German
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsPaglitaz
ATC-CodeA10BG03
Substanzpioglitazone hydrochloride
HerstellerKrka, d.d., Novo mesto
Tablette.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paglitaz 15 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 15 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 88,83 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weiße bis fast weiße, runde Tabletten mit Facetträndern und der Prägung „15“ auf einer Seite (Durchmesser 7,0 mm).

zugelassen

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

 

 

 

länger

Pioglitazon wird, wie unten beschrieben, als Zweit- oder Drittlinientherapie des Typ 2 Diabetes

mellitus angewendet:

nicht

 

als Monotherapie

 

 

 

-

bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und

 

Bewegung unzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder

 

Unverträglichkeit ungeeignet ist.

 

als orale Zweifach-Kombina ionstherapie zusammen mit

-Metformin bei erwachs n n Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz e ner Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist.

-einem Sulfonylharnstoff nur bei erwachsenen Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder erwachs n n Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz

einer Mo otherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist.Arzneimittel

als orale Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit

-Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen.

-Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt und bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist (siehe Abschnitt 4.4).

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Pioglitazon kann mit einmal täglich 15 mg oder 30 mg begonnen werden. Die Dosis kann stufenweise auf bis zu 45 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Kombination mit Insulin kann die bisherige Dosis des Insulins mit Beginn der Pioglitazonbehand-

lung beibehalten werden. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichten, sollte die Dosis des

Insulins reduziert werden.

zugelassen

 

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ärzte sollten allerdings mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion länger(Kreati in-Clearance > 4 ml/min) ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor. Daher darf Pioglitazon bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionnicht

Pioglitazon darf nicht bei Patienten m t e ngeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

KinderArzneimittelund Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamk it von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen ke ne Daten vor.

Art der Anwendung

Pioglitazon Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollten mit ei em Glas Wasser geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV)

-eingeschränkter Leberfunktion

-diabetischer Ketoazidose

-bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte

-ungeklärter Makrohämaturie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ältere Patienten

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandensein mindestens eines Risikofaktors (z.B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu entwickeln, sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme hin beobachtet werden; besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine

Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems rhöhen.

Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme hin beobachtetzugelassenwerden, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer

Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffizienz bei Patienten

berichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtstereodalen Entzündungshemmern, inklusive COX- 2-Hemmern, behandelt wurden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.

Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patienten nter 75 Jahren mit Typ 2

Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurde

eine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in der Studie führte.

durchgeführt. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglita on oder Placebo zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulärenlängerTherapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sich

Die Kombination von Pioglitazon mitnichtInsulin soll e bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsi t erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (i sbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und

Blasenkrebs

Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko VerhältnisArzneimittelsorgfältig abgewog n w rden.

Fälle von Blasenkarz no en wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponie t waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen. Zur Verfügung stehende epidemiologische Daten deuten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin. Dies trifft insbesondere für Patienten, die über den längsten Zeitraum und mit der höchsten kumulativen Dosierung behandelt wurden, zu. Ein mögliches Risiko nach einer kurzzeitigen Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder frühere Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der

Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.

Kontrolle der Leberfunktion

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht eingesetzt werden.

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Falls die ALT-Spiegel über dem 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, i t die Th rapie abzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlo igkeit und/oder dunkler Harn, sind die Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entscheidung, ob die Behandlung des Patienten mit Pioglitazon fortgesetzt wird, sollte bis zum Vorli g n der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikterus auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Gewichtszunahme

zugelassen

In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhänlängeri Gewichtszunahme nachgewiesen, die

von Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden

ist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb ist

das Gewicht engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische

Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu

halten.

nicht

 

Hämatologie

bei Patienten unter Metform n (relative Reduktion des Hämoglobins um 3-4% und des Hämatokrits um 3,6-4,1%) und zu einem geringeren Ausmaß auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoff und Insulin (relative Reduktion des Hämoglobins um 1-2% und des Hämatokrits um 1-3,2%) beobachtet.

Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittlerenArzneimittelHämoglobinwer e (r lative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränd rung n wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon

Hypoglykämie

Als Folge der erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder als Zweifach- Kombinationstherapie mit Insulin erhalten, das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine Reduzierung der Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins kann erforderlich sein.

Augenerkrankungen

Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer Verminderung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftreten von Makulaödemen einen direkten Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollten sich der Möglichkeit eines Makulaödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfe berichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung sollte in Betracht gezogen werden.

Weiteres

In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden und von über

7.400 Patienten, die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.

Frakturen wurden bei 2,6% der Frauen beobachtet, die Pioglitazon einnahmen, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer

Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahrezugelassenbei den mit Pioglitazon

Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätzliches Frakturrisiko von 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.

In der PROactive Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovaskulären Ereignissen, traten Frakturen bei 44/870 (5,1%; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%; 0,5 Frakturen pro

100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keinelängererhöhte F akturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme iner Vergleichsmedikation).

Manche epidemiologische Studien wiesen auf ein äh lich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauen hin.

Bei Patienten unter Langzeittherapienichtmit Piogli azon sollte das Frakturrisiko berücksichtigt werden.

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum W edereinsetzen der Ovulation führen.

Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollten sich

der Möglichkeit einer Schwangerschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünschtArzneimitteloder diese eintrit , ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z.B. Rifa picin) sollte Pioglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckereinstellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von Pioglitazon inn rhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Paglitaz Tabletten enthalten Lactose und sollten deshalb nicht von Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption eingenommen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Eine gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und 3A4. In vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z. B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-fache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazondosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verabreicht wird. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazon um 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazondosierung bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

zugelassen

 

Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon während der Schwangerschaft zu belegen. In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon wurde ein verzögertes Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Beh ndlung mit Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar, so dass Pioglitazon in der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf.

Stillzeit

länger

 

Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nach ewi s n. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher darf Pioglitazon nicht in der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien zur Fertilitätnichtzeig en sich keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Befruchtung oder den Fruchtbarkeitsindex.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

auftreten, vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

PioglitazonArzneimittelhat keinen oder in n zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollten Patienten, bei denen Sehstörungen

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwi ku ge , die (mit > 0,5%) häufiger als unter Plazebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Doppelblindstudien Pioglitazon erhielten, sind im Folgenden gemäß MedDRA-Terminologie nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als:

-sehr häufig (≥ 1/10)

-häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

-gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

-selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

-sehr selten (< 1/10.000)

-nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Auftreten und Schweregrad angegeben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon

 

 

 

 

 

nach Therapieschema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

mit

 

mit

 

 

 

Mono-

 

mit

 

 

Metformin

 

 

 

 

 

Sulfonyl-

 

mit Insulin

 

 

therapie

 

Metformin

 

und Sulfonyl-

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektionen und

 

 

 

 

 

 

 

zugelassen

parasitäre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion der

häufig

 

häufig

 

häufig

 

 

häufig

häufig

oberen Atem-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wege

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Sinusitis

gelegentlich

 

gelegentlich

 

gelegentlich

 

 

gele entlich

gelegentlich

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Blutes und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

länger

 

 

Lymphsystems

 

 

 

 

 

 

Anämie

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Überempfindlich-

nicht

 

nicht

 

nicht bekannt

 

nicht bekannt

nicht bekannt

und

bekannt

 

nicht

 

