German
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Riprazo (aliskiren) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - C09XA02

Updated on site: 09-Oct-2017

Name des ArzneimittelsRiprazo
ATC-CodeC09XA02
Substanzaliskiren
HerstellerNovartis Europharm Ltd.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Riprazo 150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

zugelassen

 

Hellrosa, bikonvexe, runde Tablette mit dem Aufdruck „IL“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen

Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

länger

Dosierung

 

Die empfohlene Dosierung von Riprazo beträgt einmal täglich 150 mg. Bei Patienten, deren

Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht

werden.

 

Der blutdrucksenkende Effekt zeigtnichtsich im Wesentlichen innerhalb von zwei Wochen (85-90%) nach ArzneimittelTherapiebeginn mit einmal täg ich 150 mg.

Riprazo kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden. Ausgenommen ist d e Anwendung in Kombination mit Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) oder m t Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) bei Patienten mit Diabetes mellitus oder e ner Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschn tte 4.3, 4.4 und 5.1).

Beso dere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Riprazo wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Riprazo mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten 65 Jahre und älter

Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei älteren Patienten beträgt 150 mg. Bei der Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungen beobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Riprazo bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt werden. Riprazo sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenomm werden. Riprazo sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

4.3 Gegenanzeigen

-

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 g nannten sonstigen

 

Bestandteile.

 

zugelassen

-

Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

-

Angeborenes oder idiopathisches Angioödem.

 

-

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

-

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zwei

 

hochpotenten P-gp-Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B. Chinidin) ist

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

länger

 

 

 

 

-

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder mit

 

Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms ist bei Patienten mit Diabetes mellitus

 

oder eingeschränkter Niere fu kt on (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe

 

Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 u d 5.1).

 

 

 

nicht

 

 

4.4 Besondere Warnhinw ise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ArzneimittelAllgemein

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Riprazo abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aliskiren sollte m t Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III – IV) angewendet werden.

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei p ädisponierten Personen wurden Hypotonie, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) berichtet, insbesondere wenn

rzneimittel, die dieses System beeinflussen, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Kombination von Aliskiren mit einem Inhibitor des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) oder einem Angiotensin-II- Rezeptor-Blocker (ARB) nicht empfohlen.

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Anaphylaktische Reaktionen unter der Behandlung mit Aliskiren wurden nach Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin- System wirken, wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden

Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

zugelassen

 

Nach Markteinführung wurden Angioödeme oder Angioödem-ähnliche Reaktionen berichtet, w nn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer Prädisposition für Überempfindlichkeit ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöht s Risiko, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher ist bei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsicht angezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders Behandlungsbeginn, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn anaphylaktische Reaktionen oder ein Angioödemlängerauftr t n, muss Riprazo unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Die Patienten sollten angewiesen werden, dem Arzt jedes Anzeichen, das auf allergische Reaktionen hinweist, insbesondere Atem- oder Schluckbeschwerden sowie Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen oder Zunge, zu berichten. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darübernichtinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. bei Behandlung mit Arzneimittelhochdosierten Diuretika) könnte nach Einleitung der Behandlung mit Riprazo eine symptomatische

Hypotonie auftreten. Dies r Zustand ist vor der Verabreichung von Riprazo auszugleichen, andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In klinischen Stud en wurde Riprazo nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer

Niereninsuff z nz (Serum-Kreatinin ≥ 150 μmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und ≥ 177 μmol/l oder 2,00 mg/dl b i Männern und/oder geschätzte GFR < 30 ml/min/1,73 m2), Dialyse, nephrotischem Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Riprazo wird bei Patienten mit sta k eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Wie andere Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktionsstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit ACEIs oder ARBs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Nach Markteinführung wurden unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird.

Nierenarterienstenose

Für die Anwendung von Riprazo bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterienstenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patient n Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Doppelte RAAS-Blockade

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes

600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg ungefähr um das ca. 2,5-Fache und die AUC ungefähr um das ca. 5-Fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierun en von Aliskiren größer sein. Bei

mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird

bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Potente P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren

 

zugelassen

 

 

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesunden Freiwillig n z igte, dass Ciclosporin (200 und

 

länger

 

gesunden Probanden erhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um

das 6,5- bzw. 5,8-Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp-

Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). nicht

Nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

Grapefruitsaft

Die Gabe von Grapefruitsaft zusammen m t Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmax

von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 150 mg führte zu einer 61%igen Abnahme der ArzneimittelAUC von Aliskiren und die g eichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer 38%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch Grapefruitsaft verursachte

Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointestinaltrakt, die durch einen Polypeptid- vermittelten Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Riprazo wegen des Risikos eines Therap eversagens nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Vorsicht rford rl ch bei gleichzeitiger Anwendung

Wechselwirkung n mit P-gp

In präkli ischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. In einer klinischen Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von Aliskiren um ungefähr 50%. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) könnten die Bioverfügbarkeit von Riprazo verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht, ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das Gewebe-zu- Plasma-Konzentrationsverhältnis erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren- Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu

600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Resorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin,

Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

zugelassen

 

Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

länger

 

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Syst m wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) kö

te die leichzeitige Gabe von Aliskiren und

NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Niere

fu ktion, einschließlich eines möglichen

akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren

Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Furosemid

nicht

 

Bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und Furosemid wurden AUC und Cmax von Furosemid um 28% bzw. 49% reduziert. Daher wird empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid die Wirkung zu überwache , um in klinischen Fällen von Volumenüberlastung eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Warfarin

Die Auswirkungen von R prazo auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen it Nahrungsmitteln

Es wurde g z

gt, dass Nahrungsmittel (fettarm oder fettreich) die Aufnahme von Riprazo deutlich

verringern (si

he Abschnitt 4.2).

Keine Wechselwirkungen

-

Die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersuchten Arzneistoffe umfassten

 

Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat und

 

Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Arzneimittel

- Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Metformin (↓28%), Amlodipin (↑29%) oder Cimetidin (↑19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Riprazo um 20% bis 30%. Bei Verabreichung mit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Riprazo im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabe von Riprazo hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daher ist weder für Riprazo noch für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

-Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Riprazo leicht verringert werden.

-Wechselwirkungen mit CYP450

Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A). Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen abgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch P- gp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe andere P-gp-Hinweise im Abschnitt 4.5).

-Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp

beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady-State AUC und Cmax um 50%. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp ine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Riprazo ist. Substanzen, die P- p induzi r n (Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die Bioverfügbarkeit von Riprazo erniedrigen.

