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Orkambi (lumacaftor / ivacaftor) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - R07AX30

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsOrkambi
ATC-CodeR07AX30
Substanzlumacaftor / ivacaftor
HerstellerVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Orkambi 200 mg /125 mg Filmtabletten

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 200 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette)

Rosafarbene ovale Tabletten (Abmessungen: 14 x 8,4 x 6,8 mm) mit dem Aufdruck „2V125“ in schwarzer Tinte auf einer Seite.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Orkambi sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt zwei Tabletten (eine Tablette enthält 200 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) oral alle 12 Stunden (Tagesgesamtdosis 800 mg Lumacaftor / 500 mg Ivacaftor).

Orkambi sollte mit einer fetthaltigen Speise eingenommen werden. Eine fetthaltige Mahlzeit oder ein fetthaltiger Imbiss ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Vergessene Dosis

Sind seit der ausgelassenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Speise nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse B) wird eine reduzierte Dosis von zwei Tabletten morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor / 375 mg Ivacaftor) empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh- Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Orkambi nach einer Risiko-Nutzen- Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor Tagesgesamtdosis in Form von einer Tablette morgens und einer Tablette abends, oder weniger, anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei Patienten, die Orkambi einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Orkambi bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich (Tagesgesamtdosis 200 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) zu reduzieren, um den Steady-State-Induktionseffekt von Lumacaftor zu ermöglichen. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen.

Wenn Orkambi für mehr als eine Woche abgesetzt und anschließend wieder eingenommen wird, während gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren eingenommen werden, ist die Orkambi-Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen

(siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Orkambi mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 12 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten über 65 Jahren wurden nicht untersucht.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten unzerkaut zu schlucken. Die Patienten sollen die Tabletten nicht kauen, zerbrechen oder auflösen.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht (siehe Abschnitt 5.1).

CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen

Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da

die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Respiratorische Ereignisse

Respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) traten bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger auf. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einem FEV1 (percent predicted FEV1, ppFEV1) < 40 Prozent des Sollwerts ist begrenzt und eine zusätzliche Überwachung dieser Patienten wird bei der Einleitung der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). Zur Aufnahme der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation liegen keine Erfahrungen vor, und es wird davon abgeraten.

Wirkung auf den Blutdruck

Bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten wurde ein erhöhter Blutdruck beobachtet. Daher sollten bei allen Patienten während der Behandlung regelmäßige Blutdruckkontrollen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung

Anomalien der Leberfunktion, einschließlich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF- Patienten vorliegen. Bei einigen CF-Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über eine Verschlechterung der Leberfunktion berichtet. Lumacaftor/Ivacaftor sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt. Wird Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet, sind diese nach Behandlungsbeginn engmaschig zu überwachen und die Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Hepatobiliäre Ereignisse

Bei CF-Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde über Transaminasenanstiege berichtet. In einigen Fällen ging dieser Anstieg mit einem Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einher.

Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.

Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST

>5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] bzw. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin

>2 x ULN) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Substrate

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Die Gabe von Orkambi kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, reduzieren und so deren therapeutische Wirkung verringern. Die gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber hormonalen Kontrazeptiva erheblich verringern und deren Wirksamkeit reduzieren. Hormonale Kontrazeptiva einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen sind bei Gabe zusammen mit Orkambi nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen (siehe Abschnitt 4.5).

Starke CYP3A-Induktoren

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit starken CYP3A-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, reduziert deutlich die Ivacaftor- Exposition, wodurch sich die therapeutische Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor verringern kann. Daher wird die Gabe zusammen mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.

Patienten nach Organtransplantation

Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen. Zu Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung können andere Arzneimittel Lumacaftor/Ivacaftor potentiell beeinflussen; ebenso kann Lumacaftor/Ivacaftor andere Arzneimittel potentiell beeinflussen.

Potentielle Beeinflussung von Lumacaftor/Ivacaftor durch andere Arzneimittel

CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A- Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor- Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.

Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren begonnen wird. Wird hingegen mit der Gabe von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Behandlungswoche auf eine Tablette täglich (Tagesgesamtdosis 200 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) zu reduzieren, um den Steady-State-Induktionseffekt von Lumacaftor zu ermöglichen. Nach Ablauf dieses Zeitraums ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis gemäß Abschnitt 4.2 fortzusetzen. Wenn Lumacaftor/Ivacaftor für mehr als eine Woche abgesetzt wird, ist die Dosis in der ersten Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf eine Tablette täglich zu reduzieren.

Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A- Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die

Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen.

Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Lumacaftor/Ivacaftor

CYP3A-Substrate

Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor. Bei Gabe als Monotherapie ist Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Der Nettoeffekt der Lumacaftor/Ivacaftor-Behandlung besteht voraussichtlich in einer starken CYP3A-Induktion. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit CYP3A-Substraten die Exposition gegenüber diesen Substraten verringern.

