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Rapilysin (reteplase) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - B01AD08

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsRapilysin
ATC-CodeB01AD08
Substanzreteplase
HerstellerActavis Group PTC ehf

1.BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rapilysin 10 U Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 10 U* Reteplase** in 0,56 g Pulver 1 Fertigspritze enthält 10 ml Wasser für Injektionszwecke.

Die rekonstituierte Lösung enthält 1 Einheit Reteplase pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

*Die Wirkstärke von Reteplase wird in Einheiten (U) angegeben unter Bezugnahme auf einen Referenzstandard, der Reteplase-spezifisch und mit den für andere Thrombolytika verwendeten Einheiten nicht vergleichbar ist.

**Rekombinanter Plasminogenaktivator exprimiert in Echerischa coli durch rekombinante DNA Technologie

3.DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes Pulver und klare farblose Flüssigkeit (Wasser für Injektionszwecke).

4.KLINISCHE ANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Rapilysin wird zur thrombolytischen Therapie bei Verdacht auf Herzinfarkt mit anhaltender ST- Hebung oder frischem Linksschenkelblock innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der Symptome eines akuten Herzinfarkts angewendet.

4.2Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Reteplase sollte so früh wie möglich nach Beginn der Symptome eines akuten Herzinfarktes erfolgen.

Rapilysin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die über Erfahrungen mit der Thrombolyse- Therapie und über entsprechende Überwachungseinrichtungen verfügen.

Dosierung

Dosierung von Rapilysin

Rapilysin wird als eine 10-U-Bolus-Dosis verabreicht, gefolgt von einer zweiten 10-U-Bolus-Dosis nach 30 Minuten (Doppelbolus).

Beide Bolus-Gaben werden als langsame intravenöse Injektion innerhalb von zwei Minuten gegeben. Eine versehentliche paravenöse Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

Vor und nach der Therapie mit Rapilysin sollte eine Begleittherapie mit Heparin und Acetylsalicylsäure durchgeführt werden, um das Risiko einer Rethrombosierung zu vermindern.

Dosierung von Heparin

Die empfohlene Heparindosis beträgt 5000 I.E. und wird als Bolus-Injektion vor der Reteplase- Therapie verabreicht. Im Anschluss an den zweiten Reteplase-Bolus wird Heparin in einer Dosis von 1000 I.E. pro Stunde infundiert. Heparin sollte über mindestens 24 Stunden, vorzugsweise über 48 bis 72 Stunden, verabreicht werden, wobei aPTT-Werte um das 1,5- bis 2fache des Normwertes anzustreben sind.

Dosierung von Acetylsalicylsäure

Vor der Thrombolyse sollte Acetylsalicylsäure in einer Initialdosis von mindestens 250 mg (250 bis 350 mg) gegeben werden und nachfolgend mindestens bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus 75 bis 150 mg/Tag.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Reteplase liegt in der Durchstechflasche als Trockensubstanz vor. Das Lyophilisat wird mit dem Inhalt der beigefügten Fertigspritze gelöst (siehe Abschnitt 6.6).

Rapilysin sollte vorzugsweise durch einen intravenösen Zugang injiziert werden, der nur für die Injektion von Rapilysin zur Verfügung steht. Keine anderen Arzneimittel sollten durch diesen, für Rapilysin vorbehaltenen Zugang injiziert werden, weder gleichzeitig, noch vor oder nach der Injektion von Rapilysin. Dieses trifft für alle Präparate einschließlich Heparin und Acetylsalicylsäure zu, die vor und nach der Anwendung von Rapilysin appliziert werden sollten, um das Risiko einer Rethrombosierung zu vermindern.

Bei Patienten, bei denen der gleiche Zugang genutzt werden muss, muss dieser Zugang (einschließlich Y-Stück) gründlich mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung vor und nach der Injektion von Rapilysin gespült werden.