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin,zugelassenAmlodipin oder Cimetidin

- Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP)

Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitigerlängerV ab ichung die Möglichkeit von

Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (si he W chselwirkung mit Grapefruitsaft).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendungnichtvon Aliskiren bei Schwangeren vor. Riprazo war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (sie e Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Wie andere Arzne mittel mit direkter Wirkung auf das RAAS, sollte Riprazo nicht während des ersten Schwa gerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaft

planen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters Arzneimittelkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ärzte, die auf das RAAS wirkende Präparate verschreiben, sollten Frauen im gebärfähig n Alter über das potenzielle Risiko dieser Substanzen während der

Schwangerschaft aufklären. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Riprazo entsprechend abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht b kannt, ob Aliskiren beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Riprazo wird in die Milch von stillenden Ratten abgegeben. Daher wird die Anwendung bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Fe tilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Riprazo hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass unter Riprazo gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Riprazo wurde an mehr als 7.800 Patienten untersucht; davon wurden mehr als 2.300 länger als 6 Monate und mehr als 1.200 länger als 1 Jahr behandelt. Die Inzidenz von Nebenwirkungen zeigte keine Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass Index, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen schließen anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme ein, die nach Markteinführung berichtet wurden und selten auftreten können (weniger als 1 Fall pro 1.000 Patienten). Als häufigste Nebenwirkung trat Diarrhö auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

zugelassen

 

Die unerwünschten Wirkungen (Tabelle 1) sind unter folgenden Überschriften entsprechend ihr r

Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

 

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen

 

Erkrankungen des Nervensystems

länger

 

Häufig:

Schwindel

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Palpitationen

 

 

Gefäßerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Hypotonie

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

Gelegentlich:

Husten

 

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrak s

 

 

Häufig:

Diarrhö

 

 

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Gelegentlich:

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich Stevens-

 

 

Joh son-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und

 

Arzneimittel

 

 

 

Reaktionennichtder Mundschleimhaut, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria

 

Selten:

Angioödeme, Erytheme

 

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Häufig:

Arthralgie

 

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

 

Gelegentl ch:

Akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion

 

Allgem ine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

G l g ntlich:

Periphere Ödeme

 

 

Untersuchungen

 

 

 

Häufig:

Hyperkaliämie

 

 

Gelegentlich:

Anstieg der Leberenzyme

 

Selten:

Abfall des Hämoglobins, Abfall des Hämatokrits, Anstieg des

 

 

Blutkreatinins

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Aliskiren sind Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme aufgetreten.

In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödeme und Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wobei die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Vergleichspräparat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet. Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (ACEIs oder ARBs).

Nach Markteinführung wurden Fälle von Angioödemen oder Angioödem-ähnlichen Reaktionen berichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden auch nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion/Angioödem hinwei en (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer Überempfindlichkeitsreaktion auf.

zugelassen

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktionsstörungen und über akutes

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

länger

 

Laboruntersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch releva te Veränderungen von Standardlaborparametern selten mit der Verabreichu g von Riprazo assoziiert. In klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie hatte Riprazo keine k inisch bedeutsamen Auswirkungen auf

Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cho esterin (HDL-C), Nüchterntriglyzeride,

Nüchternglukose oder Harnsäure.

nicht

 

Hämoglobin und Hämatokrit: Es wurde e n geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenprozent) beobachtet. Bei keinem Patienten

wurde die Therapie aufgrund ei er A ämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen ArzneimittelSubstanzen beobachtet, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei ACEIs und

ARBs.

Serumkalium: Unter Al skiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDs verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung d r Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.9 Überdosierung

Symptome

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von Aliskiren.

Behandlung

Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

In einer Studie an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = E d Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (< 2% der oralen Clearance). Dah r ist die Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

 

 

zugelassen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Stoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, Renin-

Inhibitoren, ATC-Code: C09XA02

länger

 

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiote sin I blockiert und die Angiotensin-I- und

Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II-

Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninaktivität (PRA)

Hypertonie

nicht

verursachen, nimmt die PRA bei Bluthoc druckpa ienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die kl n s hen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

ArzneimittelBei Bluthochdruckpatien n s nkte Riprazo bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den sys olischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte

Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen b s zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach

2 Woch n b obachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrecht rhalt n und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer

Zugehörigkeit. Riprazo wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahren unte sucht.

In Monotherapiestudien mit Riprazo zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich mit einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid - HCTZ) senkte 300 mg Riprazo nach einer 12-wöchigen Behandlung den systolischen/diastolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber

14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ.

Es liegen Studien zur Kombinationstherapie vor, bei denen Riprazo zusätzlich mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem Calcium-Kanalblocker Amlodipin und dem Beta-Blocker Atenolol gegeben wurde. Diese Kombinationen wurden gut vertragen. Riprazo bewirkte einen additiven blutdrucksenkenden Effekt, wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid gegeben wurde. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf 5 mg des Kalziumkanalblockers Amlodipin ansprachen, bewirkte die zusätzliche Gabe von Riprazo 150 mg eine Blutdrucksenkung, die vergleichbar war mit einer Dosiserhöhung von Amlodipin auf 10 mg, jedoch traten weniger Ödeme auf (Aliskiren

150 mg/Amlodipin 5 mg 2,1% vs. Amlodipin 10 mg 11,2%).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheitsstudie an 901 älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag verabreicht mit einer optionalen add-on- Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder

10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie den systolischen/diastolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für Ramipril. Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosierungen Ramipril nicht unterlegen ist. Die Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandl ng (14,2% vs. 4,4%), während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandl ng berichtet wurde (6,6% vs.

5,0%).

zugelassen

 

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven älteren (≥ 65 Jahr ) und sehr alten (30% ≥ 75 Jahre) Patienten ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierun en von 75 mg, 150 mg und 300 mg eine statistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keine

Bei adipösen Patienten mit Hypertonie, die nic t ausreichend auf 25 mg HCTZ ansprachen, bewirkte die zusätzliche Gabe von Riprazo 300 mg eine weitere Blutdrucksenkung, die mit derjenigen einer zusätzlichen Behandlung mit Irbesartan 300 mg oder Amlodipin 10 mg vergleichbar war.

zusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl von

den älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen.

nicht

länger

ArzneimittelBei den Patienten, die in kontro ierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine „First-Dose“-Hypo onie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige

Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit Riprazo allein behandelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (< 1%) während einer Kombinationstherap e m t anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab k ine H nweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In ei er 36-wöchigen Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktion eingeschlossen waren, führte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie verglichen mit Placebo zu keinen Änderungen hinsichtlich des ventrikulären Remodellings, bewertet mittels des linksventrikulären Volumens.