 

 

 

 

 

keits- und

 

bekannt

 

 

 

 

 

 

allergische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reaktionen1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Ernährungs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

störungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoglykämie

 

 

 

 

gelegentlich

 

 

sehr häufig

häufig

vermehrter

 

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

Appetit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkranku g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervensystems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypästhesie

häufig

 

häufig

 

häufig

 

 

häufig

häufig

Kopfschmerzen

 

 

häufig

 

gelegentlich

 

 

 

 

Benommenheit

 

 

 

 

häufig

 

 

 

 

Schlaflosigkeit

gelegentlich

 

gelegentlich

 

gelegentlich

 

 

gelegentlich

gelegentlich

Augener-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sehstörungen 2

häufig

 

häufig

 

gelegentlich

 

 

 

 

Makulaödem 3

nicht

 

nicht

 

nicht

 

 

nicht

nicht

 

 

bekannt

 

bekannt

 

bekannt

 

 

bekannt

bekannt

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Ohrs und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwindel

 

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon

 

 

 

 

nach Therapieschema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

mit

mit

 

 

Mono-

mit

 

Metformin

 

 

 

Sulfonyl-

mit Insulin

 

therapie

Metformin

und Sulfonyl-

 

harnstoff

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herzer-

 

 

 

 

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

 

Herzinsuffizienz 4

Gutartige,

 

bösartige und

 

unspezifische

 

Neubildungen

 

(einschl. Zysten

 

Blasenkrebs

gelegentlich

Erkrankungen

 

der Atemwege,

 

des Brustraums

 

und

 

Mediastinums

 

Atemnot

 

Erkrankungen

 

des Gastro-

 

intestinaltrakts

 

Flatulenz

 

Erkankungen

 

 

der Haut und

 

des Unterhaut-

 

zellgewebes

 

Schwitzen

 

 

 

Arzneimittel

Sklelett-

 

muskulatur-,

 

Bindegewebs-

 

und Knochen-

 

erkrankung n

 

Knochenbrüche5

häufig

Arthralgie

 

Rückenschmer en

 

Erkrankungen

 

der Nieren und

 

Harnwege

 

Hämaturie

 

gelegentlich

gelegentlich

nicht

häufig

häufig

häufig

Glykosurie

 

Proteinurie

 

Erkrankungen

 

der Geschlechts-

 

organe und der

 

Brustdrüse

 

erektile Dysfunk-

häufig

tion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

 

gelegentlich

zugelassen

 

gelegentlich

 

gelegentlich

länger

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

h ufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

 

 

 

häufig

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

 

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon

 

 

 

 

nach Therapieschema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

mit

 

mit

 

 

Mono-

 

mit

 

Metformin

 

 

 

Sulfonyl-

 

mit Insulin

 

therapie

 

Metformin

und Sulfonyl-

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allgemeine

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

und Beschwerden

 

 

 

 

 

 

 

am Verab-

 

 

 

 

 

 

 

reichungsort

 

 

 

 

 

 

 

Ödeme

 

 

 

 

 

 

ehr häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

Müdigkeit

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

 

 

 

 

 

 

Gewichts-

häufig

 

häufig

häufig

 

häufig

häufig

zunahme6

 

 

 

 

 

 

 

Anstieg der

 

 

 

 

 

hä fig

 

Kreatinphospho-

 

 

 

 

 

zugelassen

kinase im Blut

 

 

 

 

 

erhöhte Laktat-

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

dehydrogenase-

 

 

 

 

 

 

 

werte

 

 

 

 

 

 

 

Anstieg der

nicht

 

nicht

icht

 

nicht

nicht

Alaninamino-

bekannt

 

bekannt

bekannt

 

bekannt

bekannt

transferase7

 

 

 

länger

 

 

 

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

 

 

 

 

1Nach der Markteinführung wurden nichtbei mit Pioglitazon behandelten Patienten Überempfindlichkeits- reaktionenArzneimittelberichtet. Diese R aktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödeme und Urtikaria.

2 Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderungen der Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgors und des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet wird.

3 Ödeme traten bei 6 - 9% der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein Jahr mit Pioglita on behandelt wurden. Die Häufigkeiten von Ödemen in den Vergleichsgruppen

(Sulfonylha nstoff, Metformin) betrugen 2-5%. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbruch erforderlich.

4 In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Plazebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff- Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6% höher als unter Placebo, wenn Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Bei Patienten, die Pioglitazon und Insulin in dieser Studie erhalten haben, wurde ein höherer Prozentsatz von Patienten mit Herzinsuffizienz in der Altersgruppe ≥ 65 Jahren im Vergleich zu unter 65-Jährigen beobachtet (9,7% verglichen mit 4,0%). Bei Patienten unter Insulinbehandlung ohne Pioglitazon war die Inzidenz für Herzinsuffizienz 8,2% bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 4,0% bei Patienten

unter 65 Jahren. Seit der Markteinführung wurde unter Pioglitazon über Herzinsuffizienz berichtet. Diese Berichte waren häufiger, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.

5 Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahre mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppen durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6%) beobachtet, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5% bei Einnahme einer

(2,5%) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männ rn wurde

Vergleichsmedikation). In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahre laufenden PROactive Studie, traten Frakturen bei 44/870 (5,1%) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnenzugelassenauf, verglichen mit 23/905

unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

6 In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme

innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2-3 kg. Dies ist v rgl ichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In

Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren

Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegebenlängerwurde, b t ug die mittlere Gewichtszunahme

1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.

7 In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs hinaus gleich häufignichtauf wie un er P acebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen unter Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die mi leren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlung mit Pioglitazon ab. Seltene Fälle erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sind nach Markteinführung aufgetreten. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde, konnte ein Kausalzusamme ha g jedoch nicht nachgewiesen werden.

MeldungArzneimitteldes Verdachts auf N b nwirkungen

Die Meldung des Verdach s auf N benwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kon nu erliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosis von 45 mg täglich eingenommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag über vier Tage, anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.

Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten.

Maßnahmen

Bei einer Überdosierung sind symptomatische und allgemein unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline; ATC-Code: A10BG03.

Wirkmechanismus

Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferator activated Receptor-γ (PPAR-γ)) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucoseverwertung im Falle einer Insulinresistenz steigert.

Pharmakodynamische Wirkungen

zugelassen

Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird

verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen einher.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine klinische Studie mit Pioglitazon versus Gliclazid als Monotherapie wurde über zwei Jahre

Zeitpunkt nach zwei Jahren nach Beginn der Therapie konnte ine Blutzuckerkontrolle (definiert als

fortgeführt, um die Zeit bis zum Nachlassen des therapeutischen Effektes zu untersuchen (definiert als HbA1c ≥ 8,0% nach den ersten 6 Behandlungsmonaten). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte unter Gliclazid eine kürzere Zeitperiode bis zum Nachlassenlängerder Wi ksamkeit als unter Pioglitazon. Zum

HbA1c < 8,0%) durch Pioglitazon bei 69% der behandelten Pati nten (gegenüber 50% der Patienten unter Gliclazid) aufrechterhalten werden.