4.3Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Da eine thrombolytische Therapie das Risiko von Blutungen erhöht, darf Reteplase in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

-bekannte hämorrhagische Diathese

-Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulanzien erhalten (z.B. Warfarin)

-intrakranielle Neoplasien, arteriovenöse Missbildungen oder Aneurysmen

-Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko

-cerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese

-kurz zurückliegende (weniger als 10 Tage), länger andauernde, intensive (traumatische) externe Herzmassage

-schwere, nicht kontrollierbare Hypertonie

-aktive peptische Ulcera

-portale Hypertonie (Ösophagus-Varizen)

-schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

-akute Pankreatitis, Perikarditis, bakterielle Endokarditis

-innerhalb von 3 Monaten nach einer schweren Blutung, nach einem schweren Trauma oder einem größeren chirurgischen Eingriff (z.B. koronare Bypass-Operation, intrakranielle oder intraspinale Operationen oder Traumen), Entbindung, Organbiopsie sowie vorausgegangene Punktionen nicht komprimierbarer Gefäße.

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Jeder Patient, bei dem eine Behandlung mit Reteplase in Betracht gezogen wird, sollte sorgfältig untersucht werden.

Bezüglich Informationen zu Inkompatibilitäten des Produktes siehe Abschnitt 6.2.

Blutungen

Als häufigste Komplikation unter der Therapie mit Reteplase treten Blutungen auf. In den folgenden Fällen können die Risiken einer Therapie mit Reteplase erhöht sein und müssen daher gegenüber dem zu erwartenden Nutzen abgewogen werden:

-cerebrovaskuläre Erkrankungen

-vorbestehender systolischer Blutdruck über 160 mmHg

-kurz zurückliegende (innerhalb der letzten 10 Tage) gastrointestinale oder urogenitale Blutungen

-hohe Wahrscheinlichkeit eines Thrombus im linken Herzen, z.B. bei Mitralstenose mit Vorhofflimmern

-septische Thrombophlebitis oder okkludierte arteriovenöse Fisteln an stark infizierten Stellen

-Alter über 75 Jahre

-alle weiteren Situationen, in denen Blutungen besonders gefährlich sein könnten oder bei denen Blutungen an einer schwer zugänglichen Stelle entstehen könnten.

Die Blutungsgefahr kann bei gleichzeitiger Therapie mit Heparin erhöht sein. Infolge der fibrinolytischen Wirkung von Reteplase kann es zu Blutungen aus den Punktionsstellen kommen. Deshalb ist bei einer thrombolytischen Therapie auf mögliche Blutungsstellen zu achten (z.B. Katheter, arterielle oder venöse Punktionen, andere Sektions- und Punktionsstellen). Die Verwendung starrer Katheter sowie intramuskuläre Injektionen und vermeidbare Eingriffe am Patienten sollten während der Behandlung mit Reteplase unterbleiben.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie Heparin, niedermolekulares Heparin, Heparinoide, orale Antikoagulanzien sowie andere Thrombozytenaggregationshemmer als Acetylsalicylsäure, wie Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten.

Sollte eine bedrohliche Blutung, insbesondere eine cerebrale Blutung, auftreten, muss eine gleichzeitig durchgeführte Therapie mit Heparin sofort abgebrochen werden. Auch darf die zweite Bolus-Injektion von Reteplase nicht verabreicht werden, wenn nach der ersten Bolus-Injektion eine schwere Blutung

auftritt. Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit von Reteplase ist eine Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktoren im Allgemeinen nicht erforderlich. Die Blutungen können meist durch Abbruch der Thrombolyse- und Antikoagulanzientherapie, durch Volumenersatz und Kompression des betroffenen Gefäßes beherrscht werden. Tritt die Blutung innerhalb von 4 Stunden nach einer Heparingabe auf, sollte die Gabe von Protamin in Betracht gezogen werden. Erweisen sich diese Maßnahmen als nicht wirksam, kann nach sorgfältiger Abwägung der Einsatz von Transfusionen angezeigt sein. Nach jeder Transfusion von Kryopräzipitat, Fibrinogen, Frischplasma oder Thrombozyten-Konzentraten sollte eine klinische und labormedizinische Beurteilung erfolgen. Mit Kryopräzipitat- oder Fibrinogen-Infusionen sollte ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden.