P-gp-Substrate

Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigten, dass Lumacaftor das Potential sowohl zur Hemmung als auch zur Induktion von P-gp besitzt. Darüber hinaus ergab eine klinische Studie mit Ivacaftor- Monotherapie, dass Ivacaftor ein schwacher P-gp-Inhibitor ist. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin) die Exposition gegenüber diesen Substraten verändern.

CYP2B6- und CYP2C-Substrate

Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schließen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d. h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.

Potential von Lumacaftor/Ivacaftor zur Interaktion mit Transportern

In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann die Konzentration von Lumacaftor im Plasma erhöhen. Lumacaftor hemmt die Transporter für organische Anionen (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 oder der Transporter für organische Kationen (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.

Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel bzw. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro- Studien. Die in Tabelle 1 unter „Klinische Anmerkung“ aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Wechselwirkungen. Arzneimittelwechselwirkungen mit der größten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Begleitarzneimittel mit der höchsten klinischen Relevanz

Antiallergika:

 

 

Montelukast

↔ LUM, IVA

 

 

↓ Montelukast

Es wird keine Dosisanpassung für

 

Aufgrund der

Montelukast empfohlen. Eine

 

Induktion von

angemessene klinische Überwachung ist

 

CYP3A/2C8/2C9

bei gleichzeitiger Anwendung mit

 

durch LUM

Lumacaftor/Ivacaftor vorzunehmen.

 

 

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

 

gegenüber Montelukast reduzieren, was

 

 

dessen Wirksamkeit verringern kann.

Fexofenadin

↔ LUM, IVA

 

 

↑ oder ↓

Eine Dosisanpassung von Fexofenadin

 

Fexofenadin

kann erforderlich sein, um den

 

Aufgrund der

gewünschten klinischen Effekt zu

 

potentiellen

erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die

 

Induktion oder

Exposition gegenüber Fexofenadin

 

Inhibition von P-gp

verändern.

Antibiotika:

 

 

Clarithromycin,

↔ LUM

Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor

Telithromycin

↑ IVA

einnehmen, wird keine Dosisanpassung

 

Aufgrund der

von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen,

 

Inhibition von

wenn mit der Gabe von Clarithromycin

 

CYP3A durch

oder Telithromycin begonnen wird.

 

Clarithromycin,

 

 

Telithromycin

Wird mit der Gabe von

 

 

Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten

 

 

begonnen, die Clarithromycin oder

 

↓ Clarithromycin,

Telithromycin einnehmen, ist die Dosis

 

Telithromycin

von Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten

 

Aufgrund der

Behandlungswoche auf eine Tablette

 

Induktion von

täglich zu reduzieren.

 

CYP3A durch

 

 

LUM

Eine Alternative zu diesen Antibiotika,

 

 

wie z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu

ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Expositionen gegenüber Clarithromycin und Telithromycin reduzieren, was deren Wirksamkeit verringern kann.

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Erythromycin

↔ LUM

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

 

↑ IVA

Erythromycin wird keine Dosisanpassung

 

Aufgrund der

von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen.

 

Inhibition von

 

 

CYP3A durch

 

 

Erythromycin

Eine Alternative zu Erythromycin, wie

 

 

z. B. Azithromycin, ist in Betracht zu

 

↓ Erythromycin

ziehen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die

 

Aufgrund der

Exposition gegenüber Erythromycin

 

Induktion von

reduzieren, was dessen Wirksamkeit

 

CYP3A durch

verringern kann.

 

LUM

 

Antiepileptika:

 

 

Carbamazepin,

↔ LUM

 

Phenobarbital, Phenytoin

↓ IVA

 

 

Aufgrund der

 

 

Induktion von

 

 

CYP3A durch

 

 

diese

 

 

Antiepileptika

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

 

 

Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen

 

↓ Carbamazepin,

Antiepileptika wird nicht empfohlen. Die

 

Phenobarbital,

Ivacaftor- und Antiepileptika-

 

Phenytoin

Expositionen können signifikant

 

Aufgrund der

verringert sein, was die Wirksamkeit

 

Induktion von

beider Wirkstoffe reduzieren wird.

 

CYP3A durch

 

 

LUM

 

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Antimykotika:

 

 

Itraconazol*, Ketoconazol,

↔ LUM

Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor

Posaconazol, Voriconazol

↑ IVA

einnehmen, wird keine Dosisanpassung

 

Aufgrund der

von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen,

 

Inhibition von

wenn mit der Gabe dieser Antimykotika

 

CYP3A durch

begonnen wird.

 

diese Antimykotika

Wird mit der Gabe von

 

 

 

↓ Itraconazol,

Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten

 

Ketoconazol,

begonnen, die diese Antimykotika

 

Voriconazol

einnehmen, ist die Dosis von

 

Aufgrund der

Lumacaftor/Ivacaftor in der ersten

 

Induktion von

Behandlungswoche auf eine Tablette

 

CYP3A durch

täglich zu reduzieren.

 

LUM

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

 

↓ Posaconazol

Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen

 

Antimykotika wird nicht empfohlen. Die

 

Aufgrund der

Patienten sollten bezüglich eines

 

Induktion von

Durchbruchs einer Pilzinfektion

 

UGT durch LUM

engmaschig überwacht werden, wenn

 

 

derartige Arzneimittel erforderlich sind.

 

 

Lumacaftor/Ivacaftor kann die

 

 

Expositionen gegenüber diesen

 

 

Antimykotika reduzieren, was deren

 

 

Wirksamkeit verringern kann.

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Fluconazol

↔ LUM

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

 

↑ IVA

Fluconazol wird keine Dosisanpassung

 

Aufgrund der

von Lumacaftor/Ivacaftor empfohlen.

 

Inhibition von

 

 

CYP3A durch

 

 

Fluconazol

Eine höhere Dosis von Fluconazol kann

 

 

erforderlich sein, um den gewünschten

 

↓ Fluconazol

klinischen Effekt zu erzielen.

 

Aufgrund der

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

Induktion durch

gegenüber Fluconazol reduzieren, was

 

LUM; Fluconazol

dessen Wirksamkeit verringern kann.

 

wird vor allem

 

 

renal in

 

 

unveränderter

 

 

Form

 

 

ausgeschieden; bei

 

 

starken Induktoren

 

 

wurde jedoch eine

 

 

geringfügige

 

 

Abnahme der

 

 

Fluconazol-

 

 

Exposition

 

 

beobachtet

 

Antiphlogistika:

 

 

Ibuprofen

↔ LUM, IVA

 

 

↓ Ibuprofen

Eine höhere Dosis von Ibuprofen kann

 

Aufgrund der

erforderlich sein, um den gewünschten

 

Induktion von

klinischen Effekt zu erzielen.

 

CYP3A/2C8/2C9

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

durch LUM

gegenüber Ibuprofen reduzieren, was

 

 

dessen Wirksamkeit verringern kann.

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Arzneimittel gegen

↔ LUM

 

Mykobakterien:

 

Rifabutin, Rifampicin*,

↓ IVA

 

Rifapentin

Aufgrund der

 

 

Induktion von

 

 

CYP3A durch

 

 

Arzneimittel gegen

 

 

Mykobakterien

Die gleichzeitige Anwendung von

 

 

 

↓ Rifabutin

Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen

 

Aufgrund der

Arzneimitteln gegen Mykobakterien wird

 

Induktion von

nicht empfohlen. Die Ivacaftor-Exposition

 

CYP3A durch

wird dadurch verringert, was die

 

LUM

Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor

 

 

reduziert.

 

 

Eine höhere Dosis von Rifabutin kann

 

 

erforderlich sein, um den gewünschten

 

 

klinischen Effekt zu erzielen.

 

 

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

 

gegenüber Rifabutin reduzieren, was

 

 

dessen Wirksamkeit verringern kann.

↔ Rifampicin,

Rifapentin

Benzodiazepine:

 

 

Midazolam, Triazolam

↔ LUM, IVA

 

 

↓ Midazolam,

Die gleichzeitige Anwendung von

 

Triazolam

Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen

 

Aufgrund der

Benzodiazepinen wird nicht empfohlen.

 

Induktion von

Lumacaftor/Ivacaftor wird die

 

CYP3A durch

Expositionen gegenüber Midazolam oder

 

LUM

Triazolam reduzieren, was deren

 

 

Wirksamkeit verringert.

Hormonale

↓ Ethinylestradiol,

Hormonale Kontrazeptiva einschließlich

Kontrazeptiva:

Ethinylestradiol,

Norethisteron und

oraler, injizierbarer, transdermaler und

Norethisteron und andere

andere Gestagene

implantierbarer Formulierungen sind bei

Gestagene

Aufgrund der

Gabe zusammen mit Lumacaftor/Ivacaftor

 

Induktion von

nicht als verlässlich wirksame

 

CYP3A/UGT

Verhütungsmethode anzusehen.

 

durch LUM

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

 

gegenüber hormonalen Kontrazeptiva

 

 

reduzieren, was deren Wirksamkeit

 

 

verringern kann.

↔ LUM, IVA
↑ oder ↓ Digoxin
Aufgrund der potentiellen Induktion oder Inhibition von P-gp

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Immunsuppressiva:

 

 

Ciclosporin, Everolimus,

↔ LUM, IVA

 

Sirolimus, Tacrolimus

 

 

(eingesetzt nach

Ciclosporin,

Die gleichzeitige Anwendung von

Organtransplantation)

Everolimus,

Lumacaftor/Ivacaftor mit diesen

 

Sirolimus,

Immunsuppressiva wird nicht empfohlen.