Die kombinierte Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, erneut auftretenden Herzinfarkten, Schlaganfällen und Wiederbelebung nach plötzlichem Tod war in der Aliskiren- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch war die Gabe von Aliskiren mit einer signifikant erhöhten Inzidenz einer Hyperkaliämie, Hypotonie und renalen Dysfunktion im Vergleich zur Placebogruppe verbunden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2- Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskiren hinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patienten war der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebo zusätzlich zur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder einen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da es unwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Die vorläufigen Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,09 zugunsten des Placebos (95% Konfidenzintervall: 0,97, 1,22, zweiseitiges p=0,17). Zusätzlich wurde im Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden unerwün chten Ereignissen beobachtet: renale Komplikationen (4,7% versus 3,3%), Hyperkaliämie (36,9% versus 27,1%), Hypotonie (18,4% versus 14,6%) und Schlaganfall (2,7% versus 2,0%). Die erhöhte Inzidenz von nicht tödlichen Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizi nz.

Eine vorteilhafte Wirkung von Riprazo auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Elektrokardiographie

 

zugelassen

 

 

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kont ollie ten Studie mit Standard- und

Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobacht t.

 

 

länger

 

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Riprazo ei e Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

nicht

 

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

 

Arzneimittel

 

Nach oraler Resorption von A iskiren werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma nach

1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2-3%. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Im Steady-State verringert fettarme

Nahrung bei hypertens ven Patienten die Cmax um 76% und die AUC0-tau um 67%. Steady-State- Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5-7 Tagen erreicht

und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Verteilung

Nach i trave öser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum

ve teilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47-51%) und konzentrationsunabhängig.

Biotransformation und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34-41 Stunden). Der größte Teil von Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. Das für den Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität

Die Aliskiren-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3- bzw. 2,6fachen Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im „Steady-State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägter sein. Mechanismen, die für die Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatobiliären Ausscheidung.

Patientencharakteristika

Aliskiren ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen

Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischerzugelassenZugehörigkeit.

Bei älteren Personen (> 65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Ge chl cht, Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schw r graden einer Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady-State waren die r lative AUC und Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8- und 2-mal höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosislängervon Riprazo e fo derlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Riprazo wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nie enfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen. Die gl ichzeitige Anwendung von Riprazo mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an h modialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einze dosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden.zunichtse r geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von

Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der Zeitpunkt der Hämodialyse änderte d e Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRD

nicht signifikant. Daher ist bei hämod alysepflichtigen Patienten mit ESRD, bei denen eine

ArzneimittelAnwendung von Aliskiren a s notwe dig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird die Anwendung von A iskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinet k von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungen nicht signifikant bee nflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das kar inogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an t ansgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Dickdarm-

denom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein

Irritationspotenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und zwar im Vergleich zu einer 9- bis 11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren Schleimhautkonzentration, die bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial. Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro-Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In- vivo-Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu

600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1- bis 4- bzw. 5-mal höher waren als die maximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine Nebenwirkungen aufzugelassenzentralnervöse, respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie bei wiederholter Anwendung standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen Irritation potenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Crospovidon

 

länger

Magnesiumstearat

 

Mikrokristalline Cellulose

 

Povidon

 

Hochdisperses Siliciumdioxid

 

Hypromellose

 

Macrogol

 

Talkum

nicht

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

 

Eisen(III)-oxid (E 172)

 

Titandioxid (E 171)

 

6.2 Inkompatibilitäten

 

Nicht zutreffend

 

 

 

6.3 Dauer der Hal barkeit

 

 

2 Jahre

 

 

Arzneimittel

 

 

6.4 B sond re Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PA/Alu/PVC – Alu Blister)

Die Packungen enthalten 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 84 (3x28), 98 (2x49) und 280 (20x14) Tabletten sind Bündelpackungen.

Blisterpackungen (Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/PVC – Alu Blister) Die Packungen enthalten 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 98 (2x49) oder 280 (20x14) Tabletten sind Bündelpackungen. Die Packungen mit 56 und 98 (2x49) Tabletten sind perforierte Einzeldosenblister.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

7.

INHABER DER ZULASSUNG

zugelassen

 

Novartis Europharm Limited

 

länger

Wimblehurst Road

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Vereinigtes Königreich

 

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

 

 

 

EU/1/07/409/001-010

 

 

EU/1/07/409/021-030

 

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Arzneimittel

nicht

 

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationa en Anforderungen zu beseitigen.

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen A zneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Riprazo 300 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

zugelassen

 

Hellrote, bikonvexe, ovale Tablette mit dem Aufdruck „IU“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen

Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

länger

Dosierung

 

Die empfohlene Dosierung von Riprazo beträgt einmal täglich 150 mg. Bei Patienten, deren

Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht

werden.

 

Der blutdrucksenkende Effekt zeigtnichtsich im Wesentlichen innerhalb von zwei Wochen (85-90%) nach ArzneimittelTherapiebeginn mit einmal täg ich 150 mg.

Riprazo kann entweder allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden. Ausgenommen ist d e Anwendung in Kombination mit Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) oder m t Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (ARB) bei Patienten mit Diabetes mellitus oder e ner Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschn tte 4.3, 4.4 und 5.1).

Beso dere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Riprazo wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Riprazo mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten 65 Jahre und älter

Die empfohlene Anfangsdosierung von Aliskiren bei älteren Patienten beträgt 150 mg. Bei der Mehrzahl der älteren Patienten werden keine klinisch bedeutsamen zusätzlichen Blutdrucksenkungen beobachtet, wenn die Dosierung auf 300 mg erhöht wird.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Riprazo bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt werden. Riprazo sollte einmal täglich mit einer leichten Mahlzeit und vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit eingenomm werden. Riprazo sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

4.3

Gegenanzeigen

 

 

-

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 g nannten sonstigen

 

Bestandteile.

 

zugelassen

-

Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte.

-

Angeborenes oder idiopathisches Angioödem.

 

-

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6).

-

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Ciclosporin und Itraconazol, zwei

 

hochpotenten P-gp-Inhibitoren, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B. Chinidin) ist

 

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

länger

 

 

 

 

-

Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder mit

 

Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden Enzyms ist bei Patienten mit Diabetes mellitus

 

oder eingeschränkter Niere fu kt on (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe

 

Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 u d 5.1).