Für die Anwendung von Reteplase bei Patienten mit einem diastolischen Blutdruck von mehr als 100 mmHg vor Beginn der thrombolytischen Behandlung liegen derzeit unzureichende Daten vor.

Arrhythmien

Im Zusammenhang mit einer Reperfusion durch koronare Thrombolyse kann es zu Arrhythmien kommen. Deshalb wird dringend empfohlen, dass bei einer Therapie mit Reteplase antiarrhythmische Interventionsmöglichkeiten für Bradykardien und/oder ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) verfügbar sind.

Wiederholte Anwendung

Da derzeit keine klinischen Daten zur wiederholten Anwendung von Reteplase vorliegen, wird eine wiederholte Anwendung nicht empfohlen. Eine Bildung von Antikörpern gegen das Reteplasemolekül wurde bisher jedoch nicht beobachtet.

Sollte eine anaphylaktoide Reaktion eintreten, ist die Injektion unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie einzuleiten.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Untersuchungen zu Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt. Retrospektive Analysen klinischer Studien wiesen keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen Reteplase und solchen Arzneimitteln, die üblicherweise bei Herzinfarktpatienten eingesetzt werden, auf. Heparin, Vitamin-K-Antagonisten und Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (z.B. Acetylsalicylsäure, Dipyridamol und Abciximab), können die Blutungsgefahr erhöhen, wenn sie vor, während oder nach einer Therapie mit Reteplase angewendet werden.

Hierauf sollte insbesondere bei niedrigem Plasmafibrinogenspiegel (bis zu ungefähr 2 Tagen nach fibrinolytischer Therapie des akuten Herzinfarkts) geachtet werden.

Bezüglich Informationen zur Inkompatibilität des Produktes siehe Abschnitt 4.2.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Reteplase bei Schwangeren vor. Die einzigen relevanten tierexperimentellen Daten, die zur Verfügung stehen, beziehen sich auf Untersuchungen an Kaninchen. Diese Untersuchungen haben vaginale Blutungen aufgezeigt, die mit Aborten verbunden waren (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Situationen darf Rapilysin bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Reteplase in die Muttermilch übertritt. Innerhalb der ersten 24 Stunden nach der thrombolytischen Therapie sollte die Muttermilch nicht verwendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In Verbindung mit einer Reteplase Behandlung wurden als häufigste Nebenwirkung Blutungen, vorzugsweise an der Injektionsstelle, berichtet. Es können ebenso lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten.

Wie bei anderen Thrombolytika wurde vom Wiederauftreten von Ischämie/Angina, Hypotension und Herzversagen/Lungenödem berichtet, häufig als Folgeerkrankung eines Myokardinfarktes und/oder der Verabreichung von Thrombolytika.

Blutungen

Unter einer Behandlung mit Reteplase treten als häufigste Nebenwirkung Blutungen auf.

Berichte über intrakranielle Blutungen, von denen viele letal verliefen, sind von besonderer Bedeutung.

Bei vorbestehenden systolischen Blutdruckwerten über 160 mmHg wurde ein erhöhtes Risiko für cerebrale Blutungen nach einer thrombolytischen Therapie mit Reteplase gesehen. Das Risiko für intrakranielle Blutungen und letale intrakranielle Blutungen erhöht sich mit zunehmendem Alter. Bluttransfusionen sind nur selten erforderlich. Bei Patienten, bei denen es zu einem Schlaganfall (einschließlich intrakranieller Blutung) oder zu anderen schwerwiegenden Blutungsepisoden gekommen war, wurde nicht selten über Tod oder bleibende Behinderung berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen ist in folgender Tabelle aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis

< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System Organ Class

Frequency

Adverse reactions seen with reteplase

Erkrankungen des

Gelegentlich

Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B.

