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Rapamune (sirolimus) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsRapamune
ATC-CodeL04AA10
Substanzsirolimus
HerstellerPfizer Limited

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 1 mg Sirolimus.

Jede 60-ml-Flasche enthält 60 mg Sirolimus.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder ml enthält 20 mg Ethanol und 20 mg Sojaöl.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen

Blassgelbe bis gelbe Lösung

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Rapamune ist angezeigt bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin Mikroemulsion stufenweise abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Dosierung

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach Transplantation)

Die übliche Dosis für Rapamune besteht aus einer einzelnen 6-mg-Initialdosis, die so bald wie möglich nach der Transplantation gegeben wird, gefolgt von einmal täglich 2 mg, bis die Ergebnisse des therapeutischen Drugmonitoring vorliegen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut- Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis). Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam ausschleichende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin- Talspiegelkonzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode) (siehe Abschnitt 4.5).

Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune bezogen auf Ciclosporin immer zur gleichen Zeit, und zwar 4 Stunden nach der Ciclosporin-Gabe, sowie durchgängig entweder mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Erhaltungstherapie

Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die Rapamune-Dosis sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden angewendet werden. Bei Patienten, bei denen das Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, darf die Kombination von Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation gegeben werden. Bei diesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden.

Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung

Die Sirolimus-Vollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden:

(1)bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

(2)wenn CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden sowie nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5) und/ oder

(3)wenn Ciclosporin deutlich dosisreduziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind.

Das therapeutische Drugmonitoring sollte nicht die alleinige Grundlage für eine Anpassung der Sirolimus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/ Symptome, Gewebebiopsien und Laborparameter sollten sorgfältig berücksichtigt werden.

Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut- Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen auf chromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels bei allen Patienten erforderlich.

Idealerweise sollte die Anpassung der Rapamune-Dosis auf nicht nur einem, sondern mehreren Talspiegeln basieren, welche später als 5 Tage nach einer vorausgegangenen Dosisänderung bestimmt wurden.

Patienten können von der Rapamune-Lösung zum Einnehmen auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt werden. Es wird empfohlen, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung auf eine andere Tablettenstärke oder eine andere Darreichungsform Talspiegel zu bestimmen, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.

Nach Absetzen der Ciclosporin-Therapie wird ein Zieltalspiegel von 12 bis 20 ng/ml empfohlen (chromatographischer Nachweis). Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der Sirolimus-Spiegel, sobald Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wird erhöht. In der Regel muss die Sirolimus-Dosis um das 4-Fache höher sein, um der Abwesenheit von pharmakokinetischer Interaktion (Anstieg um das Doppelte) und den gesteigerten immunsuppressiven Anforderungen in Abwesenheit von Ciclosporin (Anstieg um das Doppelte) Rechnung zu tragen. Die Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmaß des Ausschleichens von Ciclosporin entsprechen.

Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkonzentration/ derzeitige Konzentration). Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3 x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.

Die empfohlenen Bereiche der 24-Stunden-Talspiegelkonzentrationen für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden. Es wurden unterschiedliche Nachweismethoden zur Messung der Vollblutkonzentrationen von Sirolimus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die Vollblut-Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sowohl mittels chromatographischer als auch mittels immunologischer Methoden gemessen. Die mit diesen unterschiedlichen Methoden ermittelten Werte der Konzentrationen sind nicht gegenseitig austauschbar. Alle Sirolimus-Konzentrationen, die in dieser Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) angegeben sind, wurden entweder mittels chromatographischer Methoden gemessen oder auf entsprechende chromatographische Methoden umgerechnet. Angleichungen an den Zielbereich sollten entsprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Sirolimus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die Ergebnisse von Methode und Labor abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändern können, muss eine Angleichung an den therapeutischen Zielbereich auf der Basis detaillierter Kenntnisse der jeweils angewandten Methode vorgenommen werden. Deshalb sollte der behandelnde Arzt vom Verantwortlichen seines zuständigen Labors hinsichtlich der Eigenschaften der lokal angewandten Methode zur Konzentrationsbestimmung von Sirolimus kontinuierlich informiert werden.

Spezielle Populationen

Schwarze Patienten

Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von Afro-Amerikanern) vor, wonach schwarze Nierentransplantatempfänger höhere Sirolimus-Dosen und höhere Sirolimus-Talspiegel benötigen, damit die gleiche Wirksamkeit wie bei nicht schwarzen Patienten erreicht wird. Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Rapamune Lösung zum Einnehmen schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines Steady State infolge der verlängerten Halbwertszeit das Monitoring alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinanderfolgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus- Konzentrationen anzeigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Sojaöl. Patienten, die allergisch auf Erdnüsse oder Soja reagieren, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nicht ausreichend untersucht, daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen, Angioödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Immunsuppressiva

Sirolimus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet: Tacrolimus, Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroide und zytotoxische Antikörper. Sirolimus wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven Substanzen untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ciclosporin muss die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben.

Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete Raten der glomerulären Filtration auf als Patienten, die Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete Raten der glomerulären Filtration sowie eine geringere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.

Aufgrund von Daten aus späteren klinischen Studien wird bei nierentransplantierten De-novo- Patienten die Anwendung von Rapamune, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden in Kombination mit IL-2-Rezeptor-Antikörper (IL2R Ab)-Induktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine regelmäßige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen nach 6 bis

24 Monaten der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Ein neu aufgetretenes nephrotisches Syndrom wurde in der Studie bei 2 % der Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Auf Basis der Informationen aus einer offenen, randomisierten Studie war die Umstellung von dem Calcineurin-Inhibitor Tacrolimus auf Rapamune bei der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten mit einem ungünstigen Sicherheitsprofil ohne Nutzen hinsichtlich der Wirksamkeit verbunden und kann daher nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Gabe von Rapamune mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/ thrombotisch- thrombozytopenische Purpura/ thrombotische Mikroangiopathie (HUS/ TTP/ TMA) erhöhen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

In klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern und/ oder Fibraten eine gute Verträglichkeit. Während der Rapamune-Behandlung mit oder ohne Ciclosporin A sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht und Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und/ oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen, wie in der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel (Fachinformation) beschrieben, überwacht werden.

Cytochrom-P450-Isoenzyme

Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin) zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Angioödem

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und ACE-Hemmern (Inhibitoren des Angiotensin- Converting-Enzyms) führte zu angioneurotischen Ödemen. Erhöhte Sirolimus-Spiegel, zum Beispiel aufgrund einer Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (mit/ohne begleitende Gabe von ACE-Hemmern), können ebenfalls verstärkt zu einem Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.5). In einigen Fällen bildete sich das Angioödem nach dem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Rapamune zurück.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus mit ACE-Hemmern wurden erhöhte biopsiegesicherte, akute Abstoßungsraten (BCAR) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Patienten, die Sirolimus erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, falls sie gleichzeitig ACE-Hemmer einnehmen.

Impfung

Immunsuppressiva können die Impfantwort beeinflussen. Während einer Behandlung mit Immunsuppressiva, wie z. B. Rapamune, kann eine Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von Lebendimpfstoffen sollte während einer Behandlung mit Rapamune vermieden werden.

Maligne Erkrankungen

Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, können aus der Immunsuppression resultieren (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter (UV-) Strahlung durch das Tragen schützender Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden.

Infektionen

Eine übermäßige Suppression des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-Infektionen), tödliche Infektionen und Sepsis erhöhen.

Zu diesen Erkrankungen zählen die BK-Virus-Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte, progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen gehen oft mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung einher und können schwere oder letale Verläufe annehmen, welche die Ärzte bei der Differenzialdiagnostik von immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigen sollten.

Fälle einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie sind bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie angewendet werden.

Es wird eine Zytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe über einen Zeitraum von 3 Monaten nach Transplantation empfohlen, insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für eine CMV- Erkrankung.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte ein therapeutisches Drugmonitoring nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lungen- und lebertransplantierte Populationen

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

In zwei klinischen Studien mit De-novo-Empfängern von Lebertransplantaten war die Anwendung von Sirolimus zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einer Zunahme an Leberarterienthrombosen in Zusammenhang gebracht worden. Diese führten häufig zu Transplantatverlust oder Tod.

In einer klinischen Studie mit lebertransplantierten Patienten, die 6 bis 144 Monate nach Lebertransplantation randomisiert entweder von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Sirolimus-basiertes Regime umgestellt oder weiterhin mit CNI behandelt wurden, konnte keine Überlegenheit hinsichtlich der Baseline-adjustierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach

12 Monaten (-4,45 ml/min bzw. -3,07 ml/min) gezeigt werden. Die Studie konnte ebenfalls keine Nicht-Unterlegenheit der auf Sirolimus konvertierten Gruppe gegenüber der Gruppe mit kontinuierlicher CNI-Gabe bezüglich der kombinierten Rate an Transplantatverlusten, fehlenden Überlebensdaten oder Tod zeigen. Die Todesfallrate war in der Sirolimus-konvertierten Gruppe höher als in der Gruppe, die kontinuierlich CNI erhielt, wobei sich die Raten nicht signifikant unterschieden. Die Raten der vorzeitigen Studienabbrüche, der Nebenwirkungen insgesamt (insbesondere Infektionen) und der bioptisch bestätigten akuten Lebertransplantat-Abstoßungsreaktionen nach

12 Monaten waren alle in der auf Sirolimus umgestellten Gruppe signifikant höher als in der kontinuierlich mit CNI behandelten Gruppe.

Nach Gabe von Rapamune als Teil eines immunsuppressiven Therapieregimes wurde bei lungentransplantierten De-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomoseninsuffizienz berichtet, meistens mit letalem Ausgang.

