige Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa tritt gelegentlich auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemorganklasse und - Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus einer klinischen Studie und Anwendung

nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),

gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen gemäß

Häufigkeit

Nebenwirkung

MedDRA

 

 

Erkrankungen des Blutes und

Häufig

Thrombozytopenie,

des Lymphsystems

 

Leukopenie,

 

 

Granulozytopenie

 

Gelegentlich

Leukozytose

Augenerkrankungen

Häufig

Konjunktivitis,

 

 

Hornhauttrübung, Keratitis,

 

 

Photophobie (Lichtscheu),

 

 

Augenschmerzen

 

Gelegentlich

Blepharitis

Erkrankungen der Haut und des

Gelegentlich

Dermatitis exfoliativa,

Unterhautzellgewebes

 

erythematöser Ausschlag,

 

 

Pruritus

Untersuchungen

Sehr häufig

Erhöhte Tyrosinkonzentration

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen wurden mit Nebenwirkungen des Auges wie etwa Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war Granulozytopenie nur gelegentlich schwer (< 0,5 x 109/l) und wurde nicht mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemorganklasse „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Nitisinonbehandlung.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädriatischen Population unterschiedlich ist oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Sonstige Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.

Wirkmechanismus

Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1 werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Studie war unverblindet und nicht kontrolliert. In der Studie betrug die Anwendungshäufigkeit zweimal täglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 2, 4 und 6 Jahren der Nitisinonbehandlung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

NTBC-Studie (n = 250)

Alter zu Beginn der Behandlung

2 Jahre

4 Jahre

6 Jahre

≤ 2 Monate

93 %

93 %

93 %

≤ 6 Monate

93 %

93 %

93 %

> 6 Monate

96 %

95 %

95 %

Gesamt

94 %

94 %

94 %

Daten einer als historische Kontrolle verwendeten Studie (van Spronsen et al., 1994) zeigten die folgenden Überlebenswahrscheinlichkeiten.

Alter beim Auftreten von Symptomen

1 Jahr

2 Jahre

< 2 Monate

38 %

29 %

> 2-6 Monate

74 %

74 %

> 6 Monate

96 %

96 %

Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungseinschränkungen) verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die Entstehung von Leberzellkarzinomen führte.

In der nachstehenden Tabelle sind die 2-, 4- und 6-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für das Nicht- Auftreten eines Leberzellkarzinoms (HCC) während der Nitisinonbehandlung bei Patienten aufgeführt, die zu Beginn der Behandlung höchstens 24 Monaten bzw. älter als 24 Monate waren:

NTBC-Studie (n = 250)

 

 

Anzahl Patienten

 

Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreten

 

 

 

 

 

eines HCC (95 %-Konfidenzintervall)

 

zu

nach

nach

nach

nach

nach

nach

 

Beginn

2 Jahren

4 Jahren

6 Jahren

2 Jahren

4 Jahren

6 Jahren

Alle

98 %

94 %

91 %

Patienten

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Alter zu

99 %

99 %

99 %

Beginn

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

Monate

 

 

 

 

 

 

 

Alter zu

92 %

82 %

75 %

Beginn

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24

 

 

 

 

 

 

 

Monate

 

 

 

 

 

 

 

Eine internationale Untersuchung von HT-1-Patienten, die ausschließlich eine Behandlung mit Ernährungseinschränkungen erhielten, zeigte, dass bei 18 % aller Patienten ab 2 Jahren ein HCC diagnostiziert wurde.

In einer Studie mit 19 HT-1-Patienten wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Dosierung mit der zweimal täglichen Dosierung verglichen. Zwischen der einmal täglichen und der zweimal täglichen Dosierung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse (UE) oder anderer Sicherheitsbeurteilungen festgestellt. Bei keinem der Patienten war am Ende der einmal täglichen Behandlungsperiode Succinylaceton (SA) nachweisbar. Die Studie deutet darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe in allen Altersgruppen der Patienten sicher und wirksam ist. Die Daten zu Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg sind jedoch begrenzt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.

In In-vitro-Studien unter Anwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450- Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von Missbildungen (Nabelhernie und Gastroschisis) ab einer 2,5-fachen maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.