 

 

 

nicht

 

 

4.4 Besondere Warnhinw ise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ArzneimittelAllgemein

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö sollte Riprazo abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aliskiren sollte m t Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III – IV) angewendet werden.

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Bei p ädisponierten Personen wurden Hypotonie, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) berichtet, insbesondere wenn

rzneimittel, die dieses System beeinflussen, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Kombination von Aliskiren mit einem Inhibitor des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACEI) oder einem Angiotensin-II- Rezeptor-Blocker (ARB) nicht empfohlen.

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme

Anaphylaktische Reaktionen unter der Behandlung mit Aliskiren wurden nach Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin- System wirken, wurde auch bei Patienten, die mit Aliskiren behandelt wurden, über Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), berichtet.

Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (Inhibitoren des Angiotensin konvertierenden

Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker) (siehe Abschnitt 4.8).

zugelassen

 

Nach Markteinführung wurden Angioödeme oder Angioödem-ähnliche Reaktionen berichtet, w nn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer Prädisposition für Überempfindlichkeit ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöht s Risiko, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Daher ist bei Verschreibung von Aliskiren für Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte Vorsicht angezeigt. Diese Patienten sollten während der Behandlung, besonders Behandlungsbeginn, engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn anaphylaktische Reaktionen oder ein Angioödemlängerauftr t n, muss Riprazo unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Therapie und Überwachung durchgeführt werden, bis diese Anzeichen und Symptome vollständig und nachhaltig verschwunden sind. Die Patienten sollten angewiesen werden, dem Arzt jedes Anzeichen, das auf allergische Reaktionen hinweist, insbesondere Atem- oder Schluckbeschwerden sowie Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen oder Zunge, zu berichten. Wenn Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sollte Adrenalin verabreicht werden. Darübernichtinaus sind Maßnahmen zu ergreifen, um die Atemwege offenzuhalten.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit ausgeprägtem Volumen- und/oder Salzmangel (z.B. bei Behandlung mit Arzneimittelhochdosierten Diuretika) könnte nach Einleitung der Behandlung mit Riprazo eine symptomatische

Hypotonie auftreten. Dies r Zustand ist vor der Verabreichung von Riprazo auszugleichen, andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In klinischen Stud en wurde Riprazo nicht bei Patienten mit Hypertonie und schwerer

Niereninsuff z nz (Serum-Kreatinin ≥ 150 μmol/l oder 1,70 mg/dl bei Frauen und ≥ 177 μmol/l oder

2,00 mg/dl b i Männern und/oder geschätzte GFR < 30 ml/min/1,73 m2), Dialyse, nephrotischem Syndrom oder renovaskulärer Hypertonie in der Anamnese untersucht. Riprazo wird bei Patienten mit sta k eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen.

Wie andere Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, sollte auch Aliskiren bei Zuständen, die das Entstehen von Nierenfunktionsstörungen begünstigen, wie Volumenmangel (z. B. wegen Blutverlusts, schwerer anhaltender Diarrhö, anhaltendem Erbrechen usw.), Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit ACEIs oder ARBs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Ein nach Beendigung der Behandlung reversibles akutes Nierenversagen wurde nach Markteinführung bei Risikopatienten beobachtet, die Aliskiren erhielten. Für den Fall, dass irgendwelche Anzeichen eines akuten Nierenversagens auftreten, sollte Aliskiren unverzüglich abgesetzt werden.

Nach Markteinführung wurden unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen auf das RAAS wirkenden Substanzen oder nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) noch verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird.

Nierenarterienstenose

Für die Anwendung von Riprazo bei Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose bei einer Einzelniere liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor. Wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz, einschließlich akuten Nierenversagens, wenn Patienten mit einer Nierenarterienstenose mit Aliskiren behandelt werden. Deshalb ist bei diesen Patient n Vorsicht geboten. Wenn ein Nierenversagen auftritt, sollte die Behandlung beendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Doppelte RAAS-Blockade

Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes

mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird

bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Potente P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren

zugelassen

Eine Interaktionsstudie mit Einzelgabe an gesundenlängerFreiwillig n z igte, dass Ciclosporin (200 und

600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg ungefähr um das ca. 2,5-Fache und die AUC ungefähr um das ca. 5-Fache erhöht. Die Zunahme könnte bei höheren Dosierun en von Aliskiren größer sein. Bei

gesunden Probanden erhöhte Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um

das 6,5- bzw. 5,8-Fache. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und potenten P-gp-

Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). nicht

Nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

Grapefruitsaft

Die Gabe von Grapefruitsaft zusammen m t Aliskiren führte zu einer Abnahme der AUC und der Cmax

von Aliskiren. Die gleichzeitige Gabe von Aliskiren 150 mg führte zu einer 61%igen Abnahme der ArzneimittelAUC von Aliskiren und die g eichzeitige Gabe von Aliskiren 300 mg zu einer 38%igen Abnahme der AUC von Aliskiren. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch Grapefruitsaft verursachte

Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointestinaltrakt, die durch einen Polypeptid- vermittelten Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen. Daher sollte Riprazo wegen des Risikos eines Therap eversagens nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

Vorsicht rford rl ch bei gleichzeitiger Anwendung

Wechselwirkung n mit P-gp

In präkli ischen Studien erwies sich MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) als das wichtigste an der intestinalen Aufnahme und biliären Ausscheidung von Aliskiren beteiligte Efflux-System. In einer klinischen Studie verringerte Rifampizin, ein Induktor von P-gp, die Bioverfügbarkeit von Aliskiren um ungefähr 50%. Andere Induktoren von P-gp (Johanniskraut) könnten die Bioverfügbarkeit von Riprazo verringern. Obwohl nicht für Aliskiren untersucht, ist bekannt, dass P-gp auch die Aufnahme verschiedenster Substanzen in das Gewebe kontrolliert und dass P-gp-Inhibitoren das Gewebe-zu- Plasma-Konzentrationsverhältnis erhöhen können. Deshalb könnten P-gp-Inhibitoren die Gewebespiegel mehr als die Plasmaspiegel erhöhen. Das Potenzial von Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.

Moderate P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) bzw. Verapamil (240 mg) und Aliskiren (300 mg) führte zu einer Zunahme der AUC von Aliskiren um 76% bzw. 97%. Die Veränderung der Aliskiren- Plasmaspiegel bei Anwesenheit von Ketoconazol oder Verapamil liegt schätzungsweise in dem Bereich, der bei Verdoppelung der Aliskiren-Dosis erreicht würde. Aliskiren-Dosen von bis zu

600 mg, also das Doppelte der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis, erwiesen sich in kontrollierten klinischen Studien als gut verträglich. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Aliskiren und Ketoconazol die gastrointestinale Resorption von Aliskiren fördert und die biliäre Exkretion vermindert. Deshalb ist Vorsicht angebracht, wenn Aliskiren zusammen mit Ketoconazol, Verapamil oder anderen moderaten P-gp-Inhibitoren (Clarithromycin,

Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron) angewendet wird.

zugelassen

 

Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAIDs oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Sollte eine Co-Medikation mit einer Substanz, die den Serumkaliumspiegel beeinflusst, für notwendig erachtet werden, ist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

länger

 

Wie bei anderen Arzneistoffen, die auf das Renin-Angiotensin-Syst m wirken, könnten NSAIDs auch die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion (dehydrierte oder ältere Patienten) kö

te die leichzeitige Gabe von Aliskiren und

NSAIDs zu einer weiteren Verschlechterung der Niere

fu ktion, einschließlich eines möglichen

akuten Nierenversagens, das üblicherweise reversibel ist, führen. Deshalb ist vor allem bei älteren

Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAIDs Vorsicht geboten.

Furosemid

nicht

 

Bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und Furosemid wurden AUC und Cmax von Furosemid um 28% bzw. 49% reduziert. Daher wird empfohlen, bei Einleitung und Anpassung einer Therapie mit Furosemid die Wirkung zu überwache , um in klinischen Fällen von Volumenüberlastung eine mögliche Unterversorgung zu vermeiden.

Warfarin

Die Auswirkungen von R prazo auf die Pharmakokinetik von Warfarin wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen it Nahrungsmitteln

Es wurde g z

gt, dass Nahrungsmittel (fettarm oder fettreich) die Aufnahme von Riprazo deutlich

verringern (si

he Abschnitt 4.2).

Keine Wechselwirkungen

-

Die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersuchten Arzneistoffe umfassten

 

Acenocoumarol, Atenolol, Celecoxib, Pioglitazon, Allopurinol, Isosorbid-5-Mononitrat und

 

Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Wechselwirkungen festgestellt.

Arzneimittel

- Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aliskiren mit Metformin (↓28%), Amlodipin (↑29%) oder Cimetidin (↑19%) änderte sich die Cmax oder AUC von Riprazo um 20% bis 30%. Bei Verabreichung mit Atorvastatin stiegen AUC und Cmax von Riprazo im Steady-State um 50%. Die gleichzeitige Gabe von Riprazo hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Metformin oder Amlodipin. Daher ist weder für Riprazo noch für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

-Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Riprazo leicht verringert werden.

-Wechselwirkungen mit CYP450

Aliskiren hemmt nicht die CYP450-Isoenzyme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A). Aliskiren führt nicht zur Induktion von CYP3A4. Deshalb kann angenommen werden, dass Aliskiren die systemische Exposition von Substanzen, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder von ihnen abgebaut werden, nicht beeinflusst. Aliskiren wird nur geringfügig über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen nicht zu erwarten. Allerdings beeinflussen CYP3A4-Inhibitoren häufig auch P- gp. Deshalb kann eine erhöhte Exposition gegenüber Aliskiren erwartet werden, wenn gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren gegeben werden, die auch P-gp hemmen (siehe andere P-gp-Hinweise im Abschnitt 4.5).

-Substrate oder schwache Inhibitoren von P-gp

beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe mit Atorvastatin (80 mg) erhöhten sich für Aliskiren (300 mg) im Steady-State AUC und Cmax um 50%. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass P-gp ine wesentliche Einflussgröße für die Bioverfügbarkeit von Riprazo ist. Substanzen, die P- p induzi r n (Johanniskraut, Rifampicin), könnten daher die Bioverfügbarkeit von Riprazo erniedrigen.

Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen mit Atenolol, Digoxin,zugelassenAmlodipin oder Cimetidin

- Inhibitoren von organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP)

Präklinische Studien zeigen, dass Aliskiren ein Substrat von organischen Anionen transportierenden Polypeptiden sein könnte. Deshalb besteht bei gleichzeitigerlängerV ab ichung die Möglichkeit von

Interaktionen zwischen OATP-Inhibitoren und Aliskiren (si he W chselwirkung mit Grapefruitsaft).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendungnichtvon Aliskiren bei Schwangeren vor. Riprazo war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (sie e Abschnitt 5.3). Andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht. Wie andere Arzne mittel mit direkter Wirkung auf das RAAS, sollte Riprazo nicht während des ersten Schwa gerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaft

planen, angewendet werden und ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters Arzneimittelkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ärzte, die auf das RAAS wirkende Präparate verschreiben, sollten Frauen im gebärfähig n Alter über das potenzielle Risiko dieser Substanzen während der

Schwangerschaft aufklären. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Riprazo entsprechend abgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht b kannt, ob Aliskiren beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Riprazo wird in die Milch von stillenden Ratten abgegeben. Daher wird die Anwendung bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Fe tilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Riprazo hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch beachtet werden, dass unter Riprazo gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Riprazo wurde an mehr als 7.800 Patienten untersucht; davon wurden mehr als 2.300 länger als 6 Monate und mehr als 1.200 länger als 1 Jahr behandelt. Die Inzidenz von Nebenwirkungen zeigte keine Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Body Mass Index, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen schließen anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme ein, die nach Markteinführung berichtet wurden und selten auftreten können (weniger als 1 Fall pro 1.000 Patienten). Als häufigste Nebenwirkung trat Diarrhö auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

zugelassen

 

Die unerwünschten Wirkungen (Tabelle 1) sind unter folgenden Überschriften entsprechend ihr r Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

 

Erkrankungen des Immunsystems

 

 

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen

 

Erkrankungen des Nervensystems

länger

 

Häufig:

Schwindel

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Palpitationen

 

 

Gefäßerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Hypotonie

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

Gelegentlich:

Husten

 

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrak s

 

 

Häufig:

Diarrhö

 

 

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Gelegentlich:

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) einschließlich Stevens-

 

 

Joh son-Syndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und

 

Arzneimittel

 

 

 

Reaktionennichtder Mundschleimhaut, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria

 

Selten:

Angioödeme, Erytheme

 

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Häufig:

Arthralgie

 

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

 

Gelegentl ch:

Akutes Nierenversagen, eingeschränkte Nierenfunktion

 

Allgem ine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

G l g ntlich:

Periphere Ödeme

 

 

Untersuchungen

 

 

 

Häufig:

Hyperkaliämie

 

 

Gelegentlich:

Anstieg der Leberenzyme

 

Selten:

Abfall des Hämoglobins, Abfall des Hämatokrits, Anstieg des

 

 

Blutkreatinins

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Aliskiren sind Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödeme aufgetreten.

In kontrollierten klinischen Studien traten während der Behandlung mit Aliskiren selten Angioödeme und Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wobei die Rate vergleichbar mit derjenigen unter Placebo oder Vergleichspräparat war.

Fälle von Angioödemen oder Symptome, die auf Angioödeme hindeuten (Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge), wurden auch nach Markteinführung berichtet. Einige dieser Patienten hatten in der Vorgeschichte Angioödeme oder Symptome, die auf Angioödeme hinwiesen, in einigen Fällen nach Anwendung anderer Arzneimittel, die Angioödeme verursachen können, einschließlich RAAS-Inhibitoren (ACEIs oder ARBs).

Nach Markteinführung wurden Fälle von Angioödemen oder Angioödem-ähnlichen Reaktionen berichtet, wenn Aliskiren zusammen mit ACEIs und/oder ARBs angewendet wurde.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden auch nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Anzeichen auftreten, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion/Angioödem hinwei en (insbesondere Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria,

Schwellungen des Gesichts, der Extremitäten, Augen, Lippen und/oder Zunge, Schwindel), sollten die Patienten die Behandlung abbrechen und den Arzt kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien wurden nach Markteinführung beobachtet. In einigen Fällen traten sie als Teil einer Überempfindlichkeitsreaktion auf.

zugelassen

Bei Risikopatienten wurde nach Markteinführung über Nierenfunktionsstörungen und über akutes

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

länger

 

Laboruntersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien waren klinisch releva te Veränderungen von Standardlaborparametern selten mit der Verabreichu g von Riprazo assoziiert. In klinischen Studien an Patienten mit Hypertonie hatte Riprazo keine k inisch bedeutsamen Auswirkungen auf

Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cho esterin (HDL-C), Nüchterntriglyzeride,

Nüchternglukose oder Harnsäure.

nicht

 

Hämoglobin und Hämatokrit: Es wurde e n geringgradiger Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit (mittlerer Abfall um etwa 0,05 mMol/l bzw. 0,16 Volumenprozent) beobachtet. Bei keinem Patienten

wurde die Therapie aufgrund ei er A ämie abgebrochen. Dieser Effekt wird auch bei anderen ArzneimittelSubstanzen beobachtet, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, zum Beispiel bei ACEIs und

ARBs.

Serumkalium: Unter Al skiren wurden Anstiege des Serumkaliums beobachtet. Diese können bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die auf das RAAS wirken, oder von NSAIDs verstärkt werden. Übereinstimmend mit der üblichen medizinischen Praxis wird eine regelmäßige Bestimmung d r Nierenfunktion einschließlich der Serumelektrolyte empfohlen, wenn eine gleichzeitige Anwendung für notwendig erachtet wird. Die Anwendung von Aliskiren in Kombination mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.9 Überdosierung

Symptome

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Das wahrscheinlichste Anzeichen einer Überdosierung wäre ein Blutdruckabfall, bedingt durch den antihypertensiven Effekt von Aliskiren.

Behandlung

Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, ist eine supportive Behandlung einzuleiten.

In einer Studie an hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD = E d Stage Renal Disease) war die Clearance von Aliskiren gering (< 2% der oralen Clearance). Dah r ist die Dialyse nicht zur Behandlung einer Aliskiren-Überdosierung geeignet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

 

 

zugelassen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Stoffe, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, Renin-

Inhibitoren, ATC-Code: C09XA02

länger

 

Aliskiren ist ein oral wirksamer, nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.

Durch Hemmung des Enzyms Renin blockiert Aliskiren das RAAS am Aktivierungspunkt. Dadurch wird die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiote sin I blockiert und die Angiotensin-I- und

Angiotensin-II-Spiegel gesenkt. Während andere RAAS-Hemmer (ACEI und Angiotensin-II-

Rezeptorblocker (ARB)) einen kompensatorischen Anstieg der Plasmareninaktivität (PRA)

Hypertonie

nicht

verursachen, nimmt die PRA bei Bluthoc druckpa ienten durch die Behandlung mit Aliskiren um etwa 50 bis 80% ab. Bei der Kombination von Aliskiren mit anderen Antihypertensiva wurden ähnliche Reduktionen gefunden. Die kl n s hen Implikationen der unterschiedlichen Wirkung auf die PRA sind derzeit nicht bekannt.

ArzneimittelBei Bluthochdruckpatien n s nkte Riprazo bei einmal täglicher Gabe in Dosierungen von 150 mg und 300 mg den sys olischen und diastolischen Blutdruck. Diese Wirkung hielt über das gesamte

Dosierungsintervall von 24 Stunden an (die Wirkung bleibt am frühen Morgen erhalten). Bei einer Dosierung von 300 mg betrug das durchschnittliche „Peak-Trough“-Verhältnis für das diastolische Ansprechen b s zu 98%. 85 bis 90% des maximalen blutdrucksenkenden Effekts wurden nach

2 Woch n b obachtet. Die Blutdrucksenkung wurde während der Langzeitbehandlung aufrecht rhalt n und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index und ethnischer

Zugehörigkeit. Riprazo wurde an 1.864 Patienten ab 65 Jahren und an 426 Patienten ab 75 Jahren unte sucht.

In Monotherapiestudien mit Riprazo zeigte sich, dass der blutdrucksenkende Effekt mit dem anderer Klassen von Antihypertensiva einschließlich ACEI und ARB vergleichbar war. Im Vergleich mit einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid - HCTZ) senkte 300 mg Riprazo nach einer 12-wöchigen Behandlung den systolischen/diastolischen Blutdruck um 17,0/12,3 mmHg gegenüber

14,4/10,5 mmHg unter 25 mg HCTZ.

Es liegen Studien zur Kombinationstherapie vor, bei denen Riprazo zusätzlich mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem Calcium-Kanalblocker Amlodipin und dem Beta-Blocker Atenolol gegeben wurde. Diese Kombinationen wurden gut vertragen. Riprazo bewirkte einen additiven blutdrucksenkenden Effekt, wenn es zusammen mit Hydrochlorothiazid gegeben wurde. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf 5 mg des Kalziumkanalblockers Amlodipin ansprachen, bewirkte die zusätzliche Gabe von Riprazo 150 mg eine Blutdrucksenkung, die vergleichbar war mit einer Dosiserhöhung von Amlodipin auf 10 mg, jedoch traten weniger Ödeme auf (Aliskiren

150 mg/Amlodipin 5 mg 2,1% vs. Amlodipin 10 mg 11,2%).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Aliskiren-basierten Therapie wurde mit einer Ramipril-basierten Therapie in einer 9-monatigen Nicht-Unterlegenheitsstudie an 901 älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie verglichen. Über 36 Wochen wurden 150 mg oder 300 mg Aliskiren pro Tag bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril pro Tag verabreicht mit einer optionalen add-on- Therapie mit Hydrochlorothiazid (12,5 mg oder 25 mg) in Woche 12, und Amlodipin (5 mg oder

10 mg) in Woche 22. Über einen Zeitraum von 12 Wochen senkte die Aliskiren-Monotherapie den systolischen/diastolischen Blutdruck um 14,0/5,1 mmHg, verglichen mit 11,6/3,6 mmHg für Ramipril. Dies bestätigt, dass Aliskiren bei den gewählten Dosierungen Ramipril nicht unterlegen ist. Die Unterschiede beim systolischen und diastolischen Blutdruck waren statistisch signifikant. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde Husten unter der Ramipril-Behandlung häufiger berichtet als unter der Aliskiren-Behandl ng (14,2% vs. 4,4%), während Diarrhö häufiger unter Aliskiren- als unter Ramipril-Behandl ng berichtet wurde (6,6% vs.

5,0%).

zugelassen

 

In einer 8-wöchigen Studie an 754 hypertensiven älteren (≥ 65 Jahr ) und sehr alten (30% ≥ 75 Jahre) Patienten ergab die Behandlung mit Aliskiren in Dosierun en von 75 mg, 150 mg und 300 mg eine statistisch signifikant überlegene Blutdrucksenkung (sowohl systolisch als auch diastolisch) im Vergleich zu Placebo. Mit 300 mg Aliskiren wurden im Vergleich zu 150 mg Aliskiren keine

Bei adipösen Patienten mit Hypertonie, die nic t ausreichend auf 25 mg HCTZ ansprachen, bewirkte die zusätzliche Gabe von Riprazo 300 mg eine weitere Blutdrucksenkung, die mit derjenigen einer zusätzlichen Behandlung mit Irbesartan 300 mg oder Amlodipin 10 mg vergleichbar war.

zusätzlichen blutdrucksenkenden Wirkungen beobachtet. Alle drei Dosierungen wurden sowohl von

den älteren als auch den sehr alten Patienten gut vertragen.

nicht

länger

ArzneimittelBei den Patienten, die in kontro ierten klinischen Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine „First-Dose“-Hypo onie oder einen Einfluss auf die Pulsfrequenz. Übermäßige

Blutdrucksenkung trat gelegentlich (0,1%) bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie auf, die mit Riprazo allein behandelt wurden. Hypotonie wurde auch gelegentlich (< 1%) während einer Kombinationstherap e m t anderen Antihypertensiva beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck in einem Zeitraum von einigen Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück. Es gab k ine H nweise auf einen Rebound-Effekt für Blutdruck oder PRA.

In ei er 36-wöchigen Studie, in die 820 Patienten mit ischämischer linksventrikulärer Dysfunktion eingeschlossen waren, führte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie verglichen mit Placebo zu keinen Änderungen hinsichtlich des ventrikulären Remodellings, bewertet mittels des linksventrikulären Volumens.

Die kombinierte Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, erneut auftretenden Herzinfarkten, Schlaganfällen und Wiederbelebung nach plötzlichem Tod war in der Aliskiren- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch war die Gabe von Aliskiren mit einer signifikant erhöhten Inzidenz einer Hyperkaliämie, Hypotonie und renalen Dysfunktion im Vergleich zur Placebogruppe verbunden.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie mit 8.606 Patienten mit Typ-2- Diabetes und chronischer Nierenerkrankung (nachgewiesen durch Proteinurie und/oder GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) mit kardiovaskulärer oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung wurde Aliskiren hinsichtlich seines kardiovaskulären und/oder renalen Nutzens untersucht. Bei den meisten Patienten war der arterielle Blutdruck bei Studienbeginn gut kontrolliert. Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen.

In dieser Studie wurde die Gabe von Aliskiren 300 mg verglichen mit der Gabe von Placebo zusätzlich zur Standardtherapie, die entweder einen Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms oder einen Angiotensin-Rezeptor-Blocker beinhaltete. Die Studie wurde vorzeitig beendet, da es unwahrscheinlich war, dass die Studienpatienten von der Behandlung mit Aliskiren profitieren. Die vorläufigen Studienergebnisse zeigten für den primären Endpunkt eine Hazard-Ratio von 1,09 zugunsten des Placebos (95% Konfidenzintervall: 0,97, 1,22, zweiseitiges p=0,17). Zusätzlich wurde im Vergleich zu Placebo unter Aliskiren eine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden unerwün chten Ereignissen beobachtet: renale Komplikationen (4,7% versus 3,3%), Hyperkaliämie (36,9% versus 27,1%), Hypotonie (18,4% versus 14,6%) und Schlaganfall (2,7% versus 2,0%). Die erhöhte Inzidenz von nicht tödlichen Schlaganfällen war größer bei Patienten mit Niereninsuffizi nz.

Eine vorteilhafte Wirkung von Riprazo auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität ist derzeit nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Elektrokardiographie

 

zugelassen

 

 

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo- und aktiv kont ollie ten Studie mit Standard- und

Holter-EKG wurden keine Effekte auf das QT-Intervall beobacht t.