 

Tacrolimus

Lumacaftor/Ivacaftor wird die Exposition

 

Aufgrund der

gegenüber diesen Immunsuppressiva

 

Induktion von

reduzieren, was die Wirksamkeit dieser

 

CYP3A durch

Immunsuppressiva verringern kann. Die

 

LUM

Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei

 

 

organtransplantierten Patienten wurde

 

 

nicht untersucht.

Protonenpumpenhemmer:

 

 

Esomeprazol, Lansoprazol,

↔ LUM, IVA

 

Omeprazol

↓ Esomeprazol,

Eine höhere Dosis dieser

 

 

Lansoprazol,

Protonenpumpenhemmer kann

 

Omeprazol

erforderlich sein, um den gewünschten

 

Aufgrund der

klinischen Effekt zu erzielen.

 

Induktion von

Lumacaftor/Ivacaftor kann die

 

CYP3A/2C19

Expositionen gegenüber diesen

 

durch LUM

Protonenpumpenhemmern reduzieren,

 

 

was deren Wirksamkeit verringern kann.

Phytotherapeutika:

 

 

Johanniskraut (Hypericum

↔ LUM

Die gleichzeitige Anwendung von

perforatum)

↓ IVA

Lumacaftor/Ivacaftor mit Johanniskraut

 

Aufgrund der

wird nicht empfohlen. Die Ivacaftor-

 

Induktion von

Exposition wird dadurch verringert, was

 

CYP3A durch

die Wirksamkeit von

 

Johanniskraut

Lumacaftor/Ivacaftor reduzieren kann.

Sonstige Begleitarzneimittel mit klinischer Relevanz

Antiarrhythmika:

Digoxin

Die Serumkonzentration von Digoxin ist zu überwachen und die Dosis zu titrieren, um den gewünschten klinischen Effekt zu erhalten. Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition gegenüber Digoxin verändern.

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Antikoagulantien:

 

 

Dabigatran

↔ LUM, IVA

 

 

↑ oder ↓

Eine angemessene klinische

 

Dabigatran

Überwachung sollte bei gleichzeitiger

 

Aufgrund der

Anwendung mit Lumacaftor/Ivacaftor

 

potentiellen

vorgenommen werden. Eine

 

Induktion oder

Dosisanpassung von Dabigatran kann

 

Inhibition von P-gp

erforderlich sein, um den gewünschten

 

 

klinischen Effekt zu erzielen.

 

 

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

Warfarin

 

gegenüber Dabigatran verändern.

↔ LUM, IVA

 

 

 

 

↑ oder ↓ Warfarin

Die International Normalised Ratio (INR)

 

Aufgrund der

ist zu überwachen, wenn eine

 

potentiellen

gleichzeitige Anwendung von Warfarin

 

Induktion oder

mit Lumacaftor/Ivacaftor erforderlich ist.

 

Inhibition von

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

CYP2C9 durch

gegenüber Warfarin verändern.

 

LUM

 

Antidepressiva:

 

 

Citalopram, Escitalopram,

↔ LUM, IVA

 

Sertralin

↓ Citalopram,

Eine höhere Dosis dieser Antidepressiva

 

 

Escitalopram,

kann erforderlich sein, um den

 

Sertralin

gewünschten klinischen Effekt zu

 

Aufgrund der

erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die

 

Induktion von

Expositionen gegenüber diesen

 

CYP3A/2C19

Antidepressiva reduzieren, was deren

 

durch LUM

Wirksamkeit verringern kann.

Bupropion

↔ LUM, IVA

 

 

↓ Bupropion

Eine höhere Dosis von Bupropion kann

 

Aufgrund der

erforderlich sein, um den gewünschten

 

Induktion von

klinischen Effekt zu erzielen.

 

CYP2B6 durch

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

LUM

gegenüber Bupropion reduzieren, was

 

 

dessen Wirksamkeit verringern kann.

Tabelle 1: Nachgewiesene und sonstige möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln – Dosisempfehlungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit anderen Arzneimitteln

Gruppe des

 

 

Begleitarzneimittels:

 

 

Bezeichnung des

 

 

Wirkstoffs

Wirkung

Klinische Anmerkung

Kortikosteroide,

↔ LUM, IVA

 

systemische:

 

Methylprednisolon,

 

 

Prednison

Eine höhere Dosis dieser systemischen

 

Methylprednisolon,

Kortikosteroide kann erforderlich sein,

 

Prednison

um den gewünschten klinischen Effekt zu

 

Aufgrund der

erzielen. Lumacaftor/Ivacaftor kann die

 

Induktion von

Expositionen gegenüber

 

CYP3A durch

Methylprednisolon und Prednison

 

LUM

reduzieren, was deren Wirksamkeit

 

 

verringern kann.

H2-Blocker:

 

 

Ranitidin

↔ LUM, IVA

 

 

↑ oder ↓ Ranitidin

Eine Dosisanpassung von Ranitidin kann

 

Aufgrund der

erforderlich sein, um den gewünschten

 

potentiellen

klinischen Effekt zu erzielen.