In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet. Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Nitisinon zeigte in einer 26-wöchigen Studie zur Karzinogenität an transgenen Mäusen (TgrasH2) kein kanzerogenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose

Glycerol

Polysorbat 80

Natriumbenzoat (E211)

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Erdbeer-Aroma (künstlich)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach dem Anbruch beträgt die Gebrauchsstabilität einmalig 2 Monate bei einer Temperatur von nicht über 25 °C; danach muss das Arzneimittel entsorgt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern. Nicht einfrieren.

Aufrecht aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

100-ml-Braunglasflasche (Typ III) mit kindergesichertem HDPE-Schraubdeckel mit Versiegelung und Originalitätsschutz. Jede Flasche enthält 90 ml Suspension zum Einnehmen.

Jede Packung enthält eine Flasche, einen LDPE-Flaschenadapter und 3 Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen aus Polypropylen (PP) (1 ml, 3 ml und 5 ml).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Überstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die nachfolgend aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.

Die drei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen (1 ml, 3 ml und 5 ml) sind zur genauen Abmessung der verschriebenen Dosis vorgesehen. Der Arzt bzw. das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen gegeben wird.

Zubereitung einer neuen Flasche des Arzneimittels zum erstmaligen Gebrauch:

Vor Entnahme der ersten Dosis Flasche kräftig schütteln, da die Partikel während langer Lagerung auf dem Flaschenboden einen festen Kuchen bilden.

Abbildung A.

Abbildung B.

Abbildung C.

1.Die Flasche aus dem Kühlschrank nehmen und das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf dem Flaschenetikett vermerken.

2.Die Flasche mindestens 20 Sekunden lang kräftig schütteln, bis sich der feste Kuchen am

Flaschenboden vollständig aufgelöst hat (Abbildung A).

3.Den kindergesicherten Schraubdeckel abnehmen, indem fest darauf gedrückt und er dann gegen den Uhrzeigersinn gedreht wird (Abbildung B).

4.Die offene Flasche auf einen Tisch stellen und den Kunststoffadapter soweit wie möglich in den Flaschenhals drücken (Abbildung C). Die Flasche mit dem kindergesicherten Schraubdeckel verschließen.

Zur Dosierung siehe die Anweisungen unter „Zubereitung einer Arzneimitteldosis“. Zubereitung einer Arzneimitteldosis

Abbildung D.

Abbildung E.

Abbildung F.

1.Die Flasche mindestens 5 Sekunden lang kräftig schütteln (Abbildung D).

2.Die Flasche unmittelbar danach öffnen, indem der kindergesicherte Schraubdeckel abgenommen wird.

3.Den Kolben im Spritzenkörper ganz nach unten drücken.

4.Die Flasche aufrecht auf eine ebene Oberfläche stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen fest durch die Öffnung des Adapters auf dem Flaschenhals

einführen (Abbildung E).

5.Die Flasche mit der eingeführten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen vorsichtig umdrehen (Abbildung F).

6.Zur Entnahme der verschriebenen Dosis (ml) den Kolben langsam abwärts ziehen, bis der

obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt (Abbildung F). Wenn sich Luftblasen in der gefüllten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befinden, den Kolben nach oben drücken, bis die Luftblasen verschwunden sind. Den Kolben dann wieder abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt.

7.Die Flasche wieder in aufrechte Position stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen abnehmen, indem diese vorsichtig aus der Flasche gedreht wird.

8.Die Dosis sollte sofort (unverdünnt) in den Mund gegeben werden, um eine Verklumpung in

der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zu vermeiden. Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen langsam entleeren, um ein korrektes

Schlucken zu ermöglichen; ein zu schnelles Spritzen des Arzneimittels kann Verschlucken verursachen.

9. Den kindergesicherten Schraubdeckel nach dem Gebrauch wieder aufsetzen. Den Flaschenadapter nicht entfernen.

10.Die Flasche bei einer Temperatur von nicht über 25 °C oder im Kühlschrank lagern.

Reinigung

Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen sofort mit Wasser reinigen. Den Spritzenkörper und Kolben trennen und beide Teile unter Wasser abspülen. Überschüssiges Wasser abschütteln und die beiden Spritzenteile trocknen lassen. Vor der nächsten Dosiszubereitung wieder zusammenfügen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Schweden

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/04/303/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Februar 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Januar 2010

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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