 

 

länger

 

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Riprazo ei e Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

nicht

 

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

 

Arzneimittel

 

Nach oraler Resorption von A iskiren werden die Spitzenkonzentrationen im Plasma nach

1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt etwa 2-3%. Sehr fettreiche Nahrung verringert die Cmax um 85% und die AUC um 70%. Im Steady-State verringert fettarme

Nahrung bei hypertens ven Patienten die Cmax um 76% und die AUC0-tau um 67%. Steady-State- Plasmakonzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung innerhalb von 5-7 Tagen erreicht

und sind etwa doppelt so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Verteilung

Nach i trave öser Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 135 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Aliskiren weitgehend im extravaskulären Raum

ve teilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mittelstark (47-51%) und konzentrationsunabhängig.

Biotransformation und Elimination

Die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (Bereich von 34-41 Stunden). Der größte Teil von Aliskiren wird unverändert in den Fäzes ausgeschieden (78%). Etwa 1,4% der oralen Gesamtdosis werden metabolisiert. Das für den Metabolismus verantwortliche Enzym ist CYP3A4. Etwa 0,6% der Dosis werden nach oraler Verabreichung im Urin gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 9 l/h.

Linearität

Die Aliskiren-Exposition steigt mit zunehmender Dosis überproportional an. Nach Einmalgabe gilt im Dosisbereich von 75 bis 600 mg, dass eine Verdopplung der Dosis einen ca. 2,3- bzw. 2,6fachen Anstieg der AUC und Cmax bewirkt. Im „Steady-State“ kann die Nichtlinearität noch ausgeprägter sein. Mechanismen, die für die Abweichung von der Linearität verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Ein möglicher Mechanismus ist die Sättigung von Transportern am Ort der Resorption oder der hepatobiliären Ausscheidung.

Patientencharakteristika

Aliskiren ist ein wirksames Antihypertensivum zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen

Patienten, unabhängig von Geschlecht, Alter, Body Mass Index und ethnischerzugelassenZugehörigkeit.

Bei älteren Personen (> 65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht. Ge chl cht, Gewicht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aliskiren.

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Schw r graden einer Niereninsuffizienz ermittelt. Nach einer Einzeldosis und im Steady-State waren die r lative AUC und Cmax für Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen 0,8- und 2-mal höher als bei gesunden Freiwilligen. Diese beobachteten Veränderungen korrelierten jedoch nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Initialdosislängervon Riprazo e fo derlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Riprazo wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nie enfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen. Die gl ichzeitige Anwendung von Riprazo mit ARBs oder ACEIs ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde auch an h modialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Die Gabe einer Einze dosis von 300 mg Aliskiren führte im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden.zunichtse r geringen Änderungen in der Pharmakokinetik von

Aliskiren (Änderung der Cmax weniger als 1,2-fach; Anstieg der AUC um bis zu 1,6-fach). Der Zeitpunkt der Hämodialyse änderte d e Pharmakokinetik von Aliskiren bei den Patienten mit ESRD

nicht signifikant. Daher ist bei hämod alysepflichtigen Patienten mit ESRD, bei denen eine

ArzneimittelAnwendung von Aliskiren a s notwe dig erachtet wird, keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch wird die Anwendung von A iskiren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinet k von Aliskiren war bei Patienten mit leichten bis schweren Lebererkrankungen nicht signifikant bee nflusst. Daher ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung der Initialdosis von Aliskiren erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das kar inogene Potenzial wurde in einer 2-jährigen Studie an Ratten und einer 6-monatigen Studie an t ansgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Dickdarm-

denom und ein Adenokarzinom im Blinddarm, aufgetreten bei Ratten unter einer Dosis von 1.500 mg/kg/Tag, waren statistisch nicht signifikant. Obwohl Aliskiren bekanntermaßen ein

Irritationspotenzial aufweist, wurde die Sicherheitsgrenze, die für den Menschen im Lauf einer Studie an gesunden Freiwilligen mit einer Dosis von 300 mg ermittelt wurde als ausreichend bewertet und zwar im Vergleich zu einer 9- bis 11fach höheren Konzentration im Stuhl oder der 6fach höheren Schleimhautkonzentration, die bei einer Dosis von 250 mg/kg/Tag in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ermittelt wurde.

In-vitro- und In-vivo-Studien zur Mutagenität von Aliskiren zeigten keinerlei mutagenes Potenzial. Die Untersuchungen beinhalteten In-vitro-Tests mit Zellen von Bakterien und Säugetieren und In- vivo-Beurteilungen an Ratten.

In Studien zur Reproduktionstoxizität von Aliskiren traten unter einer Dosierung bis zu

600 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofetale Toxizität oder Teratogenität auf. Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten unter einer Dosierung bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosierung bei Ratten und Kaninchen führte zu systemischen Belastungen, die 1- bis 4- bzw. 5-mal höher waren als die maximale empfohlene Dosis für den Menschen (300 mg).

Sicherheitspharmakologische Studien zeigten keine Nebenwirkungen aufzugelassenzentralnervöse, respiratorische oder kardiale Funktionen. Befunde in den Tierstudien zur Toxikologie bei wiederholter Anwendung standen in Übereinstimmung mit dem bekannten lokalen Irritation potenzial oder den erwarteten pharmakologischen Effekten von Aliskiren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Crospovidon

 

länger

Magnesiumstearat

 

Mikrokristalline Cellulose

 

Povidon

 

Hochdisperses Siliciumdioxid

 

Hypromellose

 

Macrogol

 

Talkum

nicht

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

 

Eisen(III)-oxid (E 172)

 

Titandioxid (E 171)

 

6.2 Inkompatibilitäten

 

Nicht zutreffend

 

 

 

6.3 Dauer der Hal barkeit

 

 

2 Jahre

 

 

Arzneimittel

 

 

6.4 B sond re Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PA/Alu/PVC – Alu Blister)

Die Packungen enthalten 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) und 280 (20x14) Tabletten sind Bündelpackungen.

Blisterpackungen (Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/PVC – Alu Blister) Die Packungen enthalten 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 oder 280 Tabletten.

Die Packungen mit 98 (2x49) oder 280 (20x14) Tabletten sind Bündelpackungen. Die Packungen mit 56 und 98 (2x49) Tabletten sind perforierte Einzeldosenblister.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

7.

INHABER DER ZULASSUNG

zugelassen

 

Novartis Europharm Limited

 

länger

Wimblehurst Road

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Vereinigtes Königreich

 

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/409/011-020

nicht

 

EU/1/07/409/031-040

 

 

 

 

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Arzneimittel

 

 

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den national n Anforderungen zu beseitigen.

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. August 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen rzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Kommentare

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hilfe
  • Get it on Google Play
  • Über
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel