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Quadramet (samarium [153Sm] lexidronam pentasodium) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - V10BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsQuadramet
ATC-CodeV10BX02
Substanzsamarium [153Sm] lexidronam pentasodium
HerstellerCIS bio international

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quadramet 1,3 GBq/ml Injektionslösung

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml der Lösung enthält 1,3 GBq Samarium ( 153Sm) lexidronam-Pentanatrium am Referenzzeitpunkt (entspricht 20 bis 80 µg/ml Samar ium pro Durchstechflasche).

Die spezifische Aktivität des Samariums beträgt ca. 16 - 65 MBq/µl Samarium.

Jede Durchstechflasche enthält 2-4 GBq am Referenzz eitpunkt.

Samarium-153 emittiert sowohl Betateilchen mit mittlerer Energie als auch ein für bildgebende Verfahren geeignetes Gammaphoton und hat eine physikalische Halbwertszeit von 46,3 Stunden (1,93 Tagen). Die primären Strahlenemissionen von S amarium-153 sind in Tabelle 1 aufgeführt.

TABELLE 1: WICHTIGSTE DATEN ZUR STRAHLENEMISSION VON SAMARIUM-153

Strahlung

Energie (keV)*

Anteil

Beta

30 %

Beta

50 %

Beta

20 %

Gamma

29 %

 

 

 

*Für die Betastrahlen sind die maximalen Energien angegeben, die durchschnittliche Energie der Betateilchen beträgt 233 keV.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: Natrium 8.1 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose bis hellgelbe Lösung mit einem pH z wischen 7,0 und 8,5.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Quadramet ist zur Linderung von Knochenschmerzen bei Patienten mit multiplen schmerzhaften osteoblastischen Skelettmetastasen indiziert, die in der Knochenszintigraphie Technetium (99mTc)- markierte Bisphosphonate anreichern.

Das Vorliegen von osteoblastische Metastasen, die Technetium (99mTc)-markierte Bisphosphonate anreichern, sollte vor der Behandlung bestätigt wor den sein.

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quadramet sollte nur von Ärzten verabreicht werden, die mit der Anwendung von Radiopharmaka Erfahrung haben, sowie erst nach einer vollständige n onkologischen Untersuchung des Patienten durch entsprechend qualifizierte Ärzte.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Quadramet beträgt 37 MBq p ro kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche

Quadramet wird nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen,da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Quadramet wird langsam intravenös über einen intrav enösen Zugang in einem Zeitraum von einer Minute injiziert. Quadramet darf vor Gebrauch nicht verdünnt werden.

Bei Patienten, die auf Quadramet ansprechen, tritt im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Behandlung eine Schmerzlinderung ein. Die Schmerzlinderung kann 4 Wochen bis zu 4 Monate lang anhalten. Patienten, bei denen die Schmerzen nachlassen, können darauf hingewiesen werden, dass sie, ihren Verbrauch an Opioidanalgetika reduzieren können.

Eine wiederholte Verabreichung von Quadramet kann je nach Ansprechen des einzelnen Patienten auf die vorausgehende Behandlung und den klinischen Symptomen in Erwägung gezogen werden. Es sollte ein Mindestintervall von 8 Wochen eingehalten werden, um eine ausreichende Erholung der Knochenmarkfunktion zu erreichen.

Die vorliegenden Daten zur Sicherheit einer wiederholten Anwendung sind begrenzt und basieren allein auf dem Einsatz des Produktes aus humanen Gründen.

Anweisungen zur Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln siehe Abschnitt 12.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Ethylendia mintetramethylenphosphonat (EDTMP) oder ähnliche Phosphonate) oder einen der in Abschn itt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Schwangeren Frauen (siehe Abschnitt 4.6)

Patienten, die in den vergangenen 6 Wochen eine Chemotherapie oder externe Halbseitenbestrahlung erhalten haben.

Quadramet dient nur zur palliativen Anwendung und sollte nicht gleichzeitig mit einer myelotoxischen Chemotherapie zum Einsatz kommen, da dies die Knochenmarkstoxizität verstärken könnte.

