Inhaltsverzeichnis des Artikels
- 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
- 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
- 3. DARREICHUNGSFORM
- 4. KLINISCHE ANGABEN
- 4.1 Anwendungsgebiete
- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
- 4.3 Gegenanzeigen
- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- 4.8 Nebenwirkungen
- 4.9 Überdosierung
- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
- 7. INHABER DER ZULASSUNG
- 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
- 10. STAND DER INFORMATION
- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen
2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml enthält 1 mg Sirolimus.
Jede
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jeder ml enthält 20 mg Ethanol und 20 mg Sojaöl.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.DARREICHUNGSFORM
Lösung zum Einnehmen
Blassgelbe bis gelbe Lösung
4.KLINISCHE ANGABEN
4.1Anwendungsgebiete
Rapamune ist angezeigt bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin Mikroemulsion stufenweise abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
4.2Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.
Dosierung
Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach Transplantation)
Die übliche Dosis für Rapamune besteht aus einer einzelnen
Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune bezogen auf Ciclosporin immer zur gleichen Zeit, und zwar 4 Stunden nach der
Erhaltungstherapie
Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die
Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung
Die
(1)bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
(2)wenn
(3)wenn Ciclosporin deutlich dosisreduziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind.
Das therapeutische Drugmonitoring sollte nicht die alleinige Grundlage für eine Anpassung der
Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut- Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen auf chromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels bei allen Patienten erforderlich.
Idealerweise sollte die Anpassung der
Patienten können von der
Nach Absetzen der
Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue
Die empfohlenen Bereiche der
Spezielle Populationen
Schwarze Patienten
Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von
Ältere Patienten
Klinische Studien mit Rapamune Lösung zum Einnehmen schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Die
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines Steady State infolge der verlängerten Halbwertszeit das Monitoring alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinanderfolgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus- Konzentrationen anzeigen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.
Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Sojaöl. Patienten, die allergisch auf Erdnüsse oder Soja reagieren, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nicht ausreichend untersucht, daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen, Angioödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Immunsuppressiva
Sirolimus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet: Tacrolimus, Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroide und zytotoxische Antikörper. Sirolimus wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven Substanzen untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ciclosporin muss die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben.
Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete Raten der glomerulären Filtration auf als Patienten, die Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete Raten der glomerulären Filtration sowie eine geringere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.
Aufgrund von Daten aus späteren klinischen Studien wird bei nierentransplantierten
Eine regelmäßige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von
24 Monaten der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Ein neu aufgetretenes nephrotisches Syndrom wurde in der Studie bei 2 % der Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Auf Basis der Informationen aus einer offenen, randomisierten Studie war die Umstellung von dem
Die gleichzeitige Gabe von Rapamune mit einem
In klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit
Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken
Angioödem
Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus mit
Impfung
Immunsuppressiva können die Impfantwort beeinflussen. Während einer Behandlung mit Immunsuppressiva, wie z. B. Rapamune, kann eine Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von Lebendimpfstoffen sollte während einer Behandlung mit Rapamune vermieden werden.
Maligne Erkrankungen
Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, können aus der Immunsuppression resultieren (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter
Infektionen
Eine übermäßige Suppression des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (bakterielle, fungale, virale und
Zu diesen Erkrankungen zählen die
Fälle einer
Es wird eine Zytomegalievirus
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte ein therapeutisches Drugmonitoring nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Lungen- und lebertransplantierte Populationen
Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.
In zwei klinischen Studien mit
In einer klinischen Studie mit lebertransplantierten Patienten, die 6 bis 144 Monate nach Lebertransplantation randomisiert entweder von einem
12 Monaten
12 Monaten waren alle in der auf Sirolimus umgestellten Gruppe signifikant höher als in der kontinuierlich mit CNI behandelten Gruppe.
Nach Gabe von Rapamune als Teil eines immunsuppressiven Therapieregimes wurde bei lungentransplantierten
Systemische Auswirkungen
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung berichtet, einschließlich Lymphozele und Wunddehiszenz. Basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur können Patienten mit einem
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
Die Anwendung von Rapamune bei nierentransplantierten Patienten war mit einem Anstieg der Serumcholesterin- und
Ethanol
Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 2,5
Erhaltungsdosen von 4 mg oder weniger enthalten einen geringen Alkoholanteil (100 mg oder weniger), aufgrund dessen keine Gesundheitsgefährdung zu erwarten ist.
4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das
Rifampicin
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen führte die Verabreichung mehrerer Dosen von Rifampicin zu einer Erniedrigung der
Ketoconazol
Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die
Fache. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Ketoconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Voriconazol
Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die
Diltiazem
Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die
Verapamil
Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-
Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.
Erythromycin
Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-
Ciclosporin
Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Sirolimus wurden durch Ciclosporin A (CsA) signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus (5 mg), die zusammen mit sowie 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der
183 %, 141 % bzw. 80 %. CsA bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die
Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem
Orale Kontrazeptiva
Zwischen Rapamune Lösung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden, dass sich während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise die
pharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Andere mögliche Wechselwirkungen
Inhibitoren von CYP3A4 können den
Induktoren von CYP3A4 können den
Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen
Grapefruitsaft beeinflusst den
Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei Prokinetika wie Cisaprid und Metoclopramid beobachtet werden.
Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimus und irgendeiner der folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/ Sulfamethoxazol.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Während der
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Sirolimus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rapamune darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während der Rapamune- Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.
Stillzeit
Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus beim Menschen in die
Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Sirolimus bei gestillten Kindern sollte das Stillen während der Behandlung mit Rapamune unterbrochen werden.
Fertilität
Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Rapamune hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (treten bei > 10 % der Patienten auf) sind Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Harnwegsinfektionen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerz, erhöhtes Serumkreatinin und erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut.
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.
Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet. Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.
Systemorgan- | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht |
klasse | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 bis | (≥ 1/1.000 bis | (≥ 1/10.000 | bekannt |
|
| < 1/10) | < 1/100) | bis < 1/1.000) | (Häufigkeit |
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| auf |
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| Grundlage |
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| der verfüg- |
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| baren |
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| Daten nicht |
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| abschätz- |
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| bar) |
Infektionen | Pneumonie, | Sepsis, | Clostridium- |
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und parasitäre | Pilzinfektion, | Pyelonephritis, | difficile- |
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Erkrankungen | virale | Zytomegalie- | Kolitis, myko- |
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| Infektion, | Virusinfektion, | bakterielle |
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| bakterielle | Herpes zoster, | Infektion |
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| Infektion, | ausgelöst durch | (einschließlich |
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| Herpes- | das Varizella- | Tuberkulose), |
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| simplex- |
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| Infektion, |
| Virusinfektion |
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| Harnwegs- |
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| infekt |
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Gutartige, |
| Nicht- | Lymphome*, |
| Kutanes |
bösartige und |
| Melanom- | malignes |
| neuroendo- |
unspezifische |
| Hautkrebs* | Melanom*, |
| krines |
Neubildungen |
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| lympho- |
| Karzinom |
(einschließlich |
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| proliferative |
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Zysten und |
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| Erkrankung |
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Polypen) |
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| nach |
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| Transplanta- |
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| tion |
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Erkrankungen | Thrombo- | hämolytisch- | Panzytopenie, |
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des Blutes und | zytopenie, | urämisches | thrombotische |
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des | Anämie, | Syndrom, | thrombozyto- |
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Lymphsystems | Leukopenie | Neutropenie | penische |
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| Purpura |
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Erkrankungen |
| Überempfindlic |
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|
des |
| hkeit |
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Immunsystems |
| (einschließlich |
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| Angioödemen, |
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| ana- |
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| phylaktischer |
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| und |
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| anaphylaktoider |
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| Reaktion) |
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Stoffwechsel- | Hypokaliämie, |
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und | Hypophosphatä |
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Ernährungs- | mie, Hyper- |
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störungen | lipidämie |
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| (einschließlich |
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| Hyper- |
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| cholesterin- |
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| ämie), Hyper- |
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| glykämie, |
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| Hyper- |
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| triglyzeridämie, |
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| Diabetes |
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| mellitus |
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Systemorgan- | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht |
klasse | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 bis | (≥ 1/1.000 bis | (≥ 1/10.000 | bekannt |
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| < 1/10) | < 1/100) | bis < 1/1.000) | (Häufigkeit |
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| auf |
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| Grundlage |
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| der verfüg- |
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| baren |
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| Daten nicht |
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| abschätz- |
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| bar) |
Erkrankungen | Kopfschmerz |
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| posteriores |
des Nerven- |
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| reversibles |
systems |
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| Enzephalo- |
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| pathie- |
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| Syndrom |
Herz- | Tachykardie | Perikardergüsse |
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erkrankungen |
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Gefäß- | Lymphozele, | Venen- | Lymphödeme |
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erkrankungen | Hypertonie | thrombose |
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| (einschließlich |
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| tiefe Venen- |
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| thrombose) |
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Erkrankungen |
| Lungenembolie, | Lungen- | Alveolar- |
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der Atemwege, |
| Pneumonitis*, | blutung | proteinose |
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des |
| Pleuraerguss, |
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Brustraums |
| Epistaxis |
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|
und |
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Mediastinums |
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|
Erkrankungen | Bauch- | Pankreatitis, |
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|
des Gastro- | schmerzen, | Stomatitis, |
|
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|
intestinaltrakts | Verstopfung, | Aszites |
|
|
|
| Diarrhoe, |
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|
|
|
| Übelkeit |
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|
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Leber- und |
|
| Leberversagen* |
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Gallenerkrank |
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|
ungen |
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Erkrankungen | Ausschlag, |
| Dermatitis | Hyper- |
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der Haut und | Akne |
| exfoliativa | sensitivitäts- |
|
des Unterhaut- |
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| vaskulitis |
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zellgewebes |
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Skelett- | Arthralgie | Osteonekrose |
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Bindegewebs- |
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und Knochen- |
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erkrankungen |
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Systemorgan- | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht |
klasse | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 bis | (≥ 1/1.000 bis | (≥ 1/10.000 | bekannt |
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| < 1/10) | < 1/100) | bis < 1/1.000) | (Häufigkeit |
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| auf |
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| Grundlage |
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| der verfüg- |
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| baren |
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| Daten nicht |
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| abschätz- |
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| bar) |
Erkrankungen | Proteinurie |
| nephrotisches |
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der Nieren und |
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| Syndrom |
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Harnwege |
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| (siehe |
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| Abschnitt 4.4), |
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| fokal- |
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| segmentale |
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| Glomerulo- |
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| sklerose* |
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Erkrankungen | Menstruations- | Ovarialzysten |
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der | störungen |
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Geschlechts- | (einschließlich |
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organe und der | Amenorrhoe |
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Brustdrüse | und |
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| Menorrhagie) |
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Allgemeine | Ödeme, |
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Erkrankungen | periphere |
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und | Ödeme, Fieber, |
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Beschwerden | Schmerz, |
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am Verab- | Wundheilungs- |
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reichungsort | störungen* |
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Untersuchun- | erhöhte Lactat- |
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gen | dehydrogenase |
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| (LDH), |
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| erhöhtes |
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| Serum- |
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| kreatinin, |
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| anormale |
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| Leber- |
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| funktionstests |
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| (einschließlich |
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| erhöhte |
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| Alaninamino- |
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| transferase |
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| [ALT] und |
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| erhöhte |
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| Aspartat- |
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| amino- |
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| transferase |
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| [AST]) |
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*siehe Abschnitt unten.
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen
Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde über Fälle von
Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus- Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, die mit erhöhten
Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden
Über Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, der Ureter und der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet.
Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).
Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.
Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus mit einem
Über
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde ferner über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Umstellung von Calcineurin- Inhibitoren auf Sirolimus (Zielspiegel: 12 bis 20 ng/ml) in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten wurde der Einschluss in die Studie in der Subgruppe von Patienten (n = 90) gestoppt, deren glomeruläre Filtrationsrate einen Ausgangswert von weniger als 40 ml/min aufwies (siehe Abschnitt 5.1). Im
Es wurde über Ovarialzysten und Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie) berichtet. Patientinnen mit symptomatischen Ovarialzysten sollten zur weiteren Untersuchung überwiesen werden. Die Inzidenz von Ovarialzysten kann bei prämenopausalen Frauen höher als bei postmenopausalen Frauen sein. In einigen Fällen bildeten sich die Ovarialzysten und die Menstruationsstörungen nach Absetzen von Rapamune zurück.

Kinder und Jugendliche
Kontrollierte klinische Studien mit einer Dosis, die vergleichbar ist mit derjenigen, welche gegenwärtig zur Anwendung von Rapamune bei Erwachsenen angezeigt ist, wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) nicht durchgeführt.
Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit als hoch eingeschätztem immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder dem Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, aufgenommen wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit
In einer weiteren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, die dazu vorgesehen war, die Sicherheit eines stufenweisen Absetzens von Kortikosteroiden (6 Monate nach Transplantation beginnend) aus einem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Sirolimus sowie mit einen Calcineurin- Inhibitor in jeweils nicht reduzierter Dosis in Kombination mit einer
Es liegen nur unzureichende Erfahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des
4.9Überdosierung
Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrungen zur Überdosierung. Bei einem Patienten trat nach versehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Rapamune und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.
5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC- Code: L04AA10.
Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste
zeigten, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein
Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und
Klinische Studien
Patienten mit einem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in
Nach 12, 24 und 36 Monaten war das Transplantat- und Patientenüberleben in beiden Gruppen vergleichbar. Nach 48 Monaten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied beim Transplantatüberleben zugunsten der Behandlungsgruppe, in der Rapamune nach Absetzen von Ciclosporin verabreicht wurde, im Vergleich zu derjenigen Gruppe, in der Rapamune mit Ciclosporin angewendet wurde (einschließlich und ausschließlich derer, die nicht nachverfolgt werden konnten). Eine signifikant höhere biopsiebestätigte Abstoßungsrate in der
Die durchschnittliche berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war nach 12, 24, 36, 48 und
60 Monaten signifikant höher bei Patienten, die nach Absetzen von Ciclosporin Rapamune erhielten, als bei denen, die Rapamune zusammen mit Ciclosporin erhielten. Aufgrund der Auswertung der Daten nach 36 Monaten und darüber hinaus, die einen zunehmenden Unterschied beim Transplantatüberleben und der Nierenfunktion sowie einen signifikant niedrigeren Blutdruck in der
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Umstellung von
In der Patientengruppe mit einer berechneten
- Torisel - temsirolimus
Gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel. Substanz: "Sirolimus"
Nach 2 Jahren war die Rate der nicht melanomartigen malignen Hauterkrankungen in der Patientengruppe, die auf Rapamune umgestellt wurde, im Vergleich zu der, die weiterhin Calcineurin- Inhibitoren erhielt, signifikant geringer (1,8 % bzw. 6,9 %). In der Subgruppe von Patienten mit einem Ausgangswert der GFR von mehr als 40 ml/min und einer normalen Proteinausscheidung im Urin war die berechnete GFR nach 1 bzw. 2 Jahren bei denjenigen Patienten höher, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den entsprechenden Patienten, die weiterhin
In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur
p = 0,002*) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0,001*). Die Inzidenz biopsiebestätigter akuter Abstoßungsreaktionen war bei Patienten in der
[89 %]
In zwei multizentrischen klinischen Studien wiesen nierentransplantierte
In einer randomisierten vergleichenden Untersuchung von Ramipril versus Placebo hinsichtlich der Prävention von Proteinurie bei nierentransplantierten Patienten, die von
6 Monaten nach der Umstellung auf und wiesen einen geringen Schweregrad auf; während der Studie wurden keine Transplantatverluste berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Rapamune wurde in einer
Ein inakzeptabel häufiges Auftreten von PTLD wurde in einer pädiatrischen klinischen Transplantationsstudie beobachtet, wenn Kindern und Jugendlichen Sirolimus in nicht reduzierter Dosis zusätzlich zu
In einer retrospektiven Überprüfung der hepatischen Venenverschlusskrankheit (VOD) bei Patienten, die eine myeloablative Stammzelltransplantation in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer Ganzkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat.
