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Quixidar (fondaparinux sodium) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsQuixidar
ATC-CodeB01AX05
Substanzfondaparinux sodium
HerstellerGlaxo Group Ltd.

4. KLINISCHE ANGABEN

Injektionslösung.
Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

3. DARREICHUNGSFORM

Jede Fertigspritze (0,3 ml) enthält 1,5 mg Fondaparinux-Natrium.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml Injektionslösung, Fertigspritze.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNGzugelassen

Sonstige Bestandteile: Enthält weniger als 1 mmol Natrium (23mg) je Dosis und ist daher praktisch natrium-frei.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisselänger(VTE) bei Patienten, die sich größeren

orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterziehen müssen, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen.

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischernichtEreignisse (VTE) bei Patienten, die sich abdominalen Eingriffen unterziehen müssen und vorraussichtlich einem hohen Risiko thromboembolischer

Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen Krebsoperation unterziehen müssen (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei internistischen Patienten mit

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

einem erhöhten Risiko für VTE und bei Immobilisation wegen einer akuten Erkrankung wie beispielsweiseArzneimittelHerzinsuffizienz und/oder akuter Atemwegserkrankung und/oder akuter infektiöser beziehungsweise entzündlicher Erkrankung.

Patienten, die sich größeren orthopädischen oder abdominalen Eingriffen unterziehen

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt ein Mal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion bei postoperativem Beginn.

Die Anfangsdosis sollte 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis das Risiko venöser Thromboembolien verringert ist, normalerweise bis zur vollständigen Mobilisation des Patienten, mindestens aber für 5 bis 9 Tage nach der Operation. Klinische Erfahrungen zeigen, dass bei Patienten nach Hüftfraktur- Operation das Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien über den Tag 9 hinaus besteht. Bei diesen Patienten soll eine verlängerte Prophylaxe mit Fondaparinux über weitere 24 Tage angestrebt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Internistische Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen basierend auf einer individuellen Risikobeurteilung

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt ein Mal täglich 2,5 mg appliziert als subkutane zugelassen

Injektion. Eine Behandlungsdauer von 6-14 Tagen ist in klinischen Studien mit internistischen Patienten untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Nach größeren orthopädischen Eingriffen muss der Zeitpunkt der ersten Fondaparinux-Injektion bei Patienten ≥ 75 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht < 50 kg und/oder mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min genau eingehalten werden.

Die erste Fondaparinux-Injektion darf nicht vor Ablauf von 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs verabreicht werden. Die Injektion darf nur gegeben werden, wenn Hämostase festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min sollte Fondaparinux nicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 30 ml/min wird der Einsatz der Fondaparinux 1,5 mg Dosierung empfohlen.

Basierend auf Ergebnissen eines pharmakokinetischenlängerModells kann bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min für die Kurzzeitprophylaxe die Anwendung der Fondaparinux 1,5 mg Dosierung erwogen werden. Bei diesem Patientenkollektiv sollte für die verlängerte Prophylaxe die Fondaparinux 1,5 mg Dosierung als Alternative für die 2,5 mg Dosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörungen: Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder: Fondaparinux wird nicht empfohlennichtfür die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und

FondaparinuxArzneimittel

Arzneimittels

injizieren.

 

aus der

nicht entfernt die zwischen der Injektion

6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, - aktive klinisch relevante Blutungen,

- akute bakterielle Endokarditis,

- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hämorrhagien:

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko

aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darmzugelassen-Geschwüren und kurz

zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn,

am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im folgenden aufgeführt.

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig mit Fondaparinux

angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor-

Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Vitamin K Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in

Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel,

Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)

müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie:

Nach größeren orthopädischen Eingriffen können bei gleichzeitigem Einsatz von Fondaparinux und

spinaler/epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion epidurale oder spinale Hämatome, die zu einer längeren oder dauerhaften Paralyse führen können,längernicht ausgeschlossen werden.

Das Risiko dieser seltenen Ereignisse dürfte dann höher sein, wenn postoperativ epidurale

Verweilkatheter oder gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel verwendet werden.

Ältere Patienten: Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht:nichtPatienten mit einem Körpergewicht < 50 kg haben ein

erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von Fondaparinux sinkt mit abnehmendem Körpergewicht. Fondaparinux darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen: Fondaparinux wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Patienten

Schwere Leberfunktionsstörungen: Eine Dosisanpassung für Fondaparinux ist nicht erforderlich. Dennoch muss die Anwendung von Fondaparinux mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei diesen Patienten sollteArzneimittelFondaparinux deshalb mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.3).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie

Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt keine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux bei Patienten mit HIT Typ II ist formell nicht untersucht worden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien (Warfarin), Thrombozytenfunktionshemmerzugelassen(Acetylsalicylsäure), nicht-

steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Fondaparinux. Die Dosierung von Fondaparinux (10 mg) in Interaktionsstudien war höher als die bei den zugelassenen Indikationen empfohlene Dosierung. Darüber hinaus beeinflußte Fondaparinux weder die INR- Werte von Warfarin noch die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure- oder Piroxicam- Behandlung noch die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

Weiterbehandlung mit anderen Antikoagulanzien

Im Falle einer Weiterbehandlung mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin (NMH), sollte die erste Injektion im Allgemeinen einen Tag nach der letzten Fondaparinux Anwendung erfolgen.

Bei Weiterbehandlung mit einem oralen Antikoagulans sollte die Anwendung von Fondaparinux so lange fortgeführt werden, bis der Ziel-INR-Wert erreicht ist.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zum Einsatz von Fondaparinux bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert. Daher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling ist

jedoch unwahrscheinlich.

 

länger

 

 

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

 

nicht

 

Maschinen durchgeführt.

4.8 ArzneimittelNebenwirkungen

Die Sicherheit von Fondaparinux 2,5 mg wurde bei 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterzogen, bis zum 9. postoperativen Tag, bei 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Behandlung von 1 Woche weitere 3 Wochen behandelt wurden, bei 1407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten, bis zum 9. postoperativen Tag und bei 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen bis zum 14. Tag untersucht.

Die vom Prüfarzt berichteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Fondaparinux in Verbindung stehen, werden im Folgenden nach Häufigkeitsgruppen (Sehr häufig 1/10; Häufig 1/100 - < 1/10; Gelegentlich 1/1.000 - < 1/100; Selten 1/10.000 - < 1/1.000; sehr selten < 1/10.000) und Organzugehörigkeit, nach abnehmendem Schweregrad geordnet, aufgeführt; diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen und internistischen Zusammenhangs interpretiert werden.

Organsystem

Unerwünschte Ereignisse bei

 

Unerwünschte Ereignisse

 

 

Patienten nach größeren

 

bei internistischen

 

 

orthopädischen Eingriffen an

 

Patienten

 

Stoffwechsel- und

den unteren Extremitäten

 

zugelassen

 

Selten: Hypokaliämie

 

 

 

 

und/oder abdominalen

 

 

 

 

Eingriffen

 

 

 

 

Infektionen und

Selten: postoperative

 

 

 

 

parasitäre Erkrankungen

Wundinfektionen

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes

Häufig: postoperative Blutungen,

 

Häufig: Blutungen

 

und des Lymphsystems

Anämie

 

 

 

(Hämatome, Hämaturie,

 

 

Gelegentlich: Blutungen

 

Hämoptysis,

 

 

(Epistaxis, gastrointestinale

 

Zahnfleischblutungen)

 

 

Blutungen, Hämoptysen,

 

Gelegentlich: Anämie

 

 

Hämaturie, Hämatome),

 

 

 

 

Thrombozytopenie, Purpura,

 

 

 

 

Thrombozythämie, veränderte

 

 

 

 

Blutplättchen,

 

 

 

 

 

Gerinnungsstörungen

 

 

 

 

Erkrankungen des

Selten: allergische Reaktionen

 

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

länger

 

 

 

Ernährungsstörungen

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Selten: Ängstlichkeit, Somnolenz,

 

-

 

des Nervensystems

Schwindel, Benommenheit,

 

 

 

 

Kopfschmerz, Verwirrung

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Selten: Blutdruckabfall

 

-

 

Erkrankungen der

Selten: Dyspnoe, Husten

 

Gelegentlich: Dyspnoe

 

Atemwege, des

 

 

 

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

 

nicht

 

 

-

 

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

 

 

Gastrointestinaltrakts

Selten: Bauchschmerzen,

 

 

 

 

Dyspepsie, Gastritis, Verstopfung,

 

 

 

 

Diarrhö

 

 

 

 

 

Leber- und

Gelegentlich: erhöhte

 

 

-

 

Gallenerkrankungen

Leberenzyme, veränderte

zu einem erhöhten Blutungsrisiko

FondaparinuxArzneimittelkann bei höheren Dosierungen als den empfohlenen

 

Leberfunktionstests

 

 

 

 

 

Selten: Hyperbilirubinämie

 

 

 

Erkrankungen der Haut

Gelegentlich: Rash, Pruritus

 

Gelegentlich: Rash, Pruritis

 

und des

 

 

 

 

 

 

Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen und

Gelegentlich: Ödeme, periphere

 

Gelegentlich:

 

Beschwerden am

Ödeme, Fieber, Wundsekretion

 

Brustschmerzen

Verabreichungsort

Selten: Brustschmerzen,

 

 

 

 

Müdigkeit, Hitzewallungen,

 

 

 

 

Beinschmerzen, Genitalödeme,

 

 

 

 

Erröten, Synkope

 

 

 

 

Seit Markteinführung bzw. in anderen Studien wurde in seltenen Fällen von intrakraniellen / intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen berichtet.

4.9 Überdosierung

führen. Es gibt kein bekanntes Antidot zu Fondaparinux.

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder Plasmapherese sollte erwogen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

 

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

zugelassen

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.

ATC Code: B01 AX05

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die

antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (AT III)-vermittelten

selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an AT III verstärkt Fondaparinux

(ca. 300fach) die AT III-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

Bei einer Dosierung von 2,5 mg hat Fondaparinux weder einen Einfluß auf Routine-Gerinnungstests wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität.

Fondaparinux weist keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit heparin-induzierter

Klinische Studien

Thrombozytopenie auf.

nicht

länger

 

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bis zum 9. postoperativen Tag bei Patienten, die sich größeren orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten unterzogen haben: Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux war darauf angelegt, die

Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen nachzuweisen. Über 8.000 Patienten (Hüftfraktur – 1.711, Hüftersatz – 5.829, größere Knieoperationen – 1.367) wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phase II und III untersucht. Die ein Mal tägliche Anwendung von 2,5 mg Fondaparinux, Beginn postoperativ nach 6-8 Stunden, wurde mit der ein Mal täglichen Anwendung von 40 mg Enoxaparin, Beginn 12 Stunden präoperativ, oder der zwei Mal täglichen Anwendung von 30 mg Enoxaparin, Beginn 12-24 Stunden postoperativ, verglichen.

Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Verhinderung venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) z.B.Arzneimittelproximaler und distaler tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Patienten mit größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten, wie beispielsweise

In einer gepoolten Analyse der vier Phase III-Studien führte Fondaparinux in der empfohlenen Dosierung - verglichen mit Enoxaparin - zu einer signifikanten Risikoreduktion venöser thromboembolischer Ereignisse um (54 % - 95 % CI: 44 %- 63 %). Die Evaluierung erfolgte bis zum 11.Tag nach der Operation. Das Ergebnis ist unabhängig von der Art der durchgeführten Operation. Die Mehrheit der Endpunktsereignisse wurde durch eine vorher angesetzte beidseitige Phlebographie erfasst und bestand überwiegend aus distalen TVTs. Die Häufigkeit proximaler TVTs wurde ebenfalls signifikant reduziert. Das Auftreten symptomatischer VTE einschließlich Lungenembolien unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

In den Vergleichsstudien mit Enoxaparin 40 mg ein Mal täglich, Beginn 12 Stunden präoperativ, wurden größere Blutungen bei 2,8 % der mit der empfohlenen Dosis Fondaparinux behandelten Patienten im Vergleich zu 2,6 % der mit Enoxaparin behandelten Patienten beobachtet.

initialen Behandlung über 7 Tage bei Patienten nach Hüftfraktur-Operationen: In einer

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) überzugelassenweitere 24 Tage nach einer

randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 737 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen mit Fondaparinux 2,5 mg ein Mal täglich über 7 ± 1 Tag behandelt. Am Ende dieses

Behandlungszeitraumes wurden 656 Patienten randomisiert und erhielten entweder für weitere 21 ± 2

Tage ein Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg oder eine Plazebo-Injektion. Mit Fondaparinux konnte die

Rate von VTE gegenüber Plazebo [3 Patienten (1,4 %) versus 77 Patienten (35 %)] signifikant gesenkt werden. Die Mehrzahl (70/80) der aufgetretenen Ereignisse waren phlebographisch nachgewiesene, klinisch nicht symptomatische tiefe Venenthrombosen. Gleichzeitig wurde unter

Fondaparinux auch die Rate der symptomatischen VTE (TVT und/oder LE) [1 (0,3 %) versus 9 (2,7 %) Patienten] – darunter 2 tödliche Lungenembolien in der Plazebogruppe – signifikant gesenkt. Größere Blutungen, alle im Operationsgebiet und nicht tödlich, wurden bei 8 (2,4 %) der mit

Fondaparinux 2,5 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 2 (0,6 %) der mit Plazebo behandelten Patienten beobachtet.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Patienten, die sich abdominalen Eingriffen unterziehen müssen und voraussichtlichlängereinem hohen Risiko thromboembolischer

Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen Krebsoperation unterziehen müssen: In einer randomisierten doppelblinden klinischen Studie

erhielten 2927 Patienten über 7±2 Tage entweder Fondaparinux 2,5 mg ein Mal täglich oder 5000 I.E. Dalteparin ein Mal täglich, mit einer präoperativen Injektion von 2500 I.E. und der ersten postoperativen Injektion von 2500 I.E. Die meisten Operationen entfielen auf den kolorektalen, gastralen, hepatischen oder den biliären Bereich einschließlich Cholecystektomien. 69 % der Patienten wurden wegen einer Krebserkrankung operiert. Patienten, die sich urologischen (anderen als

an der Niere) oder gynäkologischen, laparoskopischen oder gefäßchirurgischen Eingriffen unterziehen mussten, wurden nicht in die Studie nichtaufgenommen.

In dieser Studie betrug die Inzidenz aller VTE 4,6 % (47/1027) unter Fondaparinux gegenüber 6,1 % (62/1021) unter Dalteparin (Odds Reduktion [95 % CI] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]). Die Differenz in den VTE-Raten, die nicht signifikant war, beruhte hauptsächlich auf einer Reduktion der asymptomatischen distalen TVT. Die Inzidenz symptomatischer TVT war in beiden

Fondaparinux-Gruppe versus 7,7 % in der Dalteparin-Gruppe.

Behandlungsgruppen ähnlich: 6 Patienten (0,4 %) in der Fondaparinux-Gruppe versus 5 Patienten (0,3 %) Arzneimittelin der Dalteparin-Gruppe. In der großen Untergruppe von Patienten, die sich einer Krebsoperation unterziehen mussten (69 % der Patientenpopulation), betrug die VTE-Rate 4,7 % in der

Größere Blutungsereignisse wurden bei 3,4 % der Patienten in der Fondaparinux-Gruppe und bei 2,4 % in der Dalteparin-Gruppe beobachtet.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei internistischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen auf Grund einer eingeschränkten Mobilität während einer akuten Erkrankung: In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 839 Patienten mit ein Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg oder Plazebo über 6 - 14 Tage behandelt. Die Studie schloss akut erkrankte internistische Patienten mit einem Alter ≥ 60 Jahren ein, die voraussichtlich Bettruhe über mindestens 4 Tage benötigten und auf Grund einer Herzinsuffizienz NYHA III/IV und/oder akuten Atemwegserkrankung und/oder akuten infektiösen oder entzündlichen Erkrankung hospitalisiert waren. Fondaparinux reduzierte die Gesamtrate von VTE verglichen mit Plazebo [18 Patienten (5,6%) versus 34 Patienten (10,5%)] signifikant. Die Mehrzahl der Ereignisse waren asymptomatische distale TVT. Weiterhin wurde unter Fondaparinux auch die Rate an tödlichen Lungenembolien [0 Patienten (0,0 %) versus 5 (1,2 %) Patienten] signifikant gesenkt.

Größere Blutungen wurden in jeder Gruppe bei 1 Patient (0,2%) beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständigzugelassenund schnell resorbiert

(absolute Bioverfügbarkeit 100 %). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-state Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %) Tmax (h) – 2,8 (18 %) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-state Plasmakonzentration Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Fondaparinuxlängerist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet

Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen Affinität an Antithrombin (98,6 %-97,0 % in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l). Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor 4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als AT III bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Metabolismus: Obwohl nicht vollständignichtuntersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder das aktive Metabolite gebildet werden.

Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem ( CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fondaparinux in vivo mit

anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zu

erwarten.Arzneimittel

Exkretion/Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und etwa 21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren (64-77 %) ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen:

Kinder: Die Anwendung von Fondaparinux bei Kindern wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten: Die Nierenfunktion kann mit zunehmenden Alter abnehmen. Somit kann die Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten > 75 Jahre, die sich orthopädischen Eingriffen unterzogen, war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei Patienten < 65 Jahre.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) um den Faktor 1,2 – 1,4 geringer. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist sie im Durchschnitt 2fach geringer. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

ist die Plasmaclearance etwa 5fach niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die entsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Geschlecht: Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet.

Herkunft: Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in verschiedenen Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mit asiatischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen kein verändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer und kaukasischer Herkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der Plasmaclearance gezeigt werden.

Körpergewicht: Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9 % Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Fondaparinux bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

zugelassen

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe und Mutagenität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Da in den durchgeführten reproduktionstoxikologischen Studien die Muttertiere nicht ausreichend exponiert wurden, sind die Studienergebnisse nicht aussagekräftig.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

länger

6.1

Sonstige Bestandteile

nicht

 

Natriumchlorid

 

Wasser für Injektionszwecke

 

Salzsäure

 

Natriumhydroxid

 

6.2

Inkompatibilitäten

 

 

Arzneimittel

 

 

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ-I-Glaskolben mit einer 27 G x 12,7 mm Injektionsnadel, die von einem Bromobutyl- oder Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen verschlossen werden.

Quixidar ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen mit einem gelben automatischen Sicherheitssystem zugelassen. Es kann sein, dass nicht alle Packungsgrößen im Handel verfügbar sind.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die subkutane Injektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit einer herkömmlichen Spritze.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Anwendung auf Farbveränderungen und auf Partikel visuell geprüft werden.

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Packungsbeilage aufgeführt.

Das automatische Nadelschutzsystem der Quixidar Fertigspritze wurde konzipiert, um Nadelstichverletzungen zu vermeiden.

Nicht gebrauchte Spritzen oder Abfall sollten entsprechend den örtlich gültigen Vorschriften entsorgt werden.

zugelassen

7.

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Glaxo Group Ltd

 

länger

Greenford

 

Middlesex

 

UB6 0NN

 

Vereinigtes Königreich

 

8.

ZULASSUNGSNUMMER

nicht

 

EU/1/02/207/005-008

 

 

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

 

Arzneimittel

 

 

ZULASSUNG

 

 

Datum der erstmaligen Zulassung: 21. März 2002

 

Datum der letzten Verlängerung:

 

 

10.

STAND DER INFORMATION

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

4. KLINISCHE ANGABEN
Injektionslösung.
Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit.
3. DARREICHUNGSFORM

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quixidar 2,5 mg/0,5 ml Injektionslösung, Fertigspritze.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNGzugelassen

Jede Fertigspritze (0,5 ml) enthält 2,5 mg Fondaparinux-Natrium.

Sonstige Bestandteile: Enthält weniger als 1 mmol Natrium (23mg) je Dosis und ist daher praktisch natrium-frei.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisselänger(VTE) bei Patienten, die sich größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterziehen müssen, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen.

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Patienten, die sich abdominalen Eingriffen unterziehen müssen und vorraussichtlichnicht einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen Krebsoperation unterziehen müssen (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei internistischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE und bei Immobilisation wegen einer akuten Erkrankung wie

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

beispielsweise Herzinsuffizienz und/oder akuter Atemwegserkrankung und/oder akuter infektiöser beziehungsweiseArzneimittelentzündlicher Erkrankung.

Patienten, die sich größeren orthopädischen oder abdominalen Eingriffen unterziehen

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt ein Mal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion bei postoperativem Beginn.

Die Anfangsdosis sollte 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis das Risiko venöser Thromboembolien verringert ist, normalerweise bis zur vollständigen Mobilisation des Patienten, mindestens aber für 5 bis 9 Tage nach der Operation. Klinische Erfahrungen zeigen, dass bei Patienten nach Hüftfraktur- Operation das Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien über den Tag 9 hinaus besteht. Bei diesen Patienten soll eine verlängerte Prophylaxe mit Fondaparinux über weitere 24 Tage angestrebt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Internistische Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen basierend auf einer individuellen Risikobeurteilung

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt ein Mal täglich 2,5 mg appliziert als subkutane zugelassen

Injektion. Eine Behandlungsdauer von 6-14 Tagen ist in klinischen Studien mit internistischen Patienten untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Nach größeren orthopädischen Eingriffen muss der Zeitpunkt der ersten Fondaparinux-Injektion bei Patienten ≥ 75 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht < 50 kg und/oder mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min genau eingehalten werden.

Die erste Fondaparinux-Injektion darf nicht vor Ablauf von 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs verabreicht werden. Die Injektion darf nur gegeben werden, wenn Hämostase festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min sollte Fondaparinux nicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 30 ml/min wird der Einsatz der Fondaparinux 1,5 mg Dosierung empfohlen.

Basierend auf Ergebnissen eines pharmakokinetischenlängerModells kann bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min für die Kurzzeitprophylaxe die Anwendung der Fondaparinux 1,5 mg Dosierung erwogen werden. Bei diesem Patientenkollektiv sollte für die verlängerte Prophylaxe die Fondaparinux 1,5 mg Dosierung als Alternative für die 2,5 mg Dosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörungen: Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder: Fondaparinux wird nicht empfohlennichtfür die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und

 

Arzneimittel

Arzneimittels

injizieren.

 

 

aus der

 

 

nicht

entfernt

 

 

die

zwischen

 

 

der

Injektion

 

 

6.6.

 

-

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile,

 

-

aktive klinisch relevante Blutungen,

 

 

-

akute bakterielle Endokarditis,

 

 

-

schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min).

 

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hämorrhagien:

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko

aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darmzugelassen-Geschwüren und kurz

zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn,

am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im folgenden aufgeführt.

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig mit Fondaparinux

angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor-

Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Vitamin K Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in

Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel,

Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)

müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie:

Nach größeren orthopädischen Eingriffen können bei gleichzeitigem Einsatz von Fondaparinux und

spinaler/epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion epidurale oder spinale Hämatome, die zu einer längeren oder dauerhaften Paralyse führen können,längernicht ausgeschlossen werden. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse dürfte dann höher sein, wenn postoperativ epidurale Verweilkatheter oder gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel verwendet werden.

Ältere Patienten: Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht:nichtPatienten mit einem Körpergewicht < 50 kg haben ein

erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von Fondaparinux sinkt mit abnehmendem Körpergewicht. Fondaparinux darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen: Fondaparinux wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Patienten

Schwere Leberfunktionsstörungen: Eine Dosisanpassung für Fondaparinux ist nicht erforderlich. Dennoch muss die Anwendung von Fondaparinux mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei diesen Patienten sollteArzneimittelFondaparinux deshalb mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.3).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie

Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt keine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux bei Patienten mit HIT Typ II ist formell nicht untersucht worden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen können (siehe Abschnittzugelassen4.4).

Orale Antikoagulanzien (Warfarin), Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht- steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Fondaparinux. Die Dosierung von Fondaparinux (10 mg) in Interaktionsstudien war höher als die bei den zugelassenen Indikationen empfohlene Dosierung. Darüber hinaus beeinflußte Fondaparinux weder die INR- Werte von Warfarin noch die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure- oder Piroxicam- Behandlung noch die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

Weiterbehandlung mit anderen Antikoagulanzien

Im Falle einer Weiterbehandlung mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin (NMH), sollte die erste Injektion im Allgemeinen einen Tag nach der letzten Fondaparinux Anwendung erfolgen.

Bei Weiterbehandlung mit einem oralen Antikoagulans sollte die Anwendung von Fondaparinux so lange fortgeführt werden, bis der Ziel-INR-Wert erreicht ist.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert. Daher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zum Einsatzlängervon Fondaparinux bei Schwangeren vor. In

Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher

während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht.nichtDie Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird

nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von MaschinenArzneimitteldurchgeführt.

Die Sicherheit von Fondaparinux 2,5 mg wurde bei 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterzogen, bis zum 9. postoperativen Tag, bei 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Behandlung von 1 Woche weitere 3 Wochen behandelt wurden, bei 1407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten, bis zum 9. postoperativen Tag und bei 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen bis zum 14. Tag untersucht.

Die vom Prüfarzt berichteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Fondaparinux in Verbindung stehen, werden im Folgenden nach Häufigkeitsgruppen (Sehr häufig ≥ 1/10; Häufig ≥ 1/100 - < 1/10; Gelegentlich ≥ 1/1.000 - < 1/100; Selten ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; Sehr selten < 1/10.000) und Organzugehörigkeit, nach abnehmendem Schweregrad geordnet, aufgeführt; diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen und internistischen Zusammenhangs interpretiert werden.

Organsystem

Unerwünschte Ereignisse bei

 

Unerwünschte Ereignisse

 

 

Patienten nach größeren

 

bei internistischen

 

 

orthopädischen Eingriffen an

 

Patienten

 

Stoffwechsel- und

den unteren Extremitäten

 

zugelassen

 

Selten: Hypokaliämie

 

 

 

 

und/oder abdominalen

 

 

 

 

Eingriffen

 

 

 

 

Infektionen und

Selten: postoperative

 

 

 

 

parasitäre Erkrankungen

Wundinfektionen

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes

Häufig: postoperative Blutungen,

 

Häufig: Blutungen

 

und des Lymphsystems

Anämie

 

 

 

(Hämatome, Hämaturie,

 

 

Gelegentlich: Blutungen

 

Hämoptysis,

 

 

(Epistaxis, gastrointestinale

 

Zahnfleischblutungen)

 

 

Blutungen, Hämoptysen,

 

Gelegentlich: Anämie

 

 

Hämaturie, Hämatome),

 

 

 

 

Thrombozytopenie, Purpura,

 

 

 

 

Thrombozythämie, veränderte

 

 

 

 

Blutplättchen,

 

 

 

 

 

Gerinnungsstörungen

 

 

 

 

Erkrankungen des

Selten: allergische Reaktionen

 

 

 

Immunsystems

 

 

 

 

 

 

Ernährungsstörungen

 

 

länger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Selten: Ängstlichkeit, Somnolenz,

 

-

 

des Nervensystems

Schwindel, Benommenheit,

 

 

 

 

Kopfschmerz, Verwirrung

 

 

 

Gefäßerkrankungen

Selten: Blutdruckabfall

 

-

 

Erkrankungen der

Selten: Dyspnoe, Husten

 

Gelegentlich: Dyspnoe

 

Atemwege, des

 

nicht

 

 

 

 

Brustraums und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen des

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

 

-

 

Gastrointestinaltrakts

Selten: Bauchschmerzen,

 

 

 

 

Dyspepsie, Gastritis, Verstopfung,

 

 

 

 

Diarrhö

 

 

 

 

 

Leber- und

Gelegentlich: erhöhte

 

 

-

 

Gallenerkrankungen

Leberenzyme, veränderte

zu einem erhöhten Blutungsrisiko

FondaparinuxArzneimittelkann bei höheren Dosierungen als den empfohlenen

 

Leberfunktionstests

 

 

 

 

 

Selten: Hyperbilirubinämie

 

 

 

Erkrankungen der Haut

Gelegentlich: Rash, Pruritus

 

Gelegentlich: Rash, Pruritis

 

und des

 

 

 

 

 

 

Unterhautzellgewebes

 

 

 

 

 

 

Erkrankungen und

Gelegentlich: Ödeme, periphere

 

Gelegentlich:

 

Beschwerden am

Ödeme, Fieber, Wundsekretion

 

Brustschmerzen

Verabreichungsort

Selten: Brustschmerzen,

 

 

 

 

Müdigkeit, Hitzewallungen,

 

 

 

 

Beinschmerzen, Genitalödeme,

 

 

 

 

Erröten, Synkope

 

 

 

 

Seit Markteinführung bzw. in anderen Studien wurde in seltenen Fällen von intrakraniellen / intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen berichtet.

4.9 Überdosierung

führen. Es gibt kein bekanntes Antidot zu Fondaparinux.

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder Plasmapherese sollte erwogen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

 

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

zugelassen

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.

ATC Code: B01 AX05

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die

antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (AT III)-vermittelten

selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an AT III verstärkt Fondaparinux

(ca. 300fach) die AT III-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

Bei einer Dosierung von 2,5 mg hat Fondaparinux weder einen Einfluß auf Routine-Gerinnungstests wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität.

Fondaparinux weist keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit heparin-induzierter

Klinische Studien

Thrombozytopenie auf.

nicht

länger

 

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bis zum 9. postoperativen Tag bei Patienten, die sich größeren orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten unterzogen haben: Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux war darauf angelegt, die

Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen nachzuweisen. Über 8.000 Patienten (Hüftfraktur – 1.711, Hüftersatz – 5.829, größere Knieoperationen – 1.367) wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phase II und III untersucht. Die ein Mal tägliche Anwendung von 2,5 mg Fondaparinux, Beginn postoperativ nach 6-8 Stunden, wurde mit der ein Mal täglichen Anwendung von 40 mg Enoxaparin, Beginn 12 Stunden präoperativ, oder der zwei Mal täglichen Anwendung von 30 mg Enoxaparin, Beginn 12-24 Stunden postoperativ, verglichen.

Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Verhinderung venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) z.B.Arzneimittelproximaler und distaler tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Patienten mit größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten, wie beispielsweise

In einer gepoolten Analyse der vier Phase III-Studien führte Fondaparinux in der empfohlenen Dosierung - verglichen mit Enoxaparin - zu einer signifikanten Risikoreduktion venöser thromboembolischer Ereignisse um (54 % - 95 % CI: 44 %- 63 %). Die Evaluierung erfolgte bis zum 11.Tag nach der Operation. Das Ergebnis ist unabhängig von der Art der durchgeführten Operation. Die Mehrheit der Endpunktsereignisse wurde durch eine vorher angesetzte beidseitige Phlebographie erfasst und bestand überwiegend aus distalen TVTs. Die Häufigkeit proximaler TVTs wurde ebenfalls signifikant reduziert. Das Auftreten symptomatischer VTE einschließlich Lungenembolien unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

In den Vergleichsstudien mit Enoxaparin 40 mg ein Mal täglich, Beginn 12 Stunden präoperativ, wurden größere Blutungen bei 2,8 % der mit der empfohlenen Dosis Fondaparinux behandelten Patienten im Vergleich zu 2,6 % der mit Enoxaparin behandelten Patienten beobachtet.

initialen Behandlung über 7 Tage bei Patienten nach Hüftfraktur-Operationen: In einer

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) überzugelassenweitere 24 Tage nach einer

randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 737 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen mit Fondaparinux 2,5 mg ein Mal täglich über 7 ± 1 Tag behandelt. Am Ende dieses

Behandlungszeitraumes wurden 656 Patienten randomisiert und erhielten entweder für weitere 21 ± 2

Tage ein Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg oder eine Plazebo-Injektion. Mit Fondaparinux konnte die

Rate von VTE gegenüber Plazebo [3 Patienten (1,4 %) versus 77 Patienten (35 %)] signifikant gesenkt werden. Die Mehrzahl (70/80) der aufgetretenen Ereignisse waren phlebographisch nachgewiesene, klinisch nicht symptomatische tiefe Venenthrombosen. Gleichzeitig wurde unter

Fondaparinux auch die Rate der symptomatischen VTE (TVT und/oder LE) [1 (0,3 %) versus 9 (2,7 %) Patienten] – darunter 2 tödliche Lungenembolien in der Plazebogruppe – signifikant gesenkt. Größere Blutungen, alle im Operationsgebiet und nicht tödlich, wurden bei 8 (2,4 %) der mit

Fondaparinux 2,5 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 2 (0,6 %) der mit Plazebo behandelten Patienten beobachtet.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Patienten, die sich abdominalen Eingriffen unterziehen müssen und voraussichtlichlängereinem hohen Risiko thromboembolischer

Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen Krebsoperation unterziehen müssen: In einer randomisierten doppelblinden klinischen Studie

erhielten 2927 Patienten über 7±2 Tage entweder Fondaparinux 2,5 mg ein Mal täglich oder 5000 I.E. Dalteparin ein Mal täglich, mit einer präoperativen Injektion von 2500 I.E. und der ersten postoperativen Injektion von 2500 I.E. Die meisten Operationen entfielen auf den kolorektalen, gastralen, hepatischen oder den biliären Bereich einschließlich Cholecystektomien. 69 % der Patienten wurden wegen einer Krebserkrankung operiert. Patienten, die sich urologischen (anderen als

an der Niere) oder gynäkologischen, laparoskopischen oder gefäßchirurgischen Eingriffen unterziehen mussten, wurden nicht in die Studie nichtaufgenommen.

In dieser Studie betrug die Inzidenz aller VTE 4,6 % (47/1027) unter Fondaparinux gegenüber 6,1 % (62/1021) unter Dalteparin (Odds Reduktion [95 % CI] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]). Die Differenz in den VTE-Raten, die nicht signifikant war, beruhte hauptsächlich auf einer Reduktion der asymptomatischen distalen TVT. Die Inzidenz symptomatischer TVT war in beiden

Fondaparinux-Gruppe versus 7,7 % in der Dalteparin-Gruppe.

Behandlungsgruppen ähnlich: 6 Patienten (0,4 %) in der Fondaparinux-Gruppe versus 5 Patienten (0,3 %) Arzneimittelin der Dalteparin-Gruppe. In der großen Untergruppe von Patienten, die sich einer Krebsoperation unterziehen mussten (69 % der Patientenpopulation), betrug die VTE-Rate 4,7 % in der

Größere Blutungsereignisse wurden bei 3,4 % der Patienten in der Fondaparinux-Gruppe und bei 2,4 % in der Dalteparin-Gruppe beobachtet.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei internistischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen auf Grund einer eingeschränkten Mobilität während einer akuten Erkrankung: In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 839 Patienten mit ein Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg oder Plazebo über 6 - 14 Tage behandelt. Die Studie schloss akut erkrankte internistische Patienten mit einem Alter ≥ 60 Jahren ein, die voraussichtlich Bettruhe über mindestens 4 Tage benötigten und auf Grund einer Herzinsuffizienz NYHA III/IV und/oder akuten Atemwegserkrankung und/oder akuten infektiösen oder entzündlichen Erkrankung hospitalisiert waren. Fondaparinux reduzierte die Gesamtrate von VTE verglichen mit Plazebo [18 Patienten (5,6%) versus 34 Patienten (10,5%)] signifikant. Die Mehrzahl der Ereignisse waren asymptomatische distale TVT. Weiterhin wurde unter Fondaparinux auch die Rate an tödlichen Lungenembolien [0 Patienten (0,0 %) versus 5 (1,2 %) Patienten] signifikant gesenkt.

Größere Blutungen wurden in jeder Gruppe bei 1 Patient (0,2%) beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34

Resorption: Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100 %). Nach einer einmaligen subkutanenzugelassenInjektion von Fondaparinux

mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner

Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-state Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich

einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax

(mg/l) – 0,39 (31 %) Tmax (h) – 2,8 (18 %) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Bei Hüftfrakturpatienten in

höherem Alter beträgt die Steady-state Plasmakonzentration Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

mg/l). Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor 4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als AT III bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Metabolismus: Obwohl nicht vollständignichtuntersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder das aktive Metabolite gebildet werden.

Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem ( CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fondaparinux in vivo mit anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zu

erwarten.

Exkretion/Elimination:ArzneimittelDie Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und etwa 21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird

unverändert über die Nieren (64-77 %) ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen:

Kinder: Die Anwendung von Fondaparinux bei Kindern wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten: Die Nierenfunktion kann mit zunehmenden Alter abnehmen. Somit kann die Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten > 75 Jahre, die sich orthopädischen Eingriffen unterzogen, war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei Patienten < 65 Jahre.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) um den Faktor 1,2 – 1,4 geringer. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist sie im Durchschnitt 2fach geringer. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Plasmaclearance etwa 5fach niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die

entsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Geschlecht: Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den

Geschlechtern beobachtet.

zugelassen

 

Herkunft: Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in verschiedenen Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mit asiatischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen kein verändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer und kaukasischer Herkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der Plasmaclearance gezeigt werden.

Körpergewicht: Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9 % Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Fondaparinux bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe und Mutagenität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Da in den durchgeführten reproduktionstoxikologischen Studien die Muttertiere nicht ausreichend exponiert wurden, sind die Studienergebnisse nicht aussagekräftig.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

länger

6.1

Sonstige Bestandteile

nicht

 

Natriumchlorid

 

Wasser für Injektionszwecke

 

Salzsäure

 

Natriumhydroxid

 

6.2

Inkompatibilitäten

 

 

Arzneimittel

 

 

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ-I-Glaskolben mit einer 27 G x 12,7 mm Injektionsnadel, die von einem Bromobutyl- oder Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen verschlossen werden.

Quixidar ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen mit einem blauen automatischen Sicherheitssystem zugelassen. Es kann sein, dass nicht alle Packungsgrößen im Handel verfügbar sind.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die subkutane Injektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit einer herkömmlichen Spritze.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Anwendung auf Farbveränderungen und auf Partikel visuell geprüft werden.

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Packungsbeilage aufgeführt.

Das automatische Nadelschutzsystem der Quixidar Fertigspritze wurde konzipiert, um Nadelstichverletzungen zu vermeiden.

Nicht gebrauchte Spritzen oder Abfall sollten entsprechend den örtlich gültigen Vorschriften entsorgt werden.

zugelassen

7.

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Glaxo Group Ltd

 

länger

Greenford

 

Middlesex

 

UB6 0NN

 

Vereinigtes Königreich

 

8.

ZULASSUNGSNUMMER

nicht

 

EU/1/02/207/001-004

 

 

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

 

Arzneimittel

 

 

ZULASSUNG

 

 

Datum der erstmaligen Zulassung: 21. März 2002

 

Datum der letzten Verlängerung:

 

 

10.

STAND DER INFORMATION

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

4. KLINISCHE ANGABEN
3. DARREICHUNGSFORM

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quixidar 5 mg/0,4 ml Injektionslösung, Fertigspritze.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNGzugelassen

Jede Fertigspritze enthält 5 mg Fondaparinux-Natrium in 0,4 ml Injektionslösung.

Sonstige Bestandteile: Enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Dosis und ist daher praktisch natrium-frei.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche Flüssigkeit.

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT). Therapielängervon Lungenembolien (LE), außer bei

hämodynamisch instabilen Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie bedürfen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinuxnicht beträgt ein Mal täglich 7,5 mg (Patienten mit einem

Körpergewicht 50 kg, 100 kg), appliziert als subkutane Injektion. Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg beträgt die empfohlene Dosierung ein Mal täglich 5 mg und für Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg ein Mal täglich 10 mg.

Die Behandlung sollte mindestens 5 Tage durchgeführt und so lange fortgesetzt werden, bis eine ausreichendeArzneimittelorale Antikoagulation erreicht worden ist (International Normalised Ratio (INR) 2-3). Eine begleitende orale Antikoagulation sollte so früh wie möglich eingeleitet werden, üblicherweise

innerhalb von 72 Stunden. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in den klinischen Studien betrug 7 Tage, und die klinische Erfahrung mit einer Therapie länger als 10 Tage ist limitiert.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Bei Patienten 75 Jahre sollte Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da die Nierenfunktion mit steigendem Alter abnimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance: 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg ein Mal täglich erwogen werden ( siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Leberfunktionsstörungen: Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder: Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei zugelassenKindern und Jugendlichen unter 17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und rechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, darf die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entfernt werden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektion festgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

 

 

länger

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile,

- aktive klinisch relevante Blutungen,

 

-

akute bakterielle Endokarditis,

 

-

schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fondaparinux ist nur zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren. Es liegen begrenzte Erfahrungen mitnichtFondaparinux bei der Therapie hämodynamisch instabiler

Patienten vor. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten, die einer Thrombolyse, Embolektomie oder des Einsatzes eines Vena-cava-Filters bedürfen.

Hämorrhagien:

intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im folgenden aufgeführt.

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen,Arzneimittelwie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz zurückliegender

Wie auch andere Antikoagulanzien muss Fondaparinux mit Vorsicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Operation (< 3 Tage) angewendet werden und nur, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, dürfen nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor- Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn während der Behandlung einer venösen Thromboembolie (VTE) eine gleichzeitige Gabe von Vitamin K Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie:

Bei Patienten, die Fondaparinux zur Therapie einer venösen Thromboembolie erhalten, sollten, anders

als in der Prophylaxe, spinale/epidurale Anästhesieverfahren bei einem möglichen chirurgischen Eingriff nicht angewendet werden.

und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die

Ältere Patienten: Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patientenzugelasseneine reduzierte Elimination

die empfohlene Dosis Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz

von Blutungen in den Altersgruppen: unter 65 Jahre 3,0 %, 65 – 75 Jahre 4,5 %, über 75 Jahre 6,5 %.

Die entsprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung

der TVT erhielten, betrugen 2,5 %, 3,6 % und 8,3 % und die Inzidenzen der mit der empfohlenen

Dosis UFH behandelten Patienten mit LE lagen bei 5,5 %, 6,6 % und 7,4 %. Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht: Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg sind die

klinischen Erfahrungen mit Fondaparinux limitiert. Deshalb sollte Fondaparinux in der Dosierung 5

mg ein Mal täglich bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

Nierenfunktionsstörungen: Das Risiko von Blutungen erhöht sich mit zunehmender

Nierenfunktionseinschränkung. Fondaparinux wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die die empfohlene Dosis Fondaparinuxlängerzur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen bei normaler Nierenfunktion 3,0 % (34/1132), bei leichter

Nierenfunktionseinschränkung 4,4 % (32/733),bei mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung 6,6 % (21/318) und bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung 14,5 % (8/55). Die entsprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten betrugen 2,3 % (13/559), 4,6 % ( 17/368), 9,7 % (14/145) und 11,1 % (2/18) und die Inzidenzen bei Patienten mit LE, die mit der empfohlenen Dosis UFH behandelt wurden lagen bei 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) und 10,7 % (3/28).

Fondaparinux ist kontraindiziert beinichtPatienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und darf bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktions- einschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 – 50 ml/min) nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsdauer sollte nicht die in den klinischen Studien untersuchte Zeitdauer überschreiten (im Durchschnitt 7 Tage, siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 5.2).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitigerArzneimittelmittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Leberfunktionsstörungen: die Anwendung von Fondaparinux muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie: Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fondaparinux wurde nicht ausdrücklich bei Patienten mit HIT II untersucht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen (siehe Abschnitt 4.4)zugelassen.

In klinischen Studien, die mit Fondaparinux durchgeführt wurden, kam es zu keinen pharmakokinetischen Interaktion von oralen Antikoagulanzien (Warfarin) mit Fondaparinux. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner Beeinflussung der INR-Werte von Warfarin.

Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht-steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen die Pharmakokinetik von Fondaparinux nicht. In Interaktionsstudien mit einer Dosierung von 10 mg wurde unter Acetysalicylsäure oder Piroxicam weder die Blutungszeit beeinflusst, noch kam es zu Änderungen der Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert.längerDaher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeitnicht und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien zur Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit oder zum Bedienen von Maschinen vor.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen waren Blutungskomplikationen (siehe Abschnitt 4.4).

DieArzneimittelUnbedenklichkeit von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien wurde bei 2.517 Patienten untersucht, die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 7 Tage. Die häufigsten

Die vom Prüfarzt berichteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Fondaparinux in Verbindung stehen, werden im Folgenden nach Häufigkeitsgruppen (Sehr häufig ≥ 1/10; Häufig ≥ 1/100 - < 1/10; Gelegentlich ≥ 1/1.000 - < 1/100; Selten ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; Sehr selten < 1/10.000) und Organzugehörigkeit, nach abnehmendem Schweregrad geordnet, aufgeführt.

MedDRA Systemorganklasse

 

Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen

 

 

 

tiefer Venenthrombosen1 behandelt wurden

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Benommenheitzugelassen

Häufig: Blutungen (gastrointestinal, Hämaturie,

 

 

 

Hämatome, Nasenbluten, Hämoptyse, utero-

 

 

 

vaginale Blutungen, Hämarthrose, okular,

 

 

 

Purpura, Hautunterblutung)

 

 

 

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie

 

 

 

Selten: andere Blutungen (hepatisch,

 

 

 

retroperitoneal, intrakraniell/intracerebral),

 

 

 

Thrombozythämie

 

 

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Selten: Allergische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Erhöhung der nicht-eiweißgebundenen

 

 

 

Stickstoffanteile (Npn)2

Erkrankungen des Nervensystems

 

Gelegentlich: Kopfschmerz

 

 

 

(2)

Npn steht für Non-Protein-Nitrogen wie z.B.

Harn,längerHarnsäure, Aminosäuren, etc.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen,

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung

Erkankungen der Haut und des

 

Selten: erythematöser Hautausschlag,

Unterhautzellgewebes

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Gelegentlich: Schmerzen, Ödeme

Verabreichungsort

 

Selten: Reaktionen an der Injektionsstelle

 

 

 

 

 

nicht

 

(1) Einzelne AEs wurden nicht berücksichtigt, außer sie wurden als medizinisch relevant betrachtet.

4.9

Überdosierung

 

 

Fondaparinux kann bei höheren Dosierungen als den Empfohlenen zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Es gibt kein bekanntes Antidot für Fondaparinux.

 

Arzneimittel

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlung

abgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten

Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder

Plasmapherese sollte erwogen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.

Der vorgeschlagene ATC Code: B01 AX05.

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (Antithrombin)- vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an Antithrombin verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die Antithrombin-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert

dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

In Therapiedosierungen hat Fondaparinux weder einen klinisch relevanten Einfluss auf Routine- Gerinnungstests wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Bei höheren Dosierungen kann eine leichte Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner signifikanten Beeinflussung der antikoagulatorischen Aktivität von Warfarin (INR- Werte) .

Fondaparinux weist keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie auf.

Klinische Studien

Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien war darauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Therapie von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) nachzuweisen. Insgesamt 4.874 Patienten wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht.

Therapie tiefer Venenthrombosen

 

zugelassen

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie bei Patienten mit einer nachgewiesenen

akuten symptomatischen TVT wurde Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg

 

länger

 

(Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. ein Mal täglich mit

Enoxaparin-Natrium 1 mg/kg s.c. zwei Mal täglich verglichen. Insgesamt wurden 2.192 Patienten

behandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 26 Tagen (im

Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin- K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Applikation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosisanpassungen ein INR-Wert vonnicht2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war

eine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht-tödlichen Rezidiv einer VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nicht unterlegen gegenüber Enoxaparin (VTE Raten 3,9 % bzw. 4,1 %).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,1 % der mit Fondaparinux

behandelten Patienten im Vergleich zu 1,2 % der mit Enoxaparin behandelten Patienten beobachtet.

TherapieArzneimittelder Lungenembolie

Eine randomisierte, offene klinische Studie wurde bei Patienten mit einer nachgewiesenen akuten Lungenembolie durchgeführt. Die Diagnose wurde durch objektive Verfahren (Lungenscan, Pulmonalisangiographie oder Spiral-CT) bestätigt. Patienten, die einer Thrombolyse, einer Embolektomie, eines Vena-cava-Filters bedurften, wurden ausgeschlossen. Randomisierte Patienten durften mit unfraktioniertem Heparin (UFH) während der Screening-Phase vorbehandelt sein, jedoch wurden Patienten, die mehr als 24 Stunden in therapeutischer Dosierung antikoaguliert wurden oder einen unkontrollierten Bluthochdruck hatten, ausgeschlossen. Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. ein Mal täglich wurde mit unfraktioniertem Heparin (i.v.-Bolus von 5.000 I.E. gefolgt von einer kontinuierlichen i.v.-Infusion mit dem Ziel einer 1,5 – 2fachen aPTT-Verlängerung) verglichen. Insgesamt wurden 2.184 Patienten behandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 22 Tagen (im Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Applikation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosisanpassungen ein INR-Wert von 2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht- tödlichen Rezidiv einer VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nicht unterlegen gegenüber unfraktioniertem Heparin (VTE Raten 3,8 % bzw.

5,0 %).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,3 % der mit Fondaparinux behandelten Patienten im Vergleich zu 1,1 % der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Anti-Xa-Aktivität, ermittelt. Nur Fondaparinux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendet

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde durch die FondaparinuxzugelassenPlasmaspiegel, anhand der

werden (die internationalen Standards der Heparine und niedermolekularen Heparine sind hierfür

nicht geeignet). Deshalb werden Fondaparinux-Konzentrationen in Milligramm (mg ) ausgedrückt.

Resorption: Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert

(absolute Bioverfügbarkeit 100 %). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux

2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34

mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nachlängereinmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind:

Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %) Tmax (h) – 2,8 (18 %) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) –

0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Bei der Therapie der TVT und LE mitnichtFondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg

(Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) ein Mal täglich in körpergewichtsadaptierten Dosierungen ist eine ähnliche Wirkstoffonzentration innerhalb der Körpergewichtsgruppen gegeben. Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten mit einer VTE die die empfohlene Dosierung von Fondaparinux ein Mal

täglich erhielten sind: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %) Tmax (h) – 2,4 (8 %) und Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %).

Die assoziierten 5. und 95. Perzentilen für Cmax (mg/l) sind 0,97 und 1,92 und für Cmin (mg/l) 0,24 und

0,95.Arzneimittel

Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen Affinität an Antithrombin (98,6 %-97,0 % in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l). Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor 4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als Antithrombin bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Metabolismus: Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem ( CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fondaparinux in vivo mit anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zu erwarten.

Exkretion/Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und etwa 21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren (64-77 %) ausgeschieden.

mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min)zugelassenist sie im Durchschnitt 2fach geringer. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Plasmaclearance etwa 5fach niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die

Spezielle Patientengruppen

Kinder: Die Anwendung von Fondaparinux bei Kindern wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten: Die Nierenfunktion kann mit zunehmenden Alter abnehmen. Somit kann die

Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten > 75

Jahre, die nach einem orthopädischen Eingriff ein Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg erhalten hatten,

war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei Patienten < 65 Jahre. Ähnliche Werte konnten bei Patienten beobachtet, die auf Grund einer TVT und PE behandelt wurden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), die nach orthopädischem Eingriff ein

Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg erhalten hatten, um den Faktor 1,2 – 1,4 geringer. Bei Patienten mit

entsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Ähnliche Werte wurden bei Patienten beobachtet, die auf Grund einer TVT und PE behandelt wurden.

Körpergewicht: Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9 % Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Geschlecht: Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den

Geschlechtern beobachtet.

nicht

länger

 

 

 

Herkunft: Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in verschiedenen Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mit asiatischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen kein

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Fondaparinux bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

verändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer und kaukasischerArzneimittelHerkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der Plasmaclearance gezeigt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten, die auf den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität beruhen lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Untersuchungen der Toxizität nach wiederholter Gabe und der Reproduktionstoxizität ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken, erbrachten jedoch keine adäquate Dokumentation des Sicherheitsbereichs, aufgrund der limitierten Exposition der untersuchten Spezies.

Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke Salzsäure
Natriumhydroxid

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

zugelassen

3 Jahre

6.4

Besondere Lagerungshinweise

Nicht einfrieren.

 

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

 

länger

Typ-I-Glaskolben mit einer 27 G x 12,7 mm Injektionsnadel, die von einem Chlorobutyl-

Gummistopfen verschlossen werden.

 

Fondaparinux 5 mg/0,4 ml ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen mit einem orangefarbenen automatischen Sicherheitssystemnicht zugelassen. Es kann sein, dass nicht alle Packungsgrößen im Handel verfügbar sind.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Packungsbeilage aufgeführt.

Die subkutane Injektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit einer herkömmlichen Spritze. ParenteralArzneimittelzu verabreichende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Farbveränderungen und auf Partikel visuell geprüft werden.

Das automatische Nadelschutzsystem der Quixidar Fertigspritze wurde konzipiert, um Nadelstichverletzungen zu vermeiden.

Nicht gebrauchte Spritzen oder Abfall sollten entsprechend den örtlich gültigen Vorschriften entsorgt werden. Das Arzneimittel ist zur Einmalanwendung bestimmt.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/02/207/009-011

EU/1/02/207/018

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der erstmaligen Zulassung: 21. März 2002

Datum der letzten Verlängerung:

zugelassen

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

 

nicht

länger

Arzneimittel

 

 

 

 

 

4. KLINISCHE ANGABEN
3. DARREICHUNGSFORM

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml Injektionslösung, Fertigspritze.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNGzugelassen

Jede Fertigspritze enthält 7,5 mg Fondaparinux-Natrium in 0,6 ml Injektionslösung.

Sonstige Bestandteile: Enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Dosis und ist daher praktisch natrium-frei.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche Flüssigkeit.

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT). Therapielängervon Lungenembolien (LE), außer bei

hämodynamisch instabilen Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie bedürfen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer dernichtAnwendung

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt ein Mal täglich 7,5 mg (Patienten mit einem Körpergewicht 50 kg, 100 kg), appliziert als subkutane Injektion. Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg beträgt die empfohlene Dosierung ein Mal täglich 5 mg und für Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg ein Mal täglich 10 mg.

DieArzneimittelBehandlung sollte mindestens 5 Tage durchgeführt und so lange fortgesetzt werden, bis eine ausreichende orale Antikoagulation erreicht worden ist (International Normalised Ratio (INR) 2-3).

Eine begleitende orale Antikoagulation sollte so früh wie möglich eingeleitet werden, üblicherweise innerhalb von 72 Stunden. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in den klinischen Studien betrug 7 Tage, und die klinische Erfahrung mit einer Therapie länger als 10 Tage ist limitiert.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Bei Patienten 75 Jahre sollte Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da die Nierenfunktion mit steigendem Alter abnimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance: 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg ein Mal täglich erwogen werden ( siehe

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und
Art der Anwendung

Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder: Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Leberfunktionsstörungen: Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendetzugelassenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und rechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, darf die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entfernt werden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektion festgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

 

 

länger

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile,

- aktive klinisch relevante Blutungen,

 

-

akute bakterielle Endokarditis,

 

-

schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fondaparinux ist nur zur subkutanennichtAnwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren.

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Fondaparinux bei der Therapie hämodynamisch instabiler Patienten vor. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten, die einer Thrombolyse, Embolektomie oder des Einsatzes eines Vena-cava-Filters bedürfen.

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im folgenden aufgeführt.

Wie auch andere Antikoagulanzien muss Fondaparinux mit Vorsicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Operation (< 3 Tage) angewendet werden und nur, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

HämorrhagienArzneimittel:

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, dürfen nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor- Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn während der Behandlung einer venösen Thromboembolie (VTE) eine gleichzeitige Gabe von Vitamin K Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie:

Bei Patienten, die Fondaparinux zur Therapie einer venösen Thromboembolie erhalten, sollten, anders

als in der Prophylaxe, spinale/epidurale Anästhesieverfahren bei einem möglichen chirurgischen

Eingriff nicht angewendet werden.

zugelassen

 

Ältere Patienten: Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die die empfohlene Dosis Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen in den Altersgruppen: unter 65 Jahre 3,0 %, 65 – 75 Jahre 4,5 %, über 75 Jahre 6,5 %. Die entsprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten, betrugen 2,5 %, 3,6 % und 8,3 % und die Inzidenzen der mit der empfohlenen Dosis UFH behandelten Patienten mit LE lagen bei 5,5 %, 6,6 % und 7,4 %. Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht: Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg sind die klinischen Erfahrungen mit Fondaparinux limitiert. Deshalb sollte Fondaparinux in der Dosierung 5 mg ein Mal täglich bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

Nierenfunktionsstörungen: Das Risiko von Blutungenlängererhöht sich mit zunehmender

Nierenfunktionseinschränkung. Fondaparinux wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei

Patienten, die die empfohlene Dosis Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen bei normaler Nierenfunktion 3,0 % (34/1132), bei leichter

Nierenfunktionseinschränkung 4,4 % (32/733),bei mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung 6,6 % (21/318) und bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung 14,5 % (8/55). Die entsprechenden

Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten

betrugen 2,3 % (13/559), 4,6 % ( 17/368), 9,7 % (14/145) und 11,1 % (2/18) und die Inzidenzen bei Patienten mit LE, die mit der empfohlenennichtDosis UFH behandelt wurden lagen bei 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) und 10,7 % (3/28).

Fondaparinux ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und darf bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 – 50 ml/min) nur mit Vorsicht angewendet

werden. Die Behandlungsdauer sollte nicht die in den klinischen Studien untersuchte Zeitdauer überschreitenArzneimittel(im Durchschnitt 7 Tage, siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 5.2).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Leberfunktionsstörungen: die Anwendung von Fondaparinux muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie: Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fondaparinux wurde nicht ausdrücklich bei Patienten mit HIT II untersucht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen (siehe Abschnitt 4.4)zugelassen.

In klinischen Studien, die mit Fondaparinux durchgeführt wurden, kam es zu keinen pharmakokinetischen Interaktion von oralen Antikoagulanzien (Warfarin) mit Fondaparinux. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner Beeinflussung der INR-Werte von Warfarin.

Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht-steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen die Pharmakokinetik von Fondaparinux nicht. In Interaktionsstudien mit einer Dosierung von 10 mg wurde unter Acetysalicylsäure oder Piroxicam weder die Blutungszeit beeinflusst, noch kam es zu Änderungen der Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert.längerDaher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeitnicht und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien zur Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit oder zum Bedienen von Maschinen vor.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen waren Blutungskomplikationen (siehe Abschnitt 4.4).

DieArzneimittelUnbedenklichkeit von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien wurde bei 2.517 Patienten untersucht, die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 7 Tage. Die häufigsten

Die vom Prüfarzt berichteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Fondaparinux in Verbindung stehen, werden im Folgenden nach Häufigkeitsgruppen (Sehr häufig ≥ 1/10; Häufig ≥ 1/100 - < 1/10; Gelegentlich ≥ 1/1.000 - < 1/100; Selten ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; Sehr selten < 1/10.000) und Organzugehörigkeit, nach abnehmendem Schweregrad geordnet, aufgeführt.

MedDRA Systemorganklasse

 

Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen

 

 

 

tiefer Venenthrombosen1 behandelt wurden

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Benommenheitzugelassen

Häufig: Blutungen (gastrointestinal, Hämaturie,

 

 

 

Hämatome, Nasenbluten, Hämoptyse, utero-

 

 

 

vaginale Blutungen, Hämarthrose, okular,

 

 

 

Purpura, Hautunterblutung)

 

 

 

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie

 

 

 

Selten: andere Blutungen (hepatisch,

 

 

 

retroperitoneal, intrakraniell/intracerebral),

 

 

 

Thrombozythämie

 

 

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Selten: Allergische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Erhöhung der nicht-eiweißgebundenen

 

 

 

Stickstoffanteile (Npn)2

Erkrankungen des Nervensystems

 

Gelegentlich: Kopfschmerz

 

 

 

(2)

Npn steht für Non-Protein-Nitrogen wie z.B.

Harn,längerHarnsäure, Aminosäuren, etc.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen,

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung

Erkankungen der Haut und des

 

Selten: erythematöser Hautausschlag,

Unterhautzellgewebes

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Gelegentlich: Schmerzen, Ödeme

Verabreichungsort

 

Selten: Reaktionen an der Injektionsstelle

 

 

 

 

 

nicht

 

(1) Einzelne AEs wurden nicht berücksichtigt, außer sie wurden als medizinisch relevant betrachtet.

4.9

Überdosierung

 

 

Fondaparinux kann bei höheren Dosierungen als den Empfohlenen zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Es gibt kein bekanntes Antidot für Fondaparinux.

 

Arzneimittel

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlung

abgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten

Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder

Plasmapherese sollte erwogen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.

Der vorgeschlagene ATC Code: B01 AX05.

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (Antithrombin)- vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an Antithrombin verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die Antithrombin-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert

dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

In Therapiedosierungen hat Fondaparinux weder einen klinisch relevanten Einfluss auf Routine- Gerinnungstests wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Bei höheren Dosierungen kann eine leichte Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner signifikanten Beeinflussung der antikoagulatorischen Aktivität von Warfarin (INR- Werte) .

Fondaparinux weist keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie auf.

Klinische Studien

Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien war darauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Therapie von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) nachzuweisen. Insgesamt 4.874 Patienten wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht.

Therapie tiefer Venenthrombosen

 

zugelassen

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie bei Patienten mit einer nachgewiesenen

akuten symptomatischen TVT wurde Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg

 

länger

 

(Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. ein Mal täglich mit

Enoxaparin-Natrium 1 mg/kg s.c. zwei Mal täglich verglichen. Insgesamt wurden 2.192 Patienten

behandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 26 Tagen (im

Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin- K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Applikation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosisanpassungen ein INR-Wert vonnicht2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war

eine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht-tödlichen Rezidiv einer VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nicht unterlegen gegenüber Enoxaparin (VTE Raten 3,9 % bzw. 4,1 %).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,1 % der mit Fondaparinux

behandelten Patienten im Vergleich zu 1,2 % der mit Enoxaparin behandelten Patienten beobachtet.

TherapieArzneimittelder Lungenembolie

Eine randomisierte, offene klinische Studie wurde bei Patienten mit einer nachgewiesenen akuten Lungenembolie durchgeführt. Die Diagnose wurde durch objektive Verfahren (Lungenscan, Pulmonalisangiographie oder Spiral-CT) bestätigt. Patienten, die einer Thrombolyse, einer Embolektomie, eines Vena-cava-Filters bedurften, wurden ausgeschlossen. Randomisierte Patienten durften mit unfraktioniertem Heparin (UFH) während der Screening-Phase vorbehandelt sein, jedoch wurden Patienten, die mehr als 24 Stunden in therapeutischer Dosierung antikoaguliert wurden oder einen unkontrollierten Bluthochdruck hatten, ausgeschlossen. Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. ein Mal täglich wurde mit unfraktioniertem Heparin (i.v.-Bolus von 5.000 I.E. gefolgt von einer kontinuierlichen i.v.-Infusion mit dem Ziel einer 1,5 – 2fachen aPTT-Verlängerung) verglichen. Insgesamt wurden 2.184 Patienten behandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 22 Tagen (im Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Applikation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosisanpassungen ein INR-Wert von 2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht- tödlichen Rezidiv einer VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nicht unterlegen gegenüber unfraktioniertem Heparin (VTE Raten 3,8 % bzw.

5,0 %).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,3 % der mit Fondaparinux behandelten Patienten im Vergleich zu 1,1 % der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Anti-Xa-Aktivität, ermittelt. Nur Fondaparinux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendet

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde durch die FondaparinuxzugelassenPlasmaspiegel, anhand der

werden (die internationalen Standards der Heparine und niedermolekularen Heparine sind hierfür

nicht geeignet). Deshalb werden Fondaparinux-Konzentrationen in Milligramm (mg ) ausgedrückt.

Resorption: Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert

(absolute Bioverfügbarkeit 100 %). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux

2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34

mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nachlängereinmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind:

Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %) Tmax (h) – 2,8 (18 %) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) –

0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Bei der Therapie der TVT und LE mitnichtFondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg

(Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) ein Mal täglich in körpergewichtsadaptierten Dosierungen ist eine ähnliche Wirkstoffonzentration innerhalb der Körpergewichtsgruppen gegeben. Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten mit einer VTE die die empfohlene Dosierung von Fondaparinux ein Mal

täglich erhielten sind: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %) Tmax (h) – 2,4 (8 %) und Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %).

Die assoziierten 5. und 95. Perzentilen für Cmax (mg/l) sind 0,97 und 1,92 und für Cmin (mg/l) 0,24 und

0,95.Arzneimittel

Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen Affinität an Antithrombin (98,6 %-97,0 % in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l). Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor 4 (PF 4).

    Gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel. ATC-Code: "B01AX05"

  • Arixtra - B01AX05

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als Antithrombin bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Metabolismus: Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem ( CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fondaparinux in vivo mit anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zu erwarten.

Exkretion/Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und etwa 21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren (64-77 %) ausgeschieden.

mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min)zugelassenist sie im Durchschnitt 2fach geringer. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Plasmaclearance etwa 5fach niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die

Spezielle Patientengruppen

Kinder: Die Anwendung von Fondaparinux bei Kindern wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten: Die Nierenfunktion kann mit zunehmenden Alter abnehmen. Somit kann die

Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten > 75

Jahre, die nach einem orthopädischen Eingriff ein Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg erhalten hatten,

war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei Patienten < 65 Jahre. Ähnliche Werte konnten bei Patienten beobachtet, die auf Grund einer TVT und PE behandelt wurden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), die nach orthopädischem Eingriff ein

Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg erhalten hatten, um den Faktor 1,2 – 1,4 geringer. Bei Patienten mit

entsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Ähnliche Werte wurden bei Patienten beobachtet, die auf Grund einer TVT und PE behandelt wurden.

Körpergewicht: Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9 % Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Geschlecht: Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den

Geschlechtern beobachtet.

nicht

länger

 

 

 

Herkunft: Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in verschiedenen Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mit asiatischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen kein

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Fondaparinux bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

verändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer und kaukasischerArzneimittelHerkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der Plasmaclearance gezeigt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten, die auf den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität beruhen lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Untersuchungen der Toxizität nach wiederholter Gabe und der Reproduktionstoxizität ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken, erbrachten jedoch keine adäquate Dokumentation des Sicherheitsbereichs, aufgrund der limitierten Exposition der untersuchten Spezies.

Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke Salzsäure
Natriumhydroxid
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

zugelassen

3 Jahre

6.4

Besondere Lagerungshinweise

Nicht einfrieren.

 

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

 

länger

Typ-I-Glaskolben mit einer 27 G x 12,7 mm Injektionsnadel, die von einem Chlorobutyl-

Gummistopfen verschlossen werden.

 

Fondaparinux 7,5 mg/0,6 ml ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen mit einem purpurroten automatischen Sicherheitssystemnichtzugelassen. Es kann sein, dass nicht alle Packungsgrößen im Handel verfügbar sind.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Packungsbeilage aufgeführt.

Die subkutane Injektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit einer herkömmlichen Spritze. ParenteralArzneimittelzu verabreichende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Farbveränderungen und auf Partikel visuell geprüft werden.

Das automatische Nadelschutzsystem der Quixidar Fertigspritze wurde konzipiert, um Nadelstichverletzungen zu vermeiden.

Nicht gebrauchte Spritzen oder Abfall sollten entsprechend den örtlich gültigen Vorschriften entsorgt werden. Das Arzneimittel ist zur Einmalanwendung bestimmt.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/02/207/012-014

EU/1/02/207/019

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der erstmaligen Zulassung: 21. März 2002

Datum der letzten Verlängerung:

zugelassen

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

 

nicht

länger

Arzneimittel

 

 

 

 

 

4. KLINISCHE ANGABEN
3. DARREICHUNGSFORM

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quixidar 10 mg/0,8 ml Injektionslösung, Fertigspritze.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNGzugelassen

Jede Fertigspritze enthält 10 mg Fondaparinux-Natrium in 0,8 ml Injektionslösung.

Sonstige Bestandteile: Enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Dosis und ist daher praktisch natrium-frei.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Die Lösung ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche Flüssigkeit.

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT). Therapielängervon Lungenembolien (LE), außer bei

hämodynamisch instabilen Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie bedürfen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer dernichtAnwendung

Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt ein Mal täglich 7,5 mg (Patienten mit einem Körpergewicht 50 kg, 100 kg), appliziert als subkutane Injektion. Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg beträgt die empfohlene Dosierung ein Mal täglich 5 mg und für Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg ein Mal täglich 10 mg.

DieArzneimittelBehandlung sollte mindestens 5 Tage durchgeführt und so lange fortgesetzt werden, bis eine ausreichende orale Antikoagulation erreicht worden ist (International Normalised Ratio (INR) 2-3).

Eine begleitende orale Antikoagulation sollte so früh wie möglich eingeleitet werden, üblicherweise innerhalb von 72 Stunden. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in den klinischen Studien betrug 7 Tage, und die klinische Erfahrung mit einer Therapie länger als 10 Tage ist limitiert.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Bei Patienten 75 Jahre sollte Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da die Nierenfunktion mit steigendem Alter abnimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance: 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg ein Mal täglich erwogen werden ( siehe Abschnitt 4.4).

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und
Art der Anwendung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen: Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendetzugelassenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder: Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und rechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, darf die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entfernt werden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektion festgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

 

 

länger

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile,

- aktive klinisch relevante Blutungen,

 

-

akute bakterielle Endokarditis,

 

-

schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fondaparinux ist nur zur subkutanennichtAnwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren.

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Fondaparinux bei der Therapie hämodynamisch instabiler Patienten vor. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten, die einer Thrombolyse, Embolektomie oder des Einsatzes eines Vena-cava-Filters bedürfen.

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im folgenden aufgeführt.

Wie auch andere Antikoagulanzien muss Fondaparinux mit Vorsicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Operation (< 3 Tage) angewendet werden und nur, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

HämorrhagienArzneimittel:

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, dürfen nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor- Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn während der Behandlung einer venösen Thromboembolie (VTE) eine gleichzeitige Gabe von Vitamin K Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie:

Bei Patienten, die Fondaparinux zur Therapie einer venösen Thromboembolie erhalten, sollten, anders

als in der Prophylaxe, spinale/epidurale Anästhesieverfahren bei einem möglichen chirurgischen

Eingriff nicht angewendet werden.

zugelassen

 

Ältere Patienten: Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die die empfohlene Dosis Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen in den Altersgruppen: unter 65 Jahre 3,0 %, 65 – 75 Jahre 4,5 %, über 75 Jahre 6,5 %. Die entsprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten, betrugen 2,5 %, 3,6 % und 8,3 % und die Inzidenzen der mit der empfohlenen Dosis UFH behandelten Patienten mit LE lagen bei 5,5 %, 6,6 % und 7,4 %. Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht: Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg sind die klinischen Erfahrungen mit Fondaparinux limitiert. Deshalb sollte Fondaparinux in der Dosierung 5 mg ein Mal täglich bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

Nierenfunktionsstörungen: Das Risiko von Blutungenlängererhöht sich mit zunehmender

Nierenfunktionseinschränkung. Fondaparinux wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei

Patienten, die die empfohlene Dosis Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen bei normaler Nierenfunktion 3,0 % (34/1132), bei leichter

Nierenfunktionseinschränkung 4,4 % (32/733),bei mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung 6,6 % (21/318) und bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung 14,5 % (8/55). Die entsprechenden

Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten

betrugen 2,3 % (13/559), 4,6 % ( 17/368), 9,7 % (14/145) und 11,1 % (2/18) und die Inzidenzen bei Patienten mit LE, die mit der empfohlenennichtDosis UFH behandelt wurden lagen bei 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) und 10,7 % (3/28).

Fondaparinux ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und darf bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 – 50 ml/min) mit Vorsicht angewendet

werden. Die Behandlungsdauer sollte nicht die in den klinischen Studien untersuchte Zeitdauer überschreitenArzneimittel(im Durchschnitt 7 Tage, siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 5.2).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Leberfunktionsstörungen: die Anwendung von Fondaparinux muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie: Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fondaparinux wurde nicht ausdrücklich bei Patienten mit HIT II untersucht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen (siehe Abschnitt 4.4)zugelassen.

In klinischen Studien, die mit Fondaparinux durchgeführt wurden, kam es zu keinen pharmakokinetischen Interaktion von oralen Antikoagulanzien (Warfarin) mit Fondaparinux. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner Beeinflussung der INR-Werte von Warfarin.

Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht-steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen die Pharmakokinetik von Fondaparinux nicht. In Interaktionsstudien mit einer Dosierung von 10 mg wurde unter Acetysalicylsäure oder Piroxicam weder die Blutungszeit beeinflusst, noch kam es zu Änderungen der Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert.längerDaher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeitnicht und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien zur Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit oder zum Bedienen von Maschinen vor.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen waren Blutungskomplikationen (siehe Abschnitt 4.4).

DieArzneimittelUnbedenklichkeit von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien wurde bei 2.517 Patienten untersucht, die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 7 Tage. Die häufigsten

Die vom Prüfarzt berichteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Fondaparinux in Verbindung stehen, werden im Folgenden nach Häufigkeitsgruppen (Sehr häufig ≥ 1/10; Häufig ≥ 1/100 - < 1/10; Gelegentlich ≥ 1/1.000 - < 1/100; Selten ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; Sehr selten < 1/10.000) und Organzugehörigkeit, nach abnehmendem Schweregrad geordnet, aufgeführt.

MedDRA Systemorganklasse

 

Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen

 

 

 

tiefer Venenthrombosen1 behandelt wurden

 

 

 

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Benommenheitzugelassen

Häufig: Blutungen (gastrointestinal, Hämaturie,

 

 

 

Hämatome, Nasenbluten, Hämoptyse, utero-

 

 

 

vaginale Blutungen, Hämarthrose, okular,

 

 

 

Purpura, Hautunterblutung)

 

 

 

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie

 

 

 

Selten: andere Blutungen (hepatisch,

 

 

 

retroperitoneal, intrakraniell/intracerebral),

 

 

 

Thrombozythämie

 

 

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

Selten: Allergische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Erhöhung der nicht-eiweißgebundenen

 

 

 

Stickstoffanteile (Npn)2

Erkrankungen des Nervensystems

 

Gelegentlich: Kopfschmerz

 

 

 

(2)

Npn steht für Non-Protein-Nitrogen wie z.B.

Harn,längerHarnsäure, Aminosäuren, etc.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen,

Leber- und Gallenerkrankungen

 

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung

Erkankungen der Haut und des

 

Selten: erythematöser Hautausschlag,

Unterhautzellgewebes

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Gelegentlich: Schmerzen, Ödeme

Verabreichungsort

 

Selten: Reaktionen an der Injektionsstelle

 

 

 

 

 

nicht

 

(1) Einzelne AEs wurden nicht berücksichtigt, außer sie wurden als medizinisch relevant betrachtet.

4.9

Überdosierung

 

 

Fondaparinux kann bei höheren Dosierungen als den Empfohlenen zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Es gibt kein bekanntes Antidot für Fondaparinux.

 

Arzneimittel

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlung

abgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten

Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder

Plasmapherese sollte erwogen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.

Der vorgeschlagene ATC Code: B01 AX05.

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (Antithrombin)- vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an Antithrombin verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die Antithrombin-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert

dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

In Therapiedosierungen hat Fondaparinux weder einen klinisch relevanten Einfluss auf Routine- Gerinnungstests wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Bei höheren Dosierungen kann eine leichte Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner signifikanten Beeinflussung der antikoagulatorischen Aktivität von Warfarin (INR- Werte) .

Fondaparinux weist keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie auf.

Klinische Studien

Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien war darauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Therapie von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) nachzuweisen. Insgesamt 4.874 Patienten wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht.

Therapie tiefer Venenthrombosen

 

zugelassen

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie bei Patienten mit einer nachgewiesenen

akuten symptomatischen TVT wurde Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg

 

länger

 

(Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. ein Mal täglich mit

Enoxaparin-Natrium 1 mg/kg s.c. zwei Mal täglich verglichen. Insgesamt wurden 2.192 Patienten

behandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 26 Tagen (im

Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin- K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Applikation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosisanpassungen ein INR-Wert vonnicht2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war

eine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht-tödlichen Rezidiv einer VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nicht unterlegen gegenüber Enoxaparin (VTE Raten 3,9 % bzw. 4,1 %).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,1 % der mit Fondaparinux

behandelten Patienten im Vergleich zu 1,2 % der mit Enoxaparin behandelten Patienten beobachtet.

TherapieArzneimittelder Lungenembolie

Eine randomisierte, offene klinische Studie wurde bei Patienten mit einer nachgewiesenen akuten Lungenembolie durchgeführt. Die Diagnose wurde durch objektive Verfahren (Lungenscan, Pulmonalisangiographie oder Spiral-CT) bestätigt. Patienten, die einer Thrombolyse, einer Embolektomie, eines Vena-cava-Filters bedurften, wurden ausgeschlossen. Randomisierte Patienten durften mit unfraktioniertem Heparin (UFH) während der Screening-Phase vorbehandelt sein, jedoch wurden Patienten, die mehr als 24 Stunden in therapeutischer Dosierung antikoaguliert wurden oder einen unkontrollierten Bluthochdruck hatten, ausgeschlossen. Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. ein Mal täglich wurde mit unfraktioniertem Heparin (i.v.-Bolus von 5.000 I.E. gefolgt von einer kontinuierlichen i.v.-Infusion mit dem Ziel einer 1,5 – 2fachen aPTT-Verlängerung) verglichen. Insgesamt wurden 2.184 Patienten behandelt; in beiden Gruppen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 22 Tagen (im Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Behandlungsgruppen erhielten eine Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Applikation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosisanpassungen ein INR-Wert von 2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus einem gesicherten, symptomatischen, nicht- tödlichen Rezidiv einer VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fondaparinux erwies sich dabei als nicht unterlegen gegenüber unfraktioniertem Heparin (VTE Raten 3,8 % bzw.

5,0 %).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,3 % der mit Fondaparinux behandelten Patienten im Vergleich zu 1,1 % der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Anti-Xa-Aktivität, ermittelt. Nur Fondaparinux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendet

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde durch die FondaparinuxzugelassenPlasmaspiegel, anhand der

werden (die internationalen Standards der Heparine und niedermolekularen Heparine sind hierfür

nicht geeignet). Deshalb werden Fondaparinux-Konzentrationen in Milligramm (mg ) ausgedrückt.

Resorption: Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert

(absolute Bioverfügbarkeit 100 %). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux

2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34

mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nachlängereinmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind:

Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %) Tmax (h) – 2,8 (18 %) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) –

0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Bei der Therapie der TVT und LE mitnichtFondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg

(Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) ein Mal täglich in körpergewichtsadaptierten Dosierungen ist eine ähnliche Wirkstoffonzentration innerhalb der Körpergewichtsgruppen gegeben. Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten mit einer VTE die die empfohlene Dosierung von Fondaparinux ein Mal

täglich erhielten sind: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %) Tmax (h) – 2,4 (8 %) und Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %).

Die assoziierten 5. und 95. Perzentilen für Cmax (mg/l) sind 0,97 und 1,92 und für Cmin (mg/l) 0,24 und

0,95.Arzneimittel

Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen Affinität an Antithrombin (98,6 %-97,0 % in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l). Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor 4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als Antithrombin bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Metabolismus: Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem ( CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fondaparinux in vivo mit anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zu erwarten.

Exkretion/Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und etwa 21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren (64-77 %) ausgeschieden.

mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min)zugelassenist sie im Durchschnitt 2fach geringer. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Plasmaclearance etwa 5fach niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die

Spezielle Patientengruppen

Kinder: Die Anwendung von Fondaparinux bei Kindern wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten: Die Nierenfunktion kann mit zunehmenden Alter abnehmen. Somit kann die

Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten > 75

Jahre, die nach einem orthopädischen Eingriff ein Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg erhalten hatten,

war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 niedriger als bei Patienten < 65 Jahre. Ähnliche Werte konnten bei Patienten beobachtet, die auf Grund einer TVT und PE behandelt wurden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), die nach orthopädischem Eingriff ein

Mal täglich Fondaparinux 2,5 mg erhalten hatten, um den Faktor 1,2 – 1,4 geringer. Bei Patienten mit

entsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Ähnliche Werte wurden bei Patienten beobachtet, die auf Grund einer TVT und PE behandelt wurden.

Körpergewicht: Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9 % Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Geschlecht: Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den

Geschlechtern beobachtet.

nicht

länger

 

 

 

Herkunft: Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in verschiedenen Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mit asiatischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen kein

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Fondaparinux bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.

verändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer und kaukasischerArzneimittelHerkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der Plasmaclearance gezeigt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten, die auf den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität beruhen lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Untersuchungen der Toxizität nach wiederholter Gabe und der Reproduktionstoxizität ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken, erbrachten jedoch keine adäquate Dokumentation des Sicherheitsbereichs, aufgrund der limitierten Exposition der untersuchten Spezies.

Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke Salzsäure
Natriumhydroxid
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

zugelassen

3 Jahre

6.4

Besondere Lagerungshinweise

Nicht einfrieren.

 

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

 

länger

Typ-I-Glaskolben mit einer 27 G x 12,7 mm Injektionsnadel, die von einem Chlorobutyl-

Gummistopfen verschlossen werden.

 

Fondaparinux 10 mg/0,8 ml ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen mit einem

nicht

 

violetten automatischen Sicherheitssystem zugelassen. Es kann sein, dass nicht alle Packungsgrößen im Handel verfügbar sind.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Packungsbeilage aufgeführt.

Die subkutane Injektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit einer herkömmlichen Spritze. ParenteralArzneimittelzu verabreichende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Farbveränderungen und auf Partikel visuell geprüft werden.

Das automatische Nadelschutzsystem der Quixidar Fertigspritze wurde konzipiert, um Nadelstichverletzungen zu vermeiden.

Nicht gebrauchte Spritzen oder Abfall sollten entsprechend den örtlich gültigen Vorschriften entsorgt werden. Das Arzneimittel ist zur Einmalanwendung bestimmt.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

EU/1/02/207/015-017

EU/1/02/207/020

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

zugelassen

Datum der erstmaligen Zulassung: 21. März 2002

Datum der letzten Verlängerung:

10.

STAND DER INFORMATION

 

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.

 

nicht

länger

Arzneimittel

 

 

 

 

 

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