In einer weiteren Studie über zwei Jahre wurden die Effekte einer Kombinationstherapie von

Metformin mit jeweils Pioglitazon oder Gliclazid untersucht. Die glykämische Kontrolle, gemessen

als mittlere Änderung im Vergleich zu den HbA -Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischen

den Behandlungsgruppen vergleichbar. Wä rend des zweiten Behandlungsjahres verschlechterten sich die HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.

In einer placebokontrollierten Studie über 12 Monate, wurden Patienten, deren Blutzucker trotz

nicht1c

Insulindosierung in der m P oglitazon behandelten Gruppe wurde beobachtet.

dreimonatiger Optimierungsphase mit Insulin unzureichend eingestellt war, zu Pioglitazon oder PlaceboArzneimittelrandomisiert. Bei Pa i nt n unter Pioglitazon reduzierte sich der mittlere HbA1c –Wert um 0,45%, verglichen mit den Pa i nt n, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine Reduzierung der

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die Insulinsensitivität rhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkung belegt. In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine statistisch sig ifikante Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten.

Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Plazebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten Untersuchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signifikant ab, während sich die Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL- Cholesterinspiegel sowie geringfügig, jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL- Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich zu Plazebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und

erhöhte die HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Plazebo wurde unter Pioglitazon kein statistisch signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazid verminderte Werte beobachtet wurden.In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel. Sie waren im Vergleich zu Glibenclamid statistisch signifikant stärker ausgeprägt.

In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppen randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Placebo erhielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten bei den Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die Hä fte der Patienten hatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20% einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei der kardiovaskulär n Einschlusskriterien

auf. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer,

Angiotensin II-Antagonisten, Calciumantagonisten, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine

 

 

 

 

zugelassen

Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myoka dinfarkt, Schlaganfall, akutem

Koronarsyndrom, Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und

Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Er

ebnisse nahe, dass mit der Einnahme von

Pioglitazon keine kardiovaskulären Langzeitrisiken verbu

den sind. Die Häufigkeiten von Ödemen,

 

 

länger

 

Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität

aufgrund einer Herzinsuffizienz beobachtet.

 

 

 

Kinder und Jugendliche

nicht

 

 

 

 

 

 

 

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pioglitazon eine Freistellung von der Verpflichtung zur

5.2 Pharmakokinet sche Eig nschaften

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ 2 Diabetes mellitus gewährtArzneimittel(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen an unverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden. Proportionale A stiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2-60 mg beobachtet. Der Steady-state wird 4-7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80%.

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg. Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor (> 99%).

Biotransformation

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassend metabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über das Cytochrom P450 2C8, jedoch können andere Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berücksichtigt werden, tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser

Basis entspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von Pioglitazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.

In Studien in vitro konnten keinerlei Hinweise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450 durch Pioglitazon gefunden werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen, 1A, 2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.

In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) oder mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

zugelassen

 

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde d r Marker hauptsächlich im Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45%) wiederg fund n. Bei Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im Harn oder Fäzes nachweisen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 - 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 – 23 Stunden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren Patienten (65 Jahre nd älter) und jungen Patienten vergleichbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und sei en Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen

Eingeschränkter Leberfunktion

Clearance der Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon

bleibt somit unverändert.

nicht

länger

 

 

 

Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

nimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen FraktionArzneimittelvon Pioglitazon führt.

In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter V rabr ichung Plasmavolumen-Vergrößerung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert.

Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von

Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät herbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA]): Auswirkung n auf die Umwelt werden bei klinischer Anwendung von Pioglitazon nicht erwartet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

 

zugelassen

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

 

Lactose-Monohydrat

 

Hyprolose (E463)

länger

Croscarmellose-Natrium

 

Magnesiumstearat (E572)

 

6.2

Inkompatibilitäten

 

Nicht zutreffend.

 

 

 

 

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

nicht

 

6.4 Besondere Vorsich smaßnahmen für die Aufbewahrung

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Für diesesArzneimittelArzneimittel s nd keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Packungen mit Blisterpackungen (OPA/Al/PVC-Al-Folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 und 98 Tabletten. Es we den möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

Datum der Erteilung der Zulassung 21.März 2012 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

14 Tabletten: EU/1/11/721/001

28 Tabletten: EU/1/11/721/002

30 Tabletten: EU/1/11/721/003

56 Tabletten: EU/1/11/721/004

60 Tabletten: EU/1/11/721/005

90 Tabletten: EU/1/11/721/006

98 Tabletten: EU/1/11/721/007

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

 

 

 

zugelassen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internets it n d r Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

 

 

nicht

länger

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

Tablette.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paglitaz 30 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 30 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 176,46 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weiße bis fast weiße runde Tabletten mit Facetträndern (Durchmesserzugelassen8,0 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Pioglitazon wird, wie unten beschrieben, als Zweit- oder Drittlinientherapie des Typ 2 Diabetes mellitus angewendet:

als Monotherapie

länger

-

 

bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und

Bewegung unzureichend eingestelltnichtsind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet st.

als orale Zweifach-Kombinationstherapie zusammen mit

-Metformin bei erwachs n n Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz e ner Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend einges ellt ist.

-einem Sulfonylharnstoff nur bei erwachsenen Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder erwachsenen Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz

einer Monoth rapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist.Arzneimittel

als orale D eifach-Kombinationstherapie zusammen mit

-Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen.

-Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt und bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist (siehe Abschnitt 4.4).

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollten die

verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Pioglitazon kann mit einmal täglich 15 mg oder 30 mg begonnen werden. Die Dosis kann stufenweise auf bis zu 45 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Kombination mit Insulin kann die bisherige Dosis des Insulins mit Beginn der Pioglitazonbehandlung beibehalten werden. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichten, sollte die Dosis des Insulins reduziert werden.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ärzte sollten allerdings mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

zugelassen

 

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Cl arance > 4 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor. Daher darf Pioglitazon bei diesen Patienten nicht a gewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

länger

 

Pioglitazon darf nicht bei Patienten mit eingesc ränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Pioglitazon Tabl tt n werden einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollten mit ei em Glas Wasser geschluckt werden.

Kinder und Jugendliche

nicht

 

Die Sicherheit und Wirksamk it von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist

nicht erwiesen. Es liegen ke ne Daten vor.

Art der Anwendung

 

Arzneimittel

 

4.3 Gegenanzeigen

Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV)

-eingeschränkter Leberfunktion

-diabetischer Ketoazidose

-bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte

-ungeklärter Makrohämaturie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandensein mindestens eines Risikofaktors (z.B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu entwickeln, sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme hin beobachtet werden; besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet,

wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine

Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patientenzugelassennter 75 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurde

Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome

einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme hin beobachtet werden, wenn Pioglitazon in

Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer

Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems erhöhen.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffizienz bei Patienten

berichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtstereodalen Entzündungshemmern, inklusive COX- 2-Hemmern, behandelt wurden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.

durchgeführt. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Placebo zur bereits

bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sich eine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in der Studie führte.

Ältere Patienten

länger

 

Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos

einer schweren Herzinsuffizienz mit Vors ht erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und

 

nicht

Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko

Verhältnis sorgfältig abgewog n w rden.

