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Quinsair (levofloxacin) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - J01MA12

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsQuinsair
ATC-CodeJ01MA12
Substanzlevofloxacin
HerstellerHorizon Pharma Europe BV

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quinsair 240 mg Lösung für einen Vernebler

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml Lösung für einen Vernebler enthält Levofloxacinhemihydrat entsprechend 100 mg Levofloxacin. Eine Ampulle enthält 240 mg Levofloxacin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Lösung für einen Vernebler.

Klare, hellgelbe Lösung.

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Quinsair ist zur Behandlung von chronischen Infektionen der Lunge durch Pseudomonas aeruginosa bei erwachsenen Patienten mit zystischer Fibrose (cystic fibrosis [CF], Mukoviszidose) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Offizielle Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 240 mg (eine Ampulle) und sollte zweimal täglich inhaliert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Quinsair wird in wechselnden Zyklen angewendet, wobei auf 28 Behandlungstage eine Behandlungspause von 28 Tagen folgt. Die zyklische Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Behandlung einen klinischen Nutzen gewinnt.

Zwischen den einzelnen Anwendungen sollte ein Abstand von möglichst genau 12 Stunden liegen.

Im Fall einer vergessenen Dosis sollte der Patient die Anwendung sobald wie möglich nachholen, sofern der zeitliche Abstand bis zur Inhalation der nächsten Dosis mindestens 8 Stunden beträgt. Der Patient sollte nicht mehr als eine Ampulle inhalieren, um die ausgelassene Dosis auszugleichen.

Falls nach Inhalation von Quinsair ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren (mindestens) 15 Minuten bis zu 4 Stunden vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei älteren Patienten mit CF ist bisher noch nicht erwiesen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (geschätzte Kreatininclearance ≥ 20 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel). Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ˂ 20 ml/min) wird nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern im Alter von ˂ 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1, 5.2 und 5.3 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen (siehe Abschnitt 6.6).

Bei Patienten, die mehrere unterschiedliche Atemwegstherapien zur Inhalation erhalten, wird folgende Reihenfolge empfohlen:

1.Bronchodilatatoren

2.Dornase alfa

3.Atemphysiotherapie

4.Quinsair

5.Inhalative Steroide.

Quinsair darf nur mit dem in der Packung enthaltenen Zirela-Vernebler (einschließlich Zirela-Aerosol- Kopfstück), angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6). Vor der ersten Anwendung von Quinsair ist die Gebrauchsanweisung des Herstellers des Zirela-Verneblersystems zu lesen.

In In-vitro-Studien zur Anwendung von Quinsair mit dem Zirela-Verneblersystem wurden folgende Arzneimittelabgabe-Parameter ermittelt: massenbezogener medianer aerodynamischer Durchmesser (Tröpfchengrößenverteilung): 3,56 Mikrometer (geometrische Standardabweichung 1,51); Arzneimittelabgaberate: 24,86 mg/Minute (Standardabweichung [SD] 4,05) und abgegebene Gesamtmenge des Arzneimittels: 236,1 mg (SD 7,1). In den in Abschnitt 5.1 beschriebenen klinischen Studien wurde das Zirela-Verneblersystem zur Anwendung von Quinsair verwendet.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Chinolone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Anwendung von einem Fluorchinolon in der Vorgeschichte.

Epilepsie.

Schwangerschaft.

Stillzeit.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme und anaphylaktischen Schock) verursachen.

Schwere bullöse Reaktionen

Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von schweren bullösen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter der systemischen Gabe von Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum letalen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z. B. Appetitlosigkeit, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.

QT-Intervallverlängerung

Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9), wie zum Beispiel:

Angeborenes Long-QT-Syndrom.

Gleichzeitige Anwendung von anderen Wirkstoffen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

Nicht behandelte Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).

Herzerkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie).

Ältere Patienten und Frauen reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Arzneimittel. Deshalb sollten Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Chinolone können die Krampfschwelle herabsetzen und Krampfanfälle auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Levofloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie (siehe Abschnitt 4.3) und sollte, wie andere Chinolone auch, nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Prädisposition für epileptische Anfälle oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Wirkstoffen, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen, wie beispielsweise Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal bereits nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen angewendet wird.

Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen

können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie entwickeln, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.

Exazerbation einer Myasthenia gravis

Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, können eine neuromuskuläre Blockade auslösen und eine Muskelschwäche bei Patienten mit Myasthenia gravis verschlimmern. Nach Markteinführung aufgetretene schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Tod oder Beatmungspflicht, wurden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Die Anwendung von Levofloxacin bei Patienten mit bekannter Myasthenia gravis wird nicht empfohlen.

Tendinitis

Tendinitis und Sehnenruptur (manchmal bilateral) können während der ersten 48 Stunden nach Behandlungsbeginn mit Levofloxacin auftreten und sind bis zu mehrere Monate nach Behandlungsende berichtet worden. Das Risiko einer Tendinitis und Sehnenruptur ist bei über 60 Jahre alten Patienten, bei Patienten mit Tagesdosen von 1.000 mg und bei Patienten unter Kortikosteroidbehandlung erhöht.

Das Auftreten einer Tendinitis bei CF-Patienten, die Quinsair erhielten, wurde in klinischen Studien als gelegentliche Nebenwirkung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bronchospasmus

Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimitteln, darunter auch Quinsair, kann es zu Bronchospasmus kommen (siehe Abschnitt 4.8). Falls nach der Inhalation ein akuter symptomatischer Bronchospasmus auftritt, kann die Anwendung von kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatoren vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitt 4.2).

Hämoptoe

Die Inhalation von Arzneimitteln kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Hämoptoe sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung die mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder manifestem Mangel an Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenaseaktivität neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolon-Antibiotika behandelt werden. Deshalb sollte bei zwingender Notwendigkeit der Behandlung solcher Patienten mit Levofloxacin das mögliche Auftreten einer Hämolyse genau überwacht werden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dysglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Abweichungen der Blutzuckerwerte, einschließlich Hyper- und Hypoglykämien, berichtet worden, meist bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhoe, insbesondere eine schwere, anhaltende und/oder blutige Diarrhoe, während oder nach der Behandlung (einschließlich mehrerer Wochen nach Behandlungsende) mit Levofloxacin kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung (Clostridium difficile- associated disease [CDAD]) sein. Der Schweregrad einer CDAD kann von einer milden Verlaufsform bis zur schwersten lebensbedrohlichen Form, der pseudomembranösen Kolitis, reichen.

Resistenz gegenüber Levofloxacin, anderen antibakteriellen Wirkstoffen und unter der Behandlung auftretende Mikroorganismen

Die Entwicklung von Fluorchinolon-resistenten P. aeruginosa und Superinfektionen mit Fluorchinolon-unempfindlichen Mikroorganismen stellen potenzielle Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair dar. Im Falle einer während der Behandlung auftretenden Superinfektion sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Sehstörungen

Falls es zu Sehstörungen oder anderen Wirkungen auf die Augen kommt, sollte unverzüglich ein Augenspezialist konsultiert werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Prävention der Photosensibilisierung

Unter Levofloxacin ist eine Photosensibilisierung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass sich Patienten während und bis zu 48 Stunden nach Absetzen der Behandlung nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Störung von Laborergebnissen

Bei Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, kann der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Positive Opiat-Screening-Ergebnisse müssen gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Levofloxacin kann das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis hemmen und daher zu falsch-negativen Ergebnissen in der bakteriologischen Tuberkulose-Diagnostik führen.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin

Levofloxacin wird überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden und nur zu einem sehr geringen Ausmaß metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder - Induktoren sind daher nicht zu erwarten.

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch zu einer deutlichen Herabsetzung der zerebralen Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation etwa 13% höher als bei alleiniger Gabe.

Probenecid und Cimetidin

Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin und Probenicid um 24% bzw. 34% verringert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten

kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Wirkstoffen, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit Vorsicht angewendet werden.

Weitere relevante Informationen

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Wirkstoffe: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Wirkung von Levofloxacin auf andere Arzneimittel

CYP1A2-Substrate

Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie ergab keinen Effekt von Levofloxacin auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (ein Test-Substrat für CYP1A2), was dafür spricht, dass Levofloxacin kein CYP1A2-Inhibitor ist.

CYP2C9-Substrate

In einer In-vitro-Studie zeigte sich ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und CYP2C9-Substraten.

Wechselwirkungen, die durch Effekte auf Transporter vermittelt werden

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Inhibition der wichtigsten Transporter im Zusammenhang mit der Arzneimitteldisposition in der Niere (organische Anionen transportierendes Polypeptid-1B1 [OATP1B1], OATP1B3, organische Anionen-Transporter-1 [OAT1], OAT3 und organische Kationen- Transporter-2 [OCT2]) bei Expositionen, wie sie nach Inhalation von 240 mg Levofloxacin zweimal täglich auftreten, gering ist.

Klinische Daten sprechen zudem nicht dafür, dass Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein (P-gp)- Substraten wie Digoxin bestehen.

Ciclosporin

Die Halbwertzeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33% verlängert.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z. B.Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, die schwer ausfallen können, berichtet. Deshalb sollten die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkstoffe, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Levofloxacin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Levofloxacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Dennoch darf Quinsair bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Levofloxacin in die Muttermilch übergeht. Andere Fluorchinolone gehen jedoch in die Milch über.

Levofloxacin darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und präklinische Daten auf das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe gewichttragender Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Levofloxacin verursachte keine Beeinträchtigung der Fertilität oder der Fortpflanzungsleistung bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z. B. Erschöpfung, Schwächegefühl, Sehstörungen, Benommenheit) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen. Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der empfohlenen Dosierung von Quinsair wurde an 472 CF-Patienten in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Einzel-Zyklus-Studien sowie einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz mit optionaler nicht-kontrollierter Verlängerung beurteilt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Husten/Husten mit Auswurf (54%), Geschmacksstörungen (30 %) und Erschöpfung/Schwächegefühl (25%).

Tabellarische Zusammenfassung der unter Quinsair berichteten Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Quinsair stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig

Gelegentlich

 

 

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000, < 1/100)

Infektionen und

 

Vulvovaginale

Orale Pilzinfektion

parasitäre

 

mykotische Infektion

 

Erkrankungen

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Anämie*,

Blutes und des

 

 

Neutropenie*

Lymphsystems

 

 

 

Erkrankungen des

 

 

Überempfindlichkeit*

Immunsystems

 

 

 

Stoffwechsel- und

Appetitlosigkeit*

 

 

Ernährungs-

 

 

 

störungen

 

 

 

Psychiatrische

 

Schlaflosigkeit*

Angstgefühl*,

Erkrankungen

 

 

Depression*

Erkrankungen des

Geschmacksstörungen

Kopfschmerzen

Minderung der

Nervensystems

 

Benommenheit*

Geruchswahrnehmung*,

 

 

 

Somnolenz*

Augen-

 

 

Sehstörungen*

erkrankungen

 

 

 

Erkrankungen des

 

Tinnitus*

Hörverlust*

Ohrs und des

 

 

 

Labyrinths

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

Tachykardie*

Erkrankungen der

Husten/Husten mit

Dysphonie

Bronchospasmus**,

Atemwege, des

Auswurf,

 

bronchiale Hyper-

Brustraums und

Dyspnoe

 

reagibilität,

Mediastinums

Veränderungen des

 

Obstruktive Atemwegs-

 

Bronchialsekrets

 

erkrankung

 

(Volumen und

 

 

 

Viskosität)*,

 

 

 

Hämoptoe*

 

 

Erkrankungen des

 

Übelkeit

Würgereiz,

Gastrointestinal-

 

Erbrechen,

Dyspepsie*,

trakts

 

Bauchschmerzen*,

Flatulenz*

 

 

Diarrhoe*,

 

 

 

Obstipation*

 

Leber- und Gallen-

 

 

Hepatitis*,

erkrankungen

 

 

Hyperbilirubinämie*

Erkrankungen der

 

Ausschlag,

Urtikaria*,

Haut und des

 

 

Pruritus*

Unterhautzell-

 

 

 

gewebes

 

 

 

Skelettmuskulatur-

 

Arthralgie,

Tendinitis,

, Bindegewebs- und

 

Myalgie*

Costochondritis,

Knochen-

 

 

Gelenksteifigkeit

erkrankungen

 

 

 

Erkrankungen der

 

 

Nierenversagen*

Nieren und

 

 

 

Harnwege

 

 

 

Allgemeine

Erschöpfung/Schwäche-

Fieber

 

Erkrankungen und

gefühl,

 

 

Beschwerden am

verminderte Belastbarkeit

 

 

Verabreichungsort

 

 

 

Untersuchungen

Gewichtsabnahme**,

Anstieg der Alanin-

Abnorme

 

vermindertes forciertes

aminotransferase,

Leberfunktionstests,

 

exspiratorisches

Anstieg der Aspartat-

Erhöhung der

 

Volumen*

aminotransferase,

alkalischen Phosphatase

 

 

verminderte

im Blut*,

 

 

Lungenfunktions-

verlängertes QT-

 

 

tests*,

Intervall im EKG*,

 

 

erhöhte und

erhöhte

 

 

verminderte

Eosinophilenzahl*,

 

 

Blutzuckerwerte*,

verringerte

 

 

erhöhte Kreatinin-

Thrombozytenzahl*

 

 

Konzentration im

 

 

 

Serum*,

 

 

 

abnormes

 

 

 

Atemgeräusch*

 

* Unerwünschte Ereignisse, deren Zusammenhang mit Quinsair nicht sicher ist, die jedoch bekanntermaßen unter systemischer Anwendung von Levofloxacin auftreten und/oder die in einem plausiblen Zusammenhang mit Quinsair stehen und in klinischen Studien häufiger als unter Placebo berichtet wurden.

** Weitere Einzelheiten siehe folgenden Absatz.

Tabellarische Auflistung zusätzlicher Nebenwirkungen, die nach systemischer Verabreichung von Levofloxacin berichtet wurden.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Levofloxacin stehend eingestuft werden, sind nach MedDRA Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den schwerwiegendsten Reaktionen. Die Häufigkeitskategorien sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

 

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

(Häufigkeit auf Grundlage

 

< 1/100)

< 1/1.000)

der verfügbaren Daten

 

 

 

nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes

 

 

Panzytopenie*,

und des Lymphsystems

 

 

Agranulozytose*,

 

 

 

hämolytische Anämie*

Erkrankungen des

 

Angiödem

Anaphylaktischer Schock,

Immunsystems

 

 

anaphylaktoider Schock

Stoffwechsel- und

 

 

Hypoglykämisches Koma

Ernährungsstörungen

 

 

 

Psychiatrische

Verwirrtheit,

Psychotische

Psychotische Reaktionen mit

Erkrankungen

Nervosität

Reaktionen (z. B.

selbstgefährdendem

 

 

Halluzinationen,

Verhalten, einschließlich

 

 

Paranoia),

suizidaler Gedanken und

 

 

Agitiertheit,

Handlungen

 

 

abnorme Träume,

 

 

 

Albträume

 

Erkrankungen des

Tremor

Krampfanfälle,

Periphere sensorische

Nervensystems

 

Parästhesie

Neuropathie,

 

 

 

periphere sensomotorische

 

 

 

Neuropathie,

 

 

 

Dyskinesie,

 

 

 

extrapyramidale Störungen,

 

 

 

Synkope,

 

 

 

benigne intrakranielle

 

 

 

Hypertonie

Augenerkrankungen

 

 

Vorübergehender Sehverlust

Erkrankungen des Ohrs

Schwindel

 

 

und des Labyrinths

 

 

 

Herzerkrankungen

 

Palpitationen

Ventrikuläre Tachykardie,

 

 

 

ventrikuläre Arrhythmie und

 

 

 

Torsade de pointes

Gefäßerkrankungen

 

Hypotonie

 

Erkrankungen der

 

 

Allergische Pneumonitis

Atemwege, des

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

Leber- und

 

 

Ikterus und schwere

Gallenerkrankungen

 

 

Leberschäden, einschließlich

 

 

 

Fälle von letalem akutem

 

 

 

Leberversagen

Erkrankungen der Haut

Hyperhidrose

 

Toxische epidermale

und des

 

 

Nekrolyse,

Unterhautzellgewebes

 

 

Stevens-Johnson-Syndrom,

 

 

 

Erythema multiforme,

 

 

 

Photosensitivitätsreaktion,

 

 

 

leukozytoklastische

 

 

 

Vaskulitis,

 

 

 

Stomatitis

Skelettmuskulatur-,

 

Muskelschwäche

Rhabdomyolyse,

Bindegewebs- und

 

 

Sehnenriss,

Knochenerkrankungen

 

 

Bänderriss,

 

 

 

Muskelriss,

 

 

 

Arthritis

Allgemeine

 

 

Schmerzen (einschließlich

Erkrankungen und

 

 

Schmerzen im Rücken, in der

Beschwerden am

 

 

Brust und in den

Verabreichungsort

 

 

Extremitäten)

* Weitere Einzelheiten siehe folgenden Absatz.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Falls nach der Inhalation von Quinsair eine akute symptomatische Bronchokonstriktion auftritt, kann die Anwendung eines kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatators vor den nachfolgenden Dosen für die Patienten von Nutzen sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In klinischen Studien wurde Gewichtsverlust als ein unerwünschtes Ereignis angegeben; dieser wurde jedoch in erster Linie als krankheitsbedingt und nicht arzneimittelbedingt angesehen.

Nach systemischer Gabe von Levofloxacin wurden schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen wie Panzytopenie, Agranulozytose und hämolytische Anämie berichtet. Ihre Häufigkeit ist jedoch auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien erhielten 51 Jugendliche mit CF (≥ 12 bis < 18 Jahre) Quinsair 240 mg zweimal täglich and 6 Jugendliche mit CF Quinsair 120 mg (n = 3) oder 240 mg (n = 3) einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 14 Kinder mit CF (≥ 6 bis < 12 Jahre) und 13 Jugendliche mit CF

(≥ 12 bis < 17 Jahre) Quinsair 180 mg oder 240 mg einmal täglich über 14 Tage. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten scheint kein klinisch relevanter Unterschied im Sicherheitsprofil von Quinsair in diesen Untergruppen der pädiatrischen Population im Vergleich zu Erwachsenen vorzuliegen. In klinischen Studien zur Anwendung von Quinsair bei Kindern wurden jedoch zwei Fälle von Arthralgie beobachtet, und insbesondere in Anbetracht der bei Tieren beobachteten Auswirkungen auf das Knorpelgewebe fehlen Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Der Patient sollte beobachtet werden und es sollte eine ausreichende Hydratation aufrechterhalten werden.

Aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung sollte eine EKG-Überwachung erfolgen. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD), können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Fluorchinolone ATC-Code: J01MA12

Bei Levofloxacin handelt es sich um ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone. Es ist das S(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkmechanismus

Levofloxacin wirkt wie andere Fluorchinolone über eine Hemmung der bakteriellen Enzyme DNA- Gyrase und Topoisomerase IV.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration am Infektionsort (maximum concentration at the site of infection [Cmax]) bzw. der Fläche unter der Kurve (area under the curve [AUC]) und der minimalen Hemmkonzentration (minimal inhibitory concentration [MIC]).

Resistenz

Resistenz gegen Levofloxacin wird meist durch schrittweise Mutationen an der Angriffsstelle der DNA-Gyrase und der Topoisomerase IV erworben. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin kann außerdem durch erworbene Plasmide verursacht sein, die Proteine kodieren, welche die Angriffsstellen gegen Hemmung schützen. Darüber hinaus können eine verringerte bakterielle Permeabilität (häufig bei P. aeruginosa) und Efflux-Mechanismen zu Resistenz führen oder diese fördern.

Es ist eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen zu beobachten.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung

Die für die systemische (orale oder intravenöse) Anwendung ermittelten Grenzwerte von Levofloxacin gelten nicht für die inhalative Anwendung.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit wurde in zwei placebokontrollierten Studien und einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz an 448 Patienten, die randomisiert Quinsair 240 mg zweimal täglich erhielten, nachgewiesen.

Zwei randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte klinische Einzel-Zyklus-Studien (Studie 204 und 207) mit CF-Patienten, die eine chronische Infektion mit P. aeruginosa aufwiesen, wurden durchgeführt. Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre und ≥ 30 kg Körpergewicht) mit einem FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts von 25% bis 85% wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten hatten außerdem mindestens drei Behandlungszyklen einer inhalativen antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas in den 12 Monaten (Studie 204) oder 18 Monaten (Studie 207) vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Neben dem

Prüfpräparat erhielten die Patienten weiterhin die Standardbehandlung gegen die chronische pulmonale Infektion. Insgesamt wurden 259 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Quinsair 240 mg zweimal täglich für 28 Tage (≥ 18 Jahre, n = 226; ≥ 12 bis < 18 Jahre, n = 33) zugeordnet und 147 einer Behandlung mit Placebo (≥ 18 Jahre, n = 127; ≥ 12 bis < 18 Jahre, n = 20). Diese beiden placebokontrollierten Studien zeigten, dass die Behandlung mit Quinsair 240 mg zweimal täglich über 28 Tage mit einer signifikanten Verbesserung der relativen Änderung gegenüber Studienbeginn im FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts im Vergleich zu Placebo verbunden war (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Relative Änderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts zwischen

Studienbeginn und Tag 28 in placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Quinsair bei CF-Patienten

 

 

Unterstützende Studien

 

FEV1-Wert in Prozent

Studie 207 (ITT)

Studie 204 (ITT)

 

Quinsair

 

Quinsair

des Sollwerts

Placebo

Placebo

240 mg 2xtgl.

240 mg 2xtgl.

 

 

 

 

N = 110

N = 220

N = 37

N = 39

≥ 12 bis < 18 Jahre, n (%)

16 (14,5)

30 (13,6)

4 (10,8)

3 (7,7)

≥ 18 Jahre, n (%)

94 (85,5)

190 (86,4)

33 (89,2)

36 (92,3)

Mittelwert bei

56,32 (15,906)

56,53 (15,748)

52,4 (13,42)

48,8 (15,15)

Studienbeginn (SD)

 

 

 

 

Relative Änderung an

 

 

 

 

Tag 28 gegenüber

1,24 (1,041)

3,66 (0,866)

-3,46 (2,828)

6,11 (2,929)

Studienbeginn

Mittelwert der kleinsten

 

 

 

 

Quadrate (SE)

 

 

 

 

Behandlungsunterschied

2,42 [0,53; 4,31];

9,57 [3,39; 15,75];

an Tag 28 [95 %-KI] b

p = 0,012 c

p = 0,0026 c

KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent to Treat (alle randomisierten Patienten); p = p-Wert; SD = Standard Deviation (Standardabweichung); SE = Standard Error (Standardfehler); ANCOVA = Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse).

a ANCOVA mit Termen für Behandlung, Region, Alter (16 bis 18 Jahre, > 18 Jahre) und FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts bei Studienbeginn in Quartilen. (Hinweis: In Studie 204 wurden weitere 38 Patienten auf Quinsair 120 mg einmal täglich (≥ 18 Jahre, n = 35; ≥ 16 bis < 18 Jahre, n = 3) und weitere 37 Patienten auf Quinsair 240 mg einmal täglich (≥ 18 Jahre, n = 34; ≥ 16 bis < 18 Jahre, n = 3) randomisiert.)

b Unterschied im Mittelwert der kleinsten Quadrate für Quinsair minus Placebo. c Getestet mit alpha = 0,05.

Studie 209 (Kernphase) war eine randomisierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und aktiver Vergleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair und Tobramycin- Inhalationslösung (Tobramycin inhalation solution, TIS) über drei Behandlungszyklen. Jeder Behandlungszyklus umfasste 28 Behandlungstage mit Quinsair 240 mg zweimal täglich oder TIS 300 mg zweimal täglich gefolgt von 28 Tagen ohne inhalative Antibiotika. Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre und ≥ 30 kg Körpergewicht) mit einem FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts von 25% bis 85% wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten hatten außerdem mindestens drei TIS-Behandlungszyklen in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Neben dem Prüfpräparat erhielten die Patienten

weiterhin die Standardbehandlung gegen die chronische pulmonale Infektion. Insgesamt 189 Patienten wurden auf Quinsair 240 mg zweimal täglich (≥ 18 Jahre, n = 170; ≥ 12 bis < 18 Jahre, n = 19) und 93 auf TIS (≥ 18 Jahre, n = 84; ≥ 12 bis < 18 Jahre, n = 9) randomisiert. Die für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte ermittelten Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ergebnisse für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte der aktiv kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie mit Quinsair bei CF-Patienten

 

Zulassungsrelevante Studie - Studie 209 (Kernphase; ITT)

Parameter

TIS

Quinsair

Behandlungsunterschied

300 mg 2xtgl.

240 mg 2xtgl.

 

a

 

N = 93

N = 189

 

≥ 12 bis < 18 Jahre, n (%)

9 (9,7)

19 (10,1)*

 

≥ 18 Jahre, n (%)

84 (90,3)

170 (89,9)

 

FEV1 -Wert in Prozent des

 

 

 

Sollwerts

53,20 (15,700)

54,78 (17,022)

 

Mittelwert bei Studienbeginn

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

Primärer Endpunkt:

 

 

 

Relative Änderung des FEV1-

 

N = 189

Mittelwert der kleinsten

Werts zwischen

N = 93

Quadrate [95 %-KI]:

Studienbeginn und Tag 28 von

0,38 (1,262)b

2,24 (1,019)b

1,86 [-0,66; 4,39] c

Zyklus 1

 

 

 

 

 

Sekundäre Endpunkte:

 

 

 

Relative Änderung des FEV1-

 

N = 170

Mittelwert der kleinsten

Werts zwischen

N = 84

Quadrate [95 %-KI]:

Studienbeginn und Tag 28 von

-0,62 (1,352)b

2,35 (1,025)b

2,96 [-0,03; 5,95]

Zyklus 2

 

 

 

 

 

Relative Änderung des FEV1-

 

N = 166

Mittelwert der kleinsten

Werts zwischen

N = 83

Quadrate [95 %-KI]:

Studienbeginn und Tag 28 von

-0,09 (1,385)b

1,98 (1,049)b

2,07 [-1,01; 5,15]

Zyklus 3

 

 

 

 

 

Respiratorische Domäne des

 

 

 

Fragebogens zur zystischen

 

 

Mittelwert der kleinsten

Fibrose – revidierte Fassung

 

 

N = 91

N = 186

Quadrate [95 %-KI]:

(CFQ-R)

-1,31 (1,576) b

1,88 (1,278) b

3,19 [0,05; 6,32]

Änderung zwischen

 

 

p = 0,046 e

Studienbeginn und Tag 28 von

 

 

Zyklus 1

 

 

 

Mediane Zeit bis zur

 

 

Hazard Ratio (95 %-KI) d:

Verabreichung der

N = 93

N = 189

0,73 [0,53; 1,01]

antimikrobiellen Therapie gegen

110 Tage

141 Tage

p = 0,040 e

Pseudomonas

 

 

 

 

 

Mediane Zeit bis zur pulmonalen

N = 93

N = 189

Hazard Ratio (95 %-KI) d:

0,78 [0,57; 1,07]

Exazerbation

90,5 Tage

131 Tage

p = 0,154 e

 

 

 

KI = Konfidenzintervall; FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; ITT = Intent-to-Treat (alle randomisierten Patienten); p = p-Wert; SD = Standard Deviation (Standardabweichung); SE = Standard Error (Standardfehler); TIS = Tobramycin-Inhalationslösung (tobramycin inhalation solution).

* Hinweis: Ein auf Quinsair 240 mg zweimal täglich randomisierter Jugendlicher erhielt kein Prüfpräparat.

aBehandlungsunterschied für Quinsair minus TIS oder Hazard Ratio für Quinsair/TIS.

bMittelwert der kleinsten Quadrate (SE)

cDie Nicht-Unterlegenheit wurde mithilfe einer vorab definierten, fixierten Nichtunterlegenheitsspanne von 4 % an Tag 28 von Zyklus 1 getestet.

dDie Schätzungen wurden unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodells gewonnen.

eMittels Log-rank-Test bestimmter p-Wert.

Patienten, die Studie 209 (Kernphase) abgeschlossen hatten, konnten an einer optionalen Verlängerungsphase für drei weitere Zyklen (d. h. 28 Behandlungstage mit Quinsair 240 mg zweimal täglich gefolgt von einer 28-tägigen Behandlungspause) teilnehmen. Insgesamt erhielten in der Studie 209 (Verlängerungsphase) 88 Patienten mindestens eine Dosis Quinsair; von diesen hatten

32 Patienten in der Kernphase TIS erhalten und 56 Quinsair. In der Verlängerungsphase lag die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zwischen 4,83 % und 1,46 % über die drei zusätzlichen Behandlungszyklen hinweg. In der Untergruppe von

Patienten, die während der Kernphase TIS erhalten hatten und in der Verlängerungsphase auf Quinsair umgestellt wurden, fiel die Verbesserung des FEV1-Werts unter Quinsair deutlicher aus als unter TIS (die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts lag zwischen 0,97 % und 3,60 % von Zyklus 1 bis 3 unter TIS und zwischen 4,00 % und 6,91 % von Zyklus 4 bis 6 unter Quinsair). In der Untergruppe der Patienten, die während der Kern- und der Verlängerungsphase Quinsair erhalten hatten (d. h. in Zyklus 1 bis 6), lag die mittlere Änderung der kleinsten Quadrate für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zwischen 3,6 % und 4,6 % mit Ausnahme von Zyklus 6, in dem sie nahe dem Ausgangswert lag (-0,15 %). Der Anteil der Patienten, die während der Kern- und der Verlängerungsphase von Studie 209 Quinsair erhalten hatten und eine maximalen Levofloxacin-MIC eines P. aeruginosa-Isolats über 1 µg/ml aufwiesen, war bei Behandlungsende in Zyklus 1 und 3 in der Kernphase (76,6 % bis 83,3 %) und bei Behandlungsende in Zyklus 4 bis 6 in der Verlängerungsphase (77,8 % bis 87,5 %) vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

In den Studien 204, 207 und 209 war das Ausmaß der relativen Änderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts zwischen Studienbeginn und Behandlungsende von Zyklus 1 bei den 51 Jugendlichen mit CF (≥ 12 bis < 18 Jahre und ≥ 30 kg Körpergewicht), die Quinsair 240 mg zweimal täglich erhielten, ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei den 14 Kindern mit CF (≥ 6 bis < 12 Jahre) und den

13 Jugendlichen mit CF (≥ 12 bis < 17 Jahre), die an Studie 206 teilnahmen, wurde die Wirksamkeit nicht beurteilt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Quinsair eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen von Patienten mit zystischer Fibrose und einer pulmonalen Infektion/Kolonisierung mit P. aeruginosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Levofloxacin nach Inhalation trat etwa 0,5-1 Stunde nach der Anwendung auf.

Die Verabreichung mehrerer Dosen von Quinsair 240 mg zweimal täglich mittels Inhalation führte zu einer etwa 50 % geringeren systemischen Levofloxacin-Exposition, als die systemische Gabe vergleichbarer Dosen (siehe Tabelle 3). Es sind jedoch Schwankungen in der systemischen Exposition zu beobachten; das heißt, die Serumspiegel von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair können gelegentlich in Bereichen liegen, wie sie nach systemischer Gabe vergleichbarer Dosen nachweisbar sind.

Tabelle 3: Vergleich der Mittelwerte (SD) der pharmakokinetischen Parameter von

Levofloxacin nach Mehrfachgabe von Levofloxacin durch inhalative Anwendung von Quinsair bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) sowie nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen

Pharmakokinetische

 

Quinsair

Systemisches Levofloxacin

 

 

 

 

 

 

Parameter

 

 

 

 

 

240 mg Inhalation

500 mg oral

500 mg i.v.

 

 

2x tgl.

1x tgl.*

1x tgl.*

Cmax (μg/ml)

 

2,4

(1,0)

5,7 (1,4)

6,4

(0,8)

AUC(0-24) (µg•h/ml)

 

20,9

(12,5)

47,5 (6,7)

54,6

(11,1)

i.v. = intravenös; tgl. = täglich

 

 

 

 

 

* Vorhergesagter Wert auf Grundlage pharmakokinetischer Populationsanalysen von CF-Patienten ** Gesunde Männer im Alter von 18–53 Jahren

Nach Verabreichung von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurden im Sputum von CF-Patienten hohe Levofloxacin-Konzentrationen nachgewiesen. Die mittleren Sputumkonzentrationen nach Verabreichung betrugen etwa 500-1.900 µg/ml und lagen damit ungefähr um das 400-1.700fache höher als die im Serum gemessenen Konzentrationen.

Verteilung

Levofloxacin wird zu ungefähr 30 bis 40 % an Serumproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Levofloxacin im Serum liegt ungefähr bei 250 l nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid und machen weniger als 5 % der Dosis nach systemischer Gabe aus und werden mit dem Urin ausgeschieden. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach Inhalation von Quinsair wird Levofloxacin systemisch resorbiert und ähnlich wie Levofloxacin nach systemischer Gabe eliminiert. Nach oraler und intravenöser Verabreichung wird Levofloxacin relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t1/2: 6 bis 8 Stunden). Die Halbwertzeit von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair beträgt etwa 5 bis 7 Stunden. Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85 % der oral oder intravenös verabreichten Dosis). Die mittlere scheinbare Gesamtkörperclearance von Levofloxacin nach einer systemischen Einzeldosis von 500 mg lag bei 175 +/- 29,2 ml/min. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich beträgt 31,8 +/- 22,4 l/Stunde.

Linearität

Nach systemischer Gabe zeigt Levofloxacin im Dosisbereich von 50 bis 1.000 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Einfluss einer Einschränkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin wurde nicht untersucht. In klinischen Studien zu Quinsair, die die Aufnahme von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatininclearance ≥ 20 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel bei erwachsenen Patienten und

≥ 20 ml/min/1,73 m2 nach der Schwartz-Bedside-Formel für Patienten < 18 Jahre) gestatteten, wurden jedoch keine Dosisanpassungen vorgenommen. Studien, in denen Levofloxacin systemisch verabreicht wurde, zeigten, dass eine Nierenfunktionsstörung Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin hat. Mit abnehmender Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance < 50 ml/min) sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertzeit erhöht.

Daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Quinsair erforderlich. Die Anwendung von Quinsair bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ˂ 20 ml/min) wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Quinsair bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da Levofloxacin in der Leber nur in begrenztem Ausmaß metabolisiert

wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Levofloxacin durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Quinsair bei Kindern ˂ 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach Inhalation von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen mit CF im Alter von 12 Jahren und älter und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg untersucht. Mithilfe eines anhand einer geringen Zahl von Blutproben („sparse sampling“) erstellten populationspharmakokinetischen Modells wurde festgestellt, dass die Serumkonzentrationen von Levofloxacin nach 28-tägiger Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit denen von Erwachsenen vergleichbar waren. In Studie 207 wurden bei Erwachsenen höhere Sputumkonzentrationen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen; in Studie 209 zeigten sich ähnliche Sputumkonzentrationen bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen.

In Studie 206 wurde darüber hinaus die Pharmakokinetik gewichtsbasierter Levofloxacin-Dosen, die Kindern und Jugendlichen mit CF (≥ 6 bis < 12 Jahre, n = 14 und ≥ 12 bis < 17 Jahre, n = 13) 14 Tage lang einmal täglich durch Inhalation verabreicht wurden, untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 kg erhielten 180 mg Levofloxacin/Tag und Patienten mit einem Körpergewicht von ˃ 30 kg erhielten 240 mg Levofloxacin/Tag. Das gewichtsbasierte Dosierungsschema resultierte in einer über den Alters- (7 bis 16 Jahre) und Gewichtsbereich

(22 bis 61 kg) der Studie konsistenten Serum- und Sputum-PK-Exposition. Beim Vergleich der Kinder, die das gewichtsbasierte Dosierungsschema erhielten, mit Erwachsenen, die Quinsair 240 mg einmal täglich erhielten, waren die Serum-PK-Expositionen vergleichbar. Die Sputum-PK-Exposition betrug bei Kindern zwischen 7 und 16 Jahren etwa ein Drittel der Exposition bei Erwachsenen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin bei älteren Patienten durchgeführt. Nach systemischer Verabreichung bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer altersbedingt veränderten Kreatininclearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigten keine Unterschiede in der systemischen Levofloxacin-Exposition aufgrund des Geschlechts nach Verabreichung von Quinsair.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine Studien zum Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von inhalativ verabreichtem Levofloxacin durchgeführt. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin nach systemischer Verabreichung wurden mittels Kovarianzanalyse der Daten von 72 Probanden untersucht: 48 Weiße und 24 Nicht-Weiße. Die scheinbare Gesamtkörperclearance und das scheinbare Verteilungsvolumen wurden durch die ethnische Zugehörigkeit der Probanden nicht beeinflusst.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einmalgabe, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurde gezeigt, dass Fluorchinolone bei unreifen Tieren eine Arthropathie der gewichttragenden Gelenke verursachen. Wie andere Fluorchinolone zeigte Levofloxacin an Ratten und Hunden

Auswirkungen auf den Knorpel (Bläschenbildung und Hohlräume). Diese Effekte waren bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.

Levofloxacin induzierte keine Genmutationen in Bakterien oder Säugetierzellen, allerdings kam es

in vitro zu Chromosomenaberrationen in Lungenzellen von chinesischen Hamstern. Diese Effekte sind auf eine Hemmung der Topoisomerase II zurückzuführen. In-vivo-Tests (Mikronukleus-, Schwesterchromatidaustausch-, UDS [unplanmäßige DNA-Synthese]-, Dominant-letal-Tests) ergaben kein genotoxisches Potenzial. Levofloxacin zeigte bei Mäusen nur in sehr hohen Dosen ein phototoxisches Potenzial. Eine Untersuchung zur Photomutagenität ergab kein genotoxisches Potenzial von Levofloxacin. In einer Studie zur Photokarzinogenität reduzierte es die Tumorentwicklung.

Levofloxacin verursachte keine Störungen der Fertilität oder der Fortpflanzungsleistung bei Ratten, und als einziger Effekt auf die Feten zeigte sich eine verzögerte Reifung infolge mütterlicher Toxizität.

Basierend auf den konventionellen Studien zur (respiratorischen) Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Einmalgabe und Toxizität bei wiederholter Gabe ließen die präklinischen Studien, die mit Levofloxacin bei inhalativer Anwendung durchgeführt wurden, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumchlorid-Hexahydrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Ampulle

3 ml Ampulle aus Polyethylen (low-density) Beutel

Versiegelter Beutel aus Folienlaminat mit 4 Ampullen.

Innerer Karton

56 (14 Beutel mit jeweils 4) Ampullen.

Äußerer Karton

Quinsair wird als 28-Tage-Packung geliefert. Diese besteht aus einer inneren Faltschachtel mit 56 Ampullen und einer Packungsbeilage. Die äußere Faltschachtel enthält außerdem einen Zirela-

Vernebler, der zusammen mit der Gebrauchsanweisung des Herstellers in einer Faltschachtel verpackt ist.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung. Nach dem Öffnen einer Ampulle ist der Inhalt sofort zu verbrauchen. Nicht verwendetes Arzneimittel muss verworfen werden.

Quinsair wird durch Inhalation über einen Zeitraum von 5 Minuten angewendet und darf nur mit dem in der Packung enthaltenen speziell für Quinsair vorgesehenen Zirela-Vernebler einschließlich Zirela- Aerosol-Kopfstück, angeschlossen an ein eBase-Steuergerät oder eine eFlow-rapid-Steuerungseinheit, verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Quinsair darf nicht mit einem anderen Vernebler oder Aerosol-Kopfstück verwendet werden.

Grundlegende Hinweise für die Anwendung sind im Folgenden aufgeführt. Ausführlichere Anweisungen sind in der Packungsbeilage und in der Gebrauchsanweisung des Herstellers angegeben.

Den gesamten Inhalt einer Ampulle in den Arzneimittelbehälter des Zirela-Verneblers drücken. Den Arzneimittelbehälter verschließen, indem der Deckel mit den Führungsnasen in die vorgesehenen Kerben am Arzneimittelbehälter gesetzt wird. Den Deckel unter leichtem Druck im Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen. Der Patient sollte entspannt und aufrecht sitzen. Vernebler waagrecht halten und einige Sekunden lang auf die Taste EIN/AUS am Steuergerät drücken. Das Steuergerät gibt ein akustisches Signal (einen „Piep"-Ton) aus und die Statusanzeige leuchtet grün. Nach einigen Sekunden bildet sich ein Aerosolnebel in der Aerosolkammer des Zirela-Verneblers. Den Vernebler waagrecht halten und das Mundstück im Mund des Patienten platzieren. Sicherstellen, dass die Lippen das Mundstück umschließen. Den Patienten auffordern, durch das Mundstück ein- und auszuatmen, bis die Behandlung beendet ist. Wenn die Inhalation abgeschlossen ist, gibt das Steuergerät ein akustisches Signal (zwei „Piep"-Töne) aus. Netzstecker des Steuergeräts ziehen und den Zirela- Vernebler zur Reinigung und Desinfektion auseinander nehmen.

Keine anderen Arzneimittel in den Zirela-Vernebler geben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Horizon PharmaEurope B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Niederlande

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/14/973/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26/03/2015

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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