 

Induktion oder

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

Inhibition von P-gp

gegenüber Ranitidin verändern.

Orale Hypoglykämika:

 

 

Repaglinid

↔ LUM, IVA

 

 

↓ Repaglinid

Eine höhere Dosis von Repaglinid kann

 

Aufgrund der

erforderlich sein, um den gewünschten

 

Induktion von

klinischen Effekt zu erzielen.

 

CYP3A/2C8 durch

Lumacaftor/Ivacaftor kann die Exposition

 

LUM

gegenüber Repaglinid reduzieren, was

 

 

dessen Wirksamkeit verringern kann.

Hinweis: ↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung; LUM = Lumacaftor;

IVA = Ivacaftor.

*Basierend auf klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen. Alle anderen aufgezeigten Arzneimittelwechselwirkungen sind vorhergesagte Wechselwirkungen.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Lumacaftor und Ivacaftor ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, während bei Ivacaftor Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3). Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, sofern der klinische Zustand der Mutter keine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor erfordert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lumacaftor und/oder Ivacaftor und deren Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Lumacaftor und Ivacaftor in die Milch laktierender weiblicher Ratten übergehen. Daher können

Risiken für den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu beenden ist oder ob auf die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Lumacaftor hatte keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten. Bei Gabe von

≤ 100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Orkambi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Ivacaftor, einer der Wirkstoffe von Orkambi, hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen es bei der Einnahme von Orkambi zu Schwindel kommt, sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis sich die Symptome zurückbilden.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten ab 12 Jahren unter Lumacaftor/Ivacaftor in den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien auftraten, waren Dyspnoe (14,0 % versus 7,8 % unter Placebo), Diarrhö (11,0 % versus 8,4 % unter Placebo) und Übelkeit (10,2 % versus 7,6 % unter Placebo).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 0,5 % der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse, z. B. erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit einer 24-wöchigen Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR- Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und Nebenwirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten Nebenwirkungen sind ebenfalls in Tabelle 2 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich

(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Sehr häufig

Nasopharyngitis*

Erkrankungen

Häufig

Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypertonie

Erkrankungen des

Sehr häufig

Kopfschmerzen*, Schwindel*

Nervensystems

Gelegentlich

Hepatische Enzephalopathie†

Erkrankungen des Ohrs

Häufig

Ohrenschmerzen*, Ohrenbeschwerden*,

und des Labyrinths

 

Tinnitus*, Trommelfellhyperämie*,

 

 

vestibuläre Störung*

 

Gelegentlich

Ohrverstopfung*

Erkrankungen der

Sehr häufig

Verstopfte Nase*, Dyspnoe

Atemwege, des

Häufig

Atmung anormal, oropharyngeale

Brustraums und

 

Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*,

Mediastinums

 

Rhinorrhoe, Pharynxerythem*

Erkrankungen des

Sehr häufig

Abdominalschmerzen*, Diarrhoe, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Häufig

Flatulenz, Erbrechen

Leber- und

Häufig

Erhöhte Transaminasenwerte

Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Cholestatische Hepatitis‡

Erkrankungen der Haut

Häufig

Hautausschlag

und des

 

 

Unterhautzellgewebes

 

 

Erkrankungen der

Häufig

Unregelmäßige Menstruation,

Geschlechtsorgane und

 

Dysmenorrhoe, Metrorrhagie, gutartige

der Brustdrüse

 

Knoten in der Brust*

 

Gelegentlich

Menorrhagie, Amenorrhoe, Polymenorrhoe,

 

 

Entzündung der Brustdrüse*,

 

 

Gynäkomastie*, Erkrankung der

 

 

Brustwarze*, Schmerzen der Brustwarze*,

 

 

Oligomenorrhoe

Untersuchungen

Sehr häufig

Bakterien im Sputum*

 

Gelegentlich

Erhöhter Blutdruck

*Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete Nebenwirkungen und deren Häufigkeit.

† 1 Patient von 738

‡ 2 Patienten von 738

Die Sicherheitsdaten von Patienten, die in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) weitere 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24-wöchigen placebokontrollierten Studien (siehe Abschnitt 5.1).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hepatobiliäre Ereignisse

Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 bzw. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % bzw. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % bzw. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminase-bezogener Nebenwirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leber-assoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe Abschnitt 4.4).

Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine

Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Respiratorische Ereignisse

Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Bei den Patienten mit einem ppFEV1 < 70 lag sie bei 29,6 %, bei den Patienten mit einem ppFEV1 < 40 bei 37,7 %, im Vergleich zu 21,0 % bzw. 21,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mäßig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

Menstruationsanomalien

Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmäßige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe Abschnitt 4.5). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mäßig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.

Erhöhter Blutdruck

Während der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde über mit einem erhöhten Blutdruck zusammenhängende Nebenwirkungen (wie z. B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten berichtet, und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten.

Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlere Ausgangswerte 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks 3,1 mmHg und der des diastolischen Blutdrucks 1,8 mmHg gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlere Ausgangswerte 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) lag der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks bei 0,9 mmHg und der des diastolischen Blutdrucks bei 0,9 mmHg gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten.

Der Anteil von Patienten mit einem systolischen Blutdruckwert > 140 mmHg oder einem diastolischen Blutdruckwert > 90 mmHg bei mindestens zwei Messungen betrug 3,4 % bzw. 1,5 % bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 1,6 % bzw. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden Sicherheitsdaten für 194 Kinder und Jugendliche mit CF im Alter zwischen 12 und 17 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den

placebokontrollierten Phase-3-Studien erhielten, erhoben. Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht dem bei erwachsenen Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Orkambi steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Unerwünschte Ereignisse, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥ 5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX30

Wirkmechanismus

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten). Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt auf das F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt zu einer erhöhten Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat. Die genauen Mechanismen, durch welche Lumacaftor die zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del-CFTR verstärkt, sind nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration:

Die Veränderungen der Schweißchloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschließender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und

Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweißchloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %- KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.

Veränderungen des FEV1:

Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in dieser Studie ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8; statistisch signifikant) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).

Abnahme der Herzfrequenz

Im Verlauf der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz von 6 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien in der Zeit nach der Einnahme nicht mehr überwacht. Ab Woche 4 lag die Veränderung der mittleren Herzfrequenz vor Einnahme bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten um 1 bis 2 bpm unter dem Ausgangswert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten von < 50 bpm unter der Behandlung betrug 11 % bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Klinische Wirksamkeit

Studien bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del- Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich / 250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Speise ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Erweiterungsstudie qualifiziert.

Studie 1 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie 2 wertete die Daten von 559 Patienten ab

12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder

Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige

Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 2 x ULN), wurden ausgeschlossen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥ 5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschließlich solcher, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (Tabelle 3). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug

2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien 1 und 2 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region

beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥ 40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien 1 und 2 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥ 40.

Tabelle 3: Zusammenfassung der primären Endpunkte und wichtigsten sekundären Endpunkte in

Studie 1 und Studie 2*

 

 

 

 

Studie 1

 

Studie 2

Gepoolt (Studie 1 und Studie

 

 

 

 

 

 

 

 

2)

 

 

 

 

400 mg LUM q12h /

Placebo

400 mg LUM

 

400 mg LUM

 

 

 

Placebo

q12h / 250 mg IVA

Placebo

q12h / 250 mg IVA

 

 

 

250 mg IVA q12h

 

 

 

(n = 184)

(n = 187)

q12h

(n = 371)

q12h

 

 

 

(n = 182)

 

 

 

 

 

(n = 187)

 

(n = 369)

 

 

 

 

 

 

 

Absolute

Behandlungs-

2,41

2,65

2,55

Veränderung des

unterschied

(P = 0,0003)

(P = 0,0011)

(P < 0,0001)

ppFEV1 bis

 

 

 

 

 

 

 

Woche 24

Veränderung

-0,73

1,68

-0,02

2,63

-0,39

2,16

(Prozentpunkte)

innerhalb der

(P = 0,2168)

(P = 0,0051)

(P = 0,9730)

(P < 0,0001)

(P < 0,3494)

(P < 0,0001)

 

 

Gruppe

 

 

 

 

 

 

Relative

 

Behandlungs-

4,15

4,69

4,4

 

unterschied

(P = 0,0028)

(P = 0,0009)

(P < 0,0001)

Veränderung des

 

 

 

 

 

 

 

ppFEV1

bis

Veränderung

-0,85

3,3

0,16

4,85

-0,34

4,1

Woche 24 (%)

innerhalb der

(P = 0,3934)

(P = 0,0011)

(P = 0,8793)

(P < 0,0001)

(P = 0,6375)

(P < 0,0001)

 

 

Gruppe

 

 

 

 

 

 

Absolute

Behandlungs-

0,13

0,36

0,24

unterschied

(P = 0,1938)

(P < 0,0001)

(P = 0,0004)

Veränderung des

 

 

 

 

 

 

 

BMI bis

Veränderung

0,19

0,32

0,07

0,43

0,13

0,37

Woche 24 (kg/m )

innerhalb der

(P = 0,0065)

(P < 0,0001)

(P = 0,2892)

(P < 0,0001)

(P = 0,0066)

(P < 0,0001)

 

 

Gruppe

 

 

 

 

 

 

Absolute

Behandlungs-

1,5

2,9

2,2

Veränderung des

unterschied

(P = 0,3569)

(P = 0,0736)

(P = 0,0512)

CFQ-R-Scores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

für die

 

Veränderung

 

 

 

 

 

 

Atemwegs-

1,1

2,6

2,8

5,7

1,9

4,1

symptomatik bis

innerhalb der

(P = 0,3423)

(P = 0,0295)

(P = 0,0152)

(P < 0,0001)

(P = 0,0213)

(P < 0,0001)

Woche 24

Gruppe

 

 

 

 

 

 

(Punkte)

 

 

 

 

 

 

 

Anteil Patienten

%

25%

32%

26%

41%

26%

37%

mit ≥ 5 %

 

 

 

 

 

 

 

relativer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Quoten-

 

 

 

 

 

 

Veränderung des

 

1,43

 

1,90

 

1,66

verhältnis

ppFEV1 bis

(P = 0,1208)

(P = 0,0032)

(P = 0,0013)

Woche 24

(Odds Ratio)

 

 

 

 

 

 

 

 

Anzahl

 

 

 

 

 

 

Anzahl der

Ereignisse

112 (1,07)

73 (0,71)

139 (1,18)

79 (0,67)

251 (1,14)

152 (0,70)

pulmonalen

(Rate pro 48

 

 

 

 

 

 

Exazerbationen

Wochen)

 

 

 

 

 

 

bis Woche 24

Rate Ratio

0,66

0,57

0,61

 

 

(P = 0,0169)

(P = 0,0002)

(P < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

*In jeder Studie wurde innerhalb jeder Verumgruppe für primäre und sekundäre Endpunkte vs. Placebo ein hierarchisches Testverfahren durchgeführt; bei jedem Schritt war statistische Signifikanz nur dann gegeben, wenn der Unterschied zum Niveau P ≤ 0,0250 signifikant war und dieses Niveau auch in allen vorangegangenen Tests erreicht wurde

Zeigt an, dass die statistische Signifikanz im hierarchischen Testverfahren bestätigt wurde.

Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h; n=369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio=0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen

Antibiotika erfordern, um 56 % (Rate Ratio=0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.

Langzeit-Rollover-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit

Studie 3 ist eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Studie mit CF-Patienten, die Patienten aus Studie 1 und Studie 2 einschließt. Von den 1108 Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in die Studie 3 aufgenommen und mit Verum behandelt. Diese 96-wöchige Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeit-Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor untersuchen und läuft derzeit noch.

Eine Ad-hoc-Wirksamkeitsanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 Lumacaftor/Ivacaftor (400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h) erhalten hatten, die Untersuchung in Woche 24 in Studie 3 abgeschlossen hatten (bis zu 48 Behandlungswochen). Die bei mit Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 1 oder Studie 2 behandelten Patienten beobachteten Verbesserungen des ppFEV1 hielten in Studie 3 an (Abbildung 1). Zu Woche 24 in Studie 3 entsprachen die Verbesserungen des ppFEV1 einer absoluten Veränderung um 2,6 Prozentpunkte und einer relativen Veränderung um 4,7 % gegenüber Baseline in Studie 1 oder Studie 2. Patienten, die in Studie 1 oder Studie 2 über 24 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, zeigten weitere Verbesserungen des BMI nach den zusätzlichen 24 Wochen. Die mittlere absolute Veränderung des BMI von Baseline in Studie 1 oder Studie 2 bis Woche 24 in Studie 3 betrug 0,56 kg/m2 (P < 0,0001).

Darüber hinaus war bei den in Studie 1 oder Studie 2 über 24 Wochen mit Placebo behandelten Patienten die Größenordnung der Verbesserung des ppFEV1 bis Tag 15 der Lumacaftor/Ivacaftor- Behandlung (400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h) in Studie 3 (Abbildung 1) –

3,0 Prozentpunkte absolute und 4,8 % relative Veränderung gegenüber Baseline in Studie 3 – vergleichbar mit der in den Verumgruppen in Studie 1 und Studie 2 beobachteten Verbesserung. Die mittlere absolute Veränderung des BMI von Baseline in Studie 1 oder Studie 2 bis Woche 24 in Studie 3 bei Patienten, die anfangs mit Placebo und anschließend mit Lumacaftor/Ivacaftor (400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h) behandelt wurden, lag bei 0,34 kg/m2 (P < 0,0001).

Abbildung 1. Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis zu jeder Untersuchung in Studie 3

AbsoluteVeränderung des ppFEV

MittelwerteLS (95 %-KI)

,

 

1

 

BL T

Wo

Wo

Wo

Wo

Erw.

Erw.

Erw.

Erw.

T15

Wo 8

Wo 16

Wo 24

Untersuchungstermin

Placebo

400 mg LUM q12h / 250 mg IVA q12h

Placebo / 400 mg LUM q12h / 250 mg IVA q12h

Langzeitdaten zeigen außerdem, dass ein früherer Behandlungsbeginn mit Lumacaftor/Ivacaftor (400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor q12h) die Rate pulmonaler Exazerbationen verringert. Bei Patienten, die bis zu 48 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, lag die Ereignisrate pulmonaler Exazerbationen pro Jahr (0,64; 95 %-KI: 0,55, 0,76) niedriger als bei Patienten, die

24 Wochen Placebo in Studie 1 oder Studie 2 und anschließend bis zu 24 Wochen Lumacaftor/Ivacaftor in Studie 3 erhielten (0,96; 95 %-KI: 0,79, 1,17).