Immunsystems

 

allergische Reaktionen)1

 

Sehr selten

schwerwiegende

 

 

anaphylaktische/anaphylaktoide

 

 

Reaktionen.1

Erkrankungen des

Gelegentlich

cerebrale Blutungen 2

Nervensystems

Sehr selten

Ereignisse, die das Nervensystem

 

 

 

betreffen (z.B. epileptische Anfälle,

 

 

Konvulsionen, Aphasie,

 

 

Sprachstörungen, Delirium, akutes

 

 

Hirnsyndrom, Agitiertheit, Verwirrtheit,

 

 

Depression, Psychose)

Herzerkrankungen 3

Sehr häufig

wiederholt auftretende

 

 

Ischämien/Angina-pectoris-Anfälle,

 

 

Hypotonie und

 

 

Herzinsuffizienz/Lungenödem

 

Häufig

Arrhythmien (z.B. AV-Block,

 

 

Vorhofflimmern/-flattern, ventrikuläre

 

 

Tachykardien/Kammerflimmern,

 

 

elektromechanische Entkoppelung),

 

 

Herzstillstand, kardiogener Schock und

 

 

Reinfarkte

 

Gelegentlich

Mitralklappeninsuffizienz,

 

 

Lungenembolie, andere systemische

 

 

Embolien/cerebrale Embolien und

 

 

Ventrikelseptumdefekt.

Gefäßerkrankungen

Häufig

gastrointestinale Blutungen (z.B.

 

 

Hämatemesis, Melaena),

 

 

Zahnfleischbluten oder urogenitale

 

 

Blutungen

 

Gelegentlich

Einblutungen ins Perikard,

 

 

retroperitoneale und cerebrale

 

 

Blutungen, Nasenbluten, Hämoptyse,

 

 

Hämorrhagien am Auge und

 

 

Hautblutungen

Allgemeine

Sehr häufig

Blutungen an der Injektionsstelle (z.B.

Erkrankungen und

 

Hämatome), eine lokale Reaktion an der

Beschwerden am

 

Injektionsstelle, z.B. ein brennendes

Verabreichungsort

 

Gefühl

Verletzungen,

Nicht bekannt

Fettembolie, die zu entsprechenden

Vergiftungen und

 

Folgen in den betroffenen Organen

Folgekomplikationen

 

führen kann4

1.Bezüglich Reteplase gibt es keine Hinweise darauf, dass diese Überempfindlichkeitsreaktionen durch Antikörper vermittelt sind.

2.Ischämische oder hämorrhagische cerebralvaskuläre Ereignisse können hierzu beitragen oder ursächlich verantwortlich sein.

3.Wie bei anderen thrombolytisch wirksamen Substanzen wurde über die folgenden Ereignisse als Folgeerscheinungen eines Herzinfarktes und/oder einer thrombolytischen Behandlung berichtet. Diese kardiovaskulären Ereignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tode führen.

4.Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse von Thrombolytika gemeldet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9Überdosierung

Bei einer Überdosierung sind ein Abfall des Fibrinogenspiegels und ein erhöhter Verbrauch anderer hämostaseologischer Komponenten (z.B. Gerinnungsfaktor V) und in der Folge ein erhöhtes Blutungsrisiko zu erwarten.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4, Abschnitt Blutungen.

5.PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotikum, ATC-Code: B01AD07

Wirkmechanismus

Reteplase ist ein rekombinanter Plasminogenaktivator, der die Bildung von Plasmin durch Spaltung von endogenem Plasminogen katalysiert. Zu dieser Plasminogenolyse kommt es bevorzugt in Gegenwart von Fibrin. Plasmin wiederum führt zum Abbau des Fibrins, das die Hauptkomponente der Thrombenmatrix darstellt, und entfaltet so seine thrombolytische Wirkung.

Reteplase (10 + 10 U) führt dosisabhängig zum Abfall der Plasma-Fibrinogenspiegel um etwa 60 bis 80 %. Der Fibrinogenspiegel normalisiert sich innerhalb von 2 Tagen wieder. Wie bei anderen Plasminogenaktivatoren auch, kommt es danach zu einem Rebound-Phänomen, in dessen Verlauf die Fibrinogenspiegel innerhalb von 9 Tagen maximale Werte erreichen und bis zu 18 Tage erhöht bleiben.

Reduzierte Plasmaspiegel von Plasminogen und 2-Antiplasmin normalisieren sich innerhalb von

1 bis 3 Tagen. Die Gerinnungsfaktoren V und VIII, 2-Makroglobulin und der C1-Esterase-Inhibitor sind nur leicht erniedrigt und normalisieren sich innerhalb von 1 bis 2 Tagen. Die Aktivität des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 (PAI-1) kann auf Werte bis null abfallen, normalisiert sich aber wieder rasch innerhalb von 2 Stunden, wobei es zu einem Rebound-Phänomen kommt. Plasmaspiegel des Prothrombin-aktivierenden Fragments 1 und der Thrombin-Antithrombin-III-Komplexe steigen während der Thrombolyse an, was auf eine Thrombin-Bildung hindeutet, deren klinische Relevanz nicht bekannt ist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer groß angelegten vergleichenden Mortalitätsstudie (INJECT) mit ca. 6000 Patienten wurde gezeigt, dass Reteplase in signifikanter Weise die Inzidenz von Herzinsuffizienz (sekundäres Wirksamkeitskriterium) reduziert und die Mortalität (primäres Wirksamkeitskriterium) zumindest ebenso stark senkt wie Streptokinase. In zwei klinischen Studien (RAPID I und II), die primär zur Beurteilung der Offenheitsraten der Koronararterien konzipiert waren, kam es unter Reteplase- Therapie zu höheren frühen Offenheitsraten (primäres Wirksamkeitskriterium) sowie zu einer niedrigeren Inzidenz der Herzinsuffizienz (sekundäres Wirksamkeitskriterium) im Vergleich zu Alteplase (3 Stunden und „beschleunigtes“ Dosierungsregime). In einer klinischen Studie mit annähernd 15 000 Patienten (GUSTO III), in der Reteplase mit dem akzelerierten Dosisschema von Alteplase verglichen wurde (2 : 1 Randomisierung Reteplase : Alteplase), fand man keine statistisch unterschiedlichen Ergebnisse bezüglich der 30-Tages-Mortalität als primärem Endpunkt (Reteplase: 7,47; Alteplase: 7,23, p = 0,61) oder dem kombinierten Endpunkt aus 30-Tages-Mortalität und nicht tödlichem Schlaganfall mit bleibender Behinderung (Reteplase: 7,89, Alteplase: 7,88, p = 0,99). Die Gesamtrate an Schlaganfällen betrug für Reteplase 1,64 % und 1,79 % für Alteplase. In der Reteplase- Gruppe führten 49,4 % dieser Schlaganfälle zum Tod und 27,1 % zu bleibender Behinderung. In der Alteplase-Gruppe führten 33,0 % dieser Schlaganfälle zum Tod und 39,8 % zu bleibender Behinderung.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Elimination