Es sollte nicht gleichzeitig mit anderen Bisphosphonaten verabreicht werden, wenn in der Technetium (99mTc)-markierten Bisphosphonat-Szintigraphie eine Interferenz nachgewiesen wird.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen f ür die Anwendung

Wenn klinische Daten fehlen, sollte die injizierte Aktivität der Nierenfunktion angepasst werden.

Bei Patienten mit nachweislich beeinträchtigter Kno chenmarksreserve aufgrund einer früheren Therapie oder einer Krankheitsbeteiligung wird die Anwendung von Quadramet nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen der Behandlung d ie Risiken aufwiegt.

Aufgrund der potentiellen Knochenmarksuppression nach der Verabreichung sollte das Blutbild wöchentlich kontrolliert werden, beginnend 2 Wochen nach der Verabreichung von Quadramet mindestens 8 Wochen lang oder bis zur ausreichenden Erholung der Knochenmarkfunktion.

Der Patient sollte aufgefordert werden, vor der Injektion mindestens 500 ml Flüssigkeit zu trinken (oder diese intravenös erhalten) und nach der Injek tion so oft wie möglich die Blase zu entleeren, um die Strahlenexposition für die Harnblase so gering wie möglich zu halten.

Da die Clearance von Quadramet schnell erfolgt, müs sen 6-12 Stunden nach der Verabreichung keine Vorsichtsmaßnahmen mehr wegen der mit dem Urin ausg eschiedenen Radioaktivität getroffen werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen wie eine Katheterisier ung der Harnblase sollten bei inkontinenten Patienten in den ersten sechs Stunden nach der Verabreichung getroffen werden, um das Risiko einer radioaktiven Kontamination von Kleidung, Bettzeug und Umgebung des Patienten möglichst gering zu halten. Bei allen anderen Patienten sollte der Urin über mindestens sechs (6) Stunden gesammelt werden.

Auch bei Patienten mit einer Harnwegsobstruktion sollte eine Katheterisierung der Harnblase vorgenommen werden.

Radiopharmaka dürfen nur von dazu befugten Personen in speziellen klinischen Abteilungen in Empfang genommen, verwendet und verabreicht werden. Empfang, Lagerung, Verwendung, Transfer und Entsorgung unterliegen den Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der örtlich zuständigen Behörden.

Bei der Vorbereitung von Radiopharmaka vor Gebrauch müssen sowohl die Strahlenschutzbestimmungen als auch die Anforderungen an die pharmazeutische Qualität beachtet werden. Es müssen geeignete aseptische Vorgehenswei sen eingehalten werden, um die Anforderungen der guten pharmazeutischen Herstellungspraxis zu erfüllen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wegen möglicher additiver Wirkungen auf das Knochen mark sollte die Behandlung nicht gleichzeitig mit einer Chemotherapie oder einer externen Strahlentherapie erfolgen. Quadramet kann im Anschluss an solche Behandlungen verabreicht werden, sobald sich das Knochenmark wieder hinreichend erholt hat.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Quadramet ist bei Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3). Die Möglichkeit einer Schwangerschaft muss strengstens ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und der gesamten Nachsorgezeit eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Ausscheid ung von Quadramet in die Muttermilch vor. Wenn also eine Verabreichung von Quadramet als notwendig angesehen wird, sollte abgestillt, die abgepumpte Muttermilch verworfen und künstliche Säu glingsnahrung gegeben werden.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und di e Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8Nebenwirkungen

Bei Patienten, die Quadramet in klinischen Studien erhielten, wurde eine Abnahme der weißen Blutzellen und der Thrombozytenzahl sowie eine Anäm ie beobachtet.

Die Zahl der weißen Blutzellen und Thrombozyten fie l 3 bis 5 Wochen nach einer Dosis bis auf einen Tiefpunkt von circa 40 % bis 50 % der Ausgangswerteab und kehrte im allgemeinen innerhalb von

8 Wochen nach der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Die wenigen Patienten, bei denen eine hämatopoietis che toxische Wirkung Grad 3 oder Grad 4 auftrat, hatten in der Regel entweder vor kurzem eine externe Strahlenbehandlung oder eine Chemotherapie erhalten oder litten an einer rasch progredient verlaufenden Erkrankung mit möglicher Knochenmarksbeteiligung.

Im Rahmen der Postmarketing-Überwachung wurden Thro mbozytopenien einschließlich einzelner Fälle intrakranialer Blutungen auch mit Todesfolge berichtet.

Einige wenige Patienten berichteten über eine vorüb ergehende Verschlimmerung der Knochenschmerzen kurz nach der Injektion (Flare-Reaktion). Diese Reaktion, die meist innerhalb von 72 Stunden nach der Injektion auftritt, ist in der Regel leicht und klingt spontan wieder ab. Solche Reaktionen sprechen meist auf Analgetika an.

Es wurden von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbreche n, Durchfälle und Schwitzen berichtet.

Nach der Verabreichung von Quadramet wurden Überempf indlichkeitsreaktionen, darunter in seltenen Fällen anaphylaktische Reaktionen, beobachtet.

Bei einigen Patienten kam es zu einer Kompression des Rückenmarks bzw. Wurzelkompression, einer disseminierten intravaskulären Gerinnung und zerebr ovaskulären Ereignissen. Diese können mit dem Verlauf der Grunderkrankung im Zusammenhang stehen. Beim Vorliegen spinaler Metastasen im zerviko-dorsalen Bereich, kann ein erhöhtes Risiko für eine Rückenmarkskompression nicht ausgeschlossen werden.

Die durch die therapeutische Strahlenexposition verabreichte Strahlendosis kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebserkrankungen und genetischen Mutationen führen. Es muss daher in jedem Fall sichergestellt sein, dass die Risiken für den Patie nten aufgrund der Strahlenexposition geringer sind als die der Krankheit selbst.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nut zen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert , jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Das Produkt darf nur von qualifiziertem Personal in Abteilungen mit entsprechender Genehmigung verwendet werden. Die Möglichkeit einer pharmakolog ischen Überdosierung ist daher äußerst gering.

Die zu erwartenden Risiken hängen mit einer versehe ntlichen Verabreichung einer überhöhten Radioaktivität zusammen. Die Strahlenbelastung des Körpers kann durch eine verstärkte Diurese und häufiges Entleeren der Harnblase begrenzt werden.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: verschiedene Radiopharmaka für die palliative Schmerzbehandlung. ATC-Code: V10BX02

Wirkmechanismus

Quadramet hat eine Affinität zum Skelettgewebe und reichert sich in Bereichen mit aktivem Knochenumsatz in enger Nachbarschaft mit Hydroxyapatit an.

Pharmakodynamische Wirkungen

Tierexperimentelle Untersuchungen bei Ratten haben gezeigt, dass Quadramet rasch aus dem Blut eliminiert wird und sich in den Wachstumszonen der Knochenmatrix ansammelt, insbesondere in der Osteoidschicht, in der die Mineralisation erfolgt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In klinischen Studien mit planaren bildgebenden Verfahren reicherte sich Quadramet mit einem Verhältnis Läsion/gesunder Knochen von etwa 5 und e inem Verhältnis Läsion/Weichteilgewebe von etwa 6 an. Daher können sich an Stellen mit Metasta senbefall signifikant höhere Mengen von Quadramet anreichern als im umgebenden gesunden Knochen.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Gesamtskelettaufnahme von Quadramet betrug in Studien mit 453 Patienten mit unterschiedlichen Primärtumoren 65,5 ± 15,5 % der v erabreichten Aktivität. Zwischen der Skelettanreicherung und der Zahl der Metastasen wurde eine positive Korrelation festgestellt. Im Gegensatz dazu war die Skelettanreicherung nach 30 Minuten umgekehrt proportional zur Radioaktivität im Plasma.