Blasenkrebs

 

Arzneimittel

 

Fälle von Blas nkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen. Zur Verfügung stehende epidemiologische Daten deuten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin. Dies trifft insbesondere für Patienten, die über den längsten Zeitraum und mit der höchsten kumulativen Dosierung behandelt wurden, zu. Ein mögliches Risiko nach einer kurzzeitigen Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder frühere Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.

Kontrolle der Leberfunktion

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht eingesetzt werden.

Gewichtszunahme

länger

zugelassen

 

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-fachen d r Ob rgrenze des Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Falls die ALT-Spiegel über dem 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, i t die Therapie abzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Harn, sind die Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entsch idung, ob die Behandlung des Patienten mit Pioglitazon fortgesetzt wird, sollte bis zum Vorliegen der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikter s auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhä i e Gewichtszunahme nachgewiesen, die

von Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen F llen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden

ist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb ist

das Gewicht engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische

 

nicht

Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu

halten.

 

Hämatologie

 

Arzneimittel

 

Als Folge einer Hämodilu ion rat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwer e (r lative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon bei Patienten unter Metfor in (relative Reduktion des Hämoglobins um 3-4% und des Hämatokrits um 3,6-4,1%) und zu e nem geringeren Ausmaß auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoff und Insulin (relativ R duktion des Hämoglobins um 1-2% und des Hämatokrits um 1-3,2%) beobachtet.

Hypoglykämie

Als Folge der erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder als Zweifach- Kombinationstherapie mit Insulin erhalten, das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine Reduzierung der Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins kann erforderlich sein.

Augenerkrankungen

Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer Verminderung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftreten von Makulaödemen einen direkten Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollten sich der Möglichkeit eines Makulaödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfe

berichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung sollte in Betracht gezogen werden.

Weiteres

In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden und von über

7.400 Patienten, die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.

Frakturen wurden bei 2,6% der Frauen beobachtet, die Pioglitazon einnahmen, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie

mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt

wurden versus 1,5% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

zugelassen

 

Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei den mit Pioglitazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätz iches Frakturrisiko von 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.

In der PROactive Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovaskulären Ereignissen, traten Frakturen bei 44/870 (5,1%; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%; 0,5 Frakturen pro

100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keinelängererhöhte F akturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme iner Vergleichsmedikation).

Manche epidemiologische Studien wiesen auf ein h lich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauen hin.

Bei Patienten unter Langzeittherapienichtmit Piogli azon sollte das Frakturrisiko berücksichtigt werden.

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z.B. R fa picin) sollte Pioglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckereinst llung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von Pioglitazon i erhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollten sich der MöglichkeitArzneimitteleiner Schwang rschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintr , st die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Paglitaz Tabletten enthalten Lactose und sollten deshalb nicht von Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption eingenommen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Eine gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und 3A4. In vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z.B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zu

erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-fache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazondosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verabreicht wird. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazon um 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazondosierung bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon während der Schwangerschaft zu belegen. In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon wurde ein verzögertes Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Beh ndlung mit Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie und rhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale

Wachstum verringert wird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar, so

dass Pioglitazon in der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf.

Stillzeit

länger

zugelassen

 

 

 

Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nach ewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher darf Pioglitazon nicht in der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

nicht

 

In tierexperimentellen Studien zur Fertilität zeigten sich keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, die Befruchtung oder den Fruchtbarkeitsindex.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Pioglitazon hat keinen oder e nen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollten Patienten, bei denen Sehstörungen auftreten, vorsicht g se n beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebe wirkungen

ArzneimittelMaschinen

Nebenwi kungen, die (mit > 0,5%) häufiger als unter Plazebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Doppelblindstudien Pioglitazon erhielten, sind im Folgenden gemäß MedDRA-Terminologie nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als:

-sehr häufig (≥ 1/10)

-häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

-gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

-selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

-sehr selten (< 1/10.000)

-nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Auftreten und

Schweregrad angegeben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon

 

 

 

 

 

nach Therapieschema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

mit

 

mit

 

 

 

Mono-

 

mit

 

Metformin

 

 

 

 

Sulfonyl-

 

mit Insulin

 

 

therapie

 

Metformin

und Sulfonyl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

zugelassen

 

 

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

Infektionen und

 

 

 

 

 

 

 

 

parasitäre

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion der

häufig

 

häufig

häufig

 

 

häufig

häufig

oberen Atem-

 

 

 

 

 

 

 

 

wege

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Sinusitis

gelegentlich

 

gelegentlich

gelegentlich

 

 

gelegentlich

gelegentlich

Erkrankungen

 

 

 

länger

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

des Blutes und

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymphsystems

 

 

 

 

 

 

 

 

Anämie

 

 

häufig

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Überempfindlich-

nicht

 

nicht

nicht bekannt

 

nicht bekannt

nicht bekannt

 

n t

 

keits- und

bekannt

 

bekannt

 

 

 

 

 

allergische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Reaktionen1

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

 

 

 

Ernährungs-

 

 

 

 

 

 

 

 

störungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoglykämie

 

 

 

gelegentlich

 

 

sehr häufig

häufig

vermehrter

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

Appetit

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkranku gen

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervensystems

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypästhesie

häufig

 

häufig

häufig

 

 

häufig

häufig

Kopfschmerzen

 

 

häufig

gelegentlich

 

 

 

 

Benommenheit

 

 

 

häufig

 

 

 

 

Schlaflosigkeit

gelegentlich

 

gelegentlich

gelegentlich

 

 

gelegentlich

gelegentlich

Augener-

 

 

 

 

 

 

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Sehstörungen 2

häufig

 

häufig

gelegentlich

 

 

 

 

Makulaödem 3

nicht

 

nicht

nicht

 

 

nicht

nicht

 

 

bekannt

 

bekannt

bekannt

 

 

bekannt

bekannt

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

des Ohrs und

 

 

 

 

 

 

 

 

des Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon

 

 

 

 

 

nach Therapieschema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

mit

 

 

mit

 

 

 

Mono-

 

mit

 

 

 

Metformin

 

 

 

 

Sulfonyl-

 

 

 

mit Insulin

 

therapie

 

Metformin

 

und Sulfonyl-

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwindel

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

Herzer-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herzinsuffizienz 4

 

 

 

 

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Gutartige,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bösartige und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

unspezifische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neubildungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(einschl. Zysten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blasenkrebs

gelegentlich

gelegentlich

 

gelegentlich

 

gele entlich

 

gelegentlich

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Atemwege,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Brustraums

 

 

 

länger

 

 

 

und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atemnot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Gastro-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flatulenz

 

 

gelegentlich

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkankungen

 

 

nicht

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Haut und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Unterhaut-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zellgewebes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

Schwitzen

 

 

 

 

 

 

 

 

Sklelett-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muskulatur-,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bindegewebs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

und Knochen-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erkranku g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Knochenbrüche5

häufig

 

häufig

 

häufig

 

 

häufig

 

häufig

Arthralgie

 

 

häufig

 

 

 

 

 

häufig

 

häufig

Rückenschmerzen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Nieren und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harnwege

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hämaturie

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glykosurie

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proteinurie

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Geschlechts-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organe und der