Nach intravenöser Bolus-Injektion von 10 + 10 U bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wird das Reteplase-Antigen mit einer dominanten Halbwertszeit (t1/2) von 18 5 min im Plasma verteilt und mit einer terminalen Halbwertszeit (t1/2) von 5,5 Stunden 12,5 min und einer Clearance-Rate von 121 25 ml/min eliminiert. Die Rate der Plasma-Clearance liegt für die Reteplase-Aktivität bei 283 101 ml/min, woraus eine dominante Halbwertszeit (t1/2) von 14,6 6,7 min und eine terminale Halbwertszeit (t1/2) von 1,6 Stunden 39 min resultiert. Im Urin waren nur geringe Mengen Reteplase immunologisch nachweisbar. Genaue Daten über die Haupteliminationswege von Reteplase bei Menschen liegen nicht vor, Auswirkungen einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die Elimination sind nicht bekannt. Untersuchungen an Ratten lassen darauf schließen, dass die aktive Aufnahme und der lysosomale Abbau hauptsächlich in Leber und Niere erfolgen.

Zusätzliche Studien an Humanplasma-Proben in vitro deuten darauf hin, dass die Komplexbildung mit C1-Inaktivator, 2-Antiplasmin und 2-Antitrypsin zur Inaktivierung von Reteplase im Plasma beitragen. Der relative Beitrag der Inhibitoren zur Inaktivierung von Reteplase fällt in folgender Reihenfolge ab: C1-Inaktivator > 2-Antiplasmin > 2 -Antitrypsin.

Die Halbwertszeit von Reteplase lag bei Herzinfarkt-Patienten höher als bei gesunden Probanden. Ein zusätzlicher Anstieg der Halbwertszeit der Aktivität bei Herzinfarkt-Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten zur Pharmakokinetik bei diesen Patienten liegen jedoch nicht vor. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass bei stark eingeschränkter Nierenfunktion mit einem deutlichen Anstieg des Serum-Kreatinins und Serum-Harnstoffes eine verlängerte Halbwertszeit von Reteplase zu erwarten ist. Bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Reteplase nicht signifikant verändert.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur akuten Toxizität wurden an Ratten, Kaninchen und Affen, Studien zur subakuten Toxizität an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Als führendes akutes Symptom war nach einmaliger Gabe einer hohen Dosis von Reteplase bei Ratten und Kaninchen eine vorübergehende Apathie unmittelbar nach der Injektion festzustellen. Bei Javaneraffen reichte die sedierende Wirkung von leichter Apathie bis hin zur Bewusstlosigkeit, verursacht durch einen reversiblen, dosisabhängigen Blutdruckabfall. An der Injektionsstelle traten verstärkt lokale Blutungen auf.

Studien zur subakuten Toxizität zeigten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Bei Hunden führte die wiederholte Gabe des Human-Peptids Reteplase zu immunologisch-allergischen Reaktionen. Eine

Genotoxizität von Reteplase konnte mit einer umfassenden Testreihe mit verschiedenen genetischen Endpunkten sowohl in vitro als auch in vivo ausgeschlossen werden.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen wurden an Ratten (Fertilitäts- und Embryofetotoxizitätsstudien unter Berücksichtigung des Wurfes) und an Kaninchen (Embryofetotoxizitätsstudie, lediglich Dosisfindung) durchgeführt. Bei Ratten, einer gegenüber den pharmakologischen Effekten von Reteplase unempfindlichen Spezies, wurden keine nachteiligen Effekte auf die Fertilität, die embryofetale Entwicklung und die Neugeborenen festgestellt. Bei Kaninchen wurden vaginale Blutungen und Aborte, die möglicherweise mit einer verlängerten Hämostase verbunden sind, aber keine fetalen Anomalien beobachtet. Prä- und postnatale Toxizitätsstudien wurden mit Reteplase nicht durchgeführt.

6.PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver:

Tranexamsäure

Dikaliumhydrogenphosphat

Phosphorsäure

Sucrose

Polysorbat 80

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel sollte nicht mit Heparin und/oder Acetylsalicylsäure gemischt werden.

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Heparin und Rapilysin sind gemeinsam in einer Lösung inkompatibel. Weitere Inkompatibilitäten können ebenfalls vorhanden sein. Es sollten keine anderen Arzneimittel zu der Injektionslösung gegeben werden.

6.3Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit auf der Verkaufspackung: 3 Jahre

Rekonstituiertes Produkt:

Chemische und physikalische Anbruchstabilität ist für 8 Stunden zwischen 2 °C und 30 °C nach Auflösung mit Wasser für Injektionszwecke gezeigt worden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen bis zur Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

6.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Packung enthält:

2 farblose Durchstechflaschen (Typ I) mit einem (Butyl-)Gummiverschluss und einem Aluminium- Flip-off-Verschluss, die 0,56 mg Pulver enthalten.

2 Glasfertigspritzen (Borosilikatglas, Typ I) zur Einmalanwendung mit einem Brombutyl-Stopfen und einer Brombutyl-Gummikappe, die je 10 ml Lösungsmittel enthalten.

2 Rekonstitutionshilfen

2 Injektionsnadeln 19 G1

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Es wurde über die Inkompatibilität einiger Fertigspritzen aus Glas (einschließlich Rapilysin) mit bestimmten Verbindungsstücken ohne Injektionsnadeln berichtet. Deshalb sollte die Kompatibilität der Glasspritze mit dem intravenösen Zugang vor der Anwendung sichergestellt sein. Im Falle einer Inkompatibilität kann ein Adapter verwendet werden, der sofort nach der Verabreichung zusammen mit der Glasspritze entfernt wird.

Unter aseptischen Bedingungen arbeiten!

1.Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Rapilysin 10 U Durchstechflasche und desinfizieren Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer.

2.Nehmen Sie die Rekonstitutionshilfe aus der Verpackung, entfernen Sie beide Schutzkappen von der Rekonstitutionshilfe.

3.Stechen Sie den Dorn durch den Gummistopfen der Durchstechflasche mit Rapilysin 10 U.

4.Nehmen Sie die 10-ml-Fertigspritze aus der Packung. Entfernen Sie die Schutzkappe von der Spritze. Stecken Sie die Spritze in die Rekonstitutionshilfe und spritzen Sie die 10 ml Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Rapilysin 10 U.

5.Lassen Sie den Dorn der Rekonstitutionshilfe (zusammen mit der Fertigspritze) eingestochen und schwenken Sie die Durchstechflasche sanft hin und her, bis sich das Rapilysin 10 U Pulver vollständig gelöst hat. NICHT SCHÜTTELN!

6.Die so hergestellte Lösung muss klar und farblos sein. Falls die Lösung nicht klar und farblos ist, muss sie verworfen werden.

7.Ziehen Sie 10 ml Rapilysin 10 U Lösung in die Fertigspritze auf. Ein kleiner in der Durchstechflasche verbleibender Rest ist auf Überfüllung zurückzuführen.

8.Ziehen Sie die Spritze aus der Rekonstitutionshilfe. Die Lösung kann nun intravenös appliziert werden.

9.Die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden. Eine visuelle Prüfung ist nach der Rekonstitution notwendig. Nur klare, farblose Lösungen dürfen injiziert werden. Wenn die Lösung nicht klar und farblos ist, muss sie verworfen werden.

10.Keine anderen Arzneimittel sollten durch diesen für Rapilysin vorbehaltenen Zugang injiziert werden, weder gleichzeitig noch vor oder nach der Injektion von Rapilysin. Dieses trifft für alle Präparate einschließlich Heparin und Acetylsalicylsäure zu, die vor und nach der Anwendung von Reteplase appliziert werden sollten, um das Risiko einer Rethrombosierung zu vermindern.

11.Bei Patienten, bei denen der gleiche Zugang genutzt werden muss, muss dieser Zugang (einschließlich Y-Stück) gründlich mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger

Glucoselösung vor und nach der Injektion von Rapilysin gespült werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/96/018/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. August 1996

Datum der Verlängerung der Zulassung: 29. August 2006

10.STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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