Elimination

Bei Patienten wird Quadramet rasch aus dem Blut eliminiert. Bei 22 Patienten blieben dreißig Minuten nach der Injektion der Substanz nur 9,6 ± 2,8 % der verabreichten Aktivität im Plasma zurück. Nach 4 und 24 Stunden hatte die Radioaktivität im Plasma v on 1,3 ± 0,7 % auf 0,05 ± 0,03 % abgenommen.

Die Ausscheidung mit dem Urin erfolgte überwiegend in den ersten vier Stunden (30,3 ± 13,5 %). Nach 12 Stunden waren 35,3 ± 13,6 % der verabreichten Aktivität mit dem Urin ausgeschieden. Eine geringere Urinausscheidung fand sich bei Patienten mit ausgedehnten Knochenmetastasen, unabhängig von der verabreichten Menge des Radiopha rmakons.

Biotransformation

In Analysen von Urinproben wurde nachgewiesen, dass die Radioaktivität in Form des intakten Komplexes vorlag.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Radiolyseprodukte von Sm-EDTMP erwiesen sich bei Ratten und Hunden als nierentoxisch, mit einer maximalen Dosis ohne toxische Wirkung (No-effect-Dosis) von 2,5 mg/kg.

Mehrfachgaben von Samarium (153Sm)-EDTMP an Hunden zeigten Hinweise auf eine geringfügig länger anhaltende Knochenmarkdepression und länger dauernde Normalisierung der peripheren hämatologischen Parameter im Vergleich zur Erholung szeit nach Verabreichung einer Einzeldosis.

Radioaktives Sm-EDTMP wurde bislang nicht auf sein mutagenes/karzinogenes Potential getestet. Es sollte jedoch davon ausgegangen werden, dass aufgrund der aus der therapeutischen Exposition resultierenden Strahlendosis ein gewisses Risiko für genotoxische/karzinogene Wirkungen besteht.

Nicht radioaktives Sm-EDTMP zeigte in einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Tests kein mutagenes Potential. Die gleichen Ergebnisse wurden für Sm-ED TMP beobachtet, das mit Radiolyseabbauprodukten angereichert worden war.

In einer Untersuchung zum karzinogenen Potential von EDTMP entwickelten sich bei Ratten nach der Verabreichung von hohen Dosen Osteosarkome. Da keine genotoxischen Eigenschaften vorliegen, lassen sich diese Wirkungen auf die chelatbildenden Eigenschaften von EDTMP zurückführen, die zu Störungen des Knochenstoffwechsels führen.

Zur Beurteilung der Wirkung von Quadramet auf die Fertilität wurden keine Studien durchgeführt.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Gesamt-EDTMP-Gehalt (als EDTMP.H2O)

Kalzium-EDTMP-Natriumsalz (als Ca)

Gesamtnatriumgehalt (als Na)

Wasser für Injektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden , darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit beträgt bis zu 1 Tag ab der auf dem Etikett angegebenen Referenzzeit für die Aktivität.

Innerhalb von 6 Stunden nach dem Auftauen verwenden. Nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahru ng

Quadramet wird gefroren in Trockeneis geliefert.

In der Originalverpackung tiefgekühlt bei -10 °C bis -20°C aufbewahren.

Die Aufbewahrung hat gemäß den lokalen Bestimmungen für radioaktives Material zu erfolgen.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

15 ml-Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ 1 nach dem Europäischen Arzneibuch), verschlossen mit einem Teflon-überzogenen Chlorbuty lkautschuk/Naturgummistopfen und einer abziehbaren Aluminiumkappe.

Jede Durchstechflasche enthält 1,5 ml (2 GBq zum Ze itpunkt der Kalibrierung) bis 3,1 ml (4 GBq zum Zeitpunkt der Kalibrierung) Injektionslösung.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigun g und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Verabreichung von Radiopharmaka kann andere Personen wegen externer Strahlung oder Kontamination durch Urinspritzer, Erbrochenem usw. gefährden. Deshalb müssen die einschlägigen national geltenden Strahlenschutzbestimmungen eingehalten werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

(Anweisungen zur Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln siehe Abschnitt 12)

7.INHABER DER ZULASSUNG

CIS bio international

Boîte Postale 32

F-91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex

FRANKREICH

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/97/057/001

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG D ER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05.Februar 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. D ezember 2007

10.STAND DER INFORMATION

11.DOSIMETRIE

Die von einem durchschnittlichen erwachsenen Patienten nach intravenöser Injektion von Quadramet aufgenommenen veranschlagten Strahlendosen sind in Tabelle 2 angegeben. Die dosimetrischen Schätzwerte basieren auf klinischen Untersuchungen der biologischen Verteilung unter Verwendung von Methoden, die vom Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Committee der Society of Nuclear Medicine zur Berechnung von Strahlendosen entwickelt wurden.

Da Quadramet mit dem den Urin ausgeschieden wird, wurde der Strahlenexposition ein Blasenentleerungsintervall von 4,8 Stunden zugrundegelegt. Bei den Schätzwerten für die Strahlendosen in Knochen und Knochenmark wird davon ausgegangen, dass die Radioaktivität auf den Knochenoberflächen abgelagert wird, wie Autorad iogrammen von Knochenproben zu entnehmen war, die von mit Quadramet behandelten Patienten stammten.

Die Strahlenbelastung bestimmter Organe, die nicht das Zielorgan der Behandlung sind, kann erheblich von den durch den Krankheitsprozess induzierten pathophysiologischen Veränderungen beeinflusst sein. Dies sollte bei der Verwendung der folgenden Angaben berücksichtigt werden:

TABELLE 2: ABSORBIERTE STRAHLENDOSEN

Organ

Aufgenommene Dosis pro injizierter Aktivität

 

(mGy/MBq)

 

 

Nebennieren

0,009

Gehirn

0,011

Brust

0,003

Gallenblase

0,004

Wand des Colon ascendens

0,005

Wand des Colon descendens

0,010

Dünndarm

0,006

Herzwand

0,005

Nieren

0,018

Leber

0,005

Lungen

0,008

Muskel

0,007

Ovarien

0,008

Pankreas

0,005

Rotes Knochenmark

1,54

Knochenoberflächen

6,76

Haut

0,004

Milz

0,004

Magen

0,004

Testes

0,005

Thymus

0,004

Schilddrüse

0,007

Harnblasenwand

0,973

Uterus

0,011

 

 

Effektivdosis (mSv/MBq)

0,307

 

 

Die sich für dieses Produkt aus einer injizierten A ktivität von 2590 MBq ergebende Effektivdosis beträgt 796 mSv.

Für eine verabreichte Aktivität von 2 590 MBq beträ gt die typische Strahlendosis für das Zielorgan, den Skelettmetastasen, 86,5 Gy. Die typischen Strahlendosen für die kritischen Organe sind: gesunde Knochenoberflächen 17,5 Gy, rotes Knochenmark 4,0 G y, Harnblasenwand 2,5 Gy, Nieren 0,047 Gy und Ovarien 0,021 Gy.

12.ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Das Produkt vor der Verabreichung bei Raumtemperatur auftauen lassen.

Die Injektionslösung ist vor der Verabreichung opti sch auf Verunreinigungen zu kontrollieren. Die Lösung sollte klar sein und darf keine Partikel ent halten. Der Anwender sollte bei dieser Inspektion darauf achten, dass seine Augen geschützt sind.

Die Aktivität sollte unmittelbar vor der Verabreich ung mit einem Dosismessgerät bestimmt werden. Vor der Verabreichung von Quadramet müssen die zu v erabreichende Dosis und die Identität des Patienten überprüft werden.

Aus Gründen des Strahlenschutzes darf der Patient n ur in einer Einrichtung mit entsprechender Genehmigung zur therapeutischen Anwendung offener radioaktiver Strahlenquellen behandelt werden. Er darf entlassen werden, wenn die Expositionsraten den festgelegten Grenzwerten in den gültigen Bestimmungen entsprechen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel s ind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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