5.2Pharmakokinetische Eigenschaften
Lösung zum Einnehmen
Nach Anwendung der Rapamune Lösung zum Einnehmen wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Einnahme einer Einzeldosis bei gesunden Probanden etwa 1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen bei stabilen nierentransplantierten Patienten etwa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig angewendetem Ciclosporin (Sandimmun) beträgt etwa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist die mittlere
Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das
Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten
Bei pädiatrischen Dialysepatienten (30- bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate) zwischen 5 und 11 Jahren bzw. 12 und 18 Jahren war die mittlere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten größer (580 ml/h/kg) als bei älteren pädiatrischen Patienten (450 ml/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 ml/h/kg). Die Individuen innerhalb der Altersgruppen zeigten eine hohe Variabilität.
Die
1,75 ± 0,71 mg/Tag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), während 14 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von 2,79 ± 1,25 mg/Tag
(0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2) erhielten. Die jüngeren Kinder hatten eine höhere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F (214 ml/h/kg) im Vergleich zu Jugendlichen (136 ml/h/kg). Diese Daten deuten darauf hin, dass jüngere Kinder eventuell höhere körpergewichtsadjustierte Dosen als Jugendliche und Erwachsene benötigen, um ähnliche Zielkonzentrationen zu erreichen. Die Entwicklung solcher speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder bedarf jedoch noch weiterer Daten, um definitiv bestätigt zu werden.
Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung
und
Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des Steady State.
Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus waren in den verschiedenen Populationen mit Nierenfunktionen von „normal“ bis „nicht mehr vorhanden“ (Dialysepatienten) ähnlich.
5.3Präklinische Daten zur Sicherheit
Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt:
Sirolimus war in vitro nicht mutagen in
Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (männliche und weibliche Mäuse), Leberzelladenomen und
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/ oder histologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in
einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zu
6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1Liste der sonstigen Bestandteile
Polysorbat 80 (E 433)
Phosal 50 PG
6.2Inkompatibilitäten
Rapamune darf nicht mit Grapefruitsaft oder irgendeiner anderen Flüssigkeit außer Wasser oder Orangensaft verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Polysorbat 80, das bekanntermaßen die Extraktionsrate von
6.3Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
30 Tage für die geöffnete Flasche
24 Stunden in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (bei Raumtemperatur, jedoch nicht über 25 °C)
Nach Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) sollte die Zubereitung sofort verwendet werden.
6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Der Patient kann, falls notwendig, die Flaschen für einen kurzen Zeitraum (24 Stunden) bei Raumtemperatur bis zu 25 °C aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5Art und Inhalt des Behältnisses
Jede Packung enthält eine Flasche (Braunglas) mit 60 ml Rapamune Lösung, einen Spritzenadapter, 30 Applikationsspritzen (braunes Polypropylen) und einen Transportbehälter für die Spritze.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Hinweise für die Handhabung:
Die verschriebene Menge Rapamune soll mit der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aus der Flasche entnommen werden. Die exakte
7.INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/171/001
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2001
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2011
10.STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten
Rapamune 1 mg überzogene Tabletten
Rapamune 2 mg überzogene Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten
Jede überzogene Tablette enthält 0,5 mg Sirolimus.
Rapamune 1 mg überzogene Tabletten
Jede überzogene Tablette enthält 1 mg Sirolimus.
Rapamune 2 mg überzogene Tabletten
Jede überzogene Tablette enthält 2 mg Sirolimus.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten
Jede Tablette enthält 86,4 mg
Rapamune 1 mg überzogene Tabletten
Jede Tablette enthält 86,4 mg
Rapamune 2 mg überzogene Tabletten
Jede Tablette enthält 86,4 mg
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Überzogene Tablette (Tablette)
Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten
Beige, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift „RAPAMUNE 0,5 mg“ versehen ist
Rapamune 1 mg überzogene Tabletten
Weiße, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift „RAPAMUNE 1 mg“ versehen ist.
Rapamune 2 mg überzogene Tabletten
Gelbe bis beige, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift „RAPAMUNE 2 mg“ versehen ist.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Rapamune ist angezeigt bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als
Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin Mikroemulsion stufenweise abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.
Dosierung
Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach Transplantation)
Die übliche Dosis für Rapamune besteht aus einer einzelnen
Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune bezogen auf Ciclosporin immer zur gleichen Zeit, und zwar 4 Stunden nach der
Erhaltungstherapie
Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die
Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung
Die
(1)bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
(2)wenn
(3)wenn Ciclosporin deutlich dosisreduziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind.
Das therapeutische Drugmonitoring sollte nicht die alleinige Grundlage für eine Anpassung der
Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut- Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen auf chromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels bei allen Patienten erforderlich.
Idealerweise sollte die Anpassung der
Patienten können von der
Nach Absetzen der
Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue
Die empfohlenen Bereiche der
Spezielle Populationen
Schwarze Patienten
Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von
Ältere Patienten
Klinische Studien mit Rapamune Lösung zum Einnehmen schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Die
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines Steady State infolge der verlängerten Halbwertszeit das Monitoring alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinanderfolgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus- Konzentrationen anzeigen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.
Die Bioverfügbarkeit wurde nicht für Tabletten untersucht, nachdem sie zerdrückt, gekaut oder geteilt worden sind. Daher kann dieses Vorgehen nicht empfohlen werden.
Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Es sollten nicht mehrere
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nicht ausreichend untersucht, daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen, Angioödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Immunsuppressiva
Sirolimus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet: Tacrolimus, Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroide und zytotoxische Antikörper. Sirolimus wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven Substanzen untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ciclosporin muss die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben.
Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete Raten der glomerulären Filtration auf als Patienten, die Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete Raten der glomerulären Filtration sowie eine geringere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.
Aufgrund von Daten aus späteren klinischen Studien wird bei nierentransplantierten
Eine regelmäßige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von
24 Monaten der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Ein neu aufgetretenes nephrotisches Syndrom wurde in der Studie bei 2 % der Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Auf Basis der Informationen aus einer offenen, randomisierten Studie war die Umstellung von dem
Die gleichzeitige Gabe von Rapamune mit einem
In klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit
Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken
Angioödem
Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus mit
Impfung
Immunsuppressiva können die Impfantwort beeinflussen. Während einer Behandlung mit Immunsuppressiva, wie z. B. Rapamune, kann eine Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von Lebendimpfstoffen sollte während einer Behandlung mit Rapamune vermieden werden.
Maligne Erkrankungen
Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, können aus der Immunsuppression resultieren (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter
Infektionen
Eine übermäßige Suppression des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (bakterielle, fungale, virale und
Zu diesen Erkrankungen zählen die
Fälle einer
Es wird eine Zytomegalievirus
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte ein therapeutisches Drugmonitoring nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen
verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Lungen- und lebertransplantierte Populationen
Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.
In zwei klinischen Studien mit
In einer klinischen Studie mit lebertransplantierten Patienten, die 6 bis 144 Monate nach Lebertransplantation randomisiert entweder von einem
12 Monaten
12 Monaten waren alle in der auf Sirolimus umgestellten Gruppe signifikant höher als in der kontinuierlich mit CNI behandelten Gruppe.
Nach Gabe von Rapamune als Teil eines immunsuppressiven Therapieregimes wurde bei lungentransplantierten
Systemische Auswirkungen
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung berichtet, einschließlich Lymphozele und Wunddehiszenz. Basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur können Patienten mit einem
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
Die Anwendung von Rapamune bei nierentransplantierten Patienten war mit einem Anstieg der Serumcholesterin- und
Sucrose und Lactose
Sucrose
Patienten mit einer seltenen hereditären
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das
Rifampicin
- Dynastat - Pfizer Limited
- Somavert - Pfizer Limited
- Besponsa - Pfizer Limited
- Lyrica - Pfizer Limited
- Onsenal - Pfizer Limited
- Lifmior - Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom
Gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel. Hersteller: "Pfizer Limited"
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen führte die Verabreichung mehrerer Dosen von Rifampicin zu einer Erniedrigung der
Ketoconazol
Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die
die Erhöhungen der
Abschnitt 4.4).
Voriconazol
Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die
Diltiazem
Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die
Verapamil
Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-
Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.
Erythromycin
Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-
Ciclosporin
Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Sirolimus wurden durch Ciclosporin A (CsA) signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus (5 mg), die zusammen mit sowie 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der
183 %, 141 % bzw. 80 %. CsA bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die
Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem
Orale Kontrazeptiva
Zwischen Rapamune Lösung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden, dass sich während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Andere mögliche Wechselwirkungen
Inhibitoren von CYP3A4 können den
Induktoren von CYP3A4 können den
Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen
Inhibitoren von
Grapefruitsaft beeinflusst den
Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei Prokinetika wie Cisaprid und Metoclopramid beobachtet werden.
Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimus und irgendeiner der folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/ Sulfamethoxazol.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Während der
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Sirolimus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rapamune darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während der Rapamune- Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.
Stillzeit
Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Sirolimus bei gestillten Kindern sollte das Stillen während der Behandlung mit Rapamune unterbrochen werden.
Fertilität
Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Rapamune hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (treten bei > 10 % der Patienten auf) sind Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Harnwegsinfektionen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerz, erhöhtes Serumkreatinin und erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut.
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.
Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet. Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.
Systemorgan- | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht |
klasse | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 bis | (≥ 1/1.000 bis | (≥ 1/10.000 | bekannt |
|
| < 1/10) | < 1/100) | bis < 1/1.000) | (Häufigkeit |
|
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| auf |
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|
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| Grundlage |
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| der |
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| verfügbare |
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| n Daten |
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| nicht |
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| abschätzba |
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|
|
|
| r) |
Infektionen | Pneumonie, | Sepsis, | Clostridium- |
|
|
und parasitäre | Pilzinfektion, | Pyelonephritis, | difficile- |
|
|
Erkrankungen | virale | Zytomegalie- | Kolitis, |
|
|
| Infektion, | Virusinfektion, | mykobakteriell |
|
|
| bakterielle | Herpes zoster, | e Infektion |
|
|
| Infektion, | ausgelöst durch | (einschließlich |
|
|
| Herpes- | das Varizella- | Tuberkulose), |
|
|
| simplex- |
|
| ||
| Infektion, |
| Virusinfektion |
|
|
| Harnwegs- |
|
|
|
|
| infekt |
|
|
|
|
Gutartige, |
| Nicht- | Lymphome*, |
| Kutanes |
bösartige und |
| Melanom- | malignes |
| neuroendo- |
unspezifische |
| Hautkrebs* | Melanom*, |
| krines |
Neubildungen |
|
| lympho- |
| Karzinom |
(einschließlich |
|
| proliferative |
|
|
Zysten und |
|
| Erkrankung |
|
|
Polypen) |
|
| nach |
|
|
|
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| Transplanta- |
|
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|
| tion |
|
|
Systemorgan- | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht |
klasse | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 bis | (≥ 1/1.000 bis | (≥ 1/10.000 | bekannt |
|
| < 1/10) | < 1/100) | bis < 1/1.000) | (Häufigkeit |
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| auf |
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| Grundlage |
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| der |
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| verfügbare |
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| n Daten |
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| nicht |
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| abschätzba |
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| r) |
Erkrankungen | Thrombo- | hämolytisch- | Panzytopenie, |
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des Blutes und | zytopenie, | urämisches | thrombotische |
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des | Anämie, | Syndrom, | thrombo- |
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Lymphsystems | Leukopenie | Neutropenie | zytopenische |
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| Purpura |
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Erkrankungen |
| Überempfindlic |
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|
des |
| hkeit |
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Immunsystems |
| (einschließlich |
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| Angioödemen, |
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| ana- |
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| phylaktischer |
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| und |
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| anaphylaktoider |
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| Reaktion) |
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Stoffwechsel- | Hypokaliämie, |
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und | Hypophosphatä |
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Ernährungs- | mie, Hyper- |
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störungen | lipidämie |
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| (einschließlich |
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| Hyper- |
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| cholesterin- |
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| ämie), Hyper- |
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| glykämie, |
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| Hyper- |
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| triglyzeridämie, |
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| Diabetes |
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| mellitus |
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Erkrankungen | Kopfschmerz |
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| posteriores |
des Nerven- |
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| reversibles |
systems |
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| Enzephalo- |
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| pathie- |
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| Syndrom |
Herz- | Tachykardie | Perikardergüsse |
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erkrankungen |
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Gefäß- | Lymphozele, | Venen- | Lymphödeme |
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erkrankungen | Hypertonie | thrombose |
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| (einschließlich |
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| tiefe Venen- |
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| thrombose) |
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Systemorgan- | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht |
klasse | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 bis | (≥ 1/1.000 bis | (≥ 1/10.000 | bekannt |
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| < 1/10) | < 1/100) | bis < 1/1.000) | (Häufigkeit |
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| auf |
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| Grundlage |
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| der |
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| verfügbare |
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| n Daten |
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| nicht |
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| abschätzba |
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| r) |
Erkrankungen |
| Lungenembolie, | Lungen- | Alveolar- |
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der Atemwege, |
| Pneumonitis*, | blutung | proteinose |
|
des |
| Pleuraerguss, |
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|
Brustraums |
| Epistaxis |
|
|
|
und |
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Mediastinums |
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|
Erkrankungen | Bauch- | Pankreatitis, |
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|
des Gastro- | schmerzen, | Stomatitis, |
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intestinaltrakts | Verstopfung, | Aszites |
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|
|
| Diarrhoe, |
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| Übelkeit |
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|
Leber- und |
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| Leberversagen* |
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Gallenerkrank |
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|
|
ungen |
|
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|
Erkrankungen | Ausschlag, |
| Dermatitis | Hyper- |
|
der Haut und | Akne |
| exfoliativa | sensitivitäts- |
|
des Unterhaut- |
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| vaskulitis |
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zellgewebes |
|
|
|
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Skelett- | Arthralgie | Osteonekrose |
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| |
Bindegewebs- |
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|
und Knochen- |
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|
erkrankungen |
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Erkrankungen | Proteinurie |
| nephrotisches |
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der Nieren und |
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| Syndrom |
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Harnwege |
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| (siehe |
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| Abschnitt 4.4), |
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| fokal- |
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| segmentale |
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| Glomerulo- |
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| sklerose* |
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Erkrankungen | Menstruations- | Ovarialzysten |
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der | störungen |
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Geschlechts- | (einschließlich |
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organe und der | Amenorrhoe |
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Brustdrüse | und |
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| Menorrhagie) |
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Allgemeine | Ödeme, |
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Erkrankungen | periphere |
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und | Ödeme, Fieber, |
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Beschwerden | Schmerz, |
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am Verab- | Wundheilungs- |
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reichungsort | störungen* |
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Systemorgan- | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht |
klasse | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 bis | (≥ 1/1.000 bis | (≥ 1/10.000 | bekannt |
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| < 1/10) | < 1/100) | bis < 1/1.000) | (Häufigkeit |
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|
| auf |
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| Grundlage |
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| der |
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| verfügbare |
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| n Daten |
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|
| nicht |
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| abschätzba |
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| r) |
Untersuchun- | erhöhte Lactat- |
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gen | dehydrogenase |
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| (LDH), |
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| erhöhtes |
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| Serum- |
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| kreatinin, |
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| anormale |
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| Leber- |
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| funktionstests |
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| (einschließlich |
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| erhöhte |
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| Alaninamino- |
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| transferase |
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| [ALT] und |
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| erhöhte |
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| Aspartat- |
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| amino- |
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| transferase |
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| [AST]) |
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*siehe Abschnitt unten.
Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen
Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde über Fälle von
Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus- Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, die mit erhöhten
Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden
Über Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, der Ureter und der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet.
Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).
Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.
Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus mit einem
Über
Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde ferner über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.
In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Umstellung von Calcineurin- Inhibitoren auf Sirolimus (Zielspiegel: 12 bis 20 ng/ml) in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten wurde der Einschluss in die Studie in der Subgruppe von Patienten (n = 90) gestoppt, deren glomeruläre Filtrationsrate einen Ausgangswert von weniger als 40 ml/min aufwies (siehe Abschnitt 5.1). Im
Es wurde über Ovarialzysten und Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie) berichtet. Patientinnen mit symptomatischen Ovarialzysten sollten zur weiteren Untersuchung überwiesen werden. Die Inzidenz von Ovarialzysten kann bei prämenopausalen Frauen höher als bei postmenopausalen Frauen sein. In einigen Fällen bildeten sich die Ovarialzysten und die Menstruationsstörungen nach Absetzen von Rapamune zurück.
Kinder und Jugendliche
Kontrollierte klinische Studien mit einer Dosis, die vergleichbar ist mit derjenigen, welche gegenwärtig zur Anwendung von Rapamune bei Erwachsenen angezeigt ist, wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) nicht durchgeführt.
Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit als hoch eingeschätztem immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder dem Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, aufgenommen wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit
In einer weiteren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, die dazu vorgesehen war, die Sicherheit eines stufenweisen Absetzens von Kortikosteroiden (6 Monate nach Transplantation beginnend) aus einem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Sirolimus sowie mit einen Calcineurin- Inhibitor in jeweils nicht reduzierter Dosis in Kombination mit einer

Es liegen nur unzureichende Erfahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des
4.9 Überdosierung
Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrungen zur Überdosierung. Bei einem Patienten trat nach versehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Rapamune und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC- Code: L04AA10.
Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste
Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und
Klinische Studien
Patienten mit einem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in
Nach 12, 24 und 36 Monaten war das Transplantat- und Patientenüberleben in beiden Gruppen vergleichbar. Nach 48 Monaten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied beim Transplantatüberleben zugunsten der Behandlungsgruppe, in der Rapamune nach Absetzen von Ciclosporin verabreicht wurde, im Vergleich zu derjenigen Gruppe, in der Rapamune mit Ciclosporin angewendet wurde (einschließlich und ausschließlich derer, die nicht nachverfolgt werden konnten). Eine signifikant höhere biopsiebestätigte Abstoßungsrate in der
Die durchschnittliche berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war nach 12, 24, 36, 48 und
60 Monaten signifikant höher bei Patienten, die nach Absetzen von Ciclosporin Rapamune erhielten, als bei denen, die Rapamune zusammen mit Ciclosporin erhielten. Aufgrund der Auswertung der Daten nach 36 Monaten und darüber hinaus, die einen zunehmenden Unterschied beim Transplantatüberleben und der Nierenfunktion sowie einen signifikant niedrigeren Blutdruck in der
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Umstellung von
In der Patientengruppe mit einer berechneten
Nach 2 Jahren war die Rate der nicht melanomartigen malignen Hauterkrankungen in der Patientengruppe, die auf Rapamune umgestellt wurde, im Vergleich zu der, die weiterhin Calcineurin- Inhibitoren erhielt, signifikant geringer (1,8 % bzw. 6,9 %). In der Subgruppe von Patienten mit einem Ausgangswert der GFR von mehr als 40 ml/min und einer normalen Proteinausscheidung im Urin war die berechnete GFR nach 1 bzw. 2 Jahren bei denjenigen Patienten höher, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den entsprechenden Patienten, die weiterhin
In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur
p = 0,002*) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26,7 % vs. 4,1 %,
p < 0,001*). Die Inzidenz biopsiebestätigter akuter Abstoßungsreaktionen war bei Patienten in der
neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0,025*), definiert als ≥ 30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥ 126 mg/dl oder Nicht- Nüchternglukose ≥ 200 mg/dl nach der Randomisierung. In der
In zwei multizentrischen klinischen Studien wiesen nierentransplantierte
In einer randomisierten vergleichenden Untersuchung von Ramipril versus Placebo hinsichtlich der Prävention von Proteinurie bei nierentransplantierten Patienten, die von
6 Monaten nach der Umstellung auf und wiesen einen geringen Schweregrad auf; während der Studie wurden keine Transplantatverluste berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Rapamune wurde in einer
Ein inakzeptabel häufiges Auftreten von PTLD wurde in einer pädiatrischen klinischen Transplantationsstudie beobachtet, wenn Kindern und Jugendlichen Sirolimus in nicht reduzierter Dosis zusätzlich zu
In einer retrospektiven Überprüfung der hepatischen Venenverschlusskrankheit (VOD) bei Patienten, die eine myeloablative Stammzelltransplantation in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer Ganzkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Im Folgenden sind zunächst die allgemeinen pharmakokinetischen Informationen zusammengefasst, die zumeist auf der Rapamune Lösung zum Einnehmen basieren. Spezifische Informationen, die sich direkt auf die Darreichungsform Tablette beziehen, sind in dem Abschnitt Tablette zum Einnehmen zusammengefasst.
Lösung zum Einnehmen
Nach Anwendung der Rapamune Lösung zum Einnehmen wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Einnahme einer Einzeldosis bei gesunden Probanden etwa 1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen bei stabilen nierentransplantierten Patienten etwa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig angewendetem Ciclosporin (Sandimmun) beträgt etwa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist die mittlere
Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das
Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten
Bei pädiatrischen Dialysepatienten (30- bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate) zwischen 5 und 11 Jahren bzw. 12 und 18 Jahren war die mittlere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten größer (580 ml/h/kg) als bei älteren pädiatrischen Patienten (450 ml/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 ml/h/kg). Die Individuen innerhalb der Altersgruppen zeigten eine hohe Variabilität.
Die
1,75 ± 0,71 mg/Tag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), während 14 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von 2,79 ± 1,25 mg/Tag
(0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2) erhielten. Die jüngeren Kinder hatten eine höhere auf das Körpergewicht normalisierte CL/F (214 ml/h/kg) im Vergleich zu Jugendlichen (136 ml/h/kg). Diese Daten deuten darauf hin, dass jüngere Kinder eventuell höhere körpergewichtsadjustierte Dosen als Jugendliche und Erwachsene benötigen, um ähnliche Zielkonzentrationen zu erreichen. Die Entwicklung solcher speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder bedarf jedoch noch weiterer Daten, um definitiv bestätigt zu werden.
Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung
schwerer Leberfunktionsstörung
und
Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des Steady State.
Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus waren in den verschiedenen Populationen mit Nierenfunktionen von „normal“ bis „nicht mehr vorhanden“ (Dialysepatienten) ähnlich.
Tablette zum Einnehmen
Ein Vergleich der
Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach Anwendung einer Tablette ungefähr 27 % höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Der mittlere
Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein
Anstieg der
eingenommen werden. Grapefruitsaft beeinflusst den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und darf daher nicht verwendet werden.
Nach Einnahme von Rapamune Tabletten (5 mg) sind die
Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die Ergebnisse, die nach der Verabreichung von
Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Bei den meisten Patienten, die Rapamune Tabletten mit einer Initialdosis von 6 mg und einer anschließenden täglichen Erhaltungsdosis von 2 mg erhielten, erreichten die
(4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden einnahmen, ergaben sich auf Grundlage der vorliegenden 1- und
Parameter von Sirolimus: Cmin,ss: 7,39 ± 2,18 ng/ml; Cmax,ss: 15,0 ± 4,9 ng/ml; tmax,ss: 3,46 ± 2,40 Stunden; AUC ,ss: 230 ± 67 ng h/ml; CL/F/WT: 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnen sich aus LC-
MS/MS Untersuchungsergebnissen). In derselben klinischen Studie waren die entsprechenden
Ergebnisse für die Lösung zum Einnehmen Cmin,ss: 5,40 2,50 ng/ml; Cmax,ss: 14,4 5,3 ng/ml; tmax,ss: 2,12 0,84 Stunden; AUC ,ss: 194 78 ng h/ml; CL/F/W: 173 50 ml/h/kg. Gemäß der Ergebnisse
der
Die mittleren Talspiegel (10., 90. Perzentile; bezogen auf chromatographische Werte) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der
8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 bis 13 ng/ml) bzw. 2,1 ± 0,70 mg (1,5 bis 2,7 mg) (siehe Abschnitt 4.2).
Erhaltungstherapie: Von Monat 3 bis Monat 12 nach Absetzen der
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt:
Sirolimus war in vitro nicht mutagen in
Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen (männliche und weibliche Mäuse), Leberzelladenomen und
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/ oder histologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zu
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Macrogol
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Talkum
Tablettenüberzug:
Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten Macrogol
Glycerolmonooleat Pharmazeutische Glasur (Schellack) Calciumsulfat
Mikrokristalline Cellulose Sucrose
Titandioxid (E 171)
Povidon Carnaubawachs
Druckfarbe (Schellack,
Rapamune 1 mg überzogene Tabletten
Macrogol Glycerolmonooleat
Pharmazeutische Glasur (Schellack) Calciumsulfat
Mikrokristalline Cellulose Sucrose
Titandioxid (E 171) Poloxamer 188
Druckfarbe (Schellack,
Rapamune 2 mg überzogene Tabletten Macrogol
Glycerolmonooleat Pharmazeutische Glasur (Schellack) Calciumsulfat
Mikrokristalline Cellulose Sucrose
Titandioxid (E 171)
Povidon Carnaubawachs
Druckfarbe (Schellack,
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten 2 Jahre
Rapamune 1 mg überzogene Tabletten 3 Jahre
Rapamune 2 mg überzogene Tabletten 3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Klare Polyvinylchlorid (PVC)/ Polyethylen (PE)/ Polychlorotrifluoroethylen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent, CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten
Rapamune 1 mg überzogene Tabletten
Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2001
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2011
10. STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
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