Studie bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Studie 4 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschließlich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.

Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n=62) oder Placebo (n=63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Orkambi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7-tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand

lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der

AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg∙h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.

Resorption

Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Speise stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.

Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Speise stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Speise eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.

Verteilung

Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment (VK).

Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9%) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6%) für das periphere Kompartiment (VK).

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP ist.

Biotransformation

Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und größtenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.

Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.

Elimination

Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der größte Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).

Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der größte Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um

ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Daher ist die Orkambi-Dosis bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf zwei Tabletten morgens und eine Tablette

abends (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor / 375 mg Ivacaftor) zu reduzieren. Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Daher ist Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung mit Vorsicht in einer maximalen Dosis von einer Tablette morgens und einer Tablette abends (Tagesgesamtdosis 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor) oder weniger anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird für Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.

Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts auf die Lumacaftor-Pharmakokinetik wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse an Daten aus klinischen Studien mit Lumacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Ivacaftor untersucht. Die Ergebnisse deuten bei den pharmakokinetischen Parametern für Lumacaftor bzw. Ivacaftor auf keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Patienten hin. Geschlechtsbedingte Dosisanpassungen von Orkambi sind nicht erforderlich.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Lumacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine spezifischen Studien zur Bewertung des phototoxischen Potentials von Lumacaftor durchgeführt; die Auswertung der verfügbaren nichtklinischen und klinischen Daten spricht jedoch nicht für eine phototoxische Belastung.

Ivacaftor

Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit (> 25-fach bei Mäusen, > 45-fach bei Ratten und > 35-fach bei Hunden) über der maximalen humantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden, was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologie

Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-à-go-go

related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an

Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei

Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg. In einer gründlichen klinischen QT-Studie, in der entweder 600 mg Lumacaftor einmal täglich / 250 mg Ivacaftor q12h oder 1000 mg Lumacaftor einmal täglich / 450 mg Ivacaftor q12h bewertet wurde, wurden keine wesentlichen Veränderungen

des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet, was eine fehlende Übertragbarkeit dieser nichtklinischen Ergebnisse auf die klinische Anwendung aufzeigt.

Trächtigkeit und Fertilität

Bei oraler Gabe an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 10-Fachen (Exposition gegenüber Ivacaftor und Metaboliten) bzw. 46-Fachen der Ivacaftor-Exposition am Menschen bei therapeutischen Lumacaftor/Ivacaftor- Dosen entsprachen, war Ivacaftor nicht teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten Abnahmen des fetalen Körpergewichts sowie eine Zunahme der Häufigkeit an Variationen bei zervikalen Rippen, hypoplastischen Rippen und welligen Rippen sowie Unregelmäßigkeiten des Sternums, einschließlich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (was zu Expositionen führte, die ungefähr dem 11- bzw. 14-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, entsprachen, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei dieser Spezies), wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei einer Dosierung von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit ungefähr dem 8-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Expositionen bei Tag 90 in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei dieser Spezies) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.

Peri- und Postnatale Entwicklung

Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Dosierungen über 100 mg/kg/Tag bewirkten eine 92 %ige bzw. 98 %ige Reduktion der Überlebens- und Laktationsindizes sowie Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.

Jungtiere

Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten beobachtet, die mit Ivacaftor-Dosen behandelt wurden, die dem 0,32-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei gleichzeitiger Anwendung mit Lumacaftor als Orkambi, entsprachen. Katarakte wurden bei Feten von Ratten, die während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Ratten-Jungtieren, die durch Milchaufnahme vor der Entwöhnung einer gewissen Exposition unterlagen, oder in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Ivacaftor nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Lumacaftor und Ivacaftor

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, in denen Lumacaftor und Ivacaftor gleichzeitig verabreicht wurden, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen bezüglich eines Potentials für additive und/oder synergistische Toxizitäten erkennen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hypromelloseacetatsuccinat

Povidon K30

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Carminsäure (E120)

Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E133 Al)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Drucktinte

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol

Ammoniumhydroxid

6.2Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PCTFE (Polychlortrifluorethylen) / PVC (Polyvinylchlorid) mit einer papierkaschierten Aluminiumfolienabdeckung.

Orkambi ist in den folgenden Packungsgrößen erhältlich: Packungsgröße: 112 Tabletten (4 Packungen mit jeweils 28 Tabletten). Packungsgröße: 56 Tabletten (2 Packungen mit jeweils 28 Tabletten). Packungsgröße: 28 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London

W2 6BD

Vereinigtes Königreich

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1059/001

EU/1/15/1059/002

EU/1/15/1059/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2015

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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