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brustdrüse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon nach Therapieschema

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

mit

 

mit

 

 

Mono-

mit

 

Metformin

 

 

Sulfonyl-

 

mit Insulin

 

therapie

Metformin

und Sulfonyl-

 

harnstoff

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektile Dysfunk-

 

häufig

 

 

 

 

tion

 

 

 

 

 

 

Allgemeine

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

und Beschwerden

 

 

 

 

 

 

am Verab-

 

 

 

 

 

 

reichungsort

 

 

 

 

 

 

Ödeme

 

 

 

 

 

sehr häufig

 

 

 

 

 

 

 

Müdigkeit

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

 

 

 

 

 

Gewichts-

häufig

häufig

häufig

 

hä fig

häufig

zunahme 6

 

 

 

 

zugelassenhäufig

 

 

 

 

 

 

Anstieg der

 

 

 

 

 

 

Kreatinphospho-

 

 

 

 

 

 

kinase im Blut

 

 

 

 

 

 

erhöhte Laktat-

 

 

gelege tlich

 

 

 

dehydrogenase-

 

 

 

 

 

 

werte

 

 

 

 

 

 

Anstieg der

nicht

nicht

nicht

 

nicht

nicht

Alaninamino-

bekannt

bekannt

länger

 

bekannt

bekannt

bekannt

 

transferase7

 

 

 

 

 

 

Beschreibung spezieller Nebenwirku gen

 

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

1Nach der Markteinführung wurd n bei mit Pioglitazon behandelten Patienten

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

Überempfindlichkeitsreak onen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödeme und Urtikaria.

2 Sehstörungen wurd n überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderu g d r Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgors und des Brechu gsi dexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet wird.

3 Ödeme traten bei 6 - 9% der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein Jahr mit Pioglitazon behandelt wurden. Die Häufigkeiten von Ödemen in den Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2-5%. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbruch erforderlich.

4 In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Plazebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff- Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6% höher als unter Placebo, wenn Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Bei Patienten, die Pioglitazon und Insulin in dieser Studie erhalten haben, wurde ein höherer Prozentsatz von

Patienten mit Herzinsuffizienz in der Altersgruppe ≥ 65 Jahren im Vergleich zu unter 65-Jährigen beobachtet (9,7% verglichen mit 4,0%). Bei Patienten unter Insulinbehandlung ohne Pioglitazon war die Inzidenz für Herzinsuffizienz 8,2% bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 4,0% bei Patienten unter 65 Jahren. Seit der Markteinführung wurde unter Pioglitazon über Herzinsuffizienz berichtet. Diese Berichte waren häufiger, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.

5 Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahre mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppen durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6%)

beobachtet, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturratezugelassenermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5% bei Einnahme einer

Vergleichsmedikation). In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahre laufenden PROactive Studi , traten

Frakturen bei 44/870 (5,1%) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905

(2,5%) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme einer Vergleichsm dikation).

6 In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2-3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unterlängerSulfonylha nstoff beobachtet wurde. In

Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Ver leichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Su fonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.

7 In klinischen Studien mit Pioglitazonnichttraten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des

Normbereichs hinaus gleich häufig auf w e unter Placebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen

wurde, konnte ein Kausalzusamm nhang jedoch nicht nachgewiesen werden.

unter Metformin oder Sulfonylhar stoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlung mitArzneimittelPioglitazon ab. Seltene Fäl e erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sind nach Markteinführung aufg r n. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anha g V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosis von 45 mg täglich eingenommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag über vier Tage, anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.

Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten.

Maßnahmen

Bei einer Überdosierung sind symptomatische und allgemein unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline; ATC-Code: A10BG03.

Wirkmechanismus

Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferator activated Receptor-γ (PPAR-γ)) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucoseverwertung im Falle einer Insulinresistenz steigert.

Pharmakodynamische Wirkungen

zugelassen

Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird

verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen einher.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine klinische Studie mit Pioglitazon versus Gliclazid als Monotherapie wurde über zwei Jahre

Zeitpunkt nach zwei Jahren nach Beginn der Therapie konnte ine Blutzuckerkontrolle (definiert als

fortgeführt, um die Zeit bis zum Nachlassen des therapeutischen Effektes zu untersuchen (definiert als HbA1c ≥ 8,0% nach den ersten 6 Behandlungsmonaten). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte unter Gliclazid eine kürzere Zeitperiode bis zum Nachlassenlängerder Wi ksamkeit als unter Pioglitazon. Zum

HbA1c < 8,0%) durch Pioglitazon bei 69% der behandelten Pati nten (gegenüber 50% der Patienten unter Gliclazid) aufrechterhalten werden.

In einer weiteren Studie über zwei Jahre wurden die Effekte einer Kombinationstherapie von

Metformin mit jeweils Pioglitazon oder Gliclazid untersucht. Die glykämische Kontrolle, gemessen

als mittlere Änderung im Vergleich zu den HbA -Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischen

den Behandlungsgruppen vergleichbar. Wä rend des zweiten Behandlungsjahres verschlechterten sich die HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.

In einer placebokontrollierten Studie über 12 Monate, wurden Patienten, deren Blutzucker trotz

nicht1c

Insulindosierung in der m P oglitazon behandelten Gruppe wurde beobachtet.

dreimonatiger Optimierungsphase mit Insulin unzureichend eingestellt war, zu Pioglitazon oder PlaceboArzneimittelrandomisiert. Bei Pa i nt n unter Pioglitazon reduzierte sich der mittlere HbA1c –Wert um 0,45%, verglichen mit den Pa i nt n, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine Reduzierung der

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die Insulinsensitivität rhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkung belegt. In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine statistisch sig ifikante Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten.

Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Plazebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten Untersuchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signifikant ab, während sich die Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL- Cholesterinspiegel sowie geringfügig, jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL- Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich zu Plazebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und

erhöhte die HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Plazebo wurde unter Pioglitazon kein statistisch signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazid verminderte Werte beobachtet wurden.In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel. Sie waren im Vergleich zu Glibenclamid statistisch signifikant stärker ausgeprägt.

In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppen randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Placebo erhielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten bei den Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die Hä fte der Patienten hatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20% einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei der kardiovaskulär n Einschlusskriterien

auf. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer,

Angiotensin II-Antagonisten, Calciumantagonisten, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine

 

 

 

 

zugelassen

Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myoka dinfarkt, Schlaganfall, akutem

Koronarsyndrom, Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und

Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Er

ebnisse nahe, dass mit der Einnahme von

Pioglitazon keine kardiovaskulären Langzeitrisiken verbu

den sind. Die Häufigkeiten von Ödemen,

 

 

länger

 

Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität

aufgrund einer Herzinsuffizienz beobachtet.

 

 

 

Kinder und Jugendliche

nicht

 

 

 

 

 

 

 

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pioglitazon eine Freistellung von der Verpflichtung zur

5.2 Pharmakokinet sche Eig nschaften

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ 2 Diabetes mellitus gewährtArzneimittel(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Anw ndung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen an unverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden. Propo tionale A stiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2-60 mg beobachtet. Der Steady-state wird 4-7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80%.

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg. Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor (> 99%).

Biotransformation

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassend metabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über das Cytochrom P450 2C8, jedoch können andere Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berücksichtigt

werden, tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Basis entspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von Pioglitazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.

In Studien in vitro konnten keinerlei Hinweise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450 durch Pioglitazon gefunden werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen, 1A, 2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.

In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) oder mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

zugelassen

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde d r Marker

hauptsächlich im Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45%) wiedergefunden. Bei Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im H rn oder Fäzes

nachweisen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt

beim Menschen 5 - 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten li gt b i 16 – 23 Stunden. Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jungen Patienten vergleichbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

länger

 

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen Clearance der Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon bleibt somit unverändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eingeschränkte Leberfunktion

nicht

 

Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen

nimmt zu. Die intrinsische Cl arance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen

Fraktion von Pioglitazon führt.

 

Arzneimittel

 

In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholte Verabreichung Plasmavolumen-Vergrößerung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzent ischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert.

Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie

wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät herbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zwei zugelassen

anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA]): Au wirkungen auf die Umwelt werden bei klinischer Anwendung von Pioglitazon nicht erwartet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Hyprolose (E463)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (E572)

6.2

Inkompatibilitäten

nicht

länger

Nicht zutreffend.

 

 

 

6.3

Dauer der Haltbarkeit

 

5 Jahre

 

 

 

 

 

6.4

Besondere Vors ch smaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzne

ttel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art u d I

halt des Behältnisses

 

 

Arzneimittel

 

 

Packungen mit Blisterpackungen (OPA/Al/PVC-Al-Folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 und 98 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

14 Tabletten: EU/1/11/721/008

28 Tabletten: EU/1/11/721/009

30 Tabletten: EU/1/11/721/010

56 Tabletten: EU/1/11/721/011

60 Tabletten: EU/1/11/721/012

90 Tabletten: EU/1/11/721/013

98 Tabletten: EU/1/11/721/014

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 21. März 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

 

 

länger

zugelassen

 

nicht

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

Tablette.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Paglitaz 45 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 45 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 264,68 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weiße bis fast weiße, runde Tabletten mit Facetträndern und der Prägung „45“’ auf einer Seite (Durchmesser 10,0 mm).

zugelassen

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Pioglitazon wird, wie unten beschrieben, als Zweitlänger- oder Drittlinientherapie des Typ 2 Diabetes

-bei erwachsenen Patienten (insbesonderenichtübergewichtigen Patienten), die durch Diät und Bewegung unzureichend ei gestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.als Monotherapiemellitus angewendet:

als orale Zweifach-Komb na ionstherapie zusammen mit

-Metformin bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend e ngestellt ist.

-einem Sulfonylharnstoff nur bei erwachsenen Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder erwachse en Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz

einer Mo otherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist.Arzneimittel

als orale Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit

-Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen.

-Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt und bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist (siehe Abschnitt 4.4).

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung

Ältere Patienten
Besondere Patientengruppen

des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Pioglitazon kann mit einmal täglich 15 mg oder 30 mg begonnen werden. Die Dosis kann stufenweise auf bis zu 45 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Kombination mit Insulin kann die bisherige Dosis des Insulins mit Beginn der zugelassen

Pioglitazonbehandlung beibehalten werden. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichte , sollte die Dosis des Insulins reduziert werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ärzte sollten

allerdings mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise

erhöhen, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin verschrieben wird (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreati in-Clearance > 4 ml/min) ist eine

Pioglitazon darf nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe

Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Dialysepatienten liegen keine Angaben

vor. Daher darf Pioglitazon bei diesen Patien en nicht angewendet werden.

 

länger

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Abschnitt 4.3 und 4.4).

nicht

KinderArzneimittelund Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Pioglita on Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV)

-eingeschränkter Leberfunktion

-diabetischer Ketoazidose

-bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte

-ungeklärter Makrohämaturie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandensein mindestens eines Risikofaktors (z.B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu entwickeln, sollte der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme hin beobachtet werden; besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet,

wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine

Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patientenzugelassennter 75 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurde

Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome

einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme hin beobachtet werden, wenn Pioglitazon in

Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer

Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems erhöhen.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffizienz bei Patienten

berichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtstereodalen Entzündungshemmern, inklusive COX- 2-Hemmern, behandelt wurden.Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.

durchgeführt. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Placebo zur bereits

bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sich eine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in der Studie führte.

Ältere Patienten

länger

 

Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos

einer schweren Herzinsuffizienz mit Vors ht erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und

 

nicht

Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko

Verhältnis sorgfältig abgewog n w rden.

Blasenkrebs

 

Arzneimittel

 

Fälle von Blas nkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen. Zur Verfügung stehende epidemiologische Daten deuten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin. Dies trifft insbesondere für Patienten, die über den längsten Zeitraum und mit der höchsten kumulativen Dosierung behandelt wurden, zu. Ein mögliches Risiko nach einer kurzzeitigen Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder frühere Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.

Kontrolle der Leberfunktion

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht eingesetzt werden.

Gewichtszunahme

länger

zugelassen

 

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-fachen d r Ob rgrenze des Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Falls die ALT-Spiegel über dem 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, i t die Therapie abzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wie z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Harn, sind die Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entsch idung, ob die Behandlung des Patienten mit Pioglitazon fortgesetzt wird, sollte bis zum Vorliegen der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikter s auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhä i e Gewichtszunahme nachgewiesen, die

von Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen F llen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden

ist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb ist

das Gewicht engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische

 

nicht

Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu

halten.

 

Hämatologie

 

Arzneimittel

 

Als Folge einer Hämodilu ion rat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwer e (r lative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon bei Patienten unter Metfor in (relative Reduktion des Hämoglobins um 3-4% und des Hämatokrits um 3,6-4,1%) und zu e nem geringeren Ausmaß auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoff und Insulin (relative R duktion des Hämoglobins um 1-2% und des Hämatokrits um 1-3,2%) beobachtet.

Hypoglykämie

Als Folge der erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach- oder Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder als Zweifach- Kombinationstherapie mit Insulin erhalten, das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine Reduzierung der Dosierung des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins kann erforderlich sein.

Augenerkrankungen

Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer Verminderung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftreten von Makulaödemen einen direkten Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollten sich der Möglichkeit eines Makulaödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfe

berichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung sollte in Betracht gezogen werden.

Weiteres

In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden und von über

7.400 Patienten, die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.

Frakturen wurden bei 2,6% der Frauen beobachtet, die Pioglitazon einnahmen, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie

mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt

wurden versus 1,5% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

zugelassen

 

Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei den mit Pioglitazon behandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätz iches Frakturrisiko von 0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.

In der PROactive Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovaskulären Ereignissen, traten Frakturen bei 44/870 (5,1%; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%; 0,5 Frakturen pro

100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keinelängererhöhte F akturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme iner Vergleichsmedikation).

Manche epidemiologische Studien wiesen auf ein h lich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauen hin.

Bei Patienten unter Langzeittherapienichtmit Piogli azon sollte das Frakturrisiko berücksichtigt werden.

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z.B. R fa picin) sollte Pioglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckereinst llung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von Pioglitazon i erhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollten sich der MöglichkeitArzneimitteleiner Schwang rschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintr , st die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

PaglitazTabletten enthalten Lactose und sollten deshalb nicht von Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption eingenommen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Eine gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und 3A4. In vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z.B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zu

erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-fache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazondosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verabreicht wird. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazon um 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazondosierung bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon während der Schwangerschaft zu belegen. In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon wurde ein verzögertes Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Beh ndlung mit Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie und rhöht Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale

Wachstum verringert wird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar, so

dass Pioglitazon in der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf.

Stillzeit

länger

zugelassen

 

 

 

Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nach ewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher darf Pioglitazon nicht in der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

nicht

 

In tierexperimentellen Studien zur Fertilität zeigten sich keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, die Befruchtung oder den Fruchtbarkeitsindex.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Pioglitazon hat keinen oder e nen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollten Patienten, bei denen Sehstörungen auftreten, vorsicht g se n beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebe wirkungen

ArzneimittelMaschinen

Nebenwi kungen, die (mit > 0,5%) häufiger als unter Plazebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Doppelblindstudien Pioglitazon erhielten, sind im Folgenden gemäß MedDRA-Terminologie nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als:

-sehr häufig (≥ 1/10)

-häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

-gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

-selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

-sehr selten (< 1/10.000)

-nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Auftreten und

Schweregrad angegeben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon

 

 

 

 

 

nach Therapieschema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

mit

 

 

mit

 

 

 

Mono-

 

mit

 

 

Metformin

 

 

 

 

Sulfonyl-

 

 

mit Insulin

 

 

therapie

 

Metformin

 

und Sulfonyl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

Infektionen und

 

 

 

 

 

 

 

 

parasitäre

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektion der

häufig

 

häufig

häufig

 

 

häufig

häufig

oberen Atem-

 

 

 

 

 

 

 

 

wege

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Sinusitis

gelegentlich

 

gelegentlich

gelegentlich

 

 

gelegentlich

gelegentlich

Erkrankungen

 

 

 

länger

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

des Blutes und

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymphsystems

 

 

 

 

 

 

 

 

Anämie

 

 

häufig

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Überempfindlich-

nicht bekannt

 

nicht

nicht bekannt

nicht bekannt

nicht bekannt

 

n t

keits- und

 

 

bekannt

 

 

 

 

 

allergische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

 

 

Reaktionen1

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffwechsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

 

 

 

Ernährungs-

 

 

 

 

 

 

 

 

störungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoglykämie

 

 

 

gelegentlich

 

 

sehr häufig

häufig

vermehrter

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

Appetit

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkranku gen

 

 

 

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervensystems

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypästhesie

häufig

 

häufig

häufig

 

 

häufig

häufig

Kopfschmerzen

 

 

häufig

gelegentlich

 

 

 

 

Benommenheit

 

 

 

häufig

 

 

 

 

Schlaflosigkeit

gelegentlich

 

gelegentlich

gelegentlich

 

 

gelegentlich

gelegentlich

Augener-

 

 

 

 

 

 

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

Sehstörungen 2

häufig

 

häufig

gelegentlich

 

 

 

 

Makulaödem 3

nicht

 

nicht

nicht

 

 

nicht

nicht

 

 

bekannt

 

bekannt

bekannt

 

 

bekannt

bekannt

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

des Ohrs und

 

 

 

 

 

 

 

 

des Labyrinths

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon

 

 

 

 

 

nach Therapieschema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

 

 

 

mit

 

 

mit

 

 

 

Mono-

 

mit

 

 

 

Metformin

 

 

 

 

Sulfonyl-

 

 

 

mit Insulin

 

therapie

 

Metformin

 

und Sulfonyl-

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schwindel

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

Herzer-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herzinsuffizienz 4

 

 

 

 

 

 

 

 

zugelassen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Gutartige,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bösartige und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

unspezifische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neubildungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(einschl. Zysten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blasenkrebs

gelegentlich

gelegentlich

 

gelegentlich

 

gele entlich

 

gelegentlich

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Atemwege,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Brustraums

 

 

 

länger

 

 

 

und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atemnot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Gastro-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intestinaltrakts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flatulenz

 

 

gelegentlich

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkankungen

 

 

nicht

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Haut und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

des Unterhaut-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zellgewebes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

Schwitzen

 

 

 

 

 

 

 

 

Sklelett-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muskulatur-,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bindegewebs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

und Knochen-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erkranku g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Knochenbrüche5

häufig

 

häufig

 

häufig

 

 

häufig

 

häufig

Arthralgie

 

 

häufig

 

 

 

 

 

häufig

 

häufig

Rückenschmerzen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häufig

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Nieren und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harnwege

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hämaturie

 

 

häufig

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glykosurie

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proteinurie

 

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

der Geschlechts-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organe und der

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brustdrüse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nebenwirkung

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazon nach Therapieschema

 

 

 

 

Kombination

 

 

 

 

mit

 

mit

 

 

Mono-

mit

 

Metformin

 

 

Sulfonyl-

 

mit Insulin

 

therapie

Metformin

und Sulfonyl-

 

harnstoff

 

 

 

 

 

harnstoff

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektile Dysfunk-

 

häufig

 

 

 

 

tion

 

 

 

 

 

 

Allgemeine

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

 

 

 

 

 

 

und Beschwerden

 

 

 

 

 

 

am Verab-

 

 

 

 

 

 

reichungsort

 

 

 

 

 

 

Ödeme

 

 

 

 

 

sehr häufig

 

 

 

 

 

 

 

Müdigkeit

 

 

gelegentlich

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Untersuchungen

 

 

 

 

 

 

Gewichts-

häufig

häufig

häufig

 

hä fig

häufig

zunahme 6

 

 

 

 

zugelassenhäufig

 

 

 

 

 

 

Anstieg der

 

 

 

 

 

 

Kreatinphospho-

 

 

 

 

 

 

kinase im Blut

 

 

 

 

 

 

erhöhte Laktat-

 

 

gelege tlich

 

 

 

dehydrogenase-

 

 

 

 

 

 

werte

 

 

 

 

 

 

Anstieg der

nicht

nicht

nicht

 

nicht

nicht

Alaninamino-

bekannt

bekannt

länger

 

bekannt

bekannt

bekannt

 

transferase 7

 

 

 

 

 

 

Beschreibung spezieller Nebenwirku gen

 

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

1Nach der Markteinführung wurd n bei mit Pioglitazon behandelten Patienten

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

Überempfindlichkeitsreak onen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödeme und Urtikaria.

2 Sehstörungen wurd n überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderu g d r Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgors und des Brechu gsi dexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet wird.

3 Ödeme traten bei 6 - 9% der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein Jahr mit Pioglitazon behandelt wurden. Die Häufigkeiten von Ödemen in den Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2-5%. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbruch erforderlich.

4 In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Plazebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff- Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6% höher als unter Placebo, wenn Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Bei Patienten, die Pioglitazon und Insulin in dieser Studie erhalten haben, wurde ein höherer Prozentsatz von

Patienten mit Herzinsuffizienz in der Altersgruppe ≥ 65 Jahren im Vergleich zu unter 65-Jährigen beobachtet (9,7% verglichen mit 4,0%). Bei Patienten unter Insulinbehandlung ohne Pioglitazon war die Inzidenz für Herzinsuffizienz 8,2% bei Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 4,0% bei Patienten unter 65 Jahren. Seit der Markteinführung wurde unter Pioglitazon über Herzinsuffizienz berichtet. Diese Berichte waren häufiger, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.

5 Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahre mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppen durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6%)

beobachtet, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturratezugelassenermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5% bei Einnahme einer

Vergleichsmedikation). In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahre laufenden PROactive Studi , traten

Frakturen bei 44/870 (5,1%) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905

(2,5%) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme einer Vergleichsm dikation).

6 In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2-3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unterlängerSulfonylha nstoff beobachtet wurde. In

Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Ver leichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Su fonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.

7 In klinischen Studien mit Pioglitazonnichttraten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des

Normbereichs hinaus gleich häufig auf w e unter Placebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen

wurde, konnte ein Kausalzusamm nhang jedoch nicht nachgewiesen werden.

unter Metformin oder Sulfonylhar stoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlung mitArzneimittelPioglitazon ab. Seltene Fäl e erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sind nach Markteinführung aufg r n. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anha g V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosis von 45 mg täglich eingenommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag über vier Tage, anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.

Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten.

Maßnahmen

Bei einer Überdosierung sind symptomatische und allgemein unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline; ATC-Code: A10BG03.

Wirkmechanismus

Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferator activated Receptor-γ (PPAR-γ)) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucoseverwertung im Falle einer Insulinresistenz steigert.

Pharmakodynamische Wirkungen

zugelassen

Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird

verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- als auch der postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen einher.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine klinische Studie mit Pioglitazon versus Gliclazid als Monotherapie wurde über zwei Jahre

Zeitpunkt nach zwei Jahren nach Beginn der Therapie konnte ine Blutzuckerkontrolle (definiert als

fortgeführt, um die Zeit bis zum Nachlassen des therapeutischen Effektes zu untersuchen (definiert als HbA1c ≥ 8,0% nach den ersten 6 Behandlungsmonaten). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte unter Gliclazid eine kürzere Zeitperiode bis zum Nachlassenlängerder Wi ksamkeit als unter Pioglitazon. Zum

HbA1c < 8,0%) durch Pioglitazon bei 69% der behandelten Pati nten (gegenüber 50% der Patienten unter Gliclazid) aufrechterhalten werden.

In einer weiteren Studie über zwei Jahre wurden die Effekte einer Kombinationstherapie von

Metformin mit jeweils Pioglitazon oder Gliclazid untersucht. Die glykämische Kontrolle, gemessen

als mittlere Änderung im Vergleich zu den HbA -Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischen

den Behandlungsgruppen vergleichbar. Wä rend des zweiten Behandlungsjahres verschlechterten sich die HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.

In einer placebokontrollierten Studie über 12 Monate, wurden Patienten, deren Blutzucker trotz

nicht1c

Insulindosierung in der m P oglitazon behandelten Gruppe wurde beobachtet.

dreimonatiger Optimierungsphase mit Insulin unzureichend eingestellt war, zu Pioglitazon oder PlaceboArzneimittelrandomisiert. Bei Pa i nt n unter Pioglitazon reduzierte sich der mittlere HbA1c –Wert um 0,45%, verglichen mit den Pa i nt n, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine Reduzierung der

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die Insulinsensitivität rhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkung belegt.

In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine statistisch signifikante Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten.

Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Plazebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten Untersuchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signifikant ab, während sich die Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL- Cholesterinspiegel sowie geringfügig, jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL- Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich

zu Plazebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöhte die HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Plazebo wurde unter Pioglitazon kein statistisch signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazid verminderte Werte beobachtet wurden.

In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel. Sie waren im Vergleich zu Glibenclamid statistisch signifikant stärker ausgeprägt.

In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppen

randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazonzugelassenoder Placebo erhielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche Dau r d s

Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten bei den Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myok rdinf rkt, Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die Hälfte der Patienten hatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20% einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei der kardiovask lären Einschlusskriterien auf. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Antagonisten, Calciumantagonisten,längerNitrate, Diu etika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunkt s verfehlte, welcher eine Kombination aus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom, Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und Revaskularisation der Beinarterien darstellte, legen die Ergebnisse nahe, dass mit der Einnahme von Pioglitazon keine kardiovaskulärennichtLangzei risiken verbunden sind. Die Häufigkeiten von Ödemen, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz beoba htet.

Kinder und Jugendliche

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Pioglitazon eine Freistellung von der Verpflichtung zur VorlageArzneimittelvon Ergebnissen zu S udi n in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ 2 Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschn tt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach o aler A wendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen an unverände tem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2-60 mg beobachtet. Der Steady-state wird 4-7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80%.

Verteilung

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg. Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor (> 99%).

Biotransformation

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassend metabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über das Cytochrom P450 2C8, jedoch können andere

Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berücksichtigt werden, tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Basis entspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von Pioglitazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.

In Studien in vitro konnten keinerlei Hinweise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450 durch Pioglitazon gefunden werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen, 1A, 2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.

In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin

ausübt. Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- zugelassen

Inhibitor) oder mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die Plasmakonzentration von Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich im Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45%) wiedergefunden. Bei Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im Harn oder Fäzes nachweisen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 - 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 – 23 Stunden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren Patient n (65 Jahre und älter) und jungen Patienten vergleichbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

 

länger

 

 

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten mit

 

nicht

 

eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen Clearance der Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon bleibt somit unverändert.

EingeschränkteArzneimittelLeberfunk ion

Die Gesamtkonzentrat on von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen nimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen Fraktion von Piogl tazon führt.

5.3 Präkli ische Daten zur Sicherheit

In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrößerung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert.

Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät herbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei

Hunden und Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) zugelassenführte die Behandlung mit zwei

anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz di s r Befunde ist unbekannt.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA]): Auswirkungen auf die Umwelt werden bei klinischer Anwendung von Pioglitazon nicht erwart t.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

länger

 

Lactose-Monohydrat

 

 

Hyprolose (E463)

 

 

Croscarmellose-Natrium

 

 

Magnesiumstearat (E572)

nicht

 

6.2

Inkompatibilitäten

 

 

 

Nicht zutreffend.

 

 

6.3

Arzneimittel

 

 

Dauer der Haltbark it

 

 

3 Jahre

 

 

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arz eimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 A t und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit Blisterpackungen (OPA/Al/PVC-Al-Folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 und 98 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

14 Tabletten: EU/1/11/721/015

28 Tabletten: EU/1/11/721/016

30 Tabletten: EU/1/11/721/017

56 Tabletten: EU/1/11/721/018

60 Tabletten: EU/1/11/721/019

90 Tabletten: EU/1/11/721/020

98 Tabletten: EU/1/11/721/021

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

 

ZULASSUNG

zugelassen

Datum der Erteilung der Zulassung 21. März 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

10.

STAND DER INFORMATION

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

 

 

länger

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Arzneimittel

nicht

 

 

 

Kommentare

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hilfe
  • Get it on Google Play
  • Über
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel