German
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Name des ArzneimittelsSabervel
ATC-CodeC09CA04
Substanzirbesartan
HerstellerPharmathen S.A.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.
Weiß konkav, rund, Filmtabletten mit 7 mm Durchmesser

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sabervel 75 mg Filmtabletten.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 75 mg Irbesartan.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 20 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

zugelassen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sabervel wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung d essentiellen Hypertonie.

Es ist auch indiziert zur Behandlung der Nierenerkrankung b i erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus als Teil einer antihyperte siven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

 

 

 

länger

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

 

nicht

 

 

 

 

Die übliche empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis ist 150 mg ein Mal täglich, unabhängig von

 

Arzneimittel

 

 

den Mahlzeiten. Bei einer Dos erung von 150 mg ein Mal täglich wird mit Sabervel im Allgemeinen eine bessere Blutdruckkontrolle über 24 Stunden erreicht als mit 75 mg. Dennoch sollte, vor allem bei Patienten unter Hämodialyse und bei älteren Patienten über 75 Jahren, eine Anfangsdosierung von 75 mg in Erwägung g zog n werden.

Bei Patienten, de en Blutdruck mit 150 mg ein Mal täglich nur unzureichend eingestellt werden kann, kann die Dosierung von Sabervel auf 300 mg erhöht werden oder es können andere Antihypertonika zusätzlich verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Insbesondere bei Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazid zeigte sich eine additive Wirkung mit Sabervel (siehe Abschnitt 4.5).

Bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern sollte die Therapie mit 150 mg Irbesartan ein Mal täglich begonnen werden und bis zu 300 mg ein Mal täglich, der bevorzugten Erhaltungsdosis zur Behandlung der Nierenerkrankung, gesteigert werden. Der Beweis für den renalen Nutzen von Sabervel bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern basiert auf Studien, in denen zusätzlich zu Irbesartan je nach Bedarf andere antihypertensive Wirkstoffe verabreicht wurden, um den Zielblutdruck zu erreichen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten unter Hämodialyse sollte eine niedrigere Anfangsdosis (75 mg) in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegt keine klinische Erfahrung vor.

Ältere Patienten: Zwar sollte bei Patienten über 75 Jahren eine Anfangsdosierung von 75 mg in Erwägung gezogen werden, normalerweise ist jedoch bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Sabervel bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

 

Zum Einnehmen.

 

4.3 Gegenanzeigen

zugelassen

 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 nd 4.6).

länger

 

Die gleichzeitige Anwendung von Sabervel mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise undnichtVorsich smaßnahmen für die Anwendung

Natrium- und/oder Volumenmangel: Bei Pat enten mit Natrium- und/oder Volumenmangel durch vorausgegangene hochdosierte Diuretikabehandlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen kann

eine symptomatischeArzneimittelHypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Solche Zustände sollten vor Gabe von Sabervel ausg glichen werden.

Renovaskuläre Hyperton e: Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einz ln r , die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt w rden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Sabervel nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effekt mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation: Wenn Sabervel Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium-und -kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Sabervel bei Patienten kurz nach Nierentransplantation vor.

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung: In der Studie an Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung war die Wirkung von Irbesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse nicht in allen Untergruppen konstant. Sie erschien insbesondere bei Frauen und Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger günstig (siehe Abschnitt 5.1).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hyperkaliämie: Wie mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann während der Behandlung mit Sabervel eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, manifester Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Blutkaliumspiegels empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Lithium: Die Kombination von Lithium und Sabervel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Wie bei anderen

Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver

hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

zugelassen

 

Primärer Aldosteronismus: Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Sabervel nicht empfohlen.

Allgemein: Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

länger ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patientennichtmit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer

oder vorbestehender Nierenkrankheit einschließlich einer Ni narterienstenose), wurde eine

Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemm rn oder Angiotensin-II Rezeptorantagonisten,

die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten

Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte

kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen. Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, kommt es bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe unter Irbesartan und den anderen Angiotensin-Antagonisten anscheinend zu einer geringeren Senkung des Blutdruckes a s bei Kaukasiern. Dies ist wahrscheinlich auf das häufigere Vorkommen eines Niedrig-Renin-S atus bei der schwarzen Bevölkerung zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

denn, eine FortfühArzneimittelung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn

Schwangerschaft: Eine B handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen

werden. Bei Patienti

mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative

blutdrucksenkende Beha

dlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei

erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche: Irbesartan wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren untersucht, die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendung auf Kinder auszuweiten, bis weitere Daten verfügbar werden (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika und andere Antihypertonika: Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan verstärken; dennoch wurde Irbesartan problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Betablockern, Kalziumantagonisten mit langer Wirksamkeit und

Thiaziddiuretika verabreicht. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Sabervel zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls führen (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsubstitution und kaliumsparende Diuretika: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels (z.B. Heparin) verursachen können, kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen, wie die Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. D her wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Lithium: Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentrationzugelassenund deren Toxizität wurde bei

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs): Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmendenlängerA zneimitteln [d.h. selektiven COX- 2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtsel ktiv n NSAIDS] verabreicht werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechnichternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Eine ÜberwachungArzneimittelder Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezog n w rden.

Weitere Angaben zu Arzne ittelwechselwirkungen mit Irbesartan: In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Irb sartan nicht durch Hydrochlorothiazid beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch Glukuronidierung metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwe du g von Irbesartan und Warfarin, einem Medikament, das durch CYP2C9 metabolisiert wi d, wurde keine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gemeinsame Verabreichung mit Irbesartan nicht verändert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AII-RAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AII-RAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten

epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

zugelassen

 

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Sabervel in der Stillzeit vorliegen, wird Sabervel nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metabolite in die M ttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten von Ratten zeigten, dass

 

länger

Irbesartan oder seine Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

nicht

Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Fertili ät von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen, selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste Anzeichen parentaler Toxizität auftraten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 AuswirkungenArzneimittelauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschin n durchgeführt. Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrschei lich, dass Irbesartan diese Fähigkeit beeinflusst. Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel oder Müdigkeit auft eten können.

4.8 Nebenwirkungen

In placebokontrollierten klinischen Prüfungen bei Patienten mit Hypertonie unterschied sich die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen in der Irbesartan- (56,2 %) und der Placebo-Gruppe (56,5 %) nicht. Bei den mit Irbesartan behandelten Patienten kam es weniger häufig zum Absetzen der Therapie wegen klinischer oder laborchemischer unerwünschter Ereignisse (3,3 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (4,5 %). Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse war unabhängig von Dosis (im empfohlenen Dosisbereich), Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Dauer der Behandlung.

Bei diabetischen, hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion wurden orthostatischer Schwindel und orthostatische Hypotonie bei 0,5 % der Patienten (d.h. gelegentlich) berichtet, aber häufiger als in der Placebo-Gruppe.

Die folgende Tabelle zeigt die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Studien berichtet wurden, in denen 1.965 hypertensive Patienten mit Irbesartan behandelt wurden. Begriffe, die mit einem Stern (*) versehen sind, beziehen sich auf Nebenwirkungen, die zusätzlich bei > 2 % der diabetischen, hypertensiven Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie und häufiger als in der Placebo-Gruppe auftraten.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist nach den folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Zusätzlich sind Nebenwirkungen aufgelistet, die seit der Markteinführung berichtet wurden. Diese Nebenwirkungen stammen aus Spontanberichten.

Erkrankungen des Immunsystems

nicht bekannt:

Hypersensitivitätsreaktionen wie Angioödeme, Ausschlag, Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

zugelassen

 

 

nicht bekannt:

Hyperkaliämie

 

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

Häufig:

Schwindel, orthostatischer Schwindel*

 

nicht bekannt:

Vertigo, Kopfschmerzen

 

 

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

länger

 

nicht bekannt:

Tinnitus

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Tachykardie

nicht

 

 

Gefässerkrankungen

 

 

 

 

 

Häufig:

orthostatische Hypoton e*

 

 

Gelegentlich:

Hitzegefühl

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Husten

 

 

 

Erkrankungen des Gastro ntestinaltrakts

 

 

Häufig:

Üb lk it/Erbrechen

 

 

 

Gelegentlich:

Durchfall, Dyspepsie/Sodbrennen

 

nicht bekannt:

Störung des Geschmacksempfindens (Dysgeusie)

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Ikterus

 

 

 

nicht bekannt:

Hepatitis, abnormale Leberfunktion

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

nicht bekannt:

leukozytoklastische Vaskulitis

 

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Häufig:

muskuloskelettale Schmerzen*

 

nicht bekannt:

Arthralgie, Myalgie (gelegentlich verbunden mit erhöhter Plasma-Kreatin-Kinase-

 

Aktivität), Muskelkrämpfe

 

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen einschließlich Fälle von Nierenversagen bei Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung

Gelegentlich: Brustschmerzen

Untersuchungen

 

 

Sehr häufig:

Hyperkaliämie* trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit

 

Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei diabetischen

 

hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler

 

Nierenfunktion trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 29, 4 % (d.h. sehr

 

häufig) der Patienten in der 300-mg-Irbesartan-Gruppe und bei 22 % der

 

Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Bei diabetischen hypertensiven

 

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger

 

Proteinurie trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 46,3 % (d.h. sehr häufig)

 

 

zugelassen

 

der Patienten in der Irbesartan-Gruppe bzw. bei 26,3 % der Pati ten in

 

der Placebo-Gruppe auf.

 

Häufig:

Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig

 

beobachtet bei Patienten, die mit Irbesartan behande t wurden (1,7 %).

 

Dieser Anstieg war in keinem Fall mit nachweisbar n, klinisch relevanten

 

muskuloskelettalen Ereignissen assoziiert.

 

 

Bei 1,7 % der hypertensiven Patienten mit fortgeschrittener diabetischer

 

Nephropathie, die mit Irbesartan behandelt wurden, wurde eine Abnahme

 

länger

 

 

des Hämoglobins*, die klinisch nicht r l vant war, beobachtet.

Kinder und Jugendliche:

In einer randomisierten Studie, in die 318 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis

16 Jahren eingeschlossen waren, traten in der dreiwöchigen Doppelblindphase die folgenden

Kinder).

nicht

Nebenwirkungen auf: Kopfschmerzen (7,9 %), Hypotonie (2,2 %), Schwindel (1,9 %) und Husten (0,9 %). Die häufigsten auffälligen Laborwerte in der 26-wöchigen unverblindeten Phase dieser Studie waren ein Anstieg des Serumkreatini s (bei 6,5 % der Kinder) und erhöhte CK-Werte (bei 2 % der

4.9 ÜberdosierungArzneimittel

Die Behandlung von Erwachsenen mit Dosen von bis zu 900 mg/Tag über 8 Wochen ergab keine schweren Unverträglichk it n. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind vermutlich Hypotonie u d Tachykardie; ebenso könnte nach Überdosierung eine Bradykardie auftreten. Es liegen keine Angaben über die Behandlung einer Überdosierung mit Sabervel vor. Der Patient sollte sorgfältig überwacht und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Empfohlen wird u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Die Verabreichung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09C A04.

Wirkmechanismus: Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Typ AT1). Es blockiert vermutlich alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder

Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1-)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasma- aldosteronkonzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II), ein Enzym, das Angiotensin II bildet und Bradykinin zu inaktiven Metaboliten abbaut, nicht.

Irbesartan ist ohne vorhergehende metabolische Umwandlung wirksam.

Klinische Wirksamkeit:

Hypertonie

Irbesartan senkt den Blutdruck, wobei die Herzfrequenz nur minimal verändert wird. Der Blutdruckabfall ist bei einer 1 x täglichen Dosierung dosisabhängig, erreicht jedoch gewöhnlich bei Dosierungen über 300 mg ein Plateau. Eine Dosierung von 150-300 mg ein Mal täglich senkt den Blutdruck im Liegen und im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (d.h. 24 Stunden nach Verabreichung) um durchschnittlich 8-13/5-8 mmHg (systolisch/diastolisch) mehr als Placebo. Der

Blutdruckabfall nach 24 Stunden noch 60-70% der maximalen Abnahme der y tolischen und

maximale Blutdruckabfall wird 3 bis 6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt bleibt über mindestens 24 Stunden erhalten. Im empfohlenenzugelassenDosisbereich b trug der

diastolischen Werte. Eine 1 x tägliche Gabe von 150 mg führte zu ähnlichen minimalen Blutspiegeln und mittlerer 24-Stunden-Wirkung wie die gleiche Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nachweisbar,

wieder die Ausgangswerte. Ein "Rebound-Hochdruck" wurde nicht beobachtet.

die maximale Wirkung ist 4-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Der antihypertensive Effekt bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten. Nach Absetzenlängerder The apie erreicht der Blutdruck allmählich

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Thiaziddiuretika ist additiv. Bei Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan allein nicht ausreichend gese kt werden kann, führt die zusätzliche Verabreichung einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zu einer weiteren Blutdrucksenkung um 7-10/3-6 mmHg (systolisch/diastolisch) zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (nach Bereinigung um den Placeboeffekt).

Die Wirksamkeit von Irbesartan wird dur h Alter und Geschlecht nicht beeinflusst. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiote sin-System beeinflussen, sprechen Patienten mit dunkler

Arzneimittel

 

Hautfarbe weniger auf eine Irbesartan-Monotherapienicht

an. Wenn Irbesartan in Kombination mit einer

niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z.B. 12,5 mg pro Tag) verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler Hautfarbe mit dem bei weißen Patienten vergleichbar.

Es zeigt sich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Blutharnsäurespiegel oder die renale Harnsäureausscheidung.

Kinder und Jugendliche

Die blutdrucksenkende Wirkung von 0,5 mg/kg (niedrige Dosis), 1,5 mg/kg (mittlere Dosis) und 4,5 mg/kg (hohe Dosis) Irbesartan wurde in einer Studie, in die 318 hypertensive oder hypertoniegefährdete (Diabetes oder Hypertonie in der Familien-Anamnese) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen waren, über einen Zeitraum von 3 Wochen untersucht. Am Ende der 3 Wochen betrug die durchschnittliche Blutdrucksenkung bezogen auf den Ausgangswert [angegeben als primärer Wirksamkeitsparameter systolischer Blutdruck (SBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels] 11,7 mmHg (niedrige Dosis), 9,3 mmHg (mittlere Dosis) und 13,2 mmHg (hohe Dosis). Zwischen diesen Dosierungen war kein signifikanter Unterschied zu beobachten. Die adjustierten mittleren Änderungen des diastolischen Blutdrucks (DBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels betrugen 3,8 mmHg (niedrige Dosis), 3,2 mmHg (mittlere Dosis) und 5,6 mmHg (hohe Dosis). In der nachfolgenden zweiwöchigen Phase,

in der die Patienten erneut randomisiert einer Wirkstoff- oder Placebo-Gruppe zugeteilt wurden, stieg in der Placebo-Gruppe der SBD um 2,4 mmHg und der DBD um 2,0 mmHg an. Im Gegensatz dazu änderte sich der SBD um +0,1 mmHg und der DBD um -0,3 mmHg bei den Patienten, die unterschiedliche Dosen Irbesartan erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

Die Irbesartan-Studie zur diabetischen Nephropathie (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) zeigt, dass Irbesartan das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und manifester Proteinurie vermindert. IDNT war eine doppelblinde, kontrollierte Morbiditäts- und Mortalitätsstudie, in der Irbesartan, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. An 1.715 Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes, Proteinurie ≥ 900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl wurden die Langzeitwirkungen (durchschnittlich 2,6 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden nach Verträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Irbesartan, von 2,5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Placebo titriert.

Patienten aus allen Behandlungsgruppen erhielten üblicherweise 2 bis 4 blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Diuretika, Betablocker, Alphablocker), um einen vorab definierten Zielblutdruck von ≤

135/85 mmHg oder eine Verringerung des systolischen Drucks um 10 mmHg zu erreichen, falls der Ausgangswert > 160 mmHg betrug. 60% der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten diesen Zielblutdruck gegenüber 76% der Irbesartan-Gruppe bzw. 78% der Amlodipin-Gruppe.

Irbesartan senkte signifikant das relative Risiko des kombinierten primären Endpunktes Verdopplung

des Serumkreatinins, terminale Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) oder Gesamtmortalität. Ungefähr 33% der Patienten aus der Irbesartanzugelassen-Gruppe erreichten den kombinierten primären renalen Endpunkt verglichen mit 39% in der Placebo-Gruppe bzw. 41% in der Amlodipin-

Gruppe [20% relative Risikoreduktion vs. Placebo (p= 0,024) und 23% relative Ri ikoreduktion verglichen mit Amlodipin (p= 0,006)]. Bei der Analyse der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes wurde keine Wirkung auf die Gesamtmortalität, jedoch ein positiver Trend zu Gunsten der Reduktion terminaler Nierenerkrankung und eine signifikante Reduktion b i der Verdopplung des Serumkreatinins festgestellt.

Untergruppen, bestehend aus Geschlecht, ethnischerlängerZugehö igkeit, Alter, Dauer des Diabetes, Ausgangsblutdruck, Serumkreatinin und Albumin-Aussch idungsrate, wurden in Hinblick auf die Wirkung der Behandlung untersucht. In der Untergruppe d r Frauen und der Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit 32% bzw. 26% der gesamten Studie population vertreten waren, gab es keinen klaren renalen Nutzen, obwohl die Konfidenzinterva le dies nicht ausschließen. Obwohl bei Frauen eine erhöhte und bei Männern eine vermindernichte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt in der Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Placebo basierenden Behandlung festgestellt wurde, gab es in Hinblick auf den sekundären Endpunkt der tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignisse keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen der Gesamtpopulation.

basierenden Behandlung eine erhöhte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt und Schlaganfall festgestellt. Jedoch konnte für diesen Befund bei Frauen keine ausreichende Erklärung gefunden werden.

Während die HospitalisierungArzneimittelaufgrund von Herzinsuffizienz in der Gesamtpopulation verringert werden konnte, wurde bei Frauen in d r Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Amlodipin

Die Studie zur "Wirku g von Irbesartan auf Mikroalbuminurie bei Hypertoniepatienten mit Diabetes mellitus Typ-2-(IRMA 2)" zeigt, dass 300 mg Irbesartan bei Patienten mit Mikroalbuminurie das Fortschreiten zu manifester Proteinurie verzögert. IRMA 2 war eine placebokontrollierte, doppelblinde Morbiditätsstudie an 590 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Mikroalbuminurie (30-300 mg/Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl bei Männern und < 1,1 mg/dl bei Frauen). Die Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten zu klinischer (manifester) Proteinurie [Urin-Albumin-Ausscheidungsrate (UAER) > 300 mg/Tag und einen UAER- Anstieg von mindestens 30% über den Ausgangswert]. Der festgelegte Zielblutdruck war

≤ 135/85 mmHg. Zusätzliche antihypertensive Wirkstoffe (außer ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Dihydropyridin-Kalzium-Blocker) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Während in allen Behandlungsgruppen ähnliche Blutdruckwerte erreicht wurden, erreichten weniger Patienten aus der 300 mg-Irbesartan-Gruppe den Endpunkt manifeste Proteinurie (5,2%) als in der Placebo-Gruppe (14,9%) oder in der

150 mg-Irbesartan-Gruppe (9,7%), was eine relative Risikoreduktion von 70% vs. Placebo (p= 0,0004) zu Gunsten der höheren Dosis darstellt. In den ersten drei Monaten der Behandlung wurde keine gleichzeitige Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) beobachtet. Die Verlangsamung der Progression zur klinischen Proteinurie war bereits nach drei Monaten deutlich und hielt über den

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zeitraum von 2 Jahren hinweg an. Regression zur Normoalbuminurie (< 30 mg/Tag) trat in der Irbesartan 300 mg-Gruppe häufiger (34%) auf als in der Placebo-Gruppe (21%).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorzugelassen-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiova cular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu ätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Ant gonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/od r kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als a ch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-G uppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hype kaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

länger

Nach oraler Verabreichung wird Irbesartannichtgut resorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 60-80%. Die gleichzeitige Zufuhr von Nahrungsmitteln beeinflusst die Bioverfügbarkeit von

Irbesartan nicht signifikant. Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären BlutbestandteileArzneimittelist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53-93 Liter. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80-85% der Radioaktivität im Blutplasma auf

unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird in der Leber durch Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Blut ist Irbesartanglukuronid (ca. 6%).

In vitro-Studien zeigen, dass Irbesartan überwiegend durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; das Isoe zym CYP3A4 hat einen vernachlässigbaren Effekt.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg (das ist doppelt so hoch wie die empfohlene Maximaldosis) beobachtet; der zu Grunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Spitzenkonzentrationen im Blutplasma werden

1,5-2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance beträgt 157-176 bzw. 3-3,5 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11-15 Stunden. Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit

1 x täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Gabe wird nur eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (< 20%) beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ebenso waren bei älteren Probanden (≥ 65 Jahre) die AUC- und Cmax -Werte etwas höher als bei jungen Probanden (18-40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Irbesartan wurden an 23 hypertensiven Kindern nach einfacher und wiederholter Gabe von Irbesartan (2 mg/kg) bis zu einer maximalen täglichen Dosis von 150 mg über 4 Wochen untersucht. Von diesen 23 Kindern konnten 21 (12 Kinder über 12 Jahre,

9 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren) für einen Vergleich der Pharmakokinetik mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von Erwachsenen berücksichtigt werden. Die Werte für Cmax, AUC und Ausscheidungsrate waren vergleichbar zu den Werten bei erwachsenen Patienten, die 150 mg Irbesartan pro Tag erhielten. Eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (18%) im Plasma wurde nach wiederholter 1 x täglicher Gabe beobachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwererzugelassenLeb rzirrhose ist die

Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert.

Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische Toxizität oder Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudienlängerve ursachten hohe Dosen von Irbesartan (≥ 250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥ 100 mg/kg/Tag bei Makak n) eine Reduzierung der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen (≥ 500 mg/kg/Tag) verursachte Irbesartan bei Ratten und Makaken dege erative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des Arzneimittels, welcher zu einer vermindertennichtrenalen Perfusion führt. Außerdem verursachte Irbesartan eine Hyperplasie/Hypertroph e der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei

≥ 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥ 10 mg/kg/Tag). Es wurde angenommen, dass alle diese

renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

VeränderungenArzneimittelauf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Im therapeutischen Dosisbereich von Irb sartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der

Es gibt keine Hinweise auf ne mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Die Fertilität und das Fortpflanzungsverhalten wurde in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten auch bei o alen Irbesartan-Dosierungen, die parentale Toxizität (von 50 bis 650 mg/kg/Tag) einschließlich Tod bei der höchsten Dosierung verursachten, nicht beeinträchtigt. Es wurde keine signifikante Beeinflussung der Anzahl der Corpora Lutea, der Nidationen und der lebenden Föten beobachtet. Irbesartan hatte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung und die Fortpflanzung der Nachkommen. Tierstudien zeigen, dass radioaktiv markiertes Irbesartan in Ratten- und Kaninchen-Föten nachgewiesen werden kann. Irbesartan geht in die Milch laktierender Ratten über.

Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Vergrößerung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Föten von Ratten, die sich nach der Geburt zurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier, einschließlich Tod des Tieres, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

zugelassen

 

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

länger

 

Umkartons mit 28, 56, 90 oder 98 Filmtabletten in PVC/PVDC-Aluminium/PVDC-Blisterpackungen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

 

Arzneimittel

 

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialnicht

ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

 

 

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 15351 Pallini

Attiki, Griechenland Tel.: +30 210 66 65 067

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/12/765/001

EU/1/12/765/002

EU/1/12/765/007

EU/1/12/765/010

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der erteilung der zulassung : 13. April 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www. ema.europa.eu/ verfügbar.

 

 

länger

zugelassen

 

nicht

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Weiß konkav, rund, Filmtabletten mit 9 mm Durchmesser
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Sabervel 150 mg Filmtabletten.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 150 mg Irbesartan.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 40 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

zugelassen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sabervel wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung d essentiellen Hypertonie.

 

 

 

länger

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

 

nicht

 

 

 

 

Die übliche empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis ist 150 mg ein Mal täglich, unabhängig von

 

Arzneimittel

 

 

Es ist auch indiziert zur Behandlung der Nierenerkrankung b i erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus als Teil einer antihyperte siven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

den Mahlzeiten. Bei einer Dos erung von 150 mg ein Mal täglich wird mit Sabervel im Allgemeinen eine bessere Blutdruckkontrolle über 24 Stunden erreicht als mit 75 mg. Dennoch sollte, vor allem bei Patienten unter Hämodialyse und bei älteren Patienten über 75 Jahren, eine Anfangsdosierung von 75 mg in Erwägung g zog n werden.

Bei Patienten, de en Blutdruck mit 150 mg ein Mal täglich nur unzureichend eingestellt werden kann, kann die Dosierung von Sabervel auf 300 mg erhöht werden oder es können andere Antihypertonika

zusätzlich verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Insbesondere bei Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazid zeigte sich eine additive Wirkung mit Sabervel (siehe Abschnitt 4.5).

Bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern sollte die Therapie mit 150 mg Irbesartan ein Mal täglich begonnen werden und bis zu 300 mg ein Mal täglich, der bevorzugten Erhaltungsdosis zur Behandlung der Nierenerkrankung, gesteigert werden. Der Beweis für den renalen Nutzen von Sabervel bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern basiert auf Studien, in denen zusätzlich zu Irbesartan je nach Bedarf andere antihypertensive Wirkstoffe verabreicht wurden, um den Zielblutdruck zu erreichen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten unter Hämodialyse sollte eine niedrigere Anfangsdosis (75 mg) in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegt keine klinische Erfahrung vor.

Ältere Patienten: Zwar sollte bei Patienten über 75 Jahren eine Anfangsdosierung von 75 mg in Erwägung gezogen werden, normalerweise ist jedoch bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Sabervel bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

 

Zum Einnehmen.

 

4.3 Gegenanzeigen

zugelassen

 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 nd 4.6).

länger

 

Die gleichzeitige Anwendung von Sabervel mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise undnichtVorsich smaßnahmen für die Anwendung

Natrium- und/oder Volumenmangel: Bei Pat enten mit Natrium- und/oder Volumenmangel durch vorausgegangene hochdosierte Diuretikabehandlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen kann

eine symptomatischeArzneimittelHypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Solche Zustände sollten vor Gabe von Sabervel ausg glichen werden.

Renovaskuläre Hyperton e: Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einz ln r , die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt w rden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Sabervel nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effekt mit Angiotensin- II-Rezeptorantagonisten zu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation: Wenn Sabervel Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium-und -kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Sabervel bei Patienten kurz nach Nierentransplantation vor.

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung: In der Studie an Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung war die Wirkung von Irbesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse nicht in allen Untergruppen konstant. Sie erschien insbesondere bei Frauen und Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger günstig (siehe Abschnitt 5.1).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hyperkaliämie: Wie mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann während der Behandlung mit Sabervel eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, manifester Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Blutkaliumspiegels empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Lithium: Die Kombination von Lithium und Sabervel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Wie bei anderen

Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver

hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

zugelassen

 

Primärer Aldosteronismus: Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Sabervel nicht empfohlen.

Allgemein: Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhanglänger gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämiscnichter kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen. W e bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, kommt es bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe unter Irbesartan und den anderen Angiotensin-Antagonisten anscheinend zu einer geringeren Senkung des Blutdruckes als bei Kaukasiern. Dies ist wahrscheinlich auf das häufigere Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status bei der schwarzen Bevölkerung zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

oder vorbestehender Nierenkrankheit einschließlich einer Ni narterienstenose), wurde eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemm rn oder Angiotensin-

II-Rezeptorantagonisten, die dieses System beeinflusse , mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie

denn, eine FortfühArzneimittelung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn

Schwangerschaft: Eine B handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen

werden. Bei Patienti

mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative

blutdrucksenkende Beha

dlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei

erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche: Irbesartan wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren untersucht, die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendung auf Kinder auszuweiten, bis weitere Daten verfügbar werden (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika und andere Antihypertonika: Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan verstärken; dennoch wurde Irbesartan problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Betablockern, Kalziumantagonisten mit langer Wirksamkeit und

Thiaziddiuretika verabreicht. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Sabervel zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls führen (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsubstitution und kaliumsparende Diuretika: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels (z.B. Heparin) verursachen können, kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen, wie die Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. D her wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Lithium: Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentrationzugelassenund deren Toxizität wurde bei

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs): Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmendenlängerA zneimitteln [d.h. selektiven COX- 2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtsel ktiv n NSAIDS] verabreicht werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechnichternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der BegleittherapieArzneimittelin Betracht gezog n w rden.

Weitere Angaben zu Arznei ittelwechselwirkungen mit Irbesartan: In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Irb sartan nicht durch Hydrochlorothiazid beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch Glukuronidierung metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwe du g von Irbesartan und Warfarin, einem Medikament, das durch CYP2C9 metabolisiert wi d, wurde keine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gemeinsame Verabreichung mit Irbesartan nicht verändert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AII-RAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AII-RAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten

epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

zugelassen

 

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Sabervel in der Stillzeit vorliegen, wird Sabervel nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metabolite in die M ttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten von Ratten zeigten, dass

 

länger

Irbesartan oder seine Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

nicht

Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Fertili ät von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen, selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste Anzeichen parentaler Toxizität auftraten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 AuswirkungenArzneimittelauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschin n durchgeführt. Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrschei lich, dass Irbesartan diese Fähigkeit beeinflusst. Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel oder Müdigkeit auft eten können.

4.8 Nebenwirkungen

In placebokontrollierten klinischen Prüfungen bei Patienten mit Hypertonie unterschied sich die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen in der Irbesartan- (56,2 %) und der Placebo-Gruppe (56,5 %) nicht. Bei den mit Irbesartan behandelten Patienten kam es weniger häufig zum Absetzen der Therapie wegen klinischer oder laborchemischer unerwünschter Ereignisse (3,3 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (4,5 %). Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse war unabhängig von Dosis (im empfohlenen Dosisbereich), Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Dauer der Behandlung.

Bei diabetischen, hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion wurden orthostatischer Schwindel und orthostatische Hypotonie bei 0,5 % der Patienten (d.h. gelegentlich) berichtet, aber häufiger als in der Placebo-Gruppe.

Die folgende Tabelle zeigt die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Studien berichtet wurden, in denen 1.965 hypertensive Patienten mit Irbesartan behandelt wurden. Begriffe, die mit einem Stern (*) versehen sind, beziehen sich auf Nebenwirkungen, die zusätzlich bei > 2 % der diabetischen, hypertensiven Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie und häufiger als in der Placebo-Gruppe auftraten.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist nach den folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Zusätzlich sind Nebenwirkungen aufgelistet, die seit der Markteinführung berichtet wurden. Diese Nebenwirkungen stammen aus Spontanberichten.

Erkrankungen des Immunsystems

nicht bekannt:

Hypersensitivitätsreaktionen wie Angioödeme, Ausschlag, Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

zugelassen

 

 

nicht bekannt:

Hyperkaliämie

 

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

Häufig:

Schwindel, orthostatischer Schwindel*

 

nicht bekannt:

Vertigo, Kopfschmerzen

 

 

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

länger

 

nicht bekannt:

Tinnitus

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Tachykardie

nicht

 

 

Gefässerkrankungen

 

 

 

 

 

Häufig:

orthostatische Hypoton e*

 

 

Gelegentlich:

Hitzegefühl

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Husten

 

 

 

Erkrankungen des Gastro ntestinaltrakts

 

 

Häufig:

Üb lk it/Erbrechen

 

 

 

Gelegentlich:

Durchfall, Dyspepsie/Sodbrennen

 

nicht bekannt:

Störung des Geschmacksempfindens (Dysgeusie)

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Ikterus

 

 

 

nicht bekannt:

Hepatitis, abnormale Leberfunktion

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

nicht bekannt:

leukozytoklastische Vaskulitis

 

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Häufig:

muskuloskelettale Schmerzen*

 

nicht bekannt:

Arthralgie, Myalgie (gelegentlich verbunden mit erhöhter Plasma-Kreatin-Kinase-

 

Aktivität), Muskelkrämpfe

 

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen einschließlich Fälle von Nierenversagen bei Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung

Gelegentlich: Brustschmerzen

Untersuchungen

 

 

Sehr häufig:

Hyperkaliämie* trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit

 

Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei diabetischen

 

hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler

 

Nierenfunktion trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 29, 4 % (d.h. sehr

 

häufig) der Patienten in der 300-mg-Irbesartan-Gruppe und bei 22 % der

 

Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Bei diabetischen hypertensiven

 

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger

 

Proteinurie trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 46,3 % (d.h. sehr häufig)

 

 

zugelassen

 

der Patienten in der Irbesartan-Gruppe bzw. bei 26,3 % der Pati ten in

 

der Placebo-Gruppe auf.

 

Häufig:

Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig

 

beobachtet bei Patienten, die mit Irbesartan behande t wurden (1,7 %).

 

Dieser Anstieg war in keinem Fall mit nachweisbar n, klinisch relevanten

 

muskuloskelettalen Ereignissen assoziiert.

 

 

Bei 1,7 % der hypertensiven Patienten mit fortgeschrittener diabetischer

 

Nephropathie, die mit Irbesartan behandelt wurden, wurde eine Abnahme

 

länger

 

 

des Hämoglobins*, die klinisch nicht r l vant war, beobachtet.

Kinder und Jugendliche:

In einer randomisierten Studie, in die 318 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis

16 Jahren eingeschlossen waren, traten in der dreiwöchigen Doppelblindphase die folgenden

Kinder).

nicht

Nebenwirkungen auf: Kopfschmerzen (7,9 %), Hypotonie (2,2 %), Schwindel (1,9 %) und Husten (0,9 %). Die häufigsten auffälligen Laborwerte in der 26-wöchigen unverblindeten Phase dieser Studie waren ein Anstieg des Serumkreatini s (bei 6,5 % der Kinder) und erhöhte CK-Werte (bei 2 % der

4.9 ÜberdosierungArzneimittel

Die Behandlung von Erwachsenen mit Dosen von bis zu 900 mg/Tag über 8 Wochen ergab keine schweren Unverträglichk it n. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind vermutlich Hypotonie u d Tachykardie; ebenso könnte nach Überdosierung eine Bradykardie auftreten. Es liegen keine Angaben über die Behandlung einer Überdosierung mit Sabervel vor. Der Patient sollte sorgfältig überwacht und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Empfohlen wird u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Die Verabreichung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09C A04.

Wirkmechanismus: Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Typ AT1). Es blockiert vermutlich alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder

Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1-)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasma- aldosteronkonzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II), ein Enzym, das Angiotensin II bildet und Bradykinin zu inaktiven Metaboliten abbaut, nicht.

Irbesartan ist ohne vorhergehende metabolische Umwandlung wirksam.

Klinische Wirksamkeit:

Hypertonie

Irbesartan senkt den Blutdruck, wobei die Herzfrequenz nur minimal verändert wird. Der Blutdruckabfall ist bei einer 1 x täglichen Dosierung dosisabhängig, erreicht jedoch gewöhnlich bei Dosierungen über 300 mg ein Plateau. Eine Dosierung von 150-300 mg ein Mal täglich senkt den Blutdruck im Liegen und im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (d.h. 24 Stunden nach Verabreichung) um durchschnittlich 8-13/5-8 mmHg (systolisch/diastolisch) mehr als Placebo. Der maximale Blutdruckabfall wird 3 bis 6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt bleibt über mindestens 24 Stunden erhalten. Im empfohlenen Dosisbereich b trug der Blutdruckabfall nach 24 Stunden noch 60-70% der maximalen Abnahme der y tolischen und diastolischen Werte. Eine 1 x tägliche Gabe von 150 mg führte zu ähnlichen minimalen Blutspiegeln und mittlerer 24-Stunden-Wirkung wie die gleiche Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nachweisbar,

die maximale Wirkung ist 4-6 Wochen nach Therapiebeginn e

eicht. Der antihypertensive Effekt

 

zugelassen

bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten. Nach Absetzen d r Th apie erreicht der Blutdruck allmählich

wieder die Ausgangswerte. Ein "Rebound-Hochdruck" wurd

nicht beobachtet.

länger

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Thiaziddiuretika ist additiv. Bei Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden kann, führt die zusätzliche Verabreichung einer niedrigen Dosis Hydrochloronichthiazid (12,5 mg) zu einer weiteren Blutdrucksenkung um 7-10/3-6 mmHg (systolisc /diastolisch) zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (nach Bereinigung um den Pla eboeffekt).

Die Wirksamkeit von Irbesartan wird durch Alter und Geschlecht nicht beeinflusst. Wie bei anderen

Arzneimitteln,Arzneimitteldie das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, sprechen Patienten mit dunkler Hautfarbe weniger auf eine Irbesar an-Monotherapie an. Wenn Irbesartan in Kombination mit einer

niedrigen Dosis Hydrochloroth az d (z.B. 12,5 mg pro Tag) verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler Hautfarbe mit dem bei weißen Patienten vergleichbar.

Es zeigt sich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Blutharnsäurespiegel oder die renale Harnsäureausscheidu g.

Kinder und Jugendliche

Die blutdrucksenkende Wirkung von 0,5 mg/kg (niedrige Dosis), 1,5 mg/kg (mittlere Dosis) und 4,5 mg/kg (hohe Dosis) Irbesartan wurde in einer Studie, in die 318 hypertensive oder hypertoniegefährdete (Diabetes oder Hypertonie in der Familien-Anamnese) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen waren, über einen Zeitraum von 3 Wochen untersucht. Am Ende der 3 Wochen betrug die durchschnittliche Blutdrucksenkung bezogen auf den Ausgangswert [angegeben als primärer Wirksamkeitsparameter systolischer Blutdruck (SBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels] 11,7 mmHg (niedrige Dosis), 9,3 mmHg (mittlere Dosis) und 13,2 mmHg (hohe Dosis). Zwischen diesen Dosierungen war kein signifikanter Unterschied zu beobachten. Die adjustierten mittleren Änderungen des diastolischen Blutdrucks (DBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels betrugen 3,8 mmHg (niedrige Dosis), 3,2 mmHg (mittlere Dosis) und 5,6 mmHg (hohe Dosis). In der nachfolgenden zweiwöchigen Phase,

in der die Patienten erneut randomisiert einer Wirkstoff- oder Placebo-Gruppe zugeteilt wurden, stieg in der Placebo-Gruppe der SBD um 2,4 mmHg und der DBD um 2,0 mmHg an. Im Gegensatz dazu änderte sich der SBD um +0,1 mmHg und der DBD um -0,3 mmHg bei den Patienten, die unterschiedliche Dosen Irbesartan erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

Die Irbesartan-Studie zur diabetischen Nephropathie (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) zeigt, dass Irbesartan das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und manifester Proteinurie vermindert. IDNT war eine doppelblinde, kontrollierte Morbiditäts- und Mortalitätsstudie, in der Irbesartan, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. An 1.715 Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes, Proteinurie ≥ 900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl wurden die Langzeitwirkungen (durchschnittlich 2,6 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden nach Verträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Irbesartan, von 2,5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Placebo titriert.

Patienten aus allen Behandlungsgruppen erhielten üblicherweise 2 bis 4 blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Diuretika, Betablocker, Alphablocker), um einen vorab definierten Zielblutdruck von

≤ 135/85 mmHg oder eine Verringerung des systolischen Drucks um 10 mmHg zu erreichen, falls der Ausgangswert > 160 mmHg betrug. 60% der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten diesen Zielblutdruck gegenüber 76% der Irbesartan-Gruppe bzw. 78% der Amlodipin-Gruppe.

Irbesartan senkte signifikant das relative Risiko des kombinierten primären Endpunktes Verdopplung

des Serumkreatinins, terminale Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) oder Gesamtmortalität. Ungefähr 33% der Patienten aus der Irbesartanzugelassen-Gruppe erreicht den kombinierten

primären renalen Endpunkt verglichen mit 39% in der Placebo-Gruppe bzw. 41% in der Amlodipin- Gruppe [20% relative Risikoreduktion vs. Placebo (p= 0,024) und 23% relative Risikoreduktion verglichen mit Amlodipin (p= 0,006)]. Bei der Analyse der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes wurde keine Wirkung auf die Gesamtmortalität, jedoch ein positiver Trend zu Gunsten der Reduktion terminaler Nierenerkrankung und eine signifikante Reduktion bei der Verdopplung des Serumkreatinins festgestellt.

Untergruppen, bestehend aus Geschlecht, ethnischerlängerZug hö igkeit, Alter, Dauer des Diabetes, Ausgangsblutdruck, Serumkreatinin und Albumin-Aussch idungsrate, wurden in Hinblick auf die Wirkung der Behandlung untersucht. In der Untergruppe der Frauen und der Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit 32% bzw. 26% der gesamten Studienpopulation vertreten waren, gab es keinen klaren renalen Nutzen, obwohl die Konfidenzinnichterva le dies nicht ausschließen. Obwohl bei Frauen eine erhöhte und bei Männern eine verminderte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt in der Irbesartan-Gruppe m Vergleich zur auf Placebo basierenden Behandlung festgestellt wurde, gab es in Hinblick auf den sekundären Endpunkt der tödlichen und nicht tödlichen

werden konnte, wurde bei Frauen in der Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Amlodipin basierenden Behandlung e ne erhöhte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt und Schlaganfall festgestellt. J doch konnte für diesen Befund bei Frauen keine ausreichende Erklärung gefunden werden.

kardiovaskulärenArzneimittelEreignisse keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen der Gesamtpopulation. Während die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in der Gesamtpopulation verringert

Die Studie zur "Wi kung von Irbesartan auf Mikroalbuminurie bei Hypertoniepatienten mit Diabetes mellitus Typ-2-(IRMA 2)" zeigt, dass 300 mg Irbesartan bei Patienten mit Mikroalbuminurie das Fortschreiten zu manifester Proteinurie verzögert. IRMA 2 war eine placebokontrollierte, doppelblinde Morbiditätsstudie an 590 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Mikroalbuminurie (30-300 mg/Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl bei Männern und < 1,1 mg/dl bei Frauen). Die

Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten zu klinischer (manifester) Proteinurie [Urin-Albumin-Ausscheidungsrate (UAER) > 300 mg/Tag und einen UAER- Anstieg von mindestens 30% über den Ausgangswert]. Der festgelegte Zielblutdruck war

≤ 135/85 mmHg. Zusätzliche antihypertensive Wirkstoffe (außer ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptorantagonisten und Dihydropyridin-Kalzium-Blocker) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Während in allen Behandlungsgruppen ähnliche Blutdruckwerte erreicht wurden, erreichten weniger Patienten aus der 300 mg-Irbesartan-Gruppe den Endpunkt manifeste Proteinurie (5,2%) als in der Placebo-Gruppe (14,9%) oder in der 150 mg-Irbesartan- Gruppe (9,7%), was eine relative Risikoreduktion von 70% vs. Placebo (p= 0,0004) zu Gunsten der höheren Dosis darstellt. In den ersten drei Monaten der Behandlung wurde keine gleichzeitige Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) beobachtet. Die Verlangsamung der Progression zur klinischen Proteinurie war bereits nach drei Monaten deutlich und hielt über den Zeitraum von 2

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Jahren hinweg an. Regression zur Normoalbuminurie (< 30 mg/Tag) trat in der Irbesartan 300 mg- Gruppe häufiger (34%) auf als in der Placebo-Gruppe (21%).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorzugelassen-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiova cular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu ätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Ant gonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/od r kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als a ch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-G uppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hype kaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

länger

Nach oraler Verabreichung wird Irbesartannichtgut resorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 60-80%. Die gleichzeitige Zufuhr von Nahrungsmitteln beeinflusst die Bioverfügbarkeit von

Irbesartan nicht signifikant. Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären BlutbestandteileArzneimittelist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53-93 Liter. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80-85% der Radioaktivität im Blutplasma auf

unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird in der Leber durch Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Blut ist Irbesartanglukuronid (ca. 6%).

In vitro-Studien zeigen, dass Irbesartan überwiegend durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; das Isoe zym CYP3A4 hat einen vernachlässigbaren Effekt.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg (das ist doppelt so hoch wie die empfohlene Maximaldosis) beobachtet; der zu Grunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Spitzenkonzentrationen im Blutplasma werden

1,5-2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance beträgt 157-176 bzw. 3-3,5 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11-15 Stunden. Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1 x täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Gabe wird nur eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (< 20%) beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ebenso waren bei älteren Probanden (≥ 65 Jahre) die AUC- und Cmax -Werte etwas höher als bei jungen Probanden (18-40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Irbesartan wurden an 23 hypertensiven Kindern nach einfacher und wiederholter Gabe von Irbesartan (2 mg/kg) bis zu einer maximalen täglichen Dosis von 150 mg über 4 Wochen untersucht. Von diesen 23 Kindern konnten 21 (12 Kinder über 12 Jahre,

9 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren) für einen Vergleich der Pharmakokinetik mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von Erwachsenen berücksichtigt werden. Die Werte für Cmax, AUC und Ausscheidungsrate waren vergleichbar zu den Werten bei erwachsenen Patienten, die 150 mg Irbesartan pro Tag erhielten. Eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (18%) im Plasma wurde nach wiederholter 1 x täglicher Gabe beobachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwererzugelassenLeb rzirrhose ist die

Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert.

Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische Toxizität oder Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudienlängerve ursachten hohe Dosen von Irbesartan

(≥ 250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥ 100 mg/kg/Tag bei Makak n) eine Reduzierung der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen (≥ 500 mg/kg/Tag) verursachte Irbesartan bei Ratten und Makaken dege erative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des Arzneimittels, welcher zu einer vermindertennichtrenalen Perfusion führt. Außerdem verursachte Irbesartan eine Hyperplasie/Hypertroph e der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei

≥ 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥ 10 mg/kg/Tag). Es wurde angenommen, dass alle diese

renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

VeränderungenArzneimittelauf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Im therapeutischen Dosisbereich von Irb sartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der

Es gibt keine Hinweise auf ne mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Die Fertilität und das Fortpflanzungsverhalten wurde in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten auch bei o alen Irbesartan-Dosierungen, die parentale Toxizität (von 50 bis 650 mg/kg/Tag) einschließlich Tod bei der höchsten Dosierung verursachten, nicht beeinträchtigt. Es wurde keine signifikante Beeinflussung der Anzahl der Corpora Lutea, der Nidationen und der lebenden Föten beobachtet. Irbesartan hatte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung und die Fortpflanzung der Nachkommen. Tierstudien zeigen, dass radioaktiv markiertes Irbesartan in Ratten- und Kaninchen-Föten nachgewiesen werden kann. Irbesartan geht in die Milch laktierender Ratten über.

Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Vergrößerung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Föten von Ratten, die sich nach der Geburt zurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier, einschließlich Tod des Tieres, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Hypromellose Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose Titandioxid (E171) Macrogol 400
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

 

 

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

 

 

 

zugelassen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsb dingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

länger

 

 

 

Umkartons mit 28, 56, 90 oder 98 Filmtabletten in PVC/PVDC-Aluminium/PVDC-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

 

 

nicht

Nicht verwendetes Arzneimittel od r Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

 

 

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmathen S.A.

 

6, Dervenakion str.,

 

 

Arzneimittel

 

15351 Pallini

Attiki, Griechenland

Tel.: +30 210 66 65 067

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/12/765/003

EU/1/12/765/004

EU/1/12/765/008

EU/1/12/765/011

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der erteilung der zulassung : 13. April 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www. ema.europa.eu/ verfügbar.

 

 

länger

zugelassen

 

nicht

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Weiß konkav, rund, Filmtabletten mit 11 mm Durchmesser
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Sabervel 300 mg Filmtabletten.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 300 mg Irbesartan.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 80 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

zugelassen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Sabervel wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung d essentiellen Hypertonie.

 

 

 

länger

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

 

nicht

 

 

 

 

Die übliche empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis ist 150 mg ein Mal täglich, unabhängig von

 

Arzneimittel

 

 

Es ist auch indiziert zur Behandlung der Nierenerkrankung b i erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus als Teil einer antihyperte siven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

den Mahlzeiten. Bei einer Dos erung von 150 mg ein Mal täglich wird mit Sabervel im Allgemeinen eine bessere Blutdruckkontrolle über 24 Stunden erreicht als mit 75 mg. Dennoch sollte, vor allem bei Patienten unter Hämodialyse und bei älteren Patienten über 75 Jahren, eine Anfangsdosierung von 75 mg in Erwägung g zog n werden.

Bei Patienten, de en Blutdruck mit 150 mg ein Mal täglich nur unzureichend eingestellt werden kann, kann die Dosierung von Sabervel auf 300 mg erhöht werden oder es können andere Antihypertonika zusätzlich verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Insbesondere bei Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazid zeigte sich eine additive Wirkung mit Sabervel (siehe Abschnitt 4.5).

Bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern sollte die Therapie mit 150 mg Irbesartan ein Mal täglich begonnen werden und bis zu 300 mg ein Mal täglich, der bevorzugten Erhaltungsdosis zur Behandlung der Nierenerkrankung, gesteigert werden. Der Beweis für den renalen Nutzen von Sabervel bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern basiert auf Studien, in denen zusätzlich zu Irbesartan je nach Bedarf andere antihypertensive Wirkstoffe verabreicht wurden, um den Zielblutdruck zu erreichen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten unter Hämodialyse sollte eine niedrigere Anfangsdosis (75 mg) in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegt keine klinische Erfahrung vor.

Ältere Patienten: Zwar sollte bei Patienten über 75 Jahren eine Anfangsdosierung von 75 mg in Erwägung gezogen werden, normalerweise ist jedoch bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Sabervel bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

 

Zum Einnehmen.

 

4.3 Gegenanzeigen

zugelassen

 

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 nd 4.6).

länger

 

Die gleichzeitige Anwendung von Sabervel mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise undnichtVorsich smaßnahmen für die Anwendung

Natrium- und/oder Volumenmangel: Bei Pat enten mit Natrium- und/oder Volumenmangel durch vorausgegangene hochdosierte Diuretikabehandlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen kann

eine symptomatischeArzneimittelHypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Solche Zustände sollten vor Gabe von Sabervel ausg glichen werden.

Renovaskuläre Hyperton e: Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einz ln r , die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt w rden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Sabervel nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effekt mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation: Wenn Sabervel Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium-und -kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Sabervel bei Patienten kurz nach Nierentransplantation vor.

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung: In der Studie an Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung war die Wirkung von Irbesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse nicht in allen Untergruppen konstant. Sie erschien insbesondere bei Frauen und Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger günstig (siehe Abschnitt 5.1).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Hyperkaliämie: Wie mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann während der Behandlung mit Sabervel eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, manifester Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Blutkaliumspiegels empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Lithium: Die Kombination von Lithium und Sabervel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Wie bei anderen

Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver

hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

zugelassen

 

Primärer Aldosteronismus: Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Sabervel nicht empfohlen.

Allgemein: Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

länger jedem blutdrucksenkenden Arzneimittelnichtkönn e ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit

oder vorbestehender Nierenkrankheit einschließlich einer Ni narterienstenose), wurde eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemm rn oder

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie,

Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Wie bei

ischämischer Kardiomyopathie oder ischämisc er kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen. W e bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, kommt es bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe unter Irbesartan und den anderen Angiotensin-Antagonisten anscheinend zu einer geringeren Senkung des Blutdruckes als bei

Kaukasiern. Dies ist wahrscheinlich auf das häufigere Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status bei der schwarzen Bevölkerung zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

denn, eine FortfühArzneimittelung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn

Schwangerschaft: Eine B handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen

werden. Bei Patienti

mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative

blutdrucksenkende Beha

dlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei

erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche: Irbesartan wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren untersucht, die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendung auf Kinder auszuweiten, bis weitere Daten verfügbar werden (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).

4.5Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika und andere Antihypertonika: Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan verstärken; dennoch wurde Irbesartan problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Betablockern, Kalziumantagonisten mit langer Wirksamkeit und

Thiaziddiuretika verabreicht. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Sabervel zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls führen (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumsubstitution und kaliumsparende Diuretika: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels (z.B. Heparin) verursachen können, kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen, wie die Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. D her wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Lithium: Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentrationzugelassenund deren Toxizität wurde bei

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs): Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmendenlängerA zneimitteln [d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichts lektiven NSAIDS] verabreicht werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechnichternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Eine ÜberwachungArzneimittelder Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezog n w rden.

Weitere Angaben zu Arzne ittelwechselwirkungen mit Irbesartan: In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Irb sartan nicht durch Hydrochlorothiazid beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch Glukuronidierung metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwe du g von Irbesartan und Warfarin, einem Medikament, das durch CYP2C9 metabolisiert wi d, wurde keine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gemeinsame Verabreichung mit Irbesartan nicht verändert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten (AII-RAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AII-RAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten

epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit:

zugelassen

 

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Sabervel in der Stillzeit vorliegen, wird Sabervel nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metabolite in die M ttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten von Ratten zeigten, dass

 

länger

Irbesartan oder seine Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

nicht

Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Fertili ät von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen, selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste Anzeichen parentaler Toxizität auftraten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 AuswirkungenArzneimittelauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschin n durchgeführt. Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrschei lich, dass Irbesartan diese Fähigkeit beeinflusst. Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel oder Müdigkeit auft eten können.

4.8 Nebenwirkungen

In placebokontrollierten klinischen Prüfungen bei Patienten mit Hypertonie unterschied sich die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen in der Irbesartan- (56,2 %) und der Placebo-Gruppe (56,5 %) nicht. Bei den mit Irbesartan behandelten Patienten kam es weniger häufig zum Absetzen der Therapie wegen klinischer oder laborchemischer unerwünschter Ereignisse (3,3 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (4,5 %). Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse war unabhängig von Dosis (im empfohlenen Dosisbereich), Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Dauer der Behandlung.

Bei diabetischen, hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion wurden orthostatischer Schwindel und orthostatische Hypotonie bei 0,5 % der Patienten (d.h. gelegentlich) berichtet, aber häufiger als in der Placebo-Gruppe.

Die folgende Tabelle zeigt die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Studien berichtet wurden, in denen 1.965 hypertensive Patienten mit Irbesartan behandelt wurden. Begriffe, die mit einem Stern (*) versehen sind, beziehen sich auf Nebenwirkungen, die zusätzlich bei > 2 % der diabetischen, hypertensiven Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie und häufiger als in der Placebo-Gruppe auftraten.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist nach den folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Zusätzlich sind Nebenwirkungen aufgelistet, die seit der Markteinführung berichtet wurden. Diese Nebenwirkungen stammen aus Spontanberichten.

Erkrankungen des Immunsystems

nicht bekannt:

Hypersensitivitätsreaktionen wie Angioödeme, Ausschlag, Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

zugelassen

 

 

nicht bekannt:

Hyperkaliämie

 

 

 

Erkrankungen des Nervensystems

 

 

 

Häufig:

Schwindel, orthostatischer Schwindel*

 

nicht bekannt:

Vertigo, Kopfschmerzen

 

 

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

länger

 

nicht bekannt:

Tinnitus

 

 

 

 

 

Herzerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Tachykardie

nicht

 

 

Gefässerkrankungen

 

 

 

 

 

Häufig:

orthostatische Hypoton e*

 

 

Gelegentlich:

Hitzegefühl

 

 

 

 

Arzneimittel

 

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Husten

 

 

 

Erkrankungen des Gastro ntestinaltrakts

 

 

Häufig:

Üb lk it/Erbrechen

 

 

 

Gelegentlich:

Durchfall, Dyspepsie/Sodbrennen

 

nicht bekannt:

Störung des Geschmacksempfindens (Dysgeusie)

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Gelegentlich:

Ikterus

 

 

 

nicht bekannt:

Hepatitis, abnormale Leberfunktion

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

nicht bekannt:

leukozytoklastische Vaskulitis

 

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Häufig:

muskuloskelettale Schmerzen*

 

nicht bekannt:

Arthralgie, Myalgie (gelegentlich verbunden mit erhöhter Plasma-Kreatin-Kinase-

 

Aktivität), Muskelkrämpfe

 

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen einschließlich Fälle von Nierenversagen bei Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung

Gelegentlich: Brustschmerzen

Untersuchungen

 

 

Sehr häufig:

Hyperkaliämie* trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit

 

Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei diabetischen

 

hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler

 

Nierenfunktion trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 29, 4 % (d.h. sehr

 

häufig) der Patienten in der 300-mg-Irbesartan-Gruppe und bei 22 % der

 

Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Bei diabetischen hypertensiven

 

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger

 

Proteinurie trat Hyperkaliämie (≥ 5,5 mEq/l) bei 46,3 % (d.h. sehr häufig)

 

 

zugelassen

 

der Patienten in der Irbesartan-Gruppe bzw. bei 26,3 % der Pati ten in

 

der Placebo-Gruppe auf.

 

Häufig:

Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig

 

beobachtet bei Patienten, die mit Irbesartan behande t wurden (1,7 %).

 

Dieser Anstieg war in keinem Fall mit nachweisbar n, klinisch relevanten

 

muskuloskelettalen Ereignissen assoziiert.

 

 

Bei 1,7 % der hypertensiven Patienten mit fortgeschrittener diabetischer

 

Nephropathie, die mit Irbesartan behandelt wurden, wurde eine Abnahme

 

länger

 

 

des Hämoglobins*, die klinisch nicht r l vant war, beobachtet.

Kinder und Jugendliche:

In einer randomisierten Studie, in die 318 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis

16 Jahren eingeschlossen waren, traten in der dreiwöchigen Doppelblindphase die folgenden

Kinder).

nicht

Nebenwirkungen auf: Kopfschmerzen (7,9 %), Hypotonie (2,2 %), Schwindel (1,9 %) und Husten (0,9 %). Die häufigsten auffälligen Laborwerte in der 26-wöchigen unverblindeten Phase dieser Studie waren ein Anstieg des Serumkreatini s (bei 6,5 % der Kinder) und erhöhte CK-Werte (bei 2 % der

4.9 ÜberdosierungArzneimittel

Die Behandlung von Erwachsenen mit Dosen von bis zu 900 mg/Tag über 8 Wochen ergab keine schweren Unverträglichk it n. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind vermutlich Hypotonie u d Tachykardie; ebenso könnte nach Überdosierung eine Bradykardie auftreten. Es liegen keine Angaben über die Behandlung einer Überdosierung mit Sabervel vor. Der Patient sollte sorgfältig überwacht und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Empfohlen wird u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Die Verabreichung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09C A04.

Wirkmechanismus: Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II- Rezeptorantagonist (Typ AT1). Es blockiert vermutlich alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin

II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1-)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasma-aldosteronkonzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II), ein Enzym, das Angiotensin II bildet und Bradykinin zu inaktiven Metaboliten abbaut, nicht.

Irbesartan ist ohne vorhergehende metabolische Umwandlung wirksam.

Klinische Wirksamkeit:

Hypertonie

Irbesartan senkt den Blutdruck, wobei die Herzfrequenz nur minimal verändert wird. Der Blutdruckabfall ist bei einer 1 x täglichen Dosierung dosisabhängig, erreicht jedoch gewöhnlich bei Dosierungen über 300 mg ein Plateau. Eine Dosierung von 150-300 mg ein Mal täglich senkt den Blutdruck im Liegen und im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (d.h. 24 Stunden nach Verabreichung) um durchschnittlich 8-13/5-8 mmHg (systolisch/diastolisch) mehr als Placebo. Der

Blutdruckabfall nach 24 Stunden noch 60-70% der maximalen Abnahme der y tolischen und

maximale Blutdruckabfall wird 3 bis 6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt bleibt über mindestens 24 Stunden erhalten. Im empfohlenenzugelassenDosisbereich b trug der

diastolischen Werte. Eine 1 x tägliche Gabe von 150 mg führte zu ähnlichen minimalen Blutspiegeln und mittlerer 24-Stunden-Wirkung wie die gleiche Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nachweisbar,

wieder die Ausgangswerte. Ein "Rebound-Hochdruck" wurde nicht beobachtet.

die maximale Wirkung ist 4-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Der antihypertensive Effekt bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten. Nach Absetzenlängerder The apie erreicht der Blutdruck allmählich

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Thiaziddiuretika ist additiv. Bei Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan allein nicht ausreichend gese kt werden kann, führt die zusätzliche Verabreichung einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zu einer weiteren Blutdrucksenkung um 7-10/3-6 mmHg (systolisch/diastolisch) zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (nach Bereinigung um den Placeboeffekt).

Die Wirksamkeit von Irbesartan wird dur h Alter und Geschlecht nicht beeinflusst. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiote sin-System beeinflussen, sprechen Patienten mit dunkler

Arzneimittel

 

Hautfarbe weniger auf eine Irbesartan-Monotherapienicht

an. Wenn Irbesartan in Kombination mit einer

niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z.B. 12,5 mg pro Tag) verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler Hautfarbe mit dem bei weißen Patienten vergleichbar.

Es zeigt sich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Blutharnsäurespiegel oder die renale Harnsäureausscheidung.

Kinder und Jugendliche

Die blutdrucksenkende Wirkung von 0,5 mg/kg (niedrige Dosis), 1,5 mg/kg (mittlere Dosis) und 4,5 mg/kg (hohe Dosis) Irbesartan wurde in einer Studie, in die 318 hypertensive oder hypertoniegefährdete (Diabetes oder Hypertonie in der Familien-Anamnese) Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen waren, über einen Zeitraum von 3 Wochen untersucht. Am Ende der 3 Wochen betrug die durchschnittliche Blutdrucksenkung bezogen auf den Ausgangswert [angegeben als primärer Wirksamkeitsparameter systolischer Blutdruck (SBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels] 11,7 mmHg (niedrige Dosis), 9,3 mmHg (mittlere Dosis) und 13,2 mmHg (hohe Dosis). Zwischen diesen Dosierungen war kein signifikanter Unterschied zu beobachten. Die adjustierten mittleren Änderungen des diastolischen Blutdrucks (DBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels betrugen 3,8 mmHg (niedrige Dosis), 3,2 mmHg (mittlere Dosis) und 5,6 mmHg (hohe Dosis). In der nachfolgenden zweiwöchigen Phase,

in der die Patienten erneut randomisiert einer Wirkstoff- oder Placebo-Gruppe zugeteilt wurden, stieg in der Placebo-Gruppe der SBD um 2,4 mmHg und der DBD um 2,0 mmHg an. Im Gegensatz dazu änderte sich der SBD um +0,1 mmHg und der DBD um -0,3 mmHg bei den Patienten, die unterschiedliche Dosen Irbesartan erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

Die Irbesartan-Studie zur diabetischen Nephropathie (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) zeigt, dass Irbesartan das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und manifester Proteinurie vermindert. IDNT war eine doppelblinde, kontrollierte Morbiditäts- und Mortalitätsstudie, in der Irbesartan, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. An 1.715 Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes, Proteinurie ≥ 900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl wurden die Langzeitwirkungen (durchschnittlich 2,6 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden nach Verträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Irbesartan, von 2,5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Placebo titriert.

Patienten aus allen Behandlungsgruppen erhielten üblicherweise 2 bis 4 blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Diuretika, Betablocker, Alphablocker), um einen vorab definierten Zielblutdruck von

≤ 135/85 mmHg oder eine Verringerung des systolischen Drucks um 10 mmHg zu erreichen, falls der Ausgangswert > 160 mmHg betrug. 60% der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten diesen Zielblutdruck gegenüber 76% der Irbesartan-Gruppe bzw. 78% der Amlodipin-Gruppe.

Irbesartan senkte signifikant das relative Risiko des kombinierten primären Endpunktes Verdopplung

des Serumkreatinins, terminale Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) oder Gesamtmortalität. Ungefähr 33% der Patienten aus der Irbesartanzugelassen-Gruppe erreichten den kombinierten primären renalen Endpunkt verglichen mit 39% in der Placebo-Gruppe bzw. 41% in der Amlodipin-

Gruppe [20% relative Risikoreduktion vs. Placebo (p= 0,024) und 23% relative Ri ikoreduktion verglichen mit Amlodipin (p= 0,006)]. Bei der Analyse der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes wurde keine Wirkung auf die Gesamtmortalität, jedoch ein positiver Trend zu Gunsten der Reduktion terminaler Nierenerkrankung und eine signifikante Reduktion b i der Verdopplung des Serumkreatinins festgestellt.

Untergruppen, bestehend aus Geschlecht, ethnischerlängerZugehö igkeit, Alter, Dauer des Diabetes, Ausgangsblutdruck, Serumkreatinin und Albumin-Aussch idungsrate, wurden in Hinblick auf die Wirkung der Behandlung untersucht. In der Untergruppe d r Frauen und der Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit 32% bzw. 26% der gesamten Studie population vertreten waren, gab es keinen klaren renalen Nutzen, obwohl die Konfidenzinterva le dies nicht ausschließen. Obwohl bei Frauen eine erhöhte und bei Männern eine vermindernichte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt in der Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Placebo basierenden Behandlung festgestellt wurde, gab es in Hinblick auf den sekundären Endpunkt der tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignisse keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen der Gesamtpopulation.

basierenden Behandlung eine erhöhte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt und Schlaganfall festgestellt. Jedoch konnte für diesen Befund bei Frauen keine ausreichende Erklärung gefunden werden.

Während die HospitalisierungArzneimittelaufgrund von Herzinsuffizienz in der Gesamtpopulation verringert werden konnte, wurde bei Frauen in d r Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Amlodipin

Die Studie zur "Wirku g von Irbesartan auf Mikroalbuminurie bei Hypertoniepatienten mit Diabetes mellitus Typ-2-(IRMA 2)" zeigt, dass 300 mg Irbesartan bei Patienten mit Mikroalbuminurie das Fortschreiten zu manifester Proteinurie verzögert. IRMA 2 war eine placebokontrollierte, doppelblinde Morbiditätsstudie an 590 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Mikroalbuminurie (30-300 mg/Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl bei Männern und < 1,1 mg/dl bei Frauen). Die

Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten zu klinischer (manifester) Proteinurie [Urin-Albumin-Ausscheidungsrate (UAER) > 300 mg/Tag und einen UAER- Anstieg von mindestens 30% über den Ausgangswert]. Der festgelegte Zielblutdruck war

≤ 135/85 mmHg. Zusätzliche antihypertensive Wirkstoffe (außer ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Dihydropyridin-Kalzium-Blocker) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Während in allen Behandlungsgruppen ähnliche Blutdruckwerte erreicht wurden, erreichten weniger Patienten aus der 300 mg-Irbesartan-Gruppe den Endpunkt manifeste Proteinurie (5,2%) als in der Placebo-Gruppe (14,9%) oder in der 150 mg- Irbesartan-Gruppe (9,7%), was eine relative Risikoreduktion von 70% vs. Placebo (p= 0,0004) zu Gunsten der höheren Dosis darstellt. In den ersten drei Monaten der Behandlung wurde keine gleichzeitige Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) beobachtet. Die Verlangsamung der Progression zur klinischen Proteinurie war bereits nach drei Monaten deutlich und hielt über den

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zeitraum von 2 Jahren hinweg an. Regression zur Normoalbuminurie (< 30 mg/Tag) trat in der Irbesartan 300 mg-Gruppe häufiger (34%) auf als in der Placebo-Gruppe (21%).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorzugelassen-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiova cular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu ätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Ant gonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/od r kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als a ch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-G uppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hype kaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

länger

Nach oraler Verabreichung wird Irbesartannichtgut resorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 60-80%. Die gleichzeitige Zufuhr von Nahrungsmitteln beeinflusst die Bioverfügbarkeit von

Irbesartan nicht signifikant. Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären BlutbestandteileArzneimittelist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53-93 Liter. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80-85% der Radioaktivität im Blutplasma auf

unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird in der Leber durch Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Blut ist Irbesartanglukuronid (ca. 6%).

In vitro-Studien zeigen, dass Irbesartan überwiegend durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; das Isoe zym CYP3A4 hat einen vernachlässigbaren Effekt.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg (das ist doppelt so hoch wie die empfohlene Maximaldosis) beobachtet; der zu Grunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Spitzenkonzentrationen im Blutplasma werden

1,5-2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance beträgt 157-176 bzw. 3-3,5 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11-15 Stunden. Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit

1 x täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Gabe wird nur eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (< 20%) beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ebenso waren bei älteren Probanden (≥ 65 Jahre) die AUC- und Cmax -Werte etwas höher als bei jungen Probanden (18-40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Irbesartan wurden an 23 hypertensiven Kindern nach einfacher und wiederholter Gabe von Irbesartan (2 mg/kg) bis zu einer maximalen täglichen Dosis von 150 mg über 4 Wochen untersucht. Von diesen 23 Kindern konnten 21 (12 Kinder über 12 Jahre,

9 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren) für einen Vergleich der Pharmakokinetik mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von Erwachsenen berücksichtigt werden. Die Werte für Cmax, AUC und Ausscheidungsrate waren vergleichbar zu den Werten bei erwachsenen Patienten, die 150 mg Irbesartan pro Tag erhielten. Eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (18%) im Plasma wurde nach wiederholter 1 x täglicher Gabe beobachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwererzugelassenLeb rzirrhose ist die

Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert.

Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische Toxizität oder Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudienlängerve ursachten hohe Dosen von Irbesartan

(≥ 250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥ 100 mg/kg/Tag bei Makak n) eine Reduzierung der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen (≥ 500 mg/kg/Tag) verursachte Irbesartan bei Ratten und Makaken dege erative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des Arzneimittels, welcher zu einer vermindertennichtrenalen Perfusion führt. Außerdem verursachte Irbesartan eine Hyperplasie/Hypertroph e der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei

≥ 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥ 10 mg/kg/Tag). Es wurde angenommen, dass alle diese

renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

VeränderungenArzneimittelauf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Im therapeutischen Dosisbereich von Irb sartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der

Es gibt keine Hinweise auf ne mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Die Fertilität und das Fortpflanzungsverhalten wurde in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten auch bei o alen Irbesartan-Dosierungen, die parentale Toxizität (von 50 bis 650 mg/kg/Tag) einschließlich Tod bei der höchsten Dosierung verursachten, nicht beeinträchtigt. Es wurde keine signifikante Beeinflussung der Anzahl der Corpora Lutea, der Nidationen und der lebenden Föten beobachtet. Irbesartan hatte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung und die Fortpflanzung der Nachkommen. Tierstudien zeigen, dass radioaktiv markiertes Irbesartan in Ratten- und Kaninchen-Föten nachgewiesen werden kann. Irbesartan geht in die Milch laktierender Ratten über. Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Vergrößerung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Föten von Ratten, die sich nach der Geburt zurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier, einschließlich Tod des Tieres, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

 

länger

zugelassen

 

 

6.4

 

 

 

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewah ung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lageru gsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

 

 

 

 

nicht

 

 

Umkartons mit 28, 56, 90 oder 98 Filmtabletten in PVC/PVDC-Aluminium/PVDC-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Arzneimittel

 

 

 

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

 

Nicht verwendetes Arzne ttel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 15351 Pallini

Attiki, Griechenland Tel.: +30 210 66 65 067

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/12/765/005

EU/1/12/765/006

EU/1/12/765/009

EU/1/12/765/012

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der erteilung der zulassung : 13. April 2012

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www. ema.europa.eu/ verfügbar.

 

 

länger

zugelassen

 

nicht

 

Arzneimittel

 

 

 

 

 

Kommentare

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hilfe
  • Get it on Google Play
  • Über
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    gelistete, verschreibungspflichtige Arzneimittel