Systemische Auswirkungen

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung berichtet, einschließlich Lymphozele und Wunddehiszenz. Basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur können Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr als 30 kg/m2 einem höheren Risiko für Wundheilungsstörungen unterliegen.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

Die Anwendung von Rapamune bei nierentransplantierten Patienten war mit einem Anstieg der Serumcholesterin- und -triglyzeridspiegel verbunden, die behandlungsbedürftig sein können. Patienten, die Rapamune erhalten, sollten mittels Labortests auf Hyperlipidämie hin überwacht werden. Falls eine Hyperlipidämie festgestellt wird, sollten Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Ernährungsumstellung, körperliche Betätigung und die Anwendung von lipidsenkenden Substanzen. Risiken und Nutzen müssen bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie sorgfältig abgewogen werden, bevor ein immunsuppressives Regime mit Rapamune begonnen wird. Ebenso muss bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer fortgesetzten Rapamune-Therapie neu überdacht werden.

Ethanol

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 2,5 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Eine 6-mg- Initialdosis enthält bis zu 150 mg Alkohol, entsprechend 3 ml Bier oder 1,25 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Erhaltungsdosen von 4 mg oder weniger enthalten einen geringen Alkoholanteil (100 mg oder weniger), aufgrund dessen keine Gesundheitsgefährdung zu erwarten ist.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das CYP3A4-Isoenzym in der Darmwand und der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und die darauf folgende Elimination von Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) verringern den Sirolimus-Metabolismus und erhöhen die Sirolimus-Spiegel. CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin oder Rifabutin) erhöhen den Sirolimus-Metabolismus und senken die Sirolimus-Spiegel. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4- Inhibitoren oder -Induktoren zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin (CYP3A4-Induktor)

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen führte die Verabreichung mehrerer Dosen von Rifampicin zu einer Erniedrigung der Sirolimus-Vollblutkonzentration. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. um das 5,5-Fache und verminderte AUC und Cmax um etwa 82 % bzw. 71 %. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Rifampicin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die Sirolimus-Exposition von Rapamune Lösung zum Einnehmen. Dies zeigen die Erhöhungen der Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-Werte auf das 4,4-Fache, 1,4-Fache bzw. 10,9-

Fache. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Ketoconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Voriconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-Inhibitor)

Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC- Werte waren um das 1,4-Fache, 1,3-Fache bzw. 1,6-Fache erhöht. Sirolimus hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Diltiazem oder seinen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem. Wird Diltiazem angewendet, sollten die Sirolimus-Blutspiegel überwacht werden; evtl. ist eine Dosisanpassung notwendig.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2,3-Fache, 1,1-Fache bzw. 2,2-Fache erhöht. Die Plasma-S (-)-Verapamil-Cmax- und -AUC-Werte waren beide um das 1,5-Fache erhöht und der tmax- Wert um 24 % vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene

Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4,4-, 1,4- bzw. 4,2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin-Base im Plasma waren um das 1,6-, 1,3- bzw. 1,7-Fache erhöht. Die

Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Sirolimus wurden durch Ciclosporin A (CsA) signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus (5 mg), die zusammen mit sowie 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca.

183 %, 141 % bzw. 80 %. CsA bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Sirolimus-Gabe 2 Stunden vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von

Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Es wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.

Orale Kontrazeptiva

Zwischen Rapamune Lösung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden, dass sich während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise die

pharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Inhibitoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus- Blutspiegel erhöhen. Solche Inhibitoren umfassen bestimmte Antimykotika (z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), bestimmte Antibiotika (z. B. Troleandomycin, Telithromycin, Clarithromycin), bestimmte Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Boceprevir, Telaprevir), Nicardipin, Bromocriptin, Cimetidin und Danazol.

Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegel senken (z. B. Johanniskraut [Hypericum perforatum], Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin).

Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen Sirolimus-Konzentrationen wesentlich höher sind als diejenigen bei Patienten, die therapeutische Dosen von Rapamune erhalten. Inhibitoren von P-gp können den Sirolimus-Efflux aus den Intestinalzellen senken und die Sirolimus- Blutspiegel erhöhen.

Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermittelten Metabolismus und sollte daher vermieden werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei Prokinetika wie Cisaprid und Metoclopramid beobachtet werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimus und irgendeiner der folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/ Sulfamethoxazol.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Rapamune-Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Sirolimus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rapamune darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während der Rapamune- Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Stillzeit

Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus beim Menschen in die

Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Sirolimus bei gestillten Kindern sollte das Stillen während der Behandlung mit Rapamune unterbrochen werden.

Fertilität

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rapamune hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (treten bei > 10 % der Patienten auf) sind Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Harnwegsinfektionen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerz, erhöhtes Serumkreatinin und erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet. Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

klasse

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis

(≥ 1/1.000 bis

(≥ 1/10.000

bekannt

 

 

< 1/10)

< 1/100)

bis < 1/1.000)

(Häufigkeit

 

 

 

 

 

auf

 

 

 

 

 

Grundlage

 

 

 

 

 

der verfüg-

 

 

 

 

 

baren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätz-

 

 

 

 

 

bar)

Infektionen

Pneumonie,

Sepsis,

Clostridium-

 

 

und parasitäre

Pilzinfektion,

Pyelonephritis,

difficile-

 

 

Erkrankungen

virale

Zytomegalie-

Kolitis, myko-

 

 

 

Infektion,

Virusinfektion,

bakterielle

 

 

 

bakterielle

Herpes zoster,

Infektion

 

 

 

Infektion,

ausgelöst durch

(einschließlich

 

 

 

Herpes-

das Varizella-

Tuberkulose),

 

 

 

simplex-

Zoster-Virus

Epstein-Barr-

 

 

 

Infektion,

 

Virusinfektion

 

 

 

Harnwegs-

 

 

 

 

 

infekt

 

 

 

 

Gutartige,

 

Nicht-

Lymphome*,

 

Kutanes

bösartige und

 

Melanom-

malignes

 

neuroendo-

unspezifische

 

Hautkrebs*

Melanom*,

 

krines

Neubildungen

 

 

lympho-

 

Karzinom

(einschließlich

 

 

proliferative

 

 

Zysten und

 

 

Erkrankung

 

 

Polypen)

 

 

nach

 

 

 

 

 

Transplanta-

 

 

 

 

 

tion

 

 

Erkrankungen

Thrombo-

hämolytisch-

Panzytopenie,

 

 

des Blutes und

zytopenie,

urämisches

thrombotische

 

 

des

Anämie,

Syndrom,

thrombozyto-

 

 

Lymphsystems

Leukopenie

Neutropenie

penische

 

 

 

 

 

Purpura

 

 

Erkrankungen

 

Überempfindlic

 

 

 

des

 

hkeit

 

 

 

Immunsystems

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

Angioödemen,

 

 

 

 

 

ana-

 

 

 

 

 

phylaktischer

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

anaphylaktoider

 

 

 

 

 

Reaktion)

 

 

 

Stoffwechsel-

Hypokaliämie,

 

 

 

 

und

Hypophosphatä

 

 

 

 

Ernährungs-

mie, Hyper-

 

 

 

 

störungen

lipidämie

 

 

 

 

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

Hyper-

 

 

 

 

 

cholesterin-

 

 

 

 

 

ämie), Hyper-

 

 

 

 

 

glykämie,

 

 

 

 

 

Hyper-

 

 

 

 

 

triglyzeridämie,

 

 

 

 

 

Diabetes

 

 

 

 

 

mellitus

 

 

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

klasse

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis

(≥ 1/1.000 bis

(≥ 1/10.000

bekannt

 

 

< 1/10)

< 1/100)

bis < 1/1.000)

(Häufigkeit

 

 

 

 

 

auf

 

 

 

 

 

Grundlage

 

 

 

 

 

der verfüg-

 

 

 

 

 

baren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätz-

 

 

 

 

 

bar)

Erkrankungen

Kopfschmerz

 

 

 

posteriores

des Nerven-

 

 

 

 

reversibles

systems

 

 

 

 

Enzephalo-

 

 

 

 

 

pathie-

 

 

 

 

 

Syndrom

Herz-

Tachykardie

Perikardergüsse

 

 

 

erkrankungen

 

 

 

 

 

Gefäß-

Lymphozele,

Venen-

Lymphödeme

 

 

erkrankungen

Hypertonie

thrombose

 

 

 

 

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

tiefe Venen-

 

 

 

 

 

thrombose)

 

 

 

Erkrankungen

 

Lungenembolie,

Lungen-

Alveolar-

 

der Atemwege,

 

Pneumonitis*,

blutung

proteinose

 

des

 

Pleuraerguss,

 

 

 

Brustraums

 

Epistaxis

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Bauch-

Pankreatitis,

 

 

 

des Gastro-

schmerzen,

Stomatitis,

 

 

 

intestinaltrakts

Verstopfung,

Aszites

 

 

 

 

Diarrhoe,

 

 

 

 

 

Übelkeit

 

 

 

 

Leber- und

 

 

Leberversagen*

 

 

Gallenerkrank

 

 

 

 

 

ungen

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Ausschlag,

 

Dermatitis

Hyper-

 

der Haut und

Akne

 

exfoliativa

sensitivitäts-

 

des Unterhaut-

 

 

 

vaskulitis

 

zellgewebes

 

 

 

 

 

Skelett-

Arthralgie

Osteonekrose

 

 

 

muskulatur-,

 

 

 

 

 

Bindegewebs-

 

 

 

 

 

und Knochen-

 

 

 

 

 

erkrankungen

 

 

 

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

klasse

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis

(≥ 1/1.000 bis

(≥ 1/10.000

bekannt

 

 

< 1/10)

< 1/100)

bis < 1/1.000)

(Häufigkeit

 

 

 

 

 

auf

 

 

 

 

 

Grundlage

 

 

 

 

 

der verfüg-

 

 

 

 

 

baren

 

 

 

 

 

Daten nicht

 

 

 

 

 

abschätz-

 

 

 

 

 

bar)

Erkrankungen

Proteinurie

 

nephrotisches

 

 

der Nieren und

 

 

Syndrom

 

 

Harnwege

 

 

(siehe

 

 

 

 

 

Abschnitt 4.4),

 

 

 

 

 

fokal-

 

 

 

 

 

segmentale

 

 

 

 

 

Glomerulo-

 

 

 

 

 

sklerose*

 

 

Erkrankungen

Menstruations-

Ovarialzysten

 

 

 

der

störungen

 

 

 

 

Geschlechts-

(einschließlich

 

 

 

 

organe und der

Amenorrhoe

 

 

 

 

Brustdrüse

und

 

 

 

 

 

Menorrhagie)

 

 

 

 

Allgemeine

Ödeme,

 

 

 

 

Erkrankungen

periphere

 

 

 

 

und

Ödeme, Fieber,

 

 

 

 

Beschwerden

Schmerz,

 

 

 

 

am Verab-

Wundheilungs-

 

 

 

 

reichungsort

störungen*

 

 

 

 

Untersuchun-

erhöhte Lactat-

 

 

 

 

gen

dehydrogenase

 

 

 

 

 

(LDH),

 

 

 

 

 

erhöhtes

 

 

 

 

 

Serum-

 

 

 

 

 

kreatinin,

 

 

 

 

 

anormale

 

 

 

 

 

Leber-

 

 

 

 

 

funktionstests

 

 

 

 

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

erhöhte

 

 

 

 

 

Alaninamino-

 

 

 

 

 

transferase

 

 

 

 

 

[ALT] und

 

 

 

 

 

erhöhte

 

 

 

 

 

Aspartat-

 

 

 

 

 

amino-

 

 

 

 

 

transferase

 

 

 

 

 

[AST])

 

 

 

 

*siehe Abschnitt unten.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiv multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschließlich Rapamune behandelt wurden, berichtet.

Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus- Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, die mit erhöhten Sirolimus-Talspiegeln einhergingen.

Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht.

Über Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, der Ureter und der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet.

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes HUS/ TTP/ TMA erhöhen.

Über fokal-segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde ferner über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Umstellung von Calcineurin- Inhibitoren auf Sirolimus (Zielspiegel: 12 bis 20 ng/ml) in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten wurde der Einschluss in die Studie in der Subgruppe von Patienten (n = 90) gestoppt, deren glomeruläre Filtrationsrate einen Ausgangswert von weniger als 40 ml/min aufwies (siehe Abschnitt 5.1). Im Sirolimus-Behandlungsarm (n = 60; durchschnittliche Zeit nach Transplantation: 36 Monate) bestand eine höhere Rate schwerwiegender Nebenwirkungen einschließlich Pneumonie, akuter Abstoßung, Transplantatverlust und Tod.

Es wurde über Ovarialzysten und Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie) berichtet. Patientinnen mit symptomatischen Ovarialzysten sollten zur weiteren Untersuchung überwiesen werden. Die Inzidenz von Ovarialzysten kann bei prämenopausalen Frauen höher als bei postmenopausalen Frauen sein. In einigen Fällen bildeten sich die Ovarialzysten und die Menstruationsstörungen nach Absetzen von Rapamune zurück.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte klinische Studien mit einer Dosis, die vergleichbar ist mit derjenigen, welche gegenwärtig zur Anwendung von Rapamune bei Erwachsenen angezeigt ist, wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) nicht durchgeführt.

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit als hoch eingeschätztem immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder dem Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, aufgenommen wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und Kortikosteroiden war mit einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyzeride und Gesamtcholesterin) sowie Harnwegsinfektionen verbunden. Das untersuchte Behandlungsschema (kontinuierliche Anwendung von Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor) ist für erwachsene oder pädiatrische Patienten nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.1).

In einer weiteren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, die dazu vorgesehen war, die Sicherheit eines stufenweisen Absetzens von Kortikosteroiden (6 Monate nach Transplantation beginnend) aus einem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Sirolimus sowie mit einen Calcineurin- Inhibitor in jeweils nicht reduzierter Dosis in Kombination mit einer Basiliximab-Induktion beinhaltete, wurde bei 274 eingeschlossenen Patienten berichtet, dass 19 (6,9 %) ein Post- Transplantations-Lymphom (PTLD) entwickelten. Von 89 vor Transplantation als Epstein-Barr-Virus (EBV)-seronegativ bekannten Patienten wurde bei 13 (15,6 %) die Entwicklung eines PTLD berichtet. Alle Patienten, die ein PTLD entwickelten, waren im Alter von unter 18 Jahren.

Es liegen nur unzureichende Erfahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrungen zur Überdosierung. Bei einem Patienten trat nach versehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Rapamune und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC- Code: L04AA10.

Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien

zeigten, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der FKPB-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), einer essenziellen Kinase für den Ablauf des Zellzyklus, hemmt. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.

Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und B-Zell-Aktivierung, wodurch immunologisch vermittelte Reaktionen, wie z. B. die Abstoßung eines allogenen Transplantats, unterdrückt werden.

Klinische Studien

Patienten mit einem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in Phase-III- Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstoßungsreaktionen vom Banff-Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert über 400 mol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantatverlust wurden nicht in ausreichender Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.

Nach 12, 24 und 36 Monaten war das Transplantat- und Patientenüberleben in beiden Gruppen vergleichbar. Nach 48 Monaten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied beim Transplantatüberleben zugunsten der Behandlungsgruppe, in der Rapamune nach Absetzen von Ciclosporin verabreicht wurde, im Vergleich zu derjenigen Gruppe, in der Rapamune mit Ciclosporin angewendet wurde (einschließlich und ausschließlich derer, die nicht nachverfolgt werden konnten). Eine signifikant höhere biopsiebestätigte Abstoßungsrate in der Ciclosporin-Eliminierungsgruppe im Vergleich zu der mit Ciclosporin weiterbehandelten Gruppe (9,8 % vs. 4,2 %) wurde in der Zeit bis 12 Monate nach Randomisierung festgestellt. Danach war der Unterschied in beiden Gruppen nicht signifikant.

Die durchschnittliche berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war nach 12, 24, 36, 48 und

60 Monaten signifikant höher bei Patienten, die nach Absetzen von Ciclosporin Rapamune erhielten, als bei denen, die Rapamune zusammen mit Ciclosporin erhielten. Aufgrund der Auswertung der Daten nach 36 Monaten und darüber hinaus, die einen zunehmenden Unterschied beim Transplantatüberleben und der Nierenfunktion sowie einen signifikant niedrigeren Blutdruck in der Ciclosporin-Eliminierungsgruppe ergaben, wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Rapamune mit Ciclosporin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war das Auftreten von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, in der Patientengruppe, die weiterhin Ciclosporin erhielt, signifikant höher im Vergleich zu der, in der Ciclosporin abgesetzt wurde (8,4 % vs. 3,8 %). Die durchschnittliche Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen war signifikant verlängert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten (6 bis 120 Monate nach Transplantation) wurden in einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bewertet, wobei eine Stratifizierung nach der berechneten GFR bei Studienbeginn erfolgte (20 bis 40 ml/min vs. über 40 ml/min). Die gleichzeitig verabreichten Immunsuppressiva schlossen Mycophenolatmofetil, Azathioprin und Kortikosteroide mit ein. Der Einschluss von Patienten in die Subgruppe mit einer berechneten Ausgangs-GFR von weniger als 40 ml/min wurde aufgrund des Ungleichgewichts bei sicherheitsrelevanten Ereignissen gestoppt (siehe Abschnitt 4.8).

In der Patientengruppe mit einer berechneten Ausgangs-GFR von mehr als 40 ml/min ergab sich insgesamt keine Verbesserung der Nierenfunktion. Die Raten der akuten Abstoßung, des Transplantatverlusts und der Todesfälle waren nach 1 bzw. 2 Jahren vergleichbar. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen traten häufiger innerhalb der ersten 6 Monate nach einer Umstellung auf Rapamune auf. In der Subgruppe von Patienten mit berechneter Ausgangs-GFR von mehr als 40 ml/min waren die durchschnittlichen und medianen Proteinwerte im Urin im Verhältnis zum Kreatinin nach 24 Monaten signifikant höher bei den Patienten, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den Patienten, die weiterhin Calcineurin-Inhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von neu aufgetretenem nephrotischen Syndrom wurden ebenfalls gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Nach 2 Jahren war die Rate der nicht melanomartigen malignen Hauterkrankungen in der Patientengruppe, die auf Rapamune umgestellt wurde, im Vergleich zu der, die weiterhin Calcineurin- Inhibitoren erhielt, signifikant geringer (1,8 % bzw. 6,9 %). In der Subgruppe von Patienten mit einem Ausgangswert der GFR von mehr als 40 ml/min und einer normalen Proteinausscheidung im Urin war die berechnete GFR nach 1 bzw. 2 Jahren bei denjenigen Patienten höher, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den entsprechenden Patienten, die weiterhin Calcineurin-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie erhielten. Die Raten der akuten Abstoßung, des Transplantatverlusts und der Todesfälle waren vergleichbar, wobei jedoch die Proteinausscheidung im Urin in der Subgruppe von Patienten, die Rapamune erhielten, erhöht war.

In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99,2 % vs. 91,1 %,

p = 0,002*) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0,001*). Die Inzidenz biopsiebestätigter akuter Abstoßungsreaktionen war bei Patienten in der Sirolimus-Gruppe (11, 8,4 %) nach 2 Jahren höher (p = 0,020*) als in der Tacrolimus-Gruppe (2, 1,6 %). Die meisten Abstoßungsreaktionen in der Sirolimus-Gruppe waren leichtgradig (8 von 9

[89 %] T-Zell-vermittelte BCAR, 2 von 4 [50 %] Antikörper-vermittelte BCAR). Patienten mit sowohl Antikörper- als auch T-Zell-vermittelter Abstoßungsreaktion in derselben Biopsieprobe wurden für beide Kategorien gezählt. Bei den auf Sirolimus umgestellten Patienten wurde häufiger neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0,025*), definiert als ≥ 30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥ 126 mg/dl oder Nicht- Nüchternglukose ≥ 200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Sirolimus-Gruppe kam es seltener zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (0 % vs. 4,9 %). *Hinweis: die p-Werte wurden für Mehrfachtests nicht kontrolliert.

In zwei multizentrischen klinischen Studien wiesen nierentransplantierte De-novo-Patienten, die mit Sirolimus, Mycophenolatmofetil (MMF), Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, eine signifikant höhere akute Abstoßungsrate und eine zahlenmäßig höhere Todesrate im Vergleich zu den Patienten auf, die mit einem Calcineurin-Inhibitor, MMF, Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Die Nierenfunktion war in den De-novo-Sirolimus-Behandlungsarmen ohne Calcineurin-Inhibitor nicht besser. In einer der Studien wurde ein verkürztes Dosierungsschema von Daclizumab angewendet.

In einer randomisierten vergleichenden Untersuchung von Ramipril versus Placebo hinsichtlich der Prävention von Proteinurie bei nierentransplantierten Patienten, die von Calcineurin-Inhibitoren auf Sirolimus umgestellt wurden, wurde im Verlauf von 52 Wochen ein Unterschied in der Anzahl der Patienten mit BCAR beobachtet [13 (9,5 %) bzw. 5 (3,2 %); p = 0,073]. Patienten, die zunächst mit Ramipril 10 mg behandelt wurden, hatten eine höhere BCAR-Rate (15 %) als Patienten, die zunächst mit Ramipril 5 mg (5 %) behandelt wurden. Die meisten Abstoßungsreaktionen traten in den ersten

6 Monaten nach der Umstellung auf und wiesen einen geringen Schweregrad auf; während der Studie wurden keine Transplantatverluste berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Rapamune wurde in einer 36-monatigen kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit einem als hoch eingeschätzten immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder Rapamune (Sirolimus-Zielkonzentrationen: 5 bis 15 ng/ml) in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor und Kortikosteroiden oder eine Calcineurin-Inhibitor-basierte Immunsuppression ohne Rapamune. In der Rapamune-Gruppe konnte eine Überlegenheit gegenüber der Kontrollgruppe bezüglich des erstmaligen Auftretens einer bioptisch bestätigten akuten Abstoßungsreaktion, Transplantatverlust oder Tod nicht gezeigt werden. In jeder Gruppe trat ein Todesfall auf. Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und Kortikosteroiden war mit einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyzeride und Gesamtcholesterin) sowie Harnwegsinfektionen verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein inakzeptabel häufiges Auftreten von PTLD wurde in einer pädiatrischen klinischen Transplantationsstudie beobachtet, wenn Kindern und Jugendlichen Sirolimus in nicht reduzierter Dosis zusätzlich zu Calcineurin-Inhibitoren in nicht reduzierter Dosis mit Basiliximab und Kortikosteroiden gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In einer retrospektiven Überprüfung der hepatischen Venenverschlusskrankheit (VOD) bei Patienten, die eine myeloablative Stammzelltransplantation in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer Ganzkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Lösung zum Einnehmen

Nach Anwendung der Rapamune Lösung zum Einnehmen wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Einnahme einer Einzeldosis bei gesunden Probanden etwa 1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen bei stabilen nierentransplantierten Patienten etwa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig angewendetem Ciclosporin (Sandimmun) beträgt etwa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach mehrfacher oraler Anwendung 62 16 Stunden. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer, und die mittleren Konzentrationen im Steady State wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.

Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmaß über O-Demethylierung und/ oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, einschließlich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-Sirolimus, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90 % der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Teil (91,1 %) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten Sirolimus-Talspiegel waren mit denjenigen Erwachsener zwischen 18 und 65 Jahren (n = 822) vergleichbar.

Bei pädiatrischen Dialysepatienten (30- bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate) zwischen 5 und 11 Jahren bzw. 12 und 18 Jahren war die mittlere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten größer (580 ml/h/kg) als bei älteren pädiatrischen Patienten (450 ml/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 ml/h/kg). Die Individuen innerhalb der Altersgruppen zeigten eine hohe Variabilität.

Die Sirolimus-Konzentrationen wurden in konzentrationskontrollierten Studien mit pädiatrischen nierentransplantierten Patienten, welche außerdem Ciclosporin und Kortikosteroide erhielten, gemessen. Das Ziel für die Talspiegelkonzentrationen betrug 10 bis 20 ng/ml. Im Steady State erhielten 8 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von

1,75 ± 0,71 mg/Tag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), während 14 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von 2,79 ± 1,25 mg/Tag

(0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2) erhielten. Die jüngeren Kinder hatten eine höhere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F (214 ml/h/kg) im Vergleich zu Jugendlichen (136 ml/h/kg). Diese Daten deuten darauf hin, dass jüngere Kinder eventuell höhere körpergewichtsadjustierte Dosen als Jugendliche und Erwachsene benötigen, um ähnliche Zielkonzentrationen zu erreichen. Die Entwicklung solcher speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder bedarf jedoch noch weiterer Daten, um definitiv bestätigt zu werden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 61 % bzw. um 43 % erhöht und die CL/F um 33 % erniedrigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC

und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210 % bzw. um 170 % erhöht und die CL/F um 67 % erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachteten längeren

Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des Steady State.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus waren in den verschiedenen Populationen mit Nierenfunktionen von „normal“ bis „nicht mehr vorhanden“ (Dialysepatienten) ähnlich.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Pankreasinselzell-Vakuolisierung, testikuläre Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Kallus, hepatische Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose.

Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomenaberrationstest in CHO-Zellen und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.

Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (männliche und weibliche Mäuse), Leberzelladenomen und -karzinomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse). Bösartige Neubildungen (Lymphom) können bekanntermaßen aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Substanzen auftreten und wurden bei Patienten in seltenen Fällen berichtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch-ulzerativen Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen Immunsuppression. Testikuläre interstitielle Zelladenome bei Ratten deuten auf eine speziesabhängige Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons hin, was aber allgemein als klinisch kaum relevant angesehen wird.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/ oder histologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in

einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zu Embryo-/ Fetotoxizität, die sich in Sterblichkeit und reduziertem Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte (siehe Abschnitt 4.6).

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80 (E 433)

Phosal 50 PG ((3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen (Lecithin), Propylenglycol, Glycerolmono/dialkanoat, Ethanol, Sojafettsäuren und Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.))

6.2Inkompatibilitäten

Rapamune darf nicht mit Grapefruitsaft oder irgendeiner anderen Flüssigkeit außer Wasser oder Orangensaft verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Polysorbat 80, das bekanntermaßen die Extraktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Daher ist es wichtig, die Anweisungen zum unverzüglichen Trinken der Rapamune Lösung genauestens einzuhalten, falls ein Plastikgefäß für die Verdünnung und/ oder Anwendung gebraucht wird (siehe Abschnitt 6.6).

6.3Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

30 Tage für die geöffnete Flasche

24 Stunden in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (bei Raumtemperatur, jedoch nicht über 25 °C)

Nach Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) sollte die Zubereitung sofort verwendet werden.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Der Patient kann, falls notwendig, die Flaschen für einen kurzen Zeitraum (24 Stunden) bei Raumtemperatur bis zu 25 °C aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Packung enthält eine Flasche (Braunglas) mit 60 ml Rapamune Lösung, einen Spritzenadapter, 30 Applikationsspritzen (braunes Polypropylen) und einen Transportbehälter für die Spritze.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Hinweise für die Handhabung:

Die verschriebene Menge Rapamune soll mit der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aus der Flasche entnommen werden. Die exakte Rapamune-Menge soll von der Spritze nur in ein Glas- oder Plastikgefäß mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Eine andere Flüssigkeit, besonders Grapefruitsaft, darf nicht zur Verdünnung verwendet werden. Gut umrühren und sofort trinken. Das Gefäß nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens 120 ml) auffüllen, gut umrühren und sofort trinken.

7.INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/01/171/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2011

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Jede überzogene Tablette enthält 0,5 mg Sirolimus.

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Jede überzogene Tablette enthält 1 mg Sirolimus.

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Jede überzogene Tablette enthält 2 mg Sirolimus.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Jede Tablette enthält 86,4 mg Lactose-Monohydrat und 215,7 mg Sucrose.

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Jede Tablette enthält 86,4 mg Lactose-Monohydrat und 215,8 mg Sucrose.

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Jede Tablette enthält 86,4 mg Lactose-Monohydrat und 214,4 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Überzogene Tablette (Tablette)

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Beige, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift „RAPAMUNE 0,5 mg“ versehen ist

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Weiße, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift „RAPAMUNE 1 mg“ versehen ist.

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Gelbe bis beige, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift „RAPAMUNE 2 mg“ versehen ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rapamune ist angezeigt bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als

Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin Mikroemulsion stufenweise abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Dosierung

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach Transplantation)

Die übliche Dosis für Rapamune besteht aus einer einzelnen 6-mg-Initialdosis, die so bald wie möglich nach der Transplantation gegeben wird, gefolgt von einmal täglich 2 mg, bis die Ergebnisse des therapeutischen Drugmonitoring vorliegen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut- Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis). Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam ausschleichende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin- Talspiegelkonzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode) (siehe Abschnitt 4.5).

Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune bezogen auf Ciclosporin immer zur gleichen Zeit, und zwar 4 Stunden nach der Ciclosporin-Gabe, sowie durchgängig entweder mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Erhaltungstherapie

Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die Rapamune-Dosis sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden angewendet werden. Bei Patienten, bei denen das Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, darf die Kombination von Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation gegeben werden. Bei diesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden.

Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung

Die Sirolimus-Vollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden:

(1)bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

(2)wenn CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden sowie nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5) und/ oder

(3)wenn Ciclosporin deutlich dosisreduziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind.

Das therapeutische Drugmonitoring sollte nicht die alleinige Grundlage für eine Anpassung der Sirolimus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/ Symptome, Gewebebiopsien und Laborparameter sollten sorgfältig berücksichtigt werden.

Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut- Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen auf chromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels bei allen Patienten erforderlich.

Idealerweise sollte die Anpassung der Rapamune-Dosis auf nicht nur einem, sondern mehreren Talspiegeln basieren, welche später als 5 Tage nach einer vorausgegangenen Dosisänderung bestimmt wurden.

Patienten können von der Rapamune-Lösung zum Einnehmen auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt werden. Es wird empfohlen, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung auf eine andere Tablettenstärke oder eine andere Darreichungsform Talspiegel zu bestimmen, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.

Nach Absetzen der Ciclosporin-Therapie wird ein Zieltalspiegel von 12 bis 20 ng/ml empfohlen (chromatographischer Nachweis). Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der Sirolimus-Spiegel, sobald Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wird erhöht. In der Regel muss die Sirolimus-Dosis um das 4-Fache höher sein, um der Abwesenheit von pharmakokinetischer Interaktion (Anstieg um das Doppelte) und den gesteigerten immunsuppressiven Anforderungen in Abwesenheit von Ciclosporin (Anstieg um das Doppelte) Rechnung zu tragen. Die Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmaß des Ausschleichens von Ciclosporin entsprechen.

Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkonzentration/ derzeitige Konzentration). Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3 x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.

Die empfohlenen Bereiche der 24-Stunden-Talspiegelkonzentrationen für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden. Es wurden unterschiedliche Nachweismethoden zur Messung der Vollblutkonzentrationen von Sirolimus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die Vollblut-Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sowohl mittels chromatographischer als auch mittels immunologischer Methoden gemessen. Die mit diesen unterschiedlichen Methoden ermittelten Werte der Konzentrationen sind nicht gegenseitig austauschbar. Alle Sirolimus-Konzentrationen, die in dieser Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) angegeben sind, wurden entweder mittels chromatographischer Methoden gemessen oder auf entsprechende chromatographische Methoden umgerechnet. Angleichungen an den Zielbereich sollten entsprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Sirolimus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die Ergebnisse von Methode und Labor abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändern können, muss eine Angleichung an den therapeutischen Zielbereich auf der Basis detaillierter Kenntnisse der jeweils angewandten Methode vorgenommen werden. Deshalb sollte der behandelnde Arzt vom Verantwortlichen seines zuständigen Labors hinsichtlich der Eigenschaften der lokal angewandten Methode zur Konzentrationsbestimmung von Sirolimus kontinuierlich informiert werden.

Spezielle Populationen

Schwarze Patienten

Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von Afro-Amerikanern) vor, wonach schwarze Nierentransplantatempfänger höhere Sirolimus-Dosen und höhere Sirolimus-Talspiegel benötigen, damit die gleiche Wirksamkeit wie bei nicht schwarzen Patienten erreicht wird. Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Rapamune Lösung zum Einnehmen schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines Steady State infolge der verlängerten Halbwertszeit das Monitoring alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinanderfolgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus- Konzentrationen anzeigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Die Bioverfügbarkeit wurde nicht für Tabletten untersucht, nachdem sie zerdrückt, gekaut oder geteilt worden sind. Daher kann dieses Vorgehen nicht empfohlen werden.

Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es sollten nicht mehrere 0,5-mg-Tabletten als Ersatz für die 1-mg-Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nicht ausreichend untersucht, daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen, Angioödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Immunsuppressiva

Sirolimus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet: Tacrolimus, Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroide und zytotoxische Antikörper. Sirolimus wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven Substanzen untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ciclosporin muss die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben.

Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete Raten der glomerulären Filtration auf als Patienten, die Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete Raten der glomerulären Filtration sowie eine geringere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.

Aufgrund von Daten aus späteren klinischen Studien wird bei nierentransplantierten De-novo- Patienten die Anwendung von Rapamune, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden in Kombination mit IL-2-Rezeptor-Antikörper (IL2R Ab)-Induktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine regelmäßige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen nach 6 bis

24 Monaten der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Ein neu aufgetretenes nephrotisches Syndrom wurde in der Studie bei 2 % der Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Auf Basis der Informationen aus einer offenen, randomisierten Studie war die Umstellung von dem Calcineurin-Inhibitor Tacrolimus auf Rapamune bei der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten mit einem ungünstigen Sicherheitsprofil ohne Nutzen hinsichtlich der Wirksamkeit verbunden und kann daher nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Gabe von Rapamune mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/ thrombotisch- thrombozytopenische Purpura/ thrombotische Mikroangiopathie (HUS/ TTP/ TMA) erhöhen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

In klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern und/ oder Fibraten eine gute Verträglichkeit. Während der Rapamune-Behandlung mit oder ohne Ciclosporin A sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht und Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und/ oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen, wie in der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel (Fachinformation) beschrieben, überwacht werden.

Cytochrom-P450-Isoenzyme

Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Rifabutin) zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Angioödem

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und ACE-Hemmern (Inhibitoren des Angiotensin- Converting-Enzyms) führte zu angioneurotischen Ödemen. Erhöhte Sirolimus-Spiegel, zum Beispiel aufgrund einer Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (mit/ohne begleitende Gabe von ACE-Hemmern), können ebenfalls verstärkt zu einem Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.5). In einigen Fällen bildete sich das Angioödem nach dem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Rapamune zurück.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus mit ACE-Hemmern wurden erhöhte biopsiegesicherte, akute Abstoßungsraten (BCAR) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Patienten, die Sirolimus erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, falls sie gleichzeitig ACE-Hemmer einnehmen.

Impfung

Immunsuppressiva können die Impfantwort beeinflussen. Während einer Behandlung mit Immunsuppressiva, wie z. B. Rapamune, kann eine Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von Lebendimpfstoffen sollte während einer Behandlung mit Rapamune vermieden werden.

Maligne Erkrankungen

Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, können aus der Immunsuppression resultieren (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter (UV-) Strahlung durch das Tragen schützender Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden.

Infektionen

Eine übermäßige Suppression des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-Infektionen), tödliche Infektionen und Sepsis erhöhen.

Zu diesen Erkrankungen zählen die BK-Virus-Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte, progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen gehen oft mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung einher und können schwere oder letale Verläufe annehmen, welche die Ärzte bei der Differenzialdiagnostik von immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigen sollten.

Fälle einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie sind bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie angewendet werden.

Es wird eine Zytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe über einen Zeitraum von 3 Monaten nach Transplantation empfohlen, insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für eine CMV- Erkrankung.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte ein therapeutisches Drugmonitoring nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen

verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lungen- und lebertransplantierte Populationen

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

In zwei klinischen Studien mit De-novo-Empfängern von Lebertransplantaten war die Anwendung von Sirolimus zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einer Zunahme an Leberarterienthrombosen in Zusammenhang gebracht worden. Diese führten häufig zu Transplantatverlust oder Tod.

In einer klinischen Studie mit lebertransplantierten Patienten, die 6 bis 144 Monate nach Lebertransplantation randomisiert entweder von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Sirolimus-basiertes Regime umgestellt oder weiterhin mit CNI behandelt wurden, konnte keine Überlegenheit hinsichtlich der Baseline-adjustierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach

12 Monaten (-4,45 ml/min bzw. -3,07 ml/min) gezeigt werden. Die Studie konnte ebenfalls keine Nicht-Unterlegenheit der auf Sirolimus konvertierten Gruppe gegenüber der Gruppe mit kontinuierlicher CNI-Gabe bezüglich der kombinierten Rate an Transplantatverlusten, fehlenden Überlebensdaten oder Tod zeigen. Die Todesfallrate war in der Sirolimus-konvertierten Gruppe höher als in der Gruppe, die kontinuierlich CNI erhielt, wobei sich die Raten nicht signifikant unterschieden. Die Raten der vorzeitigen Studienabbrüche, der Nebenwirkungen insgesamt (insbesondere Infektionen) und der bioptisch bestätigten akuten Lebertransplantat-Abstoßungsreaktionen nach

12 Monaten waren alle in der auf Sirolimus umgestellten Gruppe signifikant höher als in der kontinuierlich mit CNI behandelten Gruppe.

Nach Gabe von Rapamune als Teil eines immunsuppressiven Therapieregimes wurde bei lungentransplantierten De-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomoseninsuffizienz berichtet, meistens mit letalem Ausgang.

Systemische Auswirkungen

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung berichtet, einschließlich Lymphozele und Wunddehiszenz. Basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur können Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr als 30 kg/m2 einem höheren Risiko für Wundheilungsstörungen unterliegen.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

Die Anwendung von Rapamune bei nierentransplantierten Patienten war mit einem Anstieg der Serumcholesterin- und -triglyzeridspiegel verbunden, die behandlungsbedürftig sein können. Patienten, die Rapamune erhalten, sollten mittels Labortests auf Hyperlipidämie hin überwacht werden. Falls eine Hyperlipidämie festgestellt wird, sollten Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Ernährungsumstellung, körperliche Betätigung und die Anwendung von lipidsenkenden Substanzen. Risiken und Nutzen müssen bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie sorgfältig abgewogen werden, bevor ein immunsuppressives Regime mit Rapamune begonnen wird. Ebenso muss bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer fortgesetzten Rapamune-Therapie neu überdacht werden.

Sucrose und Lactose

Sucrose

Patienten mit einer seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das CYP3A4-Isoenzym in der Darmwand und der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und die darauf folgende Elimination von Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) verringern den Sirolimus-Metabolismus und erhöhen die Sirolimus-Spiegel. CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin oder Rifabutin) erhöhen den Sirolimus-Metabolismus und senken die Sirolimus-Spiegel. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4- Inhibitoren oder -Induktoren zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin (CYP3A4-Induktor)

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen führte die Verabreichung mehrerer Dosen von Rifampicin zu einer Erniedrigung der Sirolimus-Vollblutkonzentration. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. um das 5,5-Fache und verminderte AUC und Cmax um etwa 82 % bzw. 71 %. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Rifampicin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die Sirolimus-Exposition von Rapamune Lösung zum Einnehmen. Dies zeigen

die Erhöhungen der Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-Werte auf das 4,4-Fache, 1,4-Fache bzw. 10,9- Fache. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Ketoconazol wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Voriconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-Inhibitor)

Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC- Werte waren um das 1,4-Fache, 1,3-Fache bzw. 1,6-Fache erhöht. Sirolimus hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Diltiazem oder seinen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem. Wird Diltiazem angewendet, sollten die Sirolimus-Blutspiegel überwacht werden; evtl. ist eine Dosisanpassung notwendig.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2,3-Fache, 1,1-Fache bzw. 2,2-Fache erhöht. Die Plasma-S (-)-Verapamil-Cmax- und -AUC-Werte waren beide um das 1,5-Fache erhöht und der tmax- Wert um 24 % vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene

Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4,4-, 1,4- bzw. 4,2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin-Base im Plasma waren um das 1,6-, 1,3- bzw. 1,7-Fache erhöht. Die

Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Sirolimus wurden durch Ciclosporin A (CsA) signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus (5 mg), die zusammen mit sowie 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca.

183 %, 141 % bzw. 80 %. CsA bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Sirolimus-Gabe 2 Stunden vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von

Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Es wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.

Orale Kontrazeptiva

Zwischen Rapamune Lösung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden, dass sich während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Inhibitoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus- Blutspiegel erhöhen. Solche Inhibitoren umfassen bestimmte Antimykotika (z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), bestimmte Antibiotika (z. B. Troleandomycin, Telithromycin, Clarithromycin), bestimmte Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Boceprevir, Telaprevir), Nicardipin, Bromocriptin, Cimetidin und Danazol.

Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegel senken (z. B. Johanniskraut [Hypericum perforatum], Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin).

Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen Sirolimus-Konzentrationen wesentlich höher sind als diejenigen bei Patienten, die therapeutische Dosen von Rapamune erhalten.

Inhibitoren von P-gp können den Sirolimus-Efflux aus den Intestinalzellen senken und die Sirolimus- Blutspiegel erhöhen.

Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermittelten Metabolismus und sollte daher vermieden werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei Prokinetika wie Cisaprid und Metoclopramid beobachtet werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimus und irgendeiner der folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/ Sulfamethoxazol.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Rapamune-Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Sirolimus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rapamune darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während der Rapamune- Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Stillzeit

Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Sirolimus bei gestillten Kindern sollte das Stillen während der Behandlung mit Rapamune unterbrochen werden.

Fertilität

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rapamune hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (treten bei > 10 % der Patienten auf) sind Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Harnwegsinfektionen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerz, erhöhtes Serumkreatinin und erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet. Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

klasse

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis

(≥ 1/1.000 bis

(≥ 1/10.000

bekannt

 

 

< 1/10)

< 1/100)

bis < 1/1.000)

(Häufigkeit

 

 

 

 

 

auf

 

 

 

 

 

Grundlage

 

 

 

 

 

der

 

 

 

 

 

verfügbare

 

 

 

 

 

n Daten

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

abschätzba

 

 

 

 

 

r)

Infektionen

Pneumonie,

Sepsis,

Clostridium-

 

 

und parasitäre

Pilzinfektion,

Pyelonephritis,

difficile-

 

 

Erkrankungen

virale

Zytomegalie-

Kolitis,

 

 

 

Infektion,

Virusinfektion,

mykobakteriell

 

 

 

bakterielle

Herpes zoster,

e Infektion

 

 

 

Infektion,

ausgelöst durch

(einschließlich

 

 

 

Herpes-

das Varizella-

Tuberkulose),

 

 

 

simplex-

Zoster-Virus

Epstein-Barr-

 

 

 

Infektion,

 

Virusinfektion

 

 

 

Harnwegs-

 

 

 

 

 

infekt

 

 

 

 

Gutartige,

 

Nicht-

Lymphome*,

 

Kutanes

bösartige und

 

Melanom-

malignes

 

neuroendo-

unspezifische

 

Hautkrebs*

Melanom*,

 

krines

Neubildungen

 

 

lympho-

 

Karzinom

(einschließlich

 

 

proliferative

 

 

Zysten und

 

 

Erkrankung

 

 

Polypen)

 

 

nach

 

 

 

 

 

Transplanta-

 

 

 

 

 

tion

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

klasse

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis

(≥ 1/1.000 bis

(≥ 1/10.000

bekannt

 

 

< 1/10)

< 1/100)

bis < 1/1.000)

(Häufigkeit

 

 

 

 

 

auf

 

 

 

 

 

Grundlage

 

 

 

 

 

der

 

 

 

 

 

verfügbare

 

 

 

 

 

n Daten

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

abschätzba

 

 

 

 

 

r)

Erkrankungen

Thrombo-

hämolytisch-

Panzytopenie,

 

 

des Blutes und

zytopenie,

urämisches

thrombotische

 

 

des

Anämie,

Syndrom,

thrombo-

 

 

Lymphsystems

Leukopenie

Neutropenie

zytopenische

 

 

 

 

 

Purpura

 

 

Erkrankungen

 

Überempfindlic

 

 

 

des

 

hkeit

 

 

 

Immunsystems

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

Angioödemen,

 

 

 

 

 

ana-

 

 

 

 

 

phylaktischer

 

 

 

 

 

und

 

 

 

 

 

anaphylaktoider

 

 

 

 

 

Reaktion)

 

 

 

Stoffwechsel-

Hypokaliämie,

 

 

 

 

und

Hypophosphatä

 

 

 

 

Ernährungs-

mie, Hyper-

 

 

 

 

störungen

lipidämie

 

 

 

 

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

Hyper-

 

 

 

 

 

cholesterin-

 

 

 

 

 

ämie), Hyper-

 

 

 

 

 

glykämie,

 

 

 

 

 

Hyper-

 

 

 

 

 

triglyzeridämie,

 

 

 

 

 

Diabetes

 

 

 

 

 

mellitus

 

 

 

 

Erkrankungen

Kopfschmerz

 

 

 

posteriores

des Nerven-

 

 

 

 

reversibles

systems

 

 

 

 

Enzephalo-

 

 

 

 

 

pathie-

 

 

 

 

 

Syndrom

Herz-

Tachykardie

Perikardergüsse

 

 

 

erkrankungen

 

 

 

 

 

Gefäß-

Lymphozele,

Venen-

Lymphödeme

 

 

erkrankungen

Hypertonie

thrombose

 

 

 

 

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

tiefe Venen-

 

 

 

 

 

thrombose)

 

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

klasse

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis

(≥ 1/1.000 bis

(≥ 1/10.000

bekannt

 

 

< 1/10)

< 1/100)

bis < 1/1.000)

(Häufigkeit

 

 

 

 

 

auf

 

 

 

 

 

Grundlage

 

 

 

 

 

der

 

 

 

 

 

verfügbare

 

 

 

 

 

n Daten

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

abschätzba

 

 

 

 

 

r)

Erkrankungen

 

Lungenembolie,

Lungen-

Alveolar-

 

der Atemwege,

 

Pneumonitis*,

blutung

proteinose

 

des

 

Pleuraerguss,

 

 

 

Brustraums

 

Epistaxis

 

 

 

und

 

 

 

 

 

Mediastinums

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Bauch-

Pankreatitis,

 

 

 

des Gastro-

schmerzen,

Stomatitis,

 

 

 

intestinaltrakts

Verstopfung,

Aszites

 

 

 

 

Diarrhoe,

 

 

 

 

 

Übelkeit

 

 

 

 

Leber- und

 

 

Leberversagen*

 

 

Gallenerkrank

 

 

 

 

 

ungen

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Ausschlag,

 

Dermatitis

Hyper-

 

der Haut und

Akne

 

exfoliativa

sensitivitäts-

 

des Unterhaut-

 

 

 

vaskulitis

 

zellgewebes

 

 

 

 

 

Skelett-

Arthralgie

Osteonekrose

 

 

 

muskulatur-,

 

 

 

 

 

Bindegewebs-

 

 

 

 

 

und Knochen-

 

 

 

 

 

erkrankungen

 

 

 

 

 

Erkrankungen

Proteinurie

 

nephrotisches

 

 

der Nieren und

 

 

Syndrom

 

 

Harnwege

 

 

(siehe

 

 

 

 

 

Abschnitt 4.4),

 

 

 

 

 

fokal-

 

 

 

 

 

segmentale

 

 

 

 

 

Glomerulo-

 

 

 

 

 

sklerose*

 

 

Erkrankungen

Menstruations-

Ovarialzysten

 

 

 

der

störungen

 

 

 

 

Geschlechts-

(einschließlich

 

 

 

 

organe und der

Amenorrhoe

 

 

 

 

Brustdrüse

und

 

 

 

 

 

Menorrhagie)

 

 

 

 

Allgemeine

Ödeme,

 

 

 

 

Erkrankungen

periphere

 

 

 

 

und

Ödeme, Fieber,

 

 

 

 

Beschwerden

Schmerz,

 

 

 

 

am Verab-

Wundheilungs-

 

 

 

 

reichungsort

störungen*

 

 

 

 

Systemorgan-

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht

klasse

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 bis

(≥ 1/1.000 bis

(≥ 1/10.000

bekannt

 

 

< 1/10)

< 1/100)

bis < 1/1.000)

(Häufigkeit

 

 

 

 

 

auf

 

 

 

 

 

Grundlage

 

 

 

 

 

der

 

 

 

 

 

verfügbare

 

 

 

 

 

n Daten

 

 

 

 

 

nicht

 

 

 

 

 

abschätzba

 

 

 

 

 

r)

Untersuchun-

erhöhte Lactat-

 

 

 

 

gen

dehydrogenase

 

 

 

 

 

(LDH),

 

 

 

 

 

erhöhtes

 

 

 

 

 

Serum-

 

 

 

 

 

kreatinin,

 

 

 

 

 

anormale

 

 

 

 

 

Leber-

 

 

 

 

 

funktionstests

 

 

 

 

 

(einschließlich

 

 

 

 

 

erhöhte

 

 

 

 

 

Alaninamino-

 

 

 

 

 

transferase

 

 

 

 

 

[ALT] und

 

 

 

 

 

erhöhte

 

 

 

 

 

Aspartat-

 

 

 

 

 

amino-

 

 

 

 

 

transferase

 

 

 

 

 

[AST])

 

 

 

 

*siehe Abschnitt unten.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiv multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschließlich Rapamune behandelt wurden, berichtet.

Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus- Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, die mit erhöhten Sirolimus-Talspiegeln einhergingen.

Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht.

Über Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, der Ureter und der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet.

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes HUS/ TTP/ TMA erhöhen.

Über fokal-segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde ferner über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Umstellung von Calcineurin- Inhibitoren auf Sirolimus (Zielspiegel: 12 bis 20 ng/ml) in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten wurde der Einschluss in die Studie in der Subgruppe von Patienten (n = 90) gestoppt, deren glomeruläre Filtrationsrate einen Ausgangswert von weniger als 40 ml/min aufwies (siehe Abschnitt 5.1). Im Sirolimus-Behandlungsarm (n = 60; durchschnittliche Zeit nach Transplantation: 36 Monate) bestand eine höhere Rate schwerwiegender Nebenwirkungen einschließlich Pneumonie, akuter Abstoßung, Transplantatverlust und Tod.

Es wurde über Ovarialzysten und Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie) berichtet. Patientinnen mit symptomatischen Ovarialzysten sollten zur weiteren Untersuchung überwiesen werden. Die Inzidenz von Ovarialzysten kann bei prämenopausalen Frauen höher als bei postmenopausalen Frauen sein. In einigen Fällen bildeten sich die Ovarialzysten und die Menstruationsstörungen nach Absetzen von Rapamune zurück.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte klinische Studien mit einer Dosis, die vergleichbar ist mit derjenigen, welche gegenwärtig zur Anwendung von Rapamune bei Erwachsenen angezeigt ist, wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) nicht durchgeführt.

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit als hoch eingeschätztem immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder dem Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, aufgenommen wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und Kortikosteroiden war mit einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyzeride und Gesamtcholesterin) sowie Harnwegsinfektionen verbunden. Das untersuchte Behandlungsschema (kontinuierliche Anwendung von Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor) ist für erwachsene oder pädiatrische Patienten nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.1).

In einer weiteren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, die dazu vorgesehen war, die Sicherheit eines stufenweisen Absetzens von Kortikosteroiden (6 Monate nach Transplantation beginnend) aus einem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Sirolimus sowie mit einen Calcineurin- Inhibitor in jeweils nicht reduzierter Dosis in Kombination mit einer Basiliximab-Induktion beinhaltete, wurde bei 274 eingeschlossenen Patienten berichtet, dass 19 (6,9 %) ein Post- Transplantations-Lymphom (PTLD) entwickelten. Von 89 vor Transplantation als Epstein-Barr-Virus (EBV)-seronegativ bekannten Patienten wurde bei 13 (15,6 %) die Entwicklung eines PTLD berichtet. Alle Patienten, die ein PTLD entwickelten, waren im Alter von unter 18 Jahren.

Es liegen nur unzureichende Erfahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrungen zur Überdosierung. Bei einem Patienten trat nach versehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Rapamune und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC- Code: L04AA10.

Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien zeigten, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der FKPB-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), einer essenziellen Kinase für den Ablauf des Zellzyklus, hemmt. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.

Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und B-Zell-Aktivierung, wodurch immunologisch vermittelte Reaktionen, wie z. B. die Abstoßung eines allogenen Transplantats, unterdrückt werden.

Klinische Studien

Patienten mit einem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in Phase-III- Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstoßungsreaktionen vom Banff-Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert über 400 mol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantatverlust wurden nicht in ausreichender Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.

Nach 12, 24 und 36 Monaten war das Transplantat- und Patientenüberleben in beiden Gruppen vergleichbar. Nach 48 Monaten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied beim Transplantatüberleben zugunsten der Behandlungsgruppe, in der Rapamune nach Absetzen von Ciclosporin verabreicht wurde, im Vergleich zu derjenigen Gruppe, in der Rapamune mit Ciclosporin angewendet wurde (einschließlich und ausschließlich derer, die nicht nachverfolgt werden konnten). Eine signifikant höhere biopsiebestätigte Abstoßungsrate in der Ciclosporin-Eliminierungsgruppe im Vergleich zu der mit Ciclosporin weiterbehandelten Gruppe (9,8 % vs. 4,2 %) wurde in der Zeit bis 12 Monate nach Randomisierung festgestellt. Danach war der Unterschied in beiden Gruppen nicht signifikant.

Die durchschnittliche berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war nach 12, 24, 36, 48 und

60 Monaten signifikant höher bei Patienten, die nach Absetzen von Ciclosporin Rapamune erhielten, als bei denen, die Rapamune zusammen mit Ciclosporin erhielten. Aufgrund der Auswertung der Daten nach 36 Monaten und darüber hinaus, die einen zunehmenden Unterschied beim Transplantatüberleben und der Nierenfunktion sowie einen signifikant niedrigeren Blutdruck in der Ciclosporin-Eliminierungsgruppe ergaben, wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Rapamune mit Ciclosporin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war das Auftreten von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, in der Patientengruppe, die weiterhin Ciclosporin erhielt, signifikant höher im Vergleich zu der, in der Ciclosporin abgesetzt wurde (8,4 % vs. 3,8 %). Die durchschnittliche Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen war signifikant verlängert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten (6 bis 120 Monate nach Transplantation) wurden in einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bewertet, wobei eine Stratifizierung nach der berechneten GFR bei Studienbeginn erfolgte (20 bis 40 ml/min vs. über 40 ml/min). Die gleichzeitig verabreichten Immunsuppressiva schlossen Mycophenolatmofetil, Azathioprin und Kortikosteroide mit ein. Der Einschluss von Patienten in die Subgruppe mit einer berechneten Ausgangs-GFR von weniger als 40 ml/min wurde aufgrund des Ungleichgewichts bei sicherheitsrelevanten Ereignissen gestoppt (siehe Abschnitt 4.8).

In der Patientengruppe mit einer berechneten Ausgangs-GFR von mehr als 40 ml/min ergab sich insgesamt keine Verbesserung der Nierenfunktion. Die Raten der akuten Abstoßung, des Transplantatverlusts und der Todesfälle waren nach 1 bzw. 2 Jahren vergleichbar. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen traten häufiger innerhalb der ersten 6 Monate nach einer Umstellung auf Rapamune auf. In der Subgruppe von Patienten mit berechneter Ausgangs-GFR von mehr als 40 ml/min waren die durchschnittlichen und medianen Proteinwerte im Urin im Verhältnis zum Kreatinin nach 24 Monaten signifikant höher bei den Patienten, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den Patienten, die weiterhin Calcineurin-Inhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von neu aufgetretenem nephrotischen Syndrom wurden ebenfalls gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Nach 2 Jahren war die Rate der nicht melanomartigen malignen Hauterkrankungen in der Patientengruppe, die auf Rapamune umgestellt wurde, im Vergleich zu der, die weiterhin Calcineurin- Inhibitoren erhielt, signifikant geringer (1,8 % bzw. 6,9 %). In der Subgruppe von Patienten mit einem Ausgangswert der GFR von mehr als 40 ml/min und einer normalen Proteinausscheidung im Urin war die berechnete GFR nach 1 bzw. 2 Jahren bei denjenigen Patienten höher, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den entsprechenden Patienten, die weiterhin Calcineurin-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie erhielten. Die Raten der akuten Abstoßung, des Transplantatverlusts und der Todesfälle waren vergleichbar, wobei jedoch die Proteinausscheidung im Urin in der Subgruppe von Patienten, die Rapamune erhielten, erhöht war.

In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99,2 % vs. 91,1 %,

p = 0,002*) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26,7 % vs. 4,1 %,

p < 0,001*). Die Inzidenz biopsiebestätigter akuter Abstoßungsreaktionen war bei Patienten in der Sirolimus-Gruppe (11, 8,4 %) nach 2 Jahren höher (p = 0,020*) als in der Tacrolimus-Gruppe (2, 1,6 %). Die meisten Abstoßungsreaktionen in der Sirolimus-Gruppe waren leichtgradig (8 von 9 [89 %] T-Zell-vermittelte BCAR, 2 von 4 [50 %] Antikörper-vermittelte BCAR). Patienten mit sowohl Antikörper- als auch T-Zell-vermittelter Abstoßungsreaktion in derselben Biopsieprobe wurden für beide Kategorien gezählt. Bei den auf Sirolimus umgestellten Patienten wurde häufiger

neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0,025*), definiert als ≥ 30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥ 126 mg/dl oder Nicht- Nüchternglukose ≥ 200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Sirolimus-Gruppe kam es seltener zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (0 % vs. 4,9 %). *Hinweis: die p-Werte wurden für Mehrfachtests nicht kontrolliert.

In zwei multizentrischen klinischen Studien wiesen nierentransplantierte De-novo-Patienten, die mit Sirolimus, Mycophenolatmofetil (MMF), Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, eine signifikant höhere akute Abstoßungsrate und eine zahlenmäßig höhere Todesrate im Vergleich zu den Patienten auf, die mit einem Calcineurin-Inhibitor, MMF, Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Die Nierenfunktion war in den De-novo-Sirolimus-Behandlungsarmen ohne Calcineurin-Inhibitor nicht besser. In einer der Studien wurde ein verkürztes Dosierungsschema von Daclizumab angewendet.

In einer randomisierten vergleichenden Untersuchung von Ramipril versus Placebo hinsichtlich der Prävention von Proteinurie bei nierentransplantierten Patienten, die von Calcineurin-Inhibitoren auf Sirolimus umgestellt wurden, wurde im Verlauf von 52 Wochen ein Unterschied in der Anzahl der Patienten mit BCAR beobachtet [13 (9,5 %) bzw. 5 (3,2 %); p = 0,073]. Patienten, die zunächst mit Ramipril 10 mg behandelt wurden, hatten eine höhere BCAR-Rate (15 %) als Patienten, die zunächst mit Ramipril 5 mg (5 %) behandelt wurden. Die meisten Abstoßungsreaktionen traten in den ersten

6 Monaten nach der Umstellung auf und wiesen einen geringen Schweregrad auf; während der Studie wurden keine Transplantatverluste berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Rapamune wurde in einer 36-monatigen kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit einem als hoch eingeschätzten immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder Rapamune (Sirolimus-Zielkonzentrationen: 5 bis 15 ng/ml) in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor und Kortikosteroiden oder eine Calcineurin-Inhibitor-basierte Immunsuppression ohne Rapamune. In der Rapamune-Gruppe konnte eine Überlegenheit gegenüber der Kontrollgruppe bezüglich des erstmaligen Auftretens einer bioptisch bestätigten akuten Abstoßungsreaktion, Transplantatverlust oder Tod nicht gezeigt werden. In jeder Gruppe trat ein Todesfall auf. Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und Kortikosteroiden war mit einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyzeride und Gesamtcholesterin) sowie Harnwegsinfektionen verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein inakzeptabel häufiges Auftreten von PTLD wurde in einer pädiatrischen klinischen Transplantationsstudie beobachtet, wenn Kindern und Jugendlichen Sirolimus in nicht reduzierter Dosis zusätzlich zu Calcineurin-Inhibitoren in nicht reduzierter Dosis mit Basiliximab und Kortikosteroiden gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In einer retrospektiven Überprüfung der hepatischen Venenverschlusskrankheit (VOD) bei Patienten, die eine myeloablative Stammzelltransplantation in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer Ganzkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Folgenden sind zunächst die allgemeinen pharmakokinetischen Informationen zusammengefasst, die zumeist auf der Rapamune Lösung zum Einnehmen basieren. Spezifische Informationen, die sich direkt auf die Darreichungsform Tablette beziehen, sind in dem Abschnitt Tablette zum Einnehmen zusammengefasst.

Lösung zum Einnehmen

Nach Anwendung der Rapamune Lösung zum Einnehmen wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Einnahme einer Einzeldosis bei gesunden Probanden etwa 1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen bei stabilen nierentransplantierten Patienten etwa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig angewendetem Ciclosporin (Sandimmun) beträgt etwa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach mehrfacher oraler Anwendung 62 16 Stunden. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer, und die mittleren Konzentrationen im Steady State wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.

Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmaß über O-Demethylierung und/ oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, einschließlich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-Sirolimus, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90 % der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Teil (91,1 %) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten Sirolimus-Talspiegel waren mit denjenigen Erwachsener zwischen 18 und 65 Jahren (n = 822) vergleichbar.

Bei pädiatrischen Dialysepatienten (30- bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate) zwischen 5 und 11 Jahren bzw. 12 und 18 Jahren war die mittlere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten größer (580 ml/h/kg) als bei älteren pädiatrischen Patienten (450 ml/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 ml/h/kg). Die Individuen innerhalb der Altersgruppen zeigten eine hohe Variabilität.

Die Sirolimus-Konzentrationen wurden in konzentrationskontrollierten Studien mit pädiatrischen nierentransplantierten Patienten, welche außerdem Ciclosporin und Kortikosteroide erhielten, gemessen. Das Ziel für die Talspiegelkonzentrationen betrug 10 bis 20 ng/ml. Im Steady State erhielten 8 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von

1,75 ± 0,71 mg/Tag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), während 14 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von 2,79 ± 1,25 mg/Tag

(0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2) erhielten. Die jüngeren Kinder hatten eine höhere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F (214 ml/h/kg) im Vergleich zu Jugendlichen (136 ml/h/kg). Diese Daten deuten darauf hin, dass jüngere Kinder eventuell höhere körpergewichtsadjustierte Dosen als Jugendliche und Erwachsene benötigen, um ähnliche Zielkonzentrationen zu erreichen. Die Entwicklung solcher speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder bedarf jedoch noch weiterer Daten, um definitiv bestätigt zu werden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 61 % bzw. um 43 % erhöht und die CL/F um 33 % erniedrigt. Bei Patienten mit

schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC

und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210 % bzw. um 170 % erhöht und die CL/F um 67 % erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachteten längeren

Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des Steady State.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus waren in den verschiedenen Populationen mit Nierenfunktionen von „normal“ bis „nicht mehr vorhanden“ (Dialysepatienten) ähnlich.

Tablette zum Einnehmen

Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0,5-mg-Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1-mg-, 2-mg- und 5-mg-Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0,5-mg-Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.

Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach Anwendung einer Tablette ungefähr 27 % höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Der mittlere Cmax-Wert war um 35 % erniedrigt und der mittlere tmax-Wert um 82 % erhöht. Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit war unter Steady-State-Bedingungen bei nierentransplantierten Patienten geringer, die therapeutische Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten von der Lösung zum Einnehmen auf Tabletten oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche Dosis eingenommen und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das Erreichen des empfohlenen Zielbereichs zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere Tablettenstärken erfolgt.

Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein

Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65 %, 32 % bzw. 23 % zu beobachten. Um die Variabilität zu minimieren, sollten Rapamune Tabletten durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung

eingenommen werden. Grapefruitsaft beeinflusst den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und darf daher nicht verwendet werden.

Nach Einnahme von Rapamune Tabletten (5 mg) sind die Sirolimus-Spiegel bei gesunden Probanden dosisproportional zwischen 5 und 40 mg.

Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die Ergebnisse, die nach der Verabreichung von Rapamune-Tabletten an 12 nierentransplantierte Patienten von über 65 Jahren beobachtet wurden, waren mit denjenigen bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren (n = 167) vergleichbar.

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Bei den meisten Patienten, die Rapamune Tabletten mit einer Initialdosis von 6 mg und einer anschließenden täglichen Erhaltungsdosis von 2 mg erhielten, erreichten die Sirolimus-Vollblut-Talspiegel rasch Steady-State- Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 nierentransplantierte Patienten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion

(4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden einnahmen, ergaben sich auf Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach Transplantation folgende pharmakokinetische

Parameter von Sirolimus: Cmin,ss: 7,39 ± 2,18 ng/ml; Cmax,ss: 15,0 ± 4,9 ng/ml; tmax,ss: 3,46 ± 2,40 Stunden; AUC ,ss: 230 ± 67 ng h/ml; CL/F/WT: 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnen sich aus LC-

MS/MS Untersuchungsergebnissen). In derselben klinischen Studie waren die entsprechenden

Ergebnisse für die Lösung zum Einnehmen Cmin,ss: 5,40 2,50 ng/ml; Cmax,ss: 14,4 5,3 ng/ml; tmax,ss: 2,12 0,84 Stunden; AUC ,ss: 194 78 ng h/ml; CL/F/W: 173 50 ml/h/kg. Gemäß der Ergebnisse

der LC-MS/MS-Untersuchung korrelierten die Sirolimus-Talspiegel im Vollblut signifikant mit dem AUC ,ss-Wert (r2 = 0,85).

Die mittleren Talspiegel (10., 90. Perzentile; bezogen auf chromatographische Werte) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase

8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 bis 13 ng/ml) bzw. 2,1 ± 0,70 mg (1,5 bis 2,7 mg) (siehe Abschnitt 4.2).

Erhaltungstherapie: Von Monat 3 bis Monat 12 nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (bezogen auf chromatographische Werte) und täglichen Dosen 19 ± 4,1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8,2 ± 4,2 mg (3,6 mg bis 13,6 mg) (siehe Abschnitt 4.2). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2-facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2-facher Anstieg) Rechnung zu tragen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Pankreasinselzell-Vakuolisierung, testikuläre Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Kallus, hepatische Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose.

Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomenaberrationstest in CHO-Zellen und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.

Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (männliche und weibliche Mäuse), Leberzelladenomen und -karzinomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse). Bösartige Neubildungen (Lymphom) können bekanntermaßen aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Substanzen auftreten und wurden bei Patienten in seltenen Fällen berichtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch-ulzerativen Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen Immunsuppression. Testikuläre interstitielle Zelladenome bei Ratten deuten auf eine speziesabhängige Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons hin, was aber allgemein als klinisch kaum relevant angesehen wird.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/ oder histologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zu Embryo-/ Fetotoxizität, die sich in Sterblichkeit und reduziertem Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Macrogol

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

Tablettenüberzug:

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten Macrogol

Glycerolmonooleat Pharmazeutische Glasur (Schellack) Calciumsulfat

Mikrokristalline Cellulose Sucrose

Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20 (E 172) Eisenoxide und -hydroxide (E 172) Poloxamer 188 all-rac-alpha-Tocopherol

Povidon Carnaubawachs

Druckfarbe (Schellack, Eisen(III)-oxid, Propylenglycol, Ammoniak, Simeticon)

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Macrogol Glycerolmonooleat

Pharmazeutische Glasur (Schellack) Calciumsulfat

Mikrokristalline Cellulose Sucrose

Titandioxid (E 171) Poloxamer 188 all-rac-alpha-Tocopherol Povidon Carnaubawachs

Druckfarbe (Schellack, Eisen(III)-oxid, Propylenglycol, Ammoniak, Simeticon)

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten Macrogol

Glycerolmonooleat Pharmazeutische Glasur (Schellack) Calciumsulfat

Mikrokristalline Cellulose Sucrose

Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20 (E 172) Eisenoxide und -hydroxide (E 172) Poloxamer 188 all-rac-alpha-Tocopherol

Povidon Carnaubawachs

Druckfarbe (Schellack, Eisen(III)-oxid, Propylenglycol, Ammoniak, Simeticon)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten 2 Jahre

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten 3 Jahre

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare Polyvinylchlorid (PVC)/ Polyethylen (PE)/ Polychlorotrifluoroethylen (Aclar)-Aluminium- Blisterpackungen in Packungen mit 30 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

EU/1/01/171/013-014

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

EU/1/01/171/007-008

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

EU/1/01/171/009-010